Hoofdstuk 8a De epifyse Geschiedenis en recente kennisontwikkeling
Auteurs Birgit Wijnsma 2484900 Cas Disselhorst 2521822
Inhoudsopgave Voorblad Inhoudsopgave Samenvatting Inleiding Algemene geschiedenis Fylogenie Pineale cellen Epifyse bij primitieve vertebraten Hoger ontwikkelde dieren Epifyse bij vogels Epifyse bij zoogdieren Melatonine Conclusie Referenties
01 02 03 03 04 04 04 04 05 06 07
Samenvatting De epifyse — geschiedenis en recente kennisontwikkeling De epifyse, zoals gevonden bij zoogdieren, is een hormoonproducerende klier, gesitueerd boven het mesencephalon. Bijna alle gewervelde dieren bezitten een epifyse of een soortgelijke structuur. Vergelijkend neuro-anatomisch onderzoek heeft al veel inzicht geboden in de fylogenie van de epifyse in gewervelden. Desondanks houdt de onduidelijkheid over de precieze functie van de epifyse men nog altijd bezig. Het mysterie rond het orgaan wordt gevoed door de opvallende positionering bij een aantal dieren. Terwijl de epifyse in sommige dieren de functie van een ‘derde oog’ vervult, lijkt het zich bij andere dieren te hebben ontwikkeld voor andere doeleinden. In René Descartes’ theorie van de mens, bestaand uit lichaam en geest, speelde de epifyse een hoofdrol. Niet alleen zou de epifyse betrokken zijn bij hogere hersenfuncties zoals sensatie, het voorstellingsvermogen en geheugen, ook zou het hoofdverantwoordelijk zijn voor de aansturing van lichaamsbeweging. Pinealocyten, de cellen van de epifyse, lijken sterk op fotoreceptor cellen. Er wordt daarom verondersteld dat er sprake is van een gemeenschappelijke voorouder waarin de pinealocyten de functie van retinacellen hebben vervuld. Zo is de epifyse bij vissen, amfibieën, reptielen en vogels een lichtgevoelig orgaan. De lichtgevoelige cellen spelen een belangrijke rol in de regulatie van melatonine synthese. De synthese van melatonine in zoogdieren wordt echter niet gereguleerd door de lichtgevoeligheid in de epifyse, maar door receptoren gelegen in de retina. Lichtgevoelige fluctuaties van melatonine spelen in op het centrale zenuwstelsel. Zo zorgt melatonine via receptor interacties voor de regulatie van het slaap-waak ritme. Ook oefent melatonine effect uit op de geslachtsorganen. Dalende melatonineproductie resulteert in stimulatie van de geslachtsrijping. Wij pogen de interpretaties van verouderde en huidige theorieën uit een te zetten, om zo de kennisontwikkeling met betrekking tot de epifyse te verhelderen. Keywords: Epifyse, fynologie, melatonine, circadiaanse ritmiek, fotoreceptoren.
Inleiding De epifyse of pijnappelklier wordt erkend als functioneel orgaan, bij de mens gelegen in het midden van het brein. Hoewel de algemene werking van het brein tot op de dag van vandaag nog niet precies bekend is, zijn we al relatief ver in het beschrijven van de verschillende gebieden. De functie van de epifyse is echter nog altijd niet volledig doorgrond. Al sinds de oudheid zijn filosofen, wetenschappers en artsen geïntrigeerd door juist dit specifieke orgaan. De locatie van de epifyse diep in het brein doet vermoeden dat het orgaan een bepaald belang dient. En zelfs met de huidige kennis is de ophef over de epifyse niet verdwenen. Nog altijd krijgt het onderwerp veel aandacht in het gebied van de pseudowetenschap. De onwetendheid over de functie van de epifyse is aanleiding geweest voor het ontstaan van verschillende vage claims. Vaak zijn deze claims spiritueel van aard. De epifyse wordt in de wijsheidsreligie vaak in verband gebracht met het zogenaamde derde oog. Het zou een middel zijn om tot hogere bewustwording te komen en illuminatie te bereiken. De huidige epifyse zou een overblijfsel zijn van het derde oog, die tijdens de evolutionaire ontwikkeling van de mens verloren is gegaan. De huidige kennis blijkt nog onvoldoende verfijnd om het mysterie rondom het orgaan volledig weg te nemen.
