Jubileumbijeenkomst op 1 oktober 2005 te Nunspeet Het lustrumboek "In Balans" ter gelegenheid van deze jubileumbijeenkomst. VOORWOORD In het zicht van het 20-jarig bestaan van onze Nederlandse Paget patiënten vereniging op 1 oktober 2005 heeft het bestuur uitdrukkelijk nagedacht over de invulling van deze dag. Met de grote ontwikkelingen die in de afgelopen 20 jaar plaatsvonden bij de behandeling van de botziekte van Paget was de verleiding groot om vooral daarop de aandacht te richten. Maar het bestuur realiseerde zich ook dat er mogelijk een belangrijke toename van de kennis van het ontstaan van de ziekte en daarmee van de behandeling kan zijn in de nabije toekomst. Met name het terrein van de erfelijke aspecten is volop in ontginning. Het bestuur achtte het niet uitgesloten dat van daaruit mogelijk een nieuwe aanpak met (nog) betere behandelingsmethoden en wellicht zelfs genezing in het verschiet ligt. Het minisymposium dat op 1 oktober 2005 aan de leden en belangstellenden wordt aangeboden is dan ook een mix van het bovenstaande. Peet Willemse, de gedreven voorzitter van het bestuur, zal als eerste inleider optreden om zijn visie te geven op onze vereniging. De tweede inleider is Prof. Dr Olav Bijvoet, emeritus hoogleraar, die in het verleden baanbrekend werk gedaan heeft bij de behandeling van de botziekte van Paget. Na hem komen twee gerenommeerde Paget-wetenschappers aan het woord. Beide wetenschappers hebben in het afgelopen jaar een prijs toegekend gekregen voor hun grote verdiensten in het onderzoek rondom “Paget” van de Paget Foundation in de Verenigde Staten van Amerika. Beide heren zullen een beeld schetsen van de stand van zaken over tien jaar en wat we dan te verwachten hebben. Prof. Dr Wim van Hul van de Universiteit van Antwerpen zal ingaan op de dan toegenomen kennis van de erfelijke aspecten en de consequenties daarvan; Prof. Dr Sokrates Papapoulos van het Leids Universitair Medisch Centrum zal ingaan op de behandelingsmogelijkheden (en misschien zelfs genezing) van de botziekte van Paget over tien jaar. Uiteraard wordt er ook feest gevierd op deze dag met veel gelegenheid tot onderling contact. Nog steeds is onderling lotgenotencontact een van de basisactiviteiten van onze vereniging. Diverse organisaties en personen hebben door een speciale financiële bijdrage de organisatie van het 20-jarig lustrum ondersteund. Daarmee werd het mogelijk de kosten voor het individuele lid beperkt te houden. In deze extra uitgave van “In Balans” is een samenvatting van de gehouden inleidingen en van de discussie opgenomen. Iedereen die, op wat voor wijze dan ook, een bijdrage geleverd heeft om deze dag samen te vieren, hartelijk dank. Het bestuur,
HEEFT DE PAGETVERENIGING NOG TOEKOMST
?
P.C. Willemse, voorzitter bestuur Paget genoemd naar de ontdekker in 1877 van deze ziekte Sir James Paget Geboren in Yarmouth in 1814 en overleden in Londen op 85 jarige leeftijd. Het is nu 20 jaar geleden dat de Nederlandse Vereniging van Paget Patiënten, thans Nederlandse Paget patiënten vereniging, werd opgericht met als doel het zo breed mogelijk behartigen van belangen van leden met de botziekte van Paget. Bij een jubileum zijn het verleden en het heden in elkaar verstrengeld. Het is om deze reden, dat ik er niet aan ontkom, om naast de verwachting voor de toekomst, waarop mijn blik als voorzitter van de Paget vereniging toch vooral op gericht is, ook toch ook wat over de afgelopen 20 jaar te zeggen. Tot 1975 was de ziekte een zeldzaam voorkomende ziekte die niet te genezen en te behandelen was. Pas na 1975 is hierin verandering gekomen. Dit zal volgens mij dan ook de reden zijn dat pas ruim 98 jaar na de ontdekking de vereniging tot stand gekomen is. Hierbij allereerst een korte samenvatting van de afgelopen 20 jaar. De oprichting van de vereniging is zoals vele van u wel weten achteraf gezien min of meer toevallig tot stand gekomen. In 1985 werd er namelijk in het weekblad Libelle door de vrouw van een patiënt een oproep gedaan om mensen die net als haar echtgenoot de botziekte van Paget hadden zich te melden met als doel het oprichten van een patiënten vereniging. Die echtgenote was mevrouw Koevoet. Haar man dhr. Koevoet is hierna vele jaren penningmeester van onze vereniging geweest. Helaas is dhr. Koevoet enige jaren geleden overleden. Leden van bestuur waren in die tijd de heren Blom, Eisendorn, Westerhout, Koevoet, Verheijen, Hamelink en de dames Smit-Wormsbecher en v.d. Steen. Vanaf 1987 zijn ook de heren Barten en Eikelboom tot op heden deel van het bestuur gaan uitmaken. De Hr. Blom is nog steeds als adviseur bij onze vereniging betrokken. Ik wil op een dag als vandaag namens alle leden van de Paget vereniging, hen allen bedanken voor hun inzet en toewijding want zonder hen waren wij hier vandaag niet geweest. Wij zijn naast de oprichters ook dank verschuldigd aan de medici van het LUMC te Leiden onder leiding van Prof. Bijvoet en huidige Prof. Papapoulos die er toe hebben bijgedragen dat de botziekte van Paget zeker in Nederland erkenning heeft gekregen en als Reumatische ziekte niet meer weg te denken is. Mede door hun is het LUMC de bakermat van de Paget geworden. Veel van onze leden zijn hier, na vaak jaren van onzekerheid, onderzocht en behandeld. In 1988 heeft de Paget vereniging zich aangesloten en is gaan samenwerken met de toenmalige Nederlandse Bond van Verenigingen van Patiënten met een Reumatische aandoening, thans de Reuma Patiënten Bond (RPB) genoemd. Hierdoor ontvangen wij jaarlijks van het Reumafonds tot op heden subsidie. Tevens ontvangen we via de RPB vanaf het jaar 2000 ook subsidie van Stichting Fonds PGO en hebben ook diverse sponsors ons de afgelopen jaren financieel geholpen. Je bent geneigd om bij het zoveel jarig bestaan van een vereniging of organisatie terug te kijken naar wat er zoal in die afgelopen jaren is bereikt. Dat mag dan veel zijn maar de blik moet op de toekomst gericht zijn. Een vereniging oprichten is één maar het in stand houden is iets van een geheel andere orde. Doen we dit hier nu ook dan zien we
