Hyperbaroxie- up to date 2013 Michal Hájek, Centrum hyperbarické medicíny Městská nemocnice Ostrava
Přehled přednášky
Efekty, mechanismy hyperoxie v organismu
Vybrané indikace včetně evidence
Stručný přehled situace v ČR
Definice HBO
HBO je systémová léčebná metoda, spočívající v krátkodobém intermitentním inhalačním podání 100% kyslíku za podmínek tlaku vyššího, než je tlak atmosférický Léčebný tlak je zpravidla 2.0 –2.8 bar (200–280 kPa), obvyklá doba trvání cyklu činí 2 hodiny Dávka je opakována 2x, výjimečně 3 x denně ve vybraných indikacích u kriticky nemocných, 1 x denně u chronických onemocnění Celkové množství expozic závisí na stavu, indikaci a předepsaném léčebném programu-od několika expozic u akutních indikací až po 40 expozic(8 týdnů) u indikací chronických
Obecně známé mechanismy zjednodušená představa o fungování HBO HBO
= aplikace většího množství kyslíku, než je tomu za podmínek normálního atmosferického tlaku HBO má však mnoho jedinečných a jinou medikací či metodou nenahraditelných efektů díky farmakologickým vlastnostem
Barratt, Harch, Van Meter. Neurologist 2002;8:186-202
Tlak
Fyz. rozp. 02/l plazmy
0,1 MPa Vzdu ch
0.2 MPa 02
0.3 Mpa 02
3ml
40ml
60ml
Henryho zákon - tlak, vlastnosti tekutiny (plazma) a daného plynu - vzduch, kyslík
exsanguinované prase (Hb blížící se 0 g/l) v 3 ATA (20m)volumexpanze 60 ml 02 fyzikálně rozpuštěného v 1 litru krve umožnilo přežití bez Hb
I. Boerema, Life without blood, 1960
Kroghův cylindrický model průřezu kapiláry- mnohonásobné zvýšení difuzního gradientu a difuzní vzdálenosti 02 p02 2000 torr
3ATA
p02 100torr
p02 100torr
p02 34torr
DD 64um
DD 36 um
DD 247 um
DD 64 um
10 násobné zvýšení difuzního objemu 02
Méně známé mechanismy HBO
HBO = aplikace většího množství kyslíku, než je tomu za podmínek normálního atmosferického tlaku
HBO
má mnoho jedinečných a jinou medikací či metodou nenahraditelných efektů díky farmakologickým vlastnostem
Signální-farmakologický efekt HBO-genová úroveň •Efekt HBO na lidské endoteliální bb.- kontinuální „mass gene array“ analýza •během 24 hodin po aplikaci HBO dochází k významnému ovlivnění více než 8100 genů •Upregulovány jsou geny antioxidační, protizánětlivé a protektivní (hemoxygenáza-1,HSP) a geny pro růstové a reparační faktory •Downregulovány jsou geny HBO prozánětlivé a proapoptotické •Godman CA.Cell Stress and Chaperones, DOI 10.1007/s12192-0090159-0
HBO JAKO LÉČIVO Akutní a chronický trofický efekt, ovlivnění akutních a chronických patologických stavů
Farmakokinetika kyslíku
Ventilace a difuze v plicích Transport kyslíku v krvi/ hemodynamika Difuze kyslíku ve tkáních
Farmakodynamika kyslíku
Dodávka kyslíku Mechanismus účinku- fyzikální, fyziologické a farmakologické efekty a mechanismy Toxicita kyslíku-plicní, CNS, genom HBO a karcinogeneze-není evidence, že by HBO urychlovala růst maligních bb či metastázování- aktivace ochranných mechanismů- antioxidační enzymatické systémy, HSP, HO-1 etc HBO a lékové interakce- doxorubicin, cisplatina, bleomycin, antabus
Farmakologické principy - HBO jako léčivo • • • • •
•
•
Dávkování , „cyklování“ Absolutní tlak- 1.5 ATA, 1.9, 2.0, 2.3, 2.5, 2.8 ATA Trvání expozice 60, 80, 90… 285 min-US NAVY 6 Frekvence-chronické 1xd, akutní 2-3xd Počet expozic-1-30…40 – chronická onemocnění- defekty, refrakterní osteomyelitida, radionekróza kostí a měkkých tkání Timing – přihlédnutí k dané patologii-co nejdříveDCS, arteriální vzduchová embolie CNS, intoxikace CO, „odložený přístup“- u patologií CNS, anoxická encephalopatie, TBI
Metabolické a biochemické změny
Potlačení fyziologického Haldanova efektusnížení transportu C02 skrze hemoglobin zvýšení C02 o 5-6 torr, resp. H+, resp. snížení ph Inhibice buněčné respirace Inhibice enzymů s SH skupinou Zvýšení RNOS-02 a N radikálů Zvýšení antioxidačních ochranných mechanismů Hemoglobin (Hb)- disociační křivka O2 (vztah mezi pO2 a saturací Hb) - sigmoideální tvar - gradient parc. tlaku afinita ovlivněna ph (pCO2 a H+), teplotou, koncentrací 2,3-DPG Bohrův efekt (vliv tkáňové acidity, resp. elevace C02 na uvolnění 02 z vazby na Hb) a Haldanův efekt (deoxygenace krve způsobí navázání C02 na Hb)
F.Lind et al, HBO report Karolinska University Hospital 2011
HBO-mobilizace kmenových buněk z kostní dřeně a jejich růst