Maar hoe ver zijn we momenteel dan met onze kennisontwikkeling? We zullen in dit hoofdstuk uitweiden over de rol die de epifyse inneemt in het brein van gewervelden. De kennis over de epifyse is geleidelijk aan ontstaan door veel anatomisch, histologisch en fysiologisch onderzoek. De resultaten van deze onderzoeken spreken voor zich, maar de interpretaties van de resultaten lopen vaak uiteen. Het is lastig om een eenduidig antwoord te geven op de vraag: ‘Wat is de functie van de epifyse?’. Dit komt omdat de epifyse in verschillende vertebraten apart is ontwikkeld, wat heeft geleid tot verschillende functies. Om deze vraag alsnog te kunnen beantwoorden zijn we genoodzaakt de volledige geschiedenis van de epifyse te raadplegen. Sommige diersoorten lijken wat betreft de ontwikkeling van de epifyse namelijk een paar miljoen jaar achter gebleven.
Aan de ene kant brengt de diversiteit in de epifyse structuur en functie in verschillende soorten gewervelden veel vragen met zich mee. Aan de andere kant zijn we via vergelijkend onderzoek tussen deze verschillende soorten tot nieuwe inzichten gekomen wat betreft de functie van de epifyse. De geschiedenis van onze kennisontwikkeling neemt een verwaarloosbaar klein tijdsbestek in vergeleken met de geschiedenis van de epifyse zelf. Dit zijn twee zaken van een totaal andere order. Toch is een uiteenzetting van het verloop van beiden een goede manier om onze huidige kennis over de epifyse te onderbouwen. We zullen dus beschrijven hoe de epifyse zich, in verschillende soorten gewervelden, tijdens de evolutie heeft ontwikkeld. Ook zullen we in gaan op hoe de kennisontwikkeling door de eeuwen heen is verlopen. Uiteindelijk zullen we in gaan op wat deze kennisontwikkeling heeft opgeleverd met betrekking tot onze huidige kennis van de epifyse.
0
Hoofddeel Algemene geschiedenis De eerste gedetailleerde beschrijving van de epifyse wordt gegeven door de bekende romeinse arts van de klassieke oudheid: Galen van Pergamon (131-201 AD) (López-Muñoz et al, 2011). Hij heeft het over een structuur die volgens hem lijkt op de pijnappel - konareion in het latijn - waardoor we het tegenwoordig ook wel de pijnappelklier noemen. In zijn werk De anatomicis administrationibus beschrijft hij de anatomie van de epifyse en in zijn De usu partium geeft hij een functie aan zijn beschrijving: het zou een klierachtig stukje lymfe zijn, dat vooral dient om de hoeveelheid venen in de tussenhersenen bij elkaar te houden. In de theorie van Galen is de ziel onderdeel van het lichaam en bestaat deze net als het lichaam uit een verhouding van bloed, slijm, geel gal en zwart gal. Het brein als zetel van de ziel bepaald hoe de verhouding van deze vloeistoffen zich door het lichaam verplaatst. De epifyse bevindt zich bij een doorgang van het derde naar het vierde ventrikel, in de aqueductus mesencephali, ook wel Aquaduct van Sylvius. Op deze plek had de epifyse invloed op de samenstelling van de vloeistoffen en dus op de werking van lichaam en ziel, aldus Galen. Het idee van het brein als zetel van de ziel en de werking van de ventrikels werd gedurende een lange periode nauwelijks betwist. Hoewel er kleine aanpassingen kwamen op de theorie van Galen kwam pas in de 17e eeuw een compleet andere kijk op de werking van de pijnappelklier en de wisselwerking tussen lichaam en geest. René Descartes (1596 - 1650) was een filosoof, wiskundige en een wetenschapper (Smith, 1998). Volgens hem was het logisch dat in het brein de epifyse alles aanstuurde in het lichaam en de doorgang was naar de ziel: alles was in het brein tweemaal aanwezig, behalve de epifyse die slechts een keer voorkwam en wel in het midden van het brein. Descartes maakte wel een fout wat betreft de locatie en fysieke samenstelling van de epifyse. In Descartes’ theorie integreerde de epifyse de waarnemingen van de organen. Ook zou de klier spieren aan kunnen sturen door zelf