dat de vereniging van 12 leden bij de oprichting in 20 jaar gegroeid is naar een aantal kleine 400 leden nu. Daarnaast dan als eerste dat er wereldwijd vooral de laatste tien jaar op medisch gebied veel onderzoek is verricht waardoor er meer kennis en inzicht over de botziekte van Paget verkregen is. Ook op het gebied van de medicijnen heeft men wereldwijd niet stil gezeten waardoor er nu ook een aantal nieuwe medicijnen beschikbaar zijn gekomen. Dit heeft de behandeling en beheersbaarheid van de botziekte belangrijk verbeterd en is ook de botziekte van Paget voor de meeste doktoren en specialisten in Nederland geen onbekende ziekte meer. Wij moeten ons hierbij wel realiseren dat dit alles mogelijk gemaakt is doordat er van diverse kanten hiervoor mogelijkheden in geld, middelen en mensen beschikbaar werden gesteld. Ook onze vereniging heeft hiervan geprofiteerd. Doordat er meer subsidiegeld beschikbaar kwam waren wij in staat om samen met de medici ons als vereniging te profileren. Zoals eerder genoemd zijn, Het Reumafonds en Stichting Fonds PGO al jaren onze belangrijkste subsidieverstrekkers. Er is wereldwijd steeds meer bekend geworden over de botziekte van Paget. Wij zijn er met behulp van een aantal specialisten in geslaagd deze kennis via folders, lezingen en bijeenkomsten over te dragen aan onze leden. Ook wij als Nederlandse Paget patiënten vereniging hebben door deelname van onze leden, aan diverse onderzoeken onze bijdrage hierin geleverd. Nu naar de toekomst toe. Ook als Nederlandse Paget patiënten vereniging zijn we in Reumaland geen onbekende vereniging meer. Wij hebben ons als vereniging vanaf het begin ingezet en sterk gemaakt voor het tot stand komen in ons land van een grote Reumabeweging. Helaas is dit tot op heden ondanks alle inspanningen nog niet gelukt. De laatste ontwikkelingen hieromtrent zijn echter hoopvol. Wij bestaan nu 20 jaar en heel belangrijk is nu de vraag hoe gaan we de komende 10 jaar verder. We zien dat de maatschappij om ons heen op allerlei gebied heel hard aan het veranderen is. De medische zorg staat onder druk en ook de subsidiegelden zullen van uit het gevoerde overheidsbeleid verminderen. Tevens moeten we rekening houden dat de diverse collectes mede door het uitblijven van algemene salarisverhogingen minder gaan opbrengen. De problemen van alle patiënten samen, en dus ook van onze leden, zullen hierdoor op allerlei gebied gaan toenemen. Ik verwacht dat er dan ook meer en andere vragen dan tot nu toe, via de leden aan het bestuur gesteld gaan worden. De daarbij behorende problematiek zal het bestuur voor grote uitdagingen gaan stellen. Ook de voorgestelde veranderingen bij de Reuma Patiënten Bond alsmede bij het Reumafonds zullen grote veranderingen teweeg brengen en veel vragen oproepen. Natuurlijk kunnen wij op al deze vragen niet altijd een passend antwoord geven, maar de leden moeten wel het gevoel krijgen en houden dat zij bij ons daarvoor te recht kunnen. Voorkomen moet worden dat de leden cq toekomstige leden zich af gaan vragen waarom ben ik nog of waarom zal ik lid van deze vereniging worden. Wij als bestuur zullen hierop moeten gaan inspelen en duidelijk maken dat het wel degelijk zin heeft om lid te blijven en/of te worden, zodat het leden bestand niet af- maar toeneemt. Hiervoor is echter een krachtdadig bestuur nodig en daar ligt nu de grootse bedreiging voor het voortbestaan van de vereniging. De laatste jaren hebben er ondanks herhaalde oproepen nagenoeg geen nieuwe bestuursleden zich aangemeld. Gedeeltelijk is hiervoor wel een oorzaak aan te wijzen. De gemiddelde leeftijd van onze leden is ± 70,5 jaar en waarbij gezondheidsproblemen vaak een rol speelt. Hierdoor zijn er niet veel leden die nog een bestuursfunctie op zich kunnen nemen. Ook het gebruik van een computer is bij onze leden niet groot. Al eens eerder is door de heer Blom de suggestie gedaan een beroep op de kinderen van onze leden hiervoor te doen. Uit de door Dr. Eekhof gehouden onderzoeken is gebleken dat een voor wat de Paget betreft, mogelijk een relatie bestaat tussen ouders en kinderen. Stel dat men straks in staat is om in een vrij vroeg stadium aan te tonen dat de ziekte aanwezig is dan zal de gemiddelde leeftijd van onze leden vermoedelijk ook terug lopen. Onder de kinderen van nu schuilen dan misschien de