Vaskulogeneze- proces de novo- usazení kmenových/progenitorových bb. v místě rány a diferenciace ve vaskulární buňky HBO zvyšuje 8-násobně hladinu autologních vaskulogenních kmenových buněk v krvi zvýšením hladiny NO v kostní dřeni(eNOS efekt) HBO stimuluje růst a diferenciaci kmenových bb.(HIF-1, HIF-2), tzv. homing Thom SR, Bhopale VM, Velazquez OC, Goldstein LJ, Thom LH, Buerk DG. Stem cell mobilization by hyperbaric oxygen. Am J Physiol Heart Circ Physiol 290: H1378–H1386, 2006. Goldstein LJ, Gallagher KA, Bauer SM, Bauer RJ, Baireddy V, Liu ZJ, Buerk DG, Thom SR, Velazquez OC. Endothelial progenitor cell release into circulation is triggered by hyperoxia-induced increases in bone marrow nitric oxide. Stem Cells 24: 2309–2318, 2006. Milovanova TN, Bhopale VM, Sorokina EM, Moore JS, Hunt TK, Hauer-Jensen M, Velazquez OC, Thom SR. Hyperbaric oxygen stimulates vasculogenic stem cell growth and differentiation in vivo. J Appl Physiol 106: 000– 000, 2009. First published November 20, 2008; Vasculogenic stem cell mobilization and wound recruitment in diabetic patients: Increased cell number and intracellular regulatory protein content associated with hyperbaric oxygen therapy, Stephen R. Thom et al, Wound Repair and Regeneration Volume 19, Issue 2, pages 149–161, March/April 2011
HBO JAKO LÉČIVOANGIOGENEZE
Efekt HBO a NO na zmírnění průběhu I-R poranění (efekt trvá cca 12 hodin) Endothelial -neutr ophil inter act ion during ischem ia and I/ R injur y
Guanylat e Cyclase
NO
HBO
GMP
PMN CD 1 18 1/
PSelectin
NOS
NF-ķB
NO
En d o
Gene t ranscript ion
nucleus
t he
l i al
ICAM-1 VCAM-1 E-select in
Cel l
Sm oot h m uscle relaxat ion
Bur as JA, et al. Neur ol Res 200 7
Klinické situace, ovlivněné interakcí PMNendotel Poškození mozku u otravy CO Toxicol.Appl.Pharm.,123:248,93
I-R poranění mozku- Undersea Hyper. Med.,27:185,01 Odhojení kožních transplantátů- Zamboni WA, Roth AC, Russell RC, et al: The effect of acute hyperbaric oxygen therapy on axial pattern skin flap survival . J Reconst Microsurg 1989;5(4):343-347.
Jaterní reperfuze- Hepato-Gastroent. 46:1798,99 DCS- Aviat. Space Env.Med. 73:565,02 Sepse- Imperatore et al, HBOT prevents vascular derangement during zymosan-induced MOFS, ICM 2004, 30, 1175 –1181
Pankreatitida- Isik et al, The effect of combination therapy of HBO,meropenem… Pancreas. 2004 Jan, 28(1): p. 53-57
Efekty hyperbarické hyperoxie
Antibakteriální efekt Synergický efekt s ATB Zlepšení funkce leu ovlivněním fagocytózy a oxidačního procesu Tlumení produkce toxinů anaerobů Regrese otoku Urychlení demarkace mezi nekrotickou a zdravou tkání Angiogeneze,vaskulogeneze, proliferace, epitelizace, syntéza kolagenu Zlepšení deformability ery do 2ATA
Zvýšení aktivity osteoklastů Snížení lipidové peroxidace a zmírnění průběhu I-R fenomenu snížení interakce PMN/ endotel inhibicí CD 11b/18 a endotel. adhezívních molekul ICAM-1, ESelektin Zvyšuje hladinu enzymatických antioxidačních mechanismů Downregulace TNF alfa, cytokinů, upregulace VEGF Utlumení časného stadia apoptósy Proliferace a diferenciace kmenových buněk… Signální transducer- regulace procesů-enzymy, geny
Normobarický kyslíkový paradox
vliv cyklických hyperoxických a (relativně) hypoxických signálních efektů na expresi transkripčního faktoru hypoxií indukovaného faktoru 1 (HIF-1) ovlivnění exprese stovek dalších genů a produkce regulačních proteinů, enzymů, růstových faktorů zvýšení produkce erytropoetinu (EPO), který kromě obecně známého pozitivního ovlivnění produkce elementů červené krevní řady u anémie má také kardioprotektivní a neuroprotektivní vlastnosti. demonstrováno v experimentálních studiích na zvířatech i v klinických studiích na dobrovolnících i nemocných (traumata, sepse, abdominální onkochirurgie)
HBO 2,5 ATA- 2 kritické hodnoty s extrémně vysokou specificitou- tcpO2 pod 200 mm Hg predikuje selhání HBO léčby, vedoucí k amputaci s 94 % specificitou, naopak hodnoty tcpO2 nad 400 mm Hg predikují úspěšnost HBO léčby se specificitou 92 % (Mathieu D, Neviere R, Bocquillon N, Wattel W. Adjunctive HBO therapy in the treatment of foot lesion in diabetic patients. In Marroni A, Mathieu D, Wattel F (eds). The ECHM collection, Volume 1, Best publishing company, Flagstaff , 2005; Section I: 425–436.)