subtiele bewegingen te maken: animale deeltjes zouden vanaf de epifyse richting hart gaan en vanaf daar door het hele lichaam en zo zorgen voor de beweging. Het bewegen van de epifyse zou ook zorgen voor het ervaren van sensaties (wat we tegenwoordig emoties noemen) en samenwerken met het geheugen: individuen met en slecht bewegende epifyse zouden een slechter geheugen hebben. Hoewel er veel kritiek was op de theorie van Descartes, waren er ook medici die het gebruikten om gedragsaandoeningen te verklaren; een slecht werkende epifyse zorgde voor waanideeën wat leidde tot afwijkend gedrag. Passies werden nog tot halverwege de 19e eeuw gezien als verklaring voor afwijkend gedrag. Dit terwijl in de theorieën over de passies en de werking van de ziel, de rol van epifyse al betrekkelijk klein was geworden. In de 18e en 19e eeuw kwamen er steeds nauwkeurigere tekeningen van de epifyse en het viel wetenschappers op dat personen die krankzinnig waren vaker een verkalkte epifyse hadden. In de 19e eeuw werden psychische problemen steeds meer verweten aan het niet correct functioneren van het lichaam, in plaats van afwijkende passies. Tegelijk kwamen er verbeteringen op het gebied van microscopie en histologie. De aandacht naar de menselijke epifyse verdween naar de achtergrond, maar vergelijkend anatomisch onderzoek toonde wel aan dat het bij veel andere diersoorten een soortgelijk orgaan voorkwam. Samen met de
2
opkomende evolutietheorie ontstond het idee dat er misschien een soort oer-epifyse is geweest, welke bij verschillende diersoorten een eigen functie heeft gekregen.
3
Pas in de twintigste eeuw, na een onderzoek waarbij gekeken werd na de epifyses van 250.000 runderen werd melatonine ontdekt. Al snel volgde de waarneming dat licht een effect had op melatonine en dat de epifyse in zoogdieren neurale signalen ontvangt vanaf de retina. Fylogenie Vergelijkend neuro-anatomisch onderzoek heeft al veel inzicht geboden in de phylogeny van de epifyse in gewervelden. De evolutie van gewervelde diersoorten is gepaard gegaan met de verandering van de rol van de epifyse. Genetische studies in zowel gewervelden als niet gewervelden laten zien dat de ontwikkeling van de ogen wordt gereguleerd door een sterk geconserveerde transcriptiefactor. Deze bevinding doet vermoeden dat er sprake is van een gemeenschappelijke oorsprong. Het antwoord op de vraag hoe het primitieve oog zich heeft ontwikkeld tot de huidige ontwikkelde structuur bevindt zich in sommige gewervelde diersoorten dichterbij dan je zou denken. De epifyse is namelijk een structuur die bij gewervelden is ontwikkeld en bij niet-zoogdieren de lichtgevoelige functie heeft behouden. Moleculaire en fenotypische gelijkenissen tussen de epifyse en de retina van het oog wijzen op een evolutionaire relatie, vooral met betrekking tot de fotoreceptoren. Over het verloop van de functionele transformatie van typische fotoreceptor (amfibien) tot aangepaste fotoreceptor (reptielen/ vogels) en niet lichtgevoelige pineale cellen (zoogdieren) is geen zekere theorie. Over het algemeen wordt aangenomen dat fylogenetische variatie in fotoreceptor gerelateerde cellen binnen een enkele cellijn is ontstaan (Mano et al., 2006). In de meest primitieve vertebraten vervult de epifyse de rol van een lichtgevoelig orgaan. Minder primitieve vertebraten bezitten een epifyse die dient als endocriene klier die onder invloed van licht staat. Bij zoogdieren is de epifyse zo geëvolueerd dat deze niet langer lichtgevoelig is, maar wordt aangestuurd via het neuronale netwerk. Hier wordt de ritmische afgifte van melatonine (door de epifyse) gereguleerd door de suprachiasmatische nucleus (SCN). De epifyse bevat bij kippen en mogelijk andere vogels een opzichzelfstaand circadiaan kloksysteem die de synthese van melatonine reguleert. Zowel fysieke als biochemische invloeden direct op de cellen van de epifyse bewerkstelligen een