patiënten en mogelijk de bestuursleden voor de toekomst. Maar naast het niet kunnen beschikken over voldoende bestuursleden is dit niet het enige obstakel dat de voortgang van de vereniging bedreigt. Zoals al gezegd speelt ook de financiering en subsidie straks een rol. Wij worden als vereniging naast het aantal leden steeds meer beoordeelt op hetgeen we doen. Op lotgenotencontacten zal steeds meer de nadruk gelegd worden. Maar ook hier speelt weer hoe en met wie doen we dat dan, kunnen we op deze wijze dan aan de wensen van de leden blijven voldoen? Hoe geven we antwoord op vragen over vergoeding van medicijnen en behandeling. Wij zien nu al dat niet iedereen dezelfde vergoeding meer ontvangt of zelfs in het geheel niet meer krijgt. Maar ook zaken als arbeidsrecht, WAO en vergoeding van hulpmiddelen zullen straks meer aan de orde komen. Dit vereist toch enige specialisme. Willen we hieraan kunnen voldoen dan zal er een sterke organisatie moeten staan. Voor mij staat vast dat voor de komende jaren de belangrijkste doelstelling, de ledenwerving zal moeten zijn, met daaraan gekoppeld het versterken van het bestuur door middel van nieuwe bestuursleden en leden die op allerlei gebied het bestuur gaan helpen en ondersteunen. Volgen we de huidige ontwikkelingen zowel bij de Reuma Patiënten Bond, als bij het Reuma Fonds, dan zal ook daar veel veranderen. De verwachting is dat door deze veranderingen de samenwerking bij alle hierbij betrokkene zal toenemen. Dit houdt in dat we als vereniging moeten gaan kijken op welk gebied kunnen we gezamenlijk werkzaamheden en activiteiten gaan ontplooien. Want het ontbreken van voldoende kader binnen verenigingen is niet alleen het probleem van de Paget vereniging, maar zal straks ook bij de meest verenigingen gaan spelen. Er zijn in Nederland steeds minder mensen bereid om een deel van hun tijd voor vrijwilligerswerk beschik baar te stellen. Het samenwerken binnen de nieuwe organisatie zal voor verlichting van de werkzaamheden kunnen zorgen. Ook de mogelijkheid om bepaalde bestuurstaken door meer dan een persoon te laten uitvoeren kan misschien tot de mogelijkheden behoren. Het voordeel hiervan is dat men per persoon slechts een deel van de benodigde tijd beschikbaar moet zijn. Indien al deze maatregelen niet het beoogde effect zouden sorteren en wil men voorkomen dat de vereniging opgeheven zal moeten worden, dan zal er nagedacht moeten worden over de mogelijkheid tot fuseren met een of meer gelijkgestemde Reuma patiënten verenigingen. Naast het probleem om niet over voldoende bestuursleden te kunnen beschikken is de kans groot dat ook het aantal leden om in aanmerking voor subsidie te komen in de toekomst misschien wel een rol gaat spelen. Indien ook deze veranderingen geen of nauwelijks effect scoren dan rest ons volgens mij nog maar een oplossing. We gaan over tot het aanstellen van een of meer betaalde bestuursleden, wat we nu al steeds meer zien bij sportverenigingen. De moeilijkheid hierbij is dat de kosten hiervan grotendeels en misschien in het slechtste geval geheel van uit de contributie betaald zal moeten worden. Een verhoging van de contributiegelden zal dan een logische stap zijn. Stemt hetgeen ik u nu vertel mij pessimistisch dan zeg ik volmondig nee. Er zijn in mijn betoog zoveel mogelijkheden welke nu nog niet onderzocht en uitgeprobeerd zijn, dat ik vol vertrouwen de komende tien jaar tegemoet zie. Ik denk maar zo een gewaarschuwd mens telt voor twee. Samenvattend kunnen we zeggen dat er een grote uitdaging voor de komende jaren voor ons ligt die echter met inzet van alle krachten best geklaard kan worden. Uw bestuur heeft hier in elk geval alle vertrouwen in.
OP NAAR EEN HALVE EEUW? PROF. DR. O.L.M. BIJVOET, OUD-HOOGLERAAR
Vandaag bestaat de Nederlandse Paget Patiënten Vereniging twintig jaar. In Uw programma lees ik dat U straks tien jaar de toekomst in wilt kijken. Omzien naar het verleden hoort daar vanzelfsprekend bij. Dat verleden mag ik dan voor U oproepen, want mijn werk, en mijn band met U horen daar in thuis. Eerst dan dit. Niet alleen ná die dag, maar ook vóór die dag in 1985 dat de Vereniging werd opgericht liggen twintig jaar. Tot twintig jaar voor die oprichting, dus tot in de vroege zestiger jaren, bestond er voor de botziekte van Paget geen enkele specifieke behandeling. Pas de ontdekking van het hormoon Calcitonine en het rond 1965 invoeren van Calcitonine in de behandeling hebben dat fundamenteel veranderd. Verder werd in het verlengde daarvan de toepassing van bisfosfonaten ingevoerd. Zo zijn er perspectieven ontstaan op het daadwerkelijk onderdrukken van deze ziekte. Tegelijk en ook daardoor groeide de belangstelling voor en het inzicht in de natuurlijke processen die er de basis van vormen. Een ding kunnen we dus al vaststellen voor over tien jaar. Op dat moment zal het een halve eeuw zijn sinds we voor zijn begonnen de ziekte goed te begrijpen en werkelijk uitzicht te krijgen op behandelen en genezen. Daarmee kregen de patiënten nieuwe toekomst. Uw verlangen om dat perspectief met lotgenoten te delen is wel waarom U hier bent. Bij een viering als vandaag is menselijke maat meer van belang dan wetenschappelijk detail. Die mensenmaat - al sinds het begin had die in de geschiedenis van de ziekte van Paget zijn betekenis. In de herfst, november 1876 bericht Sir James Paget (naar wie wij de ziekte vernoemen), aan de leden van the Medical and Chirurgical Society of London over zijn, wellicht aan u uit een plaatje op de kamer van Prof Papapoulos bekende patiënt, een ‘Yeoman of the Guards’. Deze heeft aan een soort ontsteking van zijn botweefsel die het van vorm, grootte en richting doet veranderden (osteitis deformans). Maar, voegt Sir James onmiddellijk toe, dit heeft zijn geestkracht nooit geschaad; altijd bedoeld hij zijn waardige trekken. Zoiets tekent een dokter: Blijf helpen om die ruimte te vinden die aan iemand over blijft ondanks de beperkingen van zijn ziekte, iets