Hematologie Dr. E.V. Planken Diaconessenhuis Leiden 26-01-2015
Programma • NHL – Folliculair – Diffuus grootcellig B
• • • •
Casus uit de praktijk CLL Hodgkinlymfoom Nieuwe ontwikkelingen
Treatment of non-Hodgkin lymphoma general principles It is (still) not possible to select a specific treatment for each type of NHL Therefore NHL are divided into major subgroups: – Indolent types (follicular lymphoma) – Aggressive types (diffuse large B cell lymphoma) – Very aggressive types (Burkitt)
Lymphomas Large B-cell
14% 2% 6%
30%
Follicular Marginal zone PTCL
6%
Mantle cell SLL/CLL
6%
Mediastinal 7% 8%
22%
Anaplastic L cell Hodgkin’s
11858 cases of follicular lymphoma (2002 SEER database. O’Connor)
Warnke et al
Follicular Lymphoma Grading Grade I 0-5 centroblasts/HPF
Centrocytes “Small cleaved follicle cells”
Grade II 6-15 centroblasts/HPF
Mixed
Grade III >15 centroblasts/HPF
Centroblasts “large blastic follicle cells”
International Prognostic Index • • • • •
Age greater than 60 years Stage III or IV disease Elevated serum LDH ECOG performance status of 2, 3, or 4 More than 1 extranodal site
Grade Determines Outcomes Non-Hodgkin's Lymphoma Low Grade "indolent"
Intermediate Grade "aggressive"
High Grade "highly aggressive"
Follicular Lymphoma (grade I,II) MALT, SLL, Marginal Zone
Follicular Lymphoma (grade III) DLBCL,
Burkitt's
Stage I,II 22-33%
Stage III,IV 67-78%
Untreated Survival: Years
Months
Weeks
Treatment of non-Hodgkin lymphoma considerations as to choice of therapy
• Type of lymphoma (WHO classification) • Ann Arbor stage (I to IV) • localizations • Risk profile/prognostic score of the patient • Which treatment is possible?
non-Hodgkin Lymphomas Clinical Staging • History/ Physical examination • CT scan thorax
• CT scan abdomen •
18FDG-PET
scan: aggressive
lymphomas • Bone marrow biopsy
CT scans in lymphoma
18 FDG-PET
scan in lymphoma
non-Hodgkin Lymphoma Ann Arbor Staging
Treatment of non-Hodgkin lymphoma approach till 2004 Indolent (stage II-IV)*
Aggressive (stage IIIV) **
• “Wait and see” • (mild) chemotherapy
• CHOP chemotherapy 1x / 3 weeks,8x
• (low dose) radiotherapy * Stage I(II): high dose radiotherpy
** Stage I: 3x CHOP + radiotherapy
Survival of NHL patients (till 2004) 100%
indolent 50%
aggressive
very aggressive 10
Years since diagnosis
20
The results of the treatment of patients with NHL have been improved impressively by the use of antibodies directed against the lymphoma cells
Rituximab (mabthera®) : a mouse/ human chimeric anti- CD20 monoclonal antibody Murine variable regions bind specifically to CD20 on normal/ malignant B-cells
Human K constant regions
Human IgG1 Fc domain • interacts with human effector mechanisms (ADCC, CDC) • low immunogenicity
CD20 Expression in B-Cell Development Bone marrow
Pluripotent stem cell
Lymphoid stem cell
Blood, lymph
Pre-B cell
B cell
Activated B cell
Plasma cell
CD 20 Press. Semin Oncol 1999;26(5 suppl 14):58
Anti-CD20 (Rituximab= Mabthera®) mechanism of action
CD20
Malignant B-cell Complement
Killer Leukocyte CD20
Direct induction of apoptosis Adapted from Male D, et al., Advanced Immunology 1996: 1.1–1.16
Anti-CD20 (Rituximab= Mabthera®) side effects
•
Mild and transient, mainly during first infusion
• •
Fever, chills ( prevention)
•
Rare: antibodies against rituximab
Temporary drop in blood pressure, dyspnea
Probability of event-free survival
CHOP ± Rituximab in DLCL in the elderly (60-80 yr) 1.0 0.8 51% CHOP + rituximab
0. 6 0.4 0.2
29% CHOP
p=0.00001
0
1
2 Years
3
4
5
Coiffier et al.