verandering in de melatonine afgifte. Er is bij vogels dus sprake van lokale circadiane regulatie, in tegenstelling tot regulatie aangestuurd door de SCN, zoals bij zoogdieren (Csernus, 2006). Pineale cellen De epifyse bestaat voornamelijk uit pinealocyten, neuronen en glia cellen. De rol van de glia cellen is vooralsnog onduidelijk. Glia cellen vervullen doorgaans de rol van ondersteunende cellen. De pineale cellen vertellen ons echter veel over de aard en oorsprong van de epifyse. Met pinealocyten wordt in dit geval verwezen naar alle pineale cellen, zowel lichtgevoelig als niet lichtgevoelig. Alle pinealocyten, ook niet-lichtgevoelige pinealocyte zijn geleidelijk geevolueerd uit fotoreceptorcellen. Verscheidene studies hebben aangetoond dat het phototransductie mechanismen in pineale photoreceptoren nagenoeg gelijk is aan de mechanismen in retinale photoreceptoren (Meissl, 1997). Pineale cellen gebruiken twee verschillende manieren voor signaaltransductie om informatie over de licht condities door te geven: neuronale signaaltransductie en neuro-endocriene signaaltransductie. Pineale photoreceptoren die neuronale signaaltransductie gebruiken laten vaak morfologische gelijkenissen zien met retinale photoreceptoren. Door de evolutie heeft de neuro-endocriene signaaltransductie zich
3
ontwikkeld als dominant systeem. De pineale photoreceptoren zijn zich dus steeds verder gaan differentieren van retinale photoreceptoren, vooral in hoger ontwikkelde diersoorten.
3
Epifyse cellen hebben geleidelijk aan hun neurale character vervangen door een indirecte controle van neuronen (Ekström et al. 2003). Epifyse bij primitieve vertebraten Vondsten van 400 miljoen jaar oude fossielen van gewervelden wijzen uit dat de voorouders van vissen, reptielen en amfibien al in het bezit waren van een epifyse complex. Dit is af te leiden uit de aanwezigheid van een opening in het schedeldak. In primitieve vertebraten bestaat het epifyse complex vaak uit een epifyse en een tweede structuur (de para-epifyse, het frontaal orgaan of het pariëtaal oog). In reptielen is het distale gedeelte gelegen in het foramen van de schedel, waar het dient het als een pariëtaal oog. In bepaalde soorten van hagedissen (reptielen) ontwikkeld de structuur zich in de volwassen fase tot een sterk gedifferentieerd oog, die een sterke gelijkenis vertoond met de laterale ogen van het dier. Zo heeft het pariëtaal oog een cornea , een retina en een lens (Korf et al. 1994). De structuur is dus voornamelijk opgebouwd uit photoreceptoren en ganglion cellen. De photoreceptoren staan via synapsen in directe verbinding met ganglioncellen, die met hun axonen de pariëtale zenuw vormen. De pariëtale zenuw heeft zijn werking op verschillende delen van het brein (met uitzondering van het visuele verwerkingsgebied). Hoewel dit erop lijkt te duiden dat het pariëtaal oog betrokken is bij aansturing van verschillende cognitieve functies, is de precieze werking van het pariëtaal oog onduidelijk. In reptielen en andere niet-zoogdieren is de epifyse een op zichzelf staande component in de regulatie van de circadiane ritmiek. De epifyse van reptielen bevat lichtgevoelige cellen die als hoofdproduct melatonine uitscheiden. Het pariëtaal oog maakt ook melatonine aan, maar in veel mindere mate. De voornaamste verklaring voor dit verschijnsel is dat melatonine een lokale functie vervult in het pariëtaal oog. De relatie tussen het pariëtaal oog en de epifyse is nog onbekend. (Tosini et al., 2001)