positiefs. Maar ik geeft toe, honderd jaar lang bleef het uitzicht niet aantrekkelijk. Mijn symptomenleerboek van Hamilton Baily, tekende dan in 1965 nog steeds een plaatje van een Paget patiënt, met een krom been; maar uit zijn komt mond een wolkje met het woord ‘pijn’. Vandaag evenwel is dat wolkje verdwenen… Sommigen onder U zullen het Balanspaviljoen wel kennen. Dit was een Leidse afdeling door Professor Querido geschoeid op een leest naar voorbeeld van Professor Fuller Albright uit Boston. Het was er mogelijk dagelijks alles dat een patiënt ingaat en wat hem verlaat uniform te houden en een kopie van wat er dagelijks ingaat en alles wat er uit komt chemisch te analyseren. Het onaangename van dagelijks identieke diepvriesmaaltijd en, wordt gecompenseerd door er zaken bij toe te staan als een dagelijkse borrel. Het spreekt vanzelf dat op den duur zo stabiele omstandigheden ontstaan waarin alles wat er verandert in de bloed of urinewaarden gevolg is van nieuwe inbreng of van medicijnen van buitenaf. Traditioneel worden hier zaken onderzocht die met ingrepen bot- en kalkhuishouding van doen hebben. In een ander gebouw, in datzelfde Leiden, had Professor Gaillard technieken ontwikkeld om kleine stukjes bot en ander weefsel van dieren in leven te houden in broedstoven. Je kon bijvoorbeeld in zo’n weefselkweek uitzoeken op wat voor manier de samenleving tussen de verscheidenheid van botcellen
samenhangt en hoe hun onderlinge evenwicht door toevoegingen beïnvloed kan worden. Zo kwam je heel wat te weten over bijvoorbeeld botvormende cellen, osteoblasten, de afbrekers van bot, de osteoclasten en het ecosysteem van de cellen waar ze in thuis horen. Een soort balanspaviljoen in microminiatuur. Tenslotte hadden de dokters ook nog geleerd hoe je bij een mens stukjes bot uit de bekkenkam kunt halen zonder dat dit echt schadelijk is. Het is niet erg aangenaam, maar maakt het wel mogelijk om de eigenschappen van de botsamenleving van een patiënt onder de microscoop heel precies te bestuderen. Omdat de ziekte van Paget nogal eens in die bekkenkam aanwezig is zit is dat ook voor ons onderzoek interessant. Kortom, in en rond dat Leidse balanspaviljoen heerste een ideale onderzoeksklimaat. Twee toevallen hielpen toen mee aan iets dat aan de wieg staat van de geschiedenis waar het jubileum van vandaag een uitloper van is. In Brabant sprong een jonge boer van zijn tractor en brak zijn been. Hij meldde zich in het Radboudziekenhuis te Nijmegen en men vond de ziekte van Paget. Het gebeurde tegelijk met de komst een dame uit Breda met wervelbeschadigingen door dezelfde ziekte. De aandoening was zeer uitgebreid en gaf aanleiding tot veel pijn. Beide mensen waren een bron van zorgen. U snapt het wel: je probeert van alle kanten improviserend te helpen, maar eigenlijk kun je helemaal niets definitiefs. Het enige dat zeker was : Bij alle twee was de botstofwisseling uitermate erg op hol geslagen met alle gevolgen van dien. Een tweede toeval kwam te hulp. Op een nacht namen we een directeur opnamen met botbreuken na het zoveelste ongeluk met zijn snelle auto. In het kader van afleidende vragen kwam hij tot vertellen over een onderzoek bij zijn farmaceutische industrie aan een hormoon calcitonine dat botafbrekers remt. Daarvan hoopte men dat het ooit remmend zou werken op botafbraak bij botontkalking. Op een sceptische reactie volgt zijn vraag: waarvoor dan? Dan komen de zorgelijke probleem patiënten met de ziekte van Paget in het beeld. Eigenlijk ligt het voor de hand dat je je gaat afvragen of dat hormoon niet kan helpen bij de ziekte van Paget. Dat doen we dan ook. Instemming van de directeur. Je vraagt gastvrijheid van het balanspaviljoen in Leiden. Je entameert onderzoek waarbij dokter dagelijks voor het spreekuur in Nijmegen in een snelle auto op en neer rijdt om zijn patiënt in Leiden met Calcitonine te behandelen voor hij aan het spreekuur in Nijmegen begint. Daar ligt het eerste begin van een echte doelgerichte behandeling bij de ziekte van Paget, want - het begon te werken. De resultaten kun je vonden in the Lancet en the New England Journal of Medicine uit die jaren. Het bisfosfonaten-avontuur is daarmee vergelijkbaar. Nadat iets bekend werd over de effecten van bisfosfonaten op kalkstofwisseling en veel daarvan bleek te lijken op wat het hormoon calcitonine doet, lag het voor de hand te vermoeden dat bisfosfonaat-pillen in plaats van calcitonine injecties wel eens konden helpen. Dat doe je niet zomaar. De farmacologen aan de Nijmeegse faculteit waren bereid iets van die stof te maken, maar de hoeveelheden waren teleurstellend. Je wilt toch appreciatie tonen, en vraagt naar hoe en wat en je ziet een Duits patent. Telefoon naar ambassade; bezoek de zeepfabriek in Duitsland, eigenaar van dat patent. Bereidheid loupe-zuivere bisfosfonaten te maken en jarenlang steun voor het Nederlandse onderzoek met tonnen producten. Inmiddels was alle werk geconcentreerd naar het balanspaviljoen en ontstond de mogelijkheid in Leiden ook dierexperimenteel onderzoek te doen. Dat leidde tot onderzoek naar de effecten van bisfosfonaten bij ratten in balansomstandigheden (!) een imitatie vooraf van patiëntenonderzoek. Daarna volgde door toestemmen van autoriteiten en de medewerking van de patiënten om geduldig bij te dragen aan soms langdurig klinisch onderzoek. Andere afdelingen, met name de afdeling klinische biochemie en de nucleaire geneeskunde namen deel, zodat er een centrum ontstond van kennis en inzicht rond de ziekte van Paget. Dit alles is in een paar regels verteld, maar vat jaren onderzoek en toegewijde medewerking van patiënten samen. Ik heb het over menselijke aspecten. Die zijn er vele. Het onderzoek kreeg