Delta p02
Serum erythropoietin levels in healthy humans after a short period of normobaric and hyperbaric oxygen breathing: the “normobaric oxygen paradox”, Balestra C, Germonpre P, Poortmans JR, Marroni A, J Appl Physiol 100: 512–518, 2006
Došlo k 60% zvýšení (P 0.001) sérového EPO 36 h po NBO, naopak k 53% snížení EPO 24 h po HBO
Hypotetické vysvětlení vztahu EPO, NBO a HBO
• Během NBO a při návratu na normální hodnoty pa02 dojde k „relativní tkáňové hypoxii“ a upregulaci HIF 1-alfa a tvorbě EPO • Během HBO dojde k relativní převaze OFR(ROS) a zablokování výše uvedeného stimulu na produkci EPO
The normobaric oxygen paradox (NOP): a safe alternative to postoperative transfusions after hip surgery? P. Lafere, T. Schubert, E. Munting, P. Germonpré, C. Balestra, EUBS Annual Meeting 2009
Prospektivní randomizovaná zaslepená kontrolovaná studie Cíl: zjistit, zda-li je NOP schopen indukovat adekvátní hladinu erytropoetinu a Hb a snížit potřebu alogenních kr. derivátů po operacích pro traumatickou fr. kyčle Metodika: 34 pts, zařazeni do studie pro fr. kyčle, všichni dýchali 30 min maskou vzduch(kontrola, n=15),nebo 02(n=13) od 1.dne chirurgického zákroku Poop. průběh, strategie kr. náhrad dle zvyklostí, Follow-up hodnocen lékaři zaslepenými v otázce dýchání Výsledky: obě skupiny srovnatelné co do věku, pohlaví,intervence, kr. ztráty, komorbidit Air: 53,3% potřeba kr. náhrad vs. 7,7% O2(p=0.037)
Hyperbarická medicína- multidisciplinární spolupráce
Emergency
Diabetologiepodiatrie Angiologie
ORL HBO Onkologie
Chirurgie
Traumato logie
Neurologie
ARO, intenzívní medicína
Urologie Pediatrie
Vyhláška č. 331/2007 akutní indikace Indikace 1.
Akutní
4.
Akutní traumatická ischémie svalová Drtivé poranění končetin
T 58 T 59.9 T 70.3 T 70.9 T 79.0 T 80.0 T 81.7 T 82.8 T 79.5-6 T 06.3-4 T 04.2-9
5.
Těžká anaerobní nebo smíšená bakteriální infekce měkkých tkání, fasciitida, myonekróza, plynatá sněť
A 41.0-9 A 48.0 N 49.9 L 03.9
A
6.
Reperfúzní syndrom po invazívním cévním výkonu Replantace končetiny
T 81.9 T 82.9 T 87.0-2
A
2. 3.
7.
Otrava CO Kouřovými plyny Dekompresní choroba
Diagnóza
Plynová embolie
A A A
A
A
Nekrotizující anaerobní a smíšené infekce měkkých tkání
HBO a infekce - mechanismy •
•
•
•
Ovlivnění metabolismu baktérií - zvyšuje tvorbu RNOS- baktericidní efekt na striktní anaeroby, bakteriostatický vůči fakultativním anaerobům a striktním aerobům Zvýšení aktivity ATB- AMG, sulfonamidy, Vancomycin Ovlivnění imunitního systému- funkce PMN-zlepšení fagocytózy a oxidativního burstu -2 fáze degranulace a produkce ROS-superoxid, H2O2, hydroxylový radikál Inhibice produkce exotoxinů – alfatoxin (lecitináza) Cl. Perfringens
Severe necrotising soft tissue infection Man, 34 y., necrotizing fasciitis, arteficial ventilation, septick shock, 10 HBO sessions,
weaning, extubation, discharge
VK, 63 y., Fourniers gangrene, from Dpt. Of Urology, extensive debridment, epidural analgesia, antimicrobial treatment- gentamicin + clindamicin + metronidazol, 17 HBO sessions at 2,5 ATA, suture, discharge…