Hoger ontwikkelde dieren Vogels De epifyse is bij vogels een ver ontwikkelde klier. Het zit dicht tegen de schedel aan, hierdoor kan licht van buiten de schedel de epifyse bereiken (Bell-Pederson et al,2005). Vogels hebben fotopigmenten, fotoreceptoren en fototransductie systemen. Hiermee kan de epifyse de interne klok aansturen met invloeden van de buitenwereld, waardoor een circadiaans ritme ontstaat. Zonder licht van buiten dooft het ritme langzaam uit: constante informatie van buiten is dus nodig. Wanneer er geen lichtstimulatie is geeft de epifyse melatonine af, dit is het signaal voor de centrale klok (SCN, nucleus suprachiasmaticus) en de perifere klokken dat het nacht is. Licht werkt inhiberend op de epifyse van vogels, er is dan geen melatonine productie en dit leidt tot het vertonen van gedrag alsof het overdag is. Het maakt voor de epifyse niet uit of een vogel juist dag- of nachtactief is. Wanneer er geen licht is komt er melatonine vrij, het is de samenwerking van de klokken met de rest van het lichaam die vervolgens zorgt voor gedrag wat bij de tijdstip hoort. Epifyse bij zoogdieren De ligging van de epifyse in zoogdieren wijkt af van de ligging bij vogels. Ook is er onderling in verschillende soorten zoogdieren een grote diversiteit. Bij de mens ligt de epifyse diep in
4
het brein, achter de derde ventrikel, bijna in het middel van het brein (Villano et al, 2009), terwijl het bij lagere zoogdieren en vogels aan het oppervlak van het brein zit. Bij zoogdieren lijkt de werking van de epifyse op die van vogels, maar zijn er cruciale verschillen. Net als bij vogels is een fotosignaal inhibitie van de melatonine productie en is er
3
productie van melatonine bij donker. Ook werkt (het gebrek aan) melatonine als stimulans voor de klokken, zowel de centrale als de perifere. Alleen de samenwerking van de klokken en de epifyse verloopt anders. Een fotosignaal gaat naar speciale fotoreceptoren op de retina: melanopsine. (Diaz et al, 2015). Deze signalen gaan van de retina naar de SCN, vanaf de SCN is er een inhiberend effect op de epifyse bij lichtstimulatie. Zoogdieren hebben dus een retina met melanopsine nodig voor hun circadiaanse ritme, blinde dieren hebben vaak wel nog melanopsine op de retina en vertonen ook een normaal dag en nacht ritme (Freedman et al, 1999). De schedel is bij zoogdieren niet meer licht doorlatend en de epifyse is dus afhankelijk van de informatie over licht via een andere weg: door middel van de retina en de SCN. De meeste zoogdieren zijn nachtactief (Hall et all, 2012) dus melatonine zet aan tot activiteit, bij dagactieve zoogdieren zoals de mens zet melatonine juist aan tot het vertonen van slaap en voorbereiding op slaap. Melatonine is dus niet een slaaphormoon, maar een hormoon dat zorgt voor het vertonen van gedrag wat bij de nacht hoort. Melatonine De epifyse produceert normaal melatonine, er is een inhiberend signaal nodig vanaf de SCN onder lichtinvloed om dit te laten stoppen, of terug te dringen. Synthese vindt plaats via een lange keten waarbij eerst tryptofaan wordt omgezet naar serotonine. Deze omzetting gebeurt zowel in licht als in donker. De omzetting van serotonine naar melatonine is donkerafhankelijk (Boutin et al, 2005)(Hardeland et al, 2005). Melatonine vervult een belangrijke functie in het behouden van dag- en nachtritmiek. Samen met de SCN zorgt het ervoor dat de perifere klokken synchroon lopen en zo gedrag wordt vertoont dat past bij het tijdstip van de dag. Bij mensen begint de afgifte van melatonine wanneer er minder licht op de retina valt. Omdat het beginnen van de avond niet in het hele jaar hetzelfde is, wordt melatonine afgifte door het lichaam ook gebruikt om de seizoen te bepalen. Bij mensen bestaat het vermoeden dat het vaker voorkomen van depressies/neerslachtigheid in de winter samen hangt met verhoogde afgifte van melatonine. Bij dieren en dan met name zoogdieren die in bepaalde periodes van het jaar vruchtbaar zijn, speelt melatonine ook een rol bij het libido. Het kan het libido onderdrukken doordat de adenohypofyse wordt onderdrukt en minder follikel stimulerend hormoon (FSH) en lutiniserend hormoon (LH) wordt afgegeven.Lichtgevoelige fluctuaties van melatonine spelen in op het centrale zenuwstelsel. Zo zorgt melatonine via receptor interacties voor de regulatie van het slaap-waak ritme. Ook oefent melatonine effect uit op de geslachtsorganen. Een samenspel tussen melatonine en de interne klokken is mogelijk verantwoordelijk voor de seizoensgebonden vruchtbaarheid en verschillen in sexueel gedrag van dieren (Howard et al, 2015). Hoewel planten geen epifyse hebben, zijn er wel veel planten die melatonine produceren (Tan et al, 2011). Het reguleert dan hoe een plant reageert op een veranderde lichtsituatie. Tevens zorgt melatonine ervoor dat de plant meer bovengronds gaat groeien en minder ondergronds. (Arnao et al, 2006)