vanzelfsprekend internationale dimensies. Veel accenten en initiatieven liggen elders in het buitenland. Ongetwijfeld heeft U als vereniging ook contact met andere society’s, zoals de Paget-society in New York. Komen we terug bij de patiënten. Ik had het over de menselijke maat. Het is eigenlijk ongelofelijk hoezeer zo’n gehaal alleen werkelijkheid kan worden door teamwork op alle terrein. Zo moet het verhaal zich uitbreiden tot de vele anderen die aan het avontuur bijdragen. Ik wil dat toelichten met een anekdote over een van onze patiënten van buiten. New York; een man, zwart, staat er aan het hoofd van een van de vele postkantoren. Hij heeft nu een geëmancipeerde positie, gezag en eigenwaarde, maar lijdt aan een ziekte: die zijn onbezorgdheid en vrijheid steeds meer belemmert – door zijn botten schieten stekende pijnen, langzaam trekken ze krom door de ziekte van Paget; daar is dan niet écht veel aan te doen. Maar dan ziet hij in een krant een kleine advertentie: in Boston is er een lezing over die ziekte. Hij gaat erheen en hoort dat men in Holland zou kunnen helpen. Al is een toeristenticket niet duur, toch vraagt het een jaar over voor hij besluit te gaan. Zou het er met de emancipatie wel even ver zijn als in de VS? Hij komt toch. De behandeling heeft succes. Hij gaat terug. Verbijsterd schrijdt hij naar de Koningin: De doeltreffendheid van de behandeling vindt hij vanzelfsprekend. Wat dan niet? Discriminatie? Geen spoor. Gastvrijheid; verpleegsters met tijd voor een praatje, diëtisten die zorgen dat hij geen problemen heeft met Hollands eten; de medepatiënten die hun kleinkinderen langs sturen. De statige directrice die hem aan haar arm meeneemt naar de kapel. « You must be proud to be the queen of such a people! ». Hier eindigt de beschrijving van dit avontuur. Een avontuur er in de geneeskunde vele zijn. Als die niet daarvoor bestaat, waarvoor is die wel? Ik niet verteld over cijfers, noch over publicaties, maar over patiënten en ziekenhuis en samenleving. Ik heb het gewaardeerd met zovele anderen samen bij te mogen dragen aan de voorbereiding Uw twintigjarig feest. Ik wens U toe dat U over tien jaar inderdaad terug zult kunnen zien op een rijke halve eeuw.
DE KENNIS VAN GENETISCHE FACTOREN BIJ REUMATOÏDE AANDOENINGEN: WAT BRENGT DE TOEKOMST? Prof. Dr. W. van Hul Centrum Medische Genetica Universiteit Antwerpen België. Toekomstvisies over (middel)lange termijn betreffende genetica zijn steeds, in de afwezigheid van een geschikte glazen bol, een risicovolle onderneming en situeren zich dan ook op de grens van science en science fiction. Dit geldt niet minder als de concrete vraag is welke inzichten over de genetische factoren betrokken bij het ontstaansmechanisme van reumatoïde aandoeningen we via wetenschappelijk onderzoek zullen kunnen verwerven in de komende 10 jaar. Om me niet op al te glad ijs te wagen en zoals het een echte wetenschapper betaamd, wil ik me toch ook gedeeltelijk op echte data baseren om niet volledig in het ijle te werken. Vandaar dat ik dit toekomstbeeld over 10 jaar opgebouwd heb uit de evolutie in kennis die we vergaard hebben gedurende de voorbije 10 jaar en dit betreffende genetische aandoeningen in het algemeen maar
ook specifiek reumatoïde aandoeningen met een speciale aandacht voor de ziekte van Paget. Deze evolutie wil ik graag trachten te extrapoleren naar de komende 10 jaar. Genetische kennis in 1995. 1995 situeert zich zonder twijfel binnen het gouden tijdperk van de genetica. Alhoewel de structuur van ons erfelijk materiaal reeds ontrafeld werd in 1953, is men er pas in geslaagd tegen de 80-er jaren voldoende technologie te ontwikkelen om het mogelijk te maken genen verantwoordelijk voor erfelijke aandoeningen te identificeren. We spreken dan in het bijzonder van monogene aandoeningen met andere woorden ziektebeelden veroorzaakt door een aangeboren afwijking in één enkel gen. Tijdens de eerste helft van de 90-er jaren heeft dit geleid tot een explosie van dergelijke ziektegenidentificaties. Zulke genidentificaties leiden voor de patiënten in de eerste plaats tot een versnelde en eenduidige diagnose en openen de poorten naar genetische raadpleging, zowel prenataal, perinataal als presymptomatisch. De overgrote meerderheid van ziektegenidentificaties werden bekomen door positionele clonering waarbij in een eerste fase het gen wordt toegewezen aan een chromosoom via de studie van uitgebreide families. Vervolgens wordt specifiek in de betrokken chromosomale regio op zoek gegaan naar het gen dat de afwijking vertoont en dus ziekteveroorzakend is. Wat betreft genen betrokken bij reumatoïde aandoeningen, met inbegrip van de ziekte van Paget, waren op dat moment nog zeer weinig genen geïdentificeerd. De reden hiervoor is dat het overgrote deel van de reumatoïde aandoeningen zich niet aandient als een monogene aandoening maar eerder complexe, multifactoriëel is met betrokkenheid van meerdere genen in interactie met elkaar en met omgevingsfactoren. Bovendien hebben veel van dergelijke aandoeningen, zoals ook de ziekte van Paget, een hoge aanvangsleeftijd hetgeen het moeilijker maakt om families van meerdere generaties van patiënten te verzamelen en te bestuderen.