Probability of overall survival
DLCL in the elderly : Rituximab improves overall survival 1. 0 0. 8
59% Rituximab + CHOP
0. 6
47% CHOP
0. 4 0. 2
p=0.01 0
0
1
2 Years
3
4
5
Coiffier et al.
Rituximab maintenance prolongs progression-free survival in relapsed Follicular lymphoma 100
PFS (%)
80 60
R-maintenance median: 44 mo
40 20
Observation median: 16 mo
p < 0.0001 0
0
1
2
3
4 5 Time (years)
6
7
8
van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:2853-2858.
Zevalin™ (Ibritumomab tiuxetan)
Mouse anti-CD20
S NH
C NH 90
Zevalin as consolidation in FL: PFS in All Patients* Log rank P < 0.0001 HR 0.463
Proportion remaining progression free (%)
100 80
Zevalin: median 37 mo n = 208
60 40
20
Control: median 13.5 mo n = 206
0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
PFS time from randomization (months)
*Median observation 3.5 years.
Hagenbeek et al. ASH 2007, abstr 643
non-Hodgkin’s Lymphomas Treatment • Surgery: NEVER!! • Wait and see (indolente lymfomen) • Radiotherapy: stage I indolent
stage I aggressive (+CT!) • (poly) chemotherapy
• Immunotherapy: monoclonal antibodies • Immuno-chemotherapy
non-Hodgkin Lymphomas Treatment Results Malignancy Grade
Stage
Cure Rate (%)
Indolent
I / II * III / IV
50-60 0 !!
Aggressive
I/ II III / IV
70-80 40-45
* 15 / 10%
non-Hodgkin’s Lymphomas Summary
Indolent
Aggressive
Stage I
< 15%
~ 30%
Survival untreated
years
months
Response to mono-CT
++
---
Response to poly-CT Response to anti-CD20 Cure
++
++
++
++
rare
frequent
New developments in the treatment of lymphoma
•
New monoclonal antibodies (HumaxCD20, CD22)
•
Radio-immunotherapy
•
New agents (bortezomib, lenalidomide, bendamustine, apoptosis-inducers, small molecules)
•
New combinations
CVP ± Rituximab in first line stage III/ IV follicular NHL Marcus et al Blood 2004
EORTC 20981 phase III trial: R-CHOP versus CHOP in relapsed follicular NHL R A N D O M I S E D
CHOP every 21 days maximum six cycles Rituximab + CHOP every 21 days maximum six cycles
R A N D O M I S E D
Observation
Rituximab maintenance*
2
*375mg/m every 3 months for 2 years or until relapse
Van Oers et al ASH 200
Rituximab maintenance significantly improves overall survival from 2nd rand. 100 Rituximab maintenance: 3 years 85.1%
90
Patients (%)
80 70 60 50 40
Observation: 3 years 77.1%
30 20 10 p = 0.011 HR: 0.52 0 0 1
2
3
4
5
6
Years van Oers M, et al. Blood 2006; 108:3296–3301.
Therapy of aggressive NHL • polychemotherapy • golden standard till 2004 : CHOP Drug
Dose
Route
Day
Cyclophosphamide
750 mg/m2
i.v.
1
Doxorubicin (hydroxydaunorubicine)
50 mg/ m2
i.v.
1
Vincristine (oncovin)
1.4 mg/ m2 *
i.v.
1
Predniso(lo)ne
100 mg
p.o.