5
Conclusie De epifyse is een oude structuur die in gewervelden tijdens de evolutionaire ontwikkeling is mee ontwikkeld. Het orgaan heeft in hoog ontwikkelde vertebraten een grotere ontwikkeling doorstaan dan in primitieve vertebraten. Hoewel de ontwikkeling van de meeste hersenstructuren van zoogdieren vaak leidt tot verfijnde hoog cognitieve functies, lijkt de epifyse in zoogdieren misschien zelfs eerder zijn functie kwijt te zijn geraakt. Alle epifyse cellen, ook wel pineale cellen, lijken te zijn ontwikkeld uit fotoreceptor cellen. In de meest primitieve vertebraten heeft de epifyse zich nauwelijks verder ontwikkeld. Hier vervult het nog altijd de rol van een lichtgevoelig orgaan en is het vaak een opzichzelfstaand systeem in de regulatie van de circadiane ritmiek. In hoger ontwikkelde diersoorten is het systeem uitbereid tot een groter complex, waarin onder andere de suprachiasmatische nucleus en de ogen een rol spelen. De epifyse is zelf niet lichtgevoelig maar ontvangt informatie over de lichttoestand via de ogen. Het lijkt er op dat het epifyse complex tijdens de evolutionaire ontwikkeling steeds verder in het centrum van het brein is komen te liggen. Terwijl er bij oude fosielen van gewervelden nog een opening in het schedeldak te zien is, ligt de epifyse bij vogels vlak onder het schedeldak en bij zoogdieren zelfs in het centrum van het brein, onder de neocortex. Er lijkt dus niet zo zeer sprake van een positie verandering, maar door de vorming van de neocortex bij zoogdieren heeft de epifyse zich waarschijnlijk moeten aanpassen. Via de ogen en het SCN kunnen zoogdieren op deze manier alsnog de circadiane ritmiek handhaven. Onze huidige kennis van de epifyse heeft een flinke voorgeschiedenis. Galen van Pergamon claimde al in de oudheid dat de epifyse invloed heeft op de samenstelling van de vloeistoffen, die in een bepaalde verhouding verantwoordelijk waren voor de werking de ziel. René Descartes voegde hier aan toe dat de het een rol had in de aansturing van beweging en het ervaren van sensatie (emoties). De evolutietheorie en vergelijkend onderzoek tussen verschillende diersoorten heeft uiteindelijk geleid tot het inzicht dat er mogelijk een oerepifyse is geweest. In de twintigste eeuw werd melatonine ontdekt, waarmee ook de vermoedelijke functie van de epifyse duidelijk werd. Lichtinvloed remt de werking van melatonine. Bij nachtactieve zoogdieren zet melatonine aan tot activiteit, terwijl bij dagactieve zoogdieren, zoals de mens, melatonine juist aan zet tot slaap. De rol van de epifyse in de circadiane ritmiek wordt dus geregeld via melatonine. Melatonine lijkt een sterk behouden en dus belangrijke rol te spelen in leven. De epifyse wordt voornamelijk erkend als endocriene klier die hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor de melatonine uitscheiding. De regulatie van melatonine afgifte lijkt echter niet per definitie onder invloed van de epifyse structuur, zoals deze bij zoogdieren wordt aangetroffen, te staan. Hoewel planten geen epifyse hebben, zijn er wel veel planten die melatonine produceren. Ook hier is er sprake van een regulatie van reacties op veranderende lichtsituaties. Dit vermoeden brengt een nieuwe vraag met zich mee: In hoeverre is de epifyse in verschillende soorten zich eventueel aan het ontwikkelen tot verwaarloosbaar orgaan?
