HERG csatorna kötődést igazoló PET diagnosztikum fejlesztése Dr. Peitl Barna1, Dr. Horváth Géza2 1Pharmapolis Debrecen Kft 2Pharmatom Hungária Kft Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon MTA Atommagkutató Intézet 2011. 11. 10.
Kezdetek: 2008 • GOP-1.2.1.: Akkreditált innovációs klaszterek támogatása című pályázati konstrukció • Pharmapolis Innovatív Gyógyszeripari Klaszter • • • • • •
MTA Atommagkutató Intézete HUNIKO Kft Richter Gedeon Nyrt Pharmapolis Debrecen Kft Debreceni Egyetem Experimetria Kft
Pharmatom Hungária Kft (2010); 250 M Ft támogatás (GOP1.2.1.-08-2009-0022)
• Cél: A HERG csatorna kötődést igazoló PET diagnosztikum fejlesztése
Fejlesztés indokoltsága • Egy gyógyszer kifejlesztése időt és pénz igényes • Kb 800 M USD és átlagosan 10-12 év
• Nagy a lemorzsolódás a klinikai fejlesztés alatt • Preklinikai modell nem jósolja meg helyesen • Nincs elegendő ismeret, mielőtt a Fázis III-ba lépünk
• A klinikai fázisba lépett gyógyszerjelöltek 70% elbukik a klinikai fejlesztés során + gyógyszerek visszahívása • Ok: legtöbbször kardiovaszkuláris biztonságfarmakológiai
Biztonságfarmakológia • ICH S7B: The non-clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals • QT megnyúlás és szív- és érrendszeri toxicitás • In vitro Ikr assay (hERG) és In Vivo QT assay (EKG in macskafélében) kell ma minden, az FDA-hez benyújtott Investigational New Drug (IND) kérvényhez
• Az elmúlt évtizedben mintegy 50 gyógyszert kellett kivonni a forgalomból!
Célkitűzés • Olyan módszer kifejlesztése, mely segítségével a gyógyszerfejlesztés korai fázisában képesek vagyunk nagy valószínűséggel meghatározni egy adott IND esetében, hogy okoz-e szívritmuszavart? • Célpont: HERG K+ ioncsatorna. A szívciklusban az akciós potenciál repolarizációjáért felelős legfontosabb ioncsatorna
Az ötlet • Láthatóvá tenni a HERG ioncsatornát illetve azt, hogy a vizsgálatban használt vegyület kötődik-e hozzá? • Mindezt lehetőleg emberben… • De hogyan?
A megoldás: molekuláris képalkotás; PET • Pozitron sugárzó izotóp (11C, 18F) • Elektronnal ütközve megsemmisülnek miközben 2, egymástól 180 fokban távolodó foton keletkezik • Ezek PET kamerával detektálhatóak • Szeleteket egymással összerakva 3D kép készíthető • A modern PET kamerák térbeli felbontó képessége kb. 2-5 mm; a kisállat PET kameráé kb. 1 mm e+
e+
positron scatters in
nucleus
tissue losing energy e+ e+
511 keV
yes
e– e+
annihilation
511 keV
coincidence ?
Pozitron Emissziós Tomográfia • Nem-invazív molekuláris képalkotó eljárás, mely során farmakológiailag aktív vegyületet jelölünk pozitron sugárzó izotóppal • Többnyire iv adjuk be • A szöveti eloszlás PET kamera segítségével detektálható és képpé alakíthatva megjeleníthető
A PET diagnosztikum előnyei • A PET izotóp, mint a vegyület eredeti összetevője építhető be, így nem keletkezik a jelölés révén új kémiai szerkezet • A biológiai jellemzői sem változnak • Nem-invazívan mérhető • Rövid felezési idő következtében ismételten adható
I. Infrastruktúra fejlesztés
Ólombélésű fülkék a szintézis automatákkal
RNPlus 18F-jelölő készülék
MeIPlus automata 11C-jelöléshez
Átadó ablakok az előkészítő/QC felé
II. PET jelölés 11C és 18F atommal • Generikus gyógyszer, mely igazoltan képes a hERG csatornához kötődni • 11C: kb 20 perc a féléletidő, helyi felhasználás • 18F: kb 100 perc a féléletidő; eladható, szállítható termék
OCH3
11
OCH3
F
18F
-
CH3O -
11CH O 3
-
Farmakológiai laboratórium
Pharmatom Kft laboratóriuma
PET kamera
III/A. Preklinikai vizsgálatok • Cél: annak igazolása, hogy a létrehozott PET diagnosztikum szív-elektrofiziológiai hatásai nem változnak • Nyúl: hERG csatornája hasonló a humánhoz • In vitro: Langendorff szerint perfundált szív modell • In vivo: krónikusan instrumentált éber nyúl modell • PET imaging: receptor displacement study
III/B. Preklinikai vizsgálatok • Referencia szerekhez képest megvizsgáljuk a jelölt molekula szív-elektrofiziológiai hatását (QT távolság, kamrai refrakteritás) • Receptor displacement study: • PET diagnosztikum jelenlétében ismert HERG csatorna blokkoló adására mennyire csökkent az aktivitás a szívben?
IV: Klinikai vizsgálat • A PET izotóp beépítése okoz-e változást a farmakológiai hatásban emberben? • 4 önkéntes
• Korai (Fázis I) klinikai fázisban lévő eredeti molekula vizsgálata HERG csatorna blokkoló tulajdonság tekintetében • 20 önkéntes
Összegfoglalás • Jelenleg nincs olyan eljárás, amely kimutatná korai klinikai fázisban a gyógyszerjelölt okozta aritmogén hatásokat • PET diagnosztikumok alkalmazásával a gyógyszerfejlesztés ideje és költsége csökkenthető • Biztonságosan alkalmazható gyógyszerek kerülnek forgalomba, nincs visszahívás • Diagnosztikum, nem gyógyszer: más elbírálás alá esik a hatóságnál • Nehéz lemásolni a terméket + iparjogvédelem
Köszönöm a figyelmet!
OCH3
11CH O 3
OCH3
F
18F
-
-
11CH O 3
-
Figure 1 Cardiac currents and channels that contribute to the ventricular action potential.
Gintant G A et al. Toxicol Pathol 2006;34:81-90 Copyright © by Society of Toxicologic Pathology