1-5
* max. dose per cycle: 2 mg
non-Hodgkin’s lymphoma Why treatment with antibodies? •
With present chemotherapy no or insufficient cure
• Treatment of minimal residual disease after chemotherapy might improve prognosis • Antibodies are more specific than cytostatic drugs
• Antibodies are less toxic • Antibodies have a different mechanism of action
Conclusions • Monoclonal antibodies have become an important component of treatment of malignant lymphomas
• Combination of Rituximab and chemotherapy : new standard for untreated and relapsed indolent and aggressive lymphoma • After induction (in relapsed FL): Rituximab maintenance • Radio-immunotherapy has yielded promising results
EBV-lymphoma of the elderly Vrouw 1934 VG: CABG
Anamnese • • • •
6 kg gewichtsverlies nachtzweten kortademig LO: bleek, pols 100, geen lymfadenopathie, milt palpabel
Lab • • • • •
Hb 5,0 MCV 89 Reti 164 Tot bili 39 gec 18 LDH 540 Coombs + anti-complement
Conclusie • • • •
Auto-immuun hemolytische anemie Splenomegalie Vergrote klieren leverhilus Sterke verdenking NHL
Beleid • Verkrijgen PA d.m.v. splenectomie • PA milt (1490 g): EBV-geassocieerd diffuus grootcellig B-NHL • Beenmergbiopsie lokalisatie NHL • Stadium IVB • Slechte prognose
EBV + DLBCL of the elderly • Zeer agressief • Mediane overleving 2 jaar • Slechte respons op R-CHOP
Therapie • 6x R-CHOP 21 • Na 3x R-CHOP complete remissie
Beloop • 1 jaar na R-CHOP: Hb 3.5, Coombs + • Subcutane zwellingen rechter mamma, bil, buik, arm
Beleid • • • •
4x R-PECC Complete remissie Hoge kans op recidief Indicatie voor consolidatiebehandeling
Zevalin (conform Hovon 85) • Ibritumomab tiuxetan Y 90 • Tot op heden complete remissie • Nog korte follow-up
Bijwerkingen • Recidiverende luchtweginfecties • Kortademigheid • CMV-retinitis
CLL
Chronisch Lymfatische Leukemie Meest voorkomende leukemie bij volwassenen Indolente vorm van bloedkanker Wordt gekarakteriseerd door ophoping van qua uiterlijk volwassen-lijkende, maar immunologisch dysfunctionele B-cellen in het bloed, beenmerg en lymfeklieren In Nederland wordt CLL ieder jaar bij 600 tot 700 patiënten vastgesteld
PHNL/IBR/1014/0003
http://www.hematologienederland.nl geraadpleegd op 05-sep-2014 Van den Broek EC et al. Eur J Cancer. 2012;48:889-95
CLL – prevalentie en patiëntkarakteristieken
PHNL/IBR/1014/0003
1 Siegel R, et al. Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:220-241. 2 Eichhorst B, Dreyling M, RobakT. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2011;22:vi50–vi54
CLL - symptomen
PHNL/IBR/1014/0003
Gore JM. Chronic myeloid leukemia and chronic lymphocytic leukemia. JAAPA. 2014;27(2). American Cancer Society. Detailed guide: CLL diagnosis. Available from: http://www.cancer.org/cancer/leukemia-chroniclymphocyticcll/detailedguide/leukemia-chroniclymphocytic-diagnosis Accessed July 03, 2014.
‘Typisch’ ziekteverloop CLL
1e lijns behandeling
Lymfocyten
2e
lijns behandeling
Refractair
Recidief
Remissie
Tijd PHNL/IBR/1014/0003
Eichhorst B, Dreyling M, RobakT. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2011;22:vi50–vi54
55
Huidige behandeling CLL
PHNL/IBR/1014/0003
HOVON CLL richtlijn via: http://www.hovon.nl/behandeladvies/behandeladvies-leukemie/cll.html Geraadpleegd op 23OKT2014
56
Rai Staging of Chronic Lymphocytic Leukemia Stage II III
Criteria
0
I
Lymphocytosis (>15,000/mm3)
Splenomegaly
Hepatomegaly
Anemia (hemoglobin <11 g/dL)
Thrombocytopenia (<100,000/mm3)
Lymphadenopathy
+ +/-
IV
CLL Characteristics B-cell lineage
95%
Immunophenotype
CD5+ CD19+ CD20+ CD23+ CD52+
Cytogenetic abnormalities
Deletions at 13q14 Trisomy 12
Therapeutic Options for CLL Chemotherapy – Single-agent: chlorambucil, fludarabine ® – Combination: FC, CVP
MoAbs – MabThera® – Campath-1H®
SCT – Allogeneic – Mini-allogeneic – Autologous
Radiation (localized)
MabThera + fludarabine for previously untreated CLL: comparison with fludarabine only Similar patient eligibility criteria CALGB 9712 Fludarabine/ MabThera (%) (n=104)*
CALGB 9011 Fludarabine only (%) (n=179)
ORR
84
63
0.0003
CR
38
20
0.002
2-year PFS (CI)
67 (58–76)
45 (37–52)
<0.0001
2-year OS (CI)
93 (88–98)
81 (75–87)
0.0009
* Combined sequential/concurrent arms
Byrd JC, et al. Blood 2003;102:73a (Abstract 245)
p value
®
MabThera + Fludarabine/Cyclophosphamide (FCR) for Previously Untreated CLL: Response % of Patients (n=135)
ORR
95
CR
63
PR
17
Nodular PR
15
No response
4
Early death
1
Wierda et al. Ann Oncol. 2002;13(suppl 2):3. Abstract 008.