6
Aangezien de functie van de epifyse in zoogdieren deels is overgenomen door het SCN is het interessant om te onderzoeken of er diersoorten zijn waarbij de rol van de epifyse zelfs volledig is overgenomen.
6
Referenties Arnao M.B., Hernández-Ruiz J., 2006. The Physiological Function of Melatonin in Plants. Plant signaling & behavior 1, 89-95. Boutin J.A., Audinot V., 2005. Molecular tools to study melatonin pathways and actions. Trends in Pharmacological Sciences 26, 412-419. Csernus, V. 2006 The avian pineal gland. Chronobiology International 23, 1-2/329-339 Deborah Bell-Pedersen D., Cassone V.M., 2005 Circadian rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms. Nature Reviews Drug Discovery 6, 544-556 Diaz N.M., Morera L.P. 2016 Melanopsin and the Non-visual Photochemistry in the Inner Retina of Vertebrates, Photochemistry and Photobiology 92, 29-44. Ekström, P., Meissl, H. 2003 Evolution of photosensory pineal organs in new light: the fate of neuroendocrine photoreceptors. The royal society. 358, 1679-1700. Howard M., Lutterschmidt D.I.The Effects of Melatonin on Brain Arginine Vasotocin: Relationship with Sex and Seasonal Differences in Melatonin Receptor Type 1 in Green Treefrogs (Hyla cinerea). Journal of Neuroendocrinlogy 2015, 27, 670-679 Freedman M.S., Lucas R.J. 1999 Regulation of Mammalian Circadian Behavior by Non-rod, Non-cone, Ocular Photoreceptors. Science 284, 502-504. Hall M.I., Kamilar J.M. 2012 Eye shape and the nocturnal bottleneck of mammals. The royal society 279, 4962–4968. Hardeland R., Pandi-Perumal S.R. 2006 Melatonin. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38, 313–316. López-Muñoz F., Molina J.D. 2011 An historical view of the pineal gland and mental disorders. Journal of Clinical Neuroscience . 18, 1028-1037. Mano, H., Fukada, Y. 2006 A median third eye: pineal gland retraces evolution of vertebrate photoreceptive organs. Photochemistry and Photobiology 83, 11–18 Meissl, H.1997 Photic regulation of pineal function. Analogies between retinal and pineal photoreception. Biol. Cell 89, 549–554. Smith C.U.M. 1998, Descartes’ Pineal Neuropsychology. Brain and cognition 36, 57-72 Tan D.,Hardeland R. 2012. Functional roles of melatonin in plants, and perspectives in nutritional and agricultural science. Journal of Experimental Botany 63, 577–597. Tosini, G., Bertolucci, C., Foa, A. 2001 The circadian system of reptiles: a multioscillatory and multiphotoreceptive system. Physiology & behavior 72, 461-471
7
Villano J.L., Virk I.Y., 2010, Descriptive epidemiology of central nervous system germ cell tumors: nonpineal analysis. Neuro-oncology 2010, 257-264.
6