Huidige kennis De procedure om genen te identificeren via positionele clonering is lange tijd een zeer arbeidsintensieve en langdurige methodologie gebleven. Het is pas in de laatste jaren dat hierin een drastische verandering gekomen is en dit voornamelijk door, naast voor de hand liggende technologische vooruitgang, het “Human Genome sequencing project”. Dit wereldwijd opgezette project werd omgestart in 1990 met als doel tegen 2005 de volledige volgorde van de ongeveer 3 miljard bouwstenen van het humaan erfelijk materiaal te achterhalen. Dit doel werd zelfs voor datum (officieel in april 2003) bereikt met als gevolg dat de positie en de inhoud van alle genen opgeslagen is in grote databanken die voor alle onderzoekers wereldwijd te raadplegen zijn. De versnelling van deze technologie heeft ook implicaties gehad voor genidentificaties van reumatoïde aandoeningen en in het bijzonder ook voor de ziekte van Paget. Op dit moment zijn meerdere genen bekend die bij mutatie aanleiding geven tot een pathologie die sterk aanleunt bij de ziekte van Paget. In het bijzonder het Sequestosoom 1 gen bleek van groot belang en mutaties in dit gen veroorzaken ongeveer 35% van de familiale patiënten en 8 % van de geïsoleerde. Het eiwit dat door dit gen aangemaakt wordt, is betrokken in een signaaltransductie weg die ervoor zorgt dat botafbrekende cellen gevormd en geactiveerd worden hetgeen uiteraard past in de pathologie die waargenomen wordt. Het is echter duidelijk dat op dit moment voor een groot gedeelte van de Pagetpatiënten nog geen duidelijke genetische
oorzaak is geïdentificeerd.
Verwachtingen tegen het jaar 2015 Het accent van genetisch onderzoek is op dit moment duidelijk aan het verschuiven van onderzoek in monogene aandoeningen naar onderzoek in multifactoriële aandoeningen met een duidelijk genetische inslag. Dit leidt ons niet naar de identificatie van ziektegenen maar eerder naar susceptibiliteits- of risicovarianten die iemand vatbaarder maken om een bepaald ziektebeeld te ontwikkelen. Ongeveer 1op 500 van de bouwstenen van het menselijk erfelijk materiaal kan variabel zijn tussen individuen en veroorzaken dan ook dat we allemaal van elkaar verschillen. We spreken dan over SNP’s (single nucleotide polymorphisms of snips). Momenteel loopt opnieuw een groot wereldwijd onderzoeksproject waarbij men al deze genetische varianten in verschillende populaties in kaart aan het brengen is. Het “SNP consortium” is een samenwerking tussen overheids- en private instellingen en heeft op dit moment bijna 2 miljoen van dergelijke natuurlijke varianten gekarakteriseerd. De manier om uiteindelijk susceptibiliteitsvarianten voor een bepaald ziektebeeld te identificeren wordt associatiestudie genoemd. Hierbij gaat men niet meer gebruik maken van uitgebreide families maar gaat men een groep van patiënten vergelijken met een groep controles. Indien een bepaalde variant meer bij patiënten gevonden wordt dan bij controles betekent dit dat deze variant een verhoogd risico op de ziekte oplevert. Op dit moment wordt bijvoorbeeld voor osteoporose een uitgebreide Europese studie, gecoördineerd vanuit Rotterdam, uitgevoerd waarbij onderzoeksgroepen van een tiental landen betrokken zijn. Op ongeveer 30000 DNA stalen worden genetische varianten uit geselecteerde genen gekarakteriseerd. Uiteindelijk zal deze methodologie ertoe leiden dat er een set van risicovarianten kan geïdentificeerd worden. Op dezelfde wijze zijn wij en andere onderzoeksgroepen grote collecties aan het aanleggen met erfelijk materiaal van Pagetpatiënten om via gelijkaardige studies risicovarianten voor de ziekte van Paget aan te wijzen. Dit heeft reeds geleid tot het aantonen van de betrokkenheid van enkele varianten in het gen dat codeert voor osteoprotegerin, een eiwit dat opnieuw een invloed heeft op de vorming en activatie van botafbrekende osteoclasten. Implicaties van deze nieuwe kennis Door de nu beschikbare data wordt het mogelijk het inzicht van de genetische factoren betrokken bij monogene aandoeningen uit te breiden naar meer complexe, multifactoriële aandoeningen. Dit kan leiden zowel tot de identificatie van op dit moment ongekende ziektegenen alsook tot risicovarianten voor deze aandoeningen. Het eerste kan leiden tot volledig nieuwe inzichten in hoe bepaalde ziektebeelden ontstaan. Of dit inzicht ook daadwerkelijk leidt tot nieuwe behandelingsmogelijkheden is moeilijk te voorspellen. De eerlijkheid gebiedt ons erop te wijzen dat het begrijpen hoe een ziekte ontstaat niet noodzakelijk leidt tot een meer efficiënte behandeling omdat voor dat laatste rekening dient gehouden te worden met neveneffecten, bereikbaarheid van het te behandelen weefsel en dergelijke. De mogelijkheid van het identificeren van risicovarianten is mogelijk van even groot belang voor ziektebeelden als de ziekte van Paget. Het zal ons immers toelaten om op basis van de analyse van een set van genetische varianten het risicoprofiel van een individu op te stellen. De technologie die ons zal toelaten dit te bepalen is zonder twijfel deze van de DNA chip, een glasplaatje waarop duizenden korte DNA fragmenten zijn aangebracht. In één experiment kan op die manier de genetisch inhoud van een persoon bepaald worden voor een groot aantal varianten. Naast het risico voor het krijgen van een aandoening kan het ons een beeld scheppen hoe de progressie van de ziekte bij de betrokken patient zal zijn. Daarnaast
schept het mogelijkheden in de richting van farmacogenetica. Deze nieuwe tak van de genetica houdt zich bezig met “gepersonaliseerde medicatie”. Op dit moment worden patiënten met een bepaald ziektebeeld allemaal gelijklopend behandeld alhoewel genetische factoren ervoor zorgen dat elk individu verschillend reageert, een verschillende gevoeligheid voor medicatie vertoont. Door het genetisch profiel van een individu te bepalen kan er meer efficiënt, zowel wat betreft type medicatie, als wat betreft hoeveelheid medicatie behandeld worden. In conclusie kan verwacht worden dat voor de ziekte van Paget en andere reumatologische aandoeningen nieuwe genen zullen geïdentificeerd worden die bij verandering de ziekte veroorzaken of tenminste tot een verhoogd risico zullen leiden. Deze nieuwe inzichten zullen ons beter doen begrijpen hoe de ziekte ontstaat met mogelijk nieuwe behandelingsmethoden en zeker een meer efficiënte en individu-gerichte therapie.