®
MabThera + Fludarabine/Cyclophosphamide (FCR) for Previously Untreated CLL: Response % of Patients MabThera + FC
Fludarabine*
FC*
(n=135)
(n=82)
(n=53)
ORR
95
85
91
CR
63
35
43
PR
32
50
48
®
* Historical controls
Wierda et al. Ann Oncol. 2002;13(suppl 2):3. Abstract 008.
®
MabThera + Fludarabine/Cyclophosphamide (FCR) for Previously Untreated CLL: Tolerability % of Cycles (n=721) Hematologic (grade 3/4)
Neutropenia
Thrombocytopenia Non-hematologic (all grades)
Nausea
7 20
Vomiting
6
Infections
14
Tumor lysis Infections
60
AIDS-like
Wierda et al. Ann Oncol. 2002;13(suppl 2):3. Abstract 008.
1
Hodgkin lymfoom
Prof. Dr. Steven Pals, afdeling Pathlogie AMC
[email protected]
Hodgkin lymfoom • lymfkliervergroting (meestal aaneengesloten LKstations); voorkeur: mediastinum en hals • in 30% B-symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies)
• uitbreiding naar milt, beenmerg en lever • leeftijdspiek 20-50 jr
Hodgkin lymfoompathologie • ‘Hodgkin’/Reed-Sternberg cellen • ‘ontstekingsachtergrond’ met lymfocyten, plasmacellen, eosinofielen
• Meestal: Sclerose
Reed-Sternberg cellen
CD30
Reed-Sternberg cellen 1) Neoplastisch of niet??
2) Reed-Sternberg cellen?? •Dendritische cellen/histiocyten CD3 •T cellen
0
•B cellen •Epitheelcellen Laser dissectie microscopie en RT-PCR:
B-cellen!
clonaal!
B cel ontwikkeling •B-ALL/LBL
•Mantelcel l.
•Folliculaire l. •Burkitt l. •DLBCL
•Marginale Z.l. •DLBCL •CLL
•Multipel Myeloom
Hodgkin
stam cel
pro-B
beenmerg
pre-B
imm. B
mature B
milt/lymfklier
centroblast centrocy te
kiemcentrum
memory B
plasma cel
bloed, lymfklier, beenmerg
Reed-Sternberg cellen De RS cel orchestreert zijn eigen microenvironment
Aldinucci et al. J. Pathology 221: 248-263, 2010
Reed-Sternberg cellen De RS cel orchestreert zijn eigen microenvironment
Hodgkin lymfoompathogenese Reed-Sternberg/Hodgkin cellen zijn ‘crippled’ B cellen •
somatische mutaties in Ig lichte en zware keten genen, dus B cellen die in het kiemcentrum zijn geweest!
•
echter: geen normaal B cel fenotype (ontbreken BCR, CD19, CD20 ect.)
•
Ontbreken van expressie van B cel specifieke transcriptie factoren (Oct2, PBF, Bob1).