DE ZIEKTE VAN PAGET: VERWACHTINGEN IN DE KOMENDE 10 JAAR Prof. Dr. S. E. Socrates Papapoulos, Afdeling Endocrinologie en Stofwisselingsziekten, Leids Universitair Medisch Centrum Het doel van de behandeling van de ziekte van Paget is normalisatie van de afwijkende botstofwisseling met als gevolg vermindering van de klachten, verbetering van de kwaliteit van het leven, en preventie van de complicaties van de ziekte. Bisfosfonaten zijn de geneesmiddelen van eerste keuze voor de behandeling van de ziekte van Paget vanwege hun bijzondere farmacologische eigenschappen, die als volgt kunnen worden samengevat: selectieve opname door het skelet op de plaatsen met een afwijkende botactiviteit; specifieke remming van de door de osteoclasten geïnduceerde hoge botafbraak; geen effecten op andere organen dan het skelet; blijvende effecten na het staken van de behandeling. De huidige behandeling met bisfosfonaten is zeer effectief, maar een volledige respons is bij sommige patiënten niet mogelijk zonder dat er ook bijwerkingen optreden. De twee in Nederland meest gebruikte bisfosfonaten zijn pamidronaat (Aredia), hetgeen wordt gegeven via intraveneuze infusen van 2 à 4 uur, en risedronaat (Actonel), hetgeen dagelijks, gedurende 2 maanden, oraal wordt toegediend. Nieuwe bisfosfonaten voor de behandeling van de ziekte moeten dus aan de volgende voorwaarden voldoen: 1 Hogere potentie voor betere resultaten; 2 Eenvoudiger toediening voor betere therapietrouw en 3 Veiligheid tenminste equivalent aan die van de huidige therapieën. Recent onderzoek toonde aan dat een nieuwe bisfosfonaat (zoledronaat) al deze eigenschappen heeft. Een éénmalige infuus van 15 minuten van dit bisfosfonaat geeft een significant beter respons dan 2 maanden orale toediening van risedronaat bij patiënten met actieve ziekte van Paget, en kan leiden tot langdurige remissie van de ziekte. Naar mijn mening wordt dit bisfosfonaat in de komende jaren de standaard behandeling van de ziekte.
Zolendronaat is voor de behandeling van de ziekte van Paget door de EU College van Geneesmiddelen goedgekeurd, en naar aller verwachting zal dit middel binnen een jaar ook in Nederland beschikbaar zijn. De snelle toename van de kennis van het werkingsmechanisme van de factoren die de botstofwisseling reguleren, zal leiden tot de ontwikkeling van andere nieuwe medicijnen tegen botafbraak. Ik geloof niet dat dergelijke geneesmiddelen in de komende 10 jaar de plaats van bisfosfonaten bij de behandeling van de ziekte van Paget zullen innemen. De belangrijkste vraag van patiënten luidt: kan de ziekte genezen worden? Een antwoord op deze vraag moet wachten totdat de oorzaak van de ziekte gevonden is. Anderzijds toonden langdurige observaties bij goed behandelde patiënten aan dat een volledige remissie van de ziekte van meer dan 10 jaar geen uitzondering is. Dit is natuurlijk geen echte genezing, maar in de praktijk kan het als genezing beschouwd worden, en dit resultaat wordt eenvoudiger bereikt met de nieuwe bisfosfonaat behandeling. Een ander belangrijk gebied dat de komende jaren intensief onderzocht zal worden, is de verandering van het ziektepatroon. Er zijn aanwijzingen dat de activiteit van de ziekte bij nieuwe patiënten significant minder is dan bij patiënten bij wie de ziekte 30 jaar geleden werd ontdekt. De reden voor dit verschil is op dit moment nog niet duidelijk, maar deze bevinding is suggestief voor een mogelijke rol van de omgevingsfactoren bij het ontstaan van de ziekte. Bovendien toonden resultaten van epidemiologisch onderzoek uit Engeland aan dat de frequentie van de ziekte in de bevolking significant is verminderd in vergelijking met 20 jaar geleden. Gaat de ziekte dus langzaam verdwijnen? Een antwoord op deze vraag wordt de komende jaren de grootste uitdaging bij het onderzoek naar de ziekte van Paget. De afgelopen 20 jaar hebben zijn wij getuigen geweest van een grote vooruitgang van onze kennis van de pathogenese, diagnostiek en behandeling van de ziekte van Paget. Het is te verwachten dat de komende 10 jaren even opwind zullen worden.
SAMENVATTING FORUMDISCUSSIE. Na de lunchpauze beantwoordt een forum, bestaande uit de vier inleiders, aangevuld met de bestuursadviseur ir W. Blom, onder leiding van de dagvoorzitter de in de pauze ingediende schriftelijke vragen. Tijdens zijn inleiding heeft Prof. Dr Papapoulos melding gemaakt van de spoedige komst van Zoledronaat, een nieuw middel ter behandeling van de botziekte van Paget. Het middel is inmiddels officieel erkend en komt binnenkort ter beschikking. Begrijpelijk is dat diverse vragen op dit onderwerp betrekking hadden. Zoledronaat is eveneens een bisfosfonaat en wordt intraveneus gegeven gedurende 15 minuten. Het is te vergelijken met het effect van alendronaat dat met tabletten gedurende twee maanden à 30 mg per dag moet worden ingenomen.Het zal in principe in alle ziekenhuizen beschikbaar zijn. Nevenwerkingen als koorts (bij de eerste behandeling) kunnen net als bij een ander infuus, optreden. Maagklachten komen juist niet voor omdat het per infuus gegeven wordt. Maar ook hier geldt, net als bij de andere middelen: het hangt van de individuele patiënt af of het het meest geëigende middel is voor behandeling en of er bijwerkingen optreden.