•
NF-{kappa}B signaling pathway defecten
Hodgkin lymfoom-WHO classificatie • “Klassiek” – nodulaire sclerosis – gemengd cellig – lymfocytenrijk klassiek – lymfocyt gedepleteerd
75% 20% 5% 1%
• Nodulair lymfocytenrijk – NLPHL
10%
Hodgkin lymfoom-prognose • Relatief gunstig, >80% 5 jaars overleving • Ongunstige prognostische factoren: – gevorderde leeftijd – B symptomen – hoog stadium
Hodgkin lymfoomsamenvatting • Aaneengesloten lymfklier stations (mediastinum, hals) evt. lever, milt, beenmerg • “B symptomen” • Piek incidence op jong volwassen leeftijd
• Maligniteit van B lymfocyten • Hodgkin/Reed-Sternberg cellen in achtergrond van ontsteking en fibrose • NF-kappaB pathway activatie (door mutaties en/of EBV) • Relatief gunstige prognose
Hodgkinlymfoom 1 • • • • • • • • •
hoge curatiekans reductie lange termijn effecten behandeling rookverbod kleinere bestralingsvelden (involved node) minder secundaire infertiliteit minder mammacarcinoom minder longcarcinoom minder AML/ MDS minder hart- en vaatziekten
Hodgkinlymfoom 2 • Rol PET-scan • Intensiveren chemotherapie na 1 of 2 cycli ABVD bij positieve interim PET (escalated BEACOPP) • Reductie aantal cycli chemotherapie bij negatieve PET na 1 cyclus?
Nieuwe ontwikkelingen CLL • • • • • •
TKI’s in CLL Ibrutinib Idelalisib GDC 199 (bcl2-inhibitor) Ofatumumab onderhoud 2 jaar na 2e of 3e lijn Lenalidomide onderhoud na Fludarabine schema’s
De B-cel & B-cel receptor
CD79B
CD79A
B-cel receptor op B-cellen
Signalen door dit signaalpad stimuleren groei en overleving van de B-cel Elke B-cel heeft een unieke B-cel receptor op zijn celoppervlak waaraan een antigeen kan binden PHNL/IBR/1014/0003
Kraus M, et al. Cell. 2004;117:787-800. Niiro H and Clark E. Nat Rev Immunol. 2002;2:945-956.
B-cel receptor signaalpad naar de celkern
BTK: Bruton’s Tyrosine Kinase belangrijk onderdeel van dit signaalpad
Groei en overleving van de cel PHNL/IBR/1014/0003
Buggy J and Elias L. Int Rev Immunol. 2012;31:119-113. de Gorter D, et al. Immunity. 2007;26:93-104.
Ibrutinib – werkingsmechanisme
Werkingsmechanisme CLL B-Cel Maligne CXCR4 CXCR5 CCR7
LN Lymfeklier
PeriferePB bloed
BCR
ibrutinib
BTK
ibrutinib
integrin
ibrutinib + migration survival + proliferation 1. adhesion Door remming van BTK, remt ibrutinib het hechten in deapoptosis lymfeklier, het teruggaan naar de lymfeklier, de groei en overleving van de maligne B-cel 2. De B-cel gaat het perifere bloed in en gaat uiteindelijk in apoptose (celdood)
PHBNL/IBR/0914/0001 PHNL/IBR/1014/0003
de Rooij et al, Blood 119: 2590-2594
Ter illustratie: PET-CT Scan van een MCL patiënt behandeld met ibrutinib
PHNL/IBR/1014/0003
Wang et al. NEJM. 2013;369:507-16. Suppl appendix
85
Indicaties Geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van: – de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL) – de behandeling van volwassen patiënten met CLL die minstens één eerdere behandeling hebben gehad – de behandeling van volwassen patiënten met CLL als eerstelijnsbehandeling in aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is
PHNL/IBR/1014/0003
SmPC Imbruvica
Hoe neem ik ibrutinib in?