Ook gaf Prof. Dr Papapoulos aan dat de prevalentie (= het vóórkomen) van de botziekte van Paget duidelijk zou zijn afgenomen. Tussen de forumleden bestond verschil van mening of, op basis van de verstrekte gegevens deze conclusie mocht worden getrokken. Vanuit de erfelijke invalshoek is er geen enkele aanleiding om te veronderstellen dat dit de oorzaak zou zijn. Hooguit is denkbaar dat omstandigheden als betere voeding en klimaat (warmte) ertoe geleid hebben dat minder vaak de diagnose wordt gesteld. Het lijkt wel zo te zijn dat het niveau van het gehalte aan Alkalische Fosfatase in het bloed de laatste jaren lager is dan het was bij patiënten van enkele tientallen jaren geleden. Ongetwijfeld is het zo dat het gegeven dat Paget toch vrij onbekend is in de medische wereld een rol speelt. Veel gevallen worden niet als zodanig gediagnosticeerd terwijl, aldus Prof. Dr Bijvoet in het verleden, door veel public relations bij de eerste geslaagde behandelingen, er plotseling ook meer patiënten bleken te zijn. Prof. Dr van Hul voegt toe dat juist het lagere gehalte aan Alkalische Fosfatase zoals men dat de laatste jaren ziet, er ook toe kan leiden dat veel gevallen niet als Paget worden gediagnosticeerd. De gedachte dat afname van de prevalentie zou leiden tot minder aandacht voor middelen ter behandeling is een niet gegronde vrees. Bisfosfonaten worden ook voor andere kwalen zoals botontkalking gebruikt. De doelgroep is vooralsnog groot genoeg. Pagetpatiënten zijn op zich zelfs een interessante doelgroep omdat juist bij hen het effect van een middel op de gedragingen van het bot goed kunnen worden uitgetest. De heer Willemse is verder ingegaan op zijn opmerking tijdens zijn inleiding dat de vereniging behoefte heeft aan versterking op bestuurlijk niveau. Gezien de gemiddelde leeftijd van de leden, ontbreekt het hen vaak aan de mogelijkheid om actief bestuurlijk en bijkomend werk te doen vanwege de gezondheid, maar ook door het ontbreken van bepaalde vaardigheden zoals computergebruik. Het is bekend dat vele leden een lijdensweg hebben moeten doormaken alvorens duidelijk werd dat zij Paget hebben. Juist hun kinderen, die zich moeten realiseren dat zij een verhoogde kans hebben om Paget te krijgen, hebben daardoor ook belang bij de vereniging. Het is van groot belang dat, als men de ziekte heeft, de diagnose zo vroeg mogelijk gesteld wordt. Reeds aangerichte schade kan niet worden hersteld. Daarnaast beschikken juist de kinderen van onze leden wel over noodzakelijke vaardigheden en hebben ze allemaal bijzondere kwaliteiten. Zij moeten mede de koers bepalen van onze vereniging. Onze vereniging kent ook een beperkt aantal Belgische leden. In België bestaat geen patiëntenvereniging. Prof. Dr van Hul zegt desgevraagd toe bereid te zijn om samen met onze vereniging, te zien of met behulp van zijn netwerk het mogelijk is de patiënten met Paget in België te verenigen en samen te werken met onze vereniging. Hoewel wel eens verondersteld, leidt tekort aan vitamine B12 niet tot de botziekte van Paget. Een botpunctie is, in het kader van de diagnose, helaas meestal nodig. Het is bekend dat die pijnlijk is en soms blijvend pijn veroorzaakt. Er is evenwel geen alternatief. Paget beperkt zich tot de botten waar het zich nu bevindt; angst dat het overslaat naar andere botten hoeft men niet te hebben. Paget veroorzaakt pijn vanuit de aangetaste botten maar vaak ook vanuit andere plaatsen als nevenwerking. Behandeling met bisfosfonaat neemt de pijn in het zieke bot weg, maar niet de andere pijn. Veelal wordt het zieke bot ontzien waardoor andere botten worden overbelast en dus sneller slijtage vertonen. Dit komt vooral voor bij mensen die Paget hebben in de benen, in het bekken of in de wervelkolom. Juist voor hen kunnen therapieën als fysiotherapie, mensendieck en gymnastiek van grote waarde zijn om de genoemde overbelasting en dus ook de gevolgen daarvan, te voorkomen.
Wat de gevolgen voor onze leden zijn van het nieuwe zorgstelsel dat per 1 januari 2006 ingaat is nog niet bekend. Niet te zeggen is dus ook of de leden die in Leiden behandeld worden daar kunnen blijven. Via de overkoepelende organen van de patiëntenverenigingen wordt er veel druk uitgeoefend om op dit soort vragen tijdig een antwoord te hebben. Nadat nog enkele korte technische vragen zijn beantwoord wordt de forumdiscussie beëindigd. De dagvoorzitter dankt de forumleden voor hun presentaties eerder op de dag en hun inbreng tijdens het forum. Hij spreekt de wens uit dat de bestaande samenwerking met de vereniging mag worden gecontinueerd.
INTERMEZZO. Na de forumdiscussie worden felicitaties aan het adres van de vereniging en haar leden overgebracht door mevr. J. Verhoeven, voorzitster van de Reuma Patiënten Bond en door mevr. Dr Eekhoff. Mevr. Verhoeven complimenteert de vereniging met de in velerlei opzicht uitstekende dag. Veel belangstelling van de leden, prima presentaties met inhoud waarmee de leden en hun vereniging verder kunnen. Zij feliciteert de vereniging met haar 20-jarig lustrum en spreekt de hoop en de verwachting uit dat de inbreng en opstelling van de vereniging binnen de Reuma Patiënten Bond en de samenwerking met andere landelijk werkende patiënten verenigingen in dezelfde lijn zal worden voortgezet. Mevr. Dr Eekhoff brengt haar felicitaties over, waarbij zij in herinnering brengt de uitstekende samenwerking met de vereniging en een groot aantal individuele leden tijdens het door haar uitgevoerde erfelijkheidsonderzoek. Zij denkt daar met veel genoegen aan terug. Zij benadrukt dat juist deze vormen van samenwerking van grote betekenis zijn voor de toename van de kennis op het gebied van preventie en behandeling van de botziekte van Paget.