Drie of vier Capsules (420 of 560 mg)
PHNL/IBR/1014/0003
SmPC Imbruvica
87
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 20%): – Diarree – Skelet/spierpijn – Bovenste luchtweginfectie – Blauwe plek – Huiduitslag
De meest voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 5%): – Anemie – Neutropenie – Pneumonie – Trombocytopenie
– Misselijkheid – Koorts – Neutropenie – Constipatie
PHNL/IBR/1014/0003
SmPC Imbruvica
Speciale voorzorgen bij gebruik Bloedingsgerelateerde voorvallen
Er zijn meldingen geweest van bloedingen, zowel met als zonder trombocytopenie. – Kleine voorvallen zoals blauwe plekken, epistaxis en petechiae – Grote voorvallen zoals gastro-intestinale bloeding, intracraniële hemorragie en hematurie.
Vitamine K-antagonisten (fenprocoumon, acenocoumarol) dienen niet gelijktijdig met ibrutinib te worden toegediend.
Ibrutinib dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken, afhankelijk van het type operatie en het bloedingsrisico.
PHNL/IBR/1014/0003
SmPC Imbruvica
Samenvatting Ibrutinib is de eerste remmer van BTK in de B-cel
Gemakkelijke eenmaal daagse orale dosering Non-chemotherapie Monotherapie met milde toxiciteit
PHNL/IBR/1014/0003
SmPC Imbruvica
Klinische studies met ibrutinib MCL – Fase II – 111 patiënten met mediaan 3 eerdere behandelingen
Totale respons
68%
Complete respons
21%
Gedeeltelijke respons
47%
Mediane duur respons
17.5 maanden
Mediane PFS
13.9 maanden
Mediane OS
Niet bereikt
Geschatte overlevingspercentage na 18 maanden
58%
PHNL/IBR/1014/0003
Wang et al. NEJM. 2013;369:507-16.
Klinische studies met ibrutinib Totale respons
CLL – Fase III – Ibrutinib vs ofatumumab
– 391 patiënten
Ibrutinib
63%
Ofatumumab
4%
Mediane PFS 78% reductie in het risico op ziekteprogressie of Ibrutinib Niet bereikt Ofatumumab
overlijden bij behandeling met maand ibrutinib 8,1 ten opzichte van behandeling met ofatumumab
OS ratio op 12 maanden 57% reductie in het risico op overlijden bij behandeling Ibrutinib 90% Ofatumumab
met ibrutinib ten opzichte van behandeling met ofatumumab
81%
PHNL/IBR/1014/0003
Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2014;371:213-23.
Conclusies TKI’s • Ibrutinib 90% ORR in zwaar voorbehandelde CLL patienten • Idelalisib + Rituximab ORR 81% • Lange PFS ibrutinib 75 % na 2 jaar • Relatief veilig en goed te verdragen
Opmerkingen TKI’s • • • • •
Niet curatief Lange termijn toxiciteit/ effectiviteit? TP53 slechtere uitkomst Behandeling tot progressie? Wat te doen na progressie? (Richterse transformatie bij recidief?) • 70.000 euro/j
Diffuus grootcellig B cel NHL • • • •
Cell of origin concept Germinal center cell Activated B cell c-myc translocatie en verhoogde c-myc eiwitexpressie • Double and triple hits (c-myc, bcl2,bcl6) • Consequenties voor therapie? • Trials met toevoegen ibrutinib
Gevolgen van betere diagnostiek • Personalized medicine • Targeted therapy • Verandering make-up tumor bij recidief, bijvoorbeeld ontstaan 17p deletie bij CLL • Minimal residual disease, hoe dieper de respons des te langere (ziektevrije) overleving? • Financiële toxiciteit
Organisatie hematologische zorg 1 • Regionale hematologie netwerken • Zorg zo dicht mogelijk bij de patiënt en verwijzen indien nodig • MDO op 3 niveaus • Meer studieparticipatie • Uitkomstregistratie
Organisatie hematologische zorg 2 • • • • •
Patiënt centraal Casemanager Lastmeter 7 x 24 uur bereikbaarheid Psychosociale ondersteuning in diagnostische fase, tijdens de behandeling en tijdens de followup • Revalidatie • Palliatieve zorg
Met slides uit • • • •
Hematologie AMC Prof. dr. Steven Pals (AMC) MyVMC Janssens Pharmaceutical industries
