Help! Mijn zenuwen staan in brand
Guy Hans, MD, PhD Hoofddocent Algologie & EBM Universiteit Antwerpen
Definitie (IASP) Pijn als een direct gevolg van een letsel of beschadiging in het somatosensorieel systeem
Farmaco-economische aspecten NeP • Frequent voorkomen van NeP – Nog steeds geen accurate gegevens betreffende prevalentie van NeP (Smith et al., 2012) • In algemene bevolking 6 – 8% (Frankrijk, UK) • DPN: 16 – 26% van patiënten met DM • PHN: 8% na herpes zoster (3 maanden) • Post-chirurgische neuropathie: 10 – 50% – Jaarlijkse incidentie bedraagt 1% (Dieleman et al., 2008) – 25 – 50% van patiënten die zich aanbieden in pijncentra (Bowsher et al., 1991)
Directe medische kosten NeP • Dworkin (2012) – Additionele kost van $1,600 - $7,000
• Berger – Vlg. tussen NeP patiënten en niet-NEP • $17,355 versus $5,715
• Gordois – Kost van DPN bedraagt $10,000,000,000 per jaar – PHN (1e jaar) $760 tot $1,300
Indirecte medische kosten NeP • $10,000,000,000 per jaar in USA • Cross-sectionele Europese studie • 43% ziekteverzuim • 17% invaliditeit ten gevolge van NeP
• Belgische gegevens …? – Grotere negatieve impact QoL – Langduriger ziekteverzuim – Groter nood medische ondersteuning
Prevalentie NeP… • In de toekomst nog hogere prevalentie te verwachten – Vergrijzing bevolking • Sommige syndromen komen vaker voor bij ouderen – PHN, PDN, centrale neuropathie na CVA/TIA
– Langere overleving • Aandoeningen met frequent optreden van neuropathie – Kanker, HIV, diabetes
– Toegenomen gebruik van medische en heelkundige behandelingen • Toenemende “neurotoxiciteit” – Radiotherapie, chemotherapie, heelkunde, antivirale behand. Verghese J. et al.Peripheral neuropathy in young-old and old-old patients. Muscle and Nerve. 2001;24:1476–81.
Klinisch beeld van NeP • Patiënten rapporteren frequent abnormale sensaties – Dysesthesieën (onaangename abnormale sensaties) – Paresthesieën (abnormale sensaties die niet onaangenaam zijn)
• Spontane pijnklachten (stimulus onafhankelijk) – Continu (of bijna continu) • Verschillend in intensiteit
– Intermittent met een typisch korte duur van opstoten • Vaak paroxysmaal, en beschreven als stekend, elektrische stimulaties, ea. • Vaak tijdens de nacht !
– Frequente aanwezigheid van verschillende types pijnklachten • Verschillende kwaliteiten van pijn aanwezig (e.g. brandend, knagend, schietend) • Zelfs in 1 dermatoom kunnen verschillende pijnklachten aanwezig zijn
Klinisch beeld NeP (2) • Stimulus-uitgelokte (dependente) pijn – Allodynien (+) • Pain in response to stimulus that does not provoke pain
– Analgesie (-) • Absence of pain to stimulation that normally would be painful
– Hyperalgesie (+) • Increased response to normally painful stimulus
– Hyperesthesie (+) • Increased sensitivity to stimulation, excluding the special senses
– Hyperpathie (+) • Abnormally painful reaction to stimulus (repetitive!) and increased threshold
– Hypoalgesie (-) • Diminished pain response to normally painful stimulus
– Hypoesthesie (-) • Decreased sensitivity to stimulation, excluding special senses
Klinisch beeld (3) • Meer aandacht voor onderliggende pathofysiologische mechanismen – Ipv. aandoening-gebaseerd – Behandeling is gericht op pathofysiologie
• Op dit ogenblik echter nog niet mogelijk om specifiek pathologisch mechanisme bij individuele patiënt te duiden • Perifere en centrale mechanismen • Verschillende contributie resulteert in kwalitatief uiteenlopende pijnsyndromen
Mechanisme georiënteerde behandeling Perifere sensitizatie
Ectopische ontladingen, spontane activiteit
Neuropathische Pijn
Sympathetisch afferente koppeling
Centrale sensitizatie
•
Identificatie van pijnsyndromen volgens – Symptomen – Klinische tekens – Kwantitatief sensorieel onderzoek – Reactie op farmacologische trials
– 3 different subtypes of PHN patients • Prominent allodynia + minimal sensory deficits –
Central sensitization, maintained by abnormal activity in primary afferent nociceptors (LA)
• Spontaneous pain, little or no allodynia + marked sensory deficits in the areas of greatest pain –
Central hyperacitivity resulting from deafferentiation
• Both sensory deficits and allodynia –
Deafferentiation accompanied by central reorganisation » Sprouting of large myelinated fibers into substantia gelatinosa
Behandeling NeP Causal Therapy
Local Therapy
Antidepressants
Anticonvulsants
Opioids
Invasive Procedures (e.g. neuromodulative procedure, sympathetic blocks)
Algemene richtlijn • Multimodaal – Polyfarmaceutisch beleid – Neuromodulatie – Levenshygiëne (oa.voeding)
• Multidisciplinariteit • Subtypering van pijnlijke neuropathie – Gelokaliseerde neuropathie (topicaal) • “Localized neuropathic pain is a type of neuropathic pain that is characterized by consistent and circumscribed area(s) of maximum pain” – Sensoriële afwijkingen • Allodynie, hyperalgesie, hypo-esthesie, …
Richtlijnen behandeling NeP
Adjuvantia • Anti-depressiva – TCA • Geen wetenschappelijke bewijzen voor keuze 1 farmacon • Neveneffecten ! – Meer sedatie bij slaapstoornissen
• Trage, voorzichtige, titratie – 10 - 30 mg startdosis, opbouwen tot 50 - 150mg – Verhoging dosis om de 5 - 7 dagen
• Anti-depressiva – Mirtazapine (Remergon) • Struktureel verwant aan mianserine (Lerivon) • Versterking centrale noradrenerge and serotonerge activiteit • Antagonist thv centrale presynaptische a2 adrenerge inhiberende autoreceptoren en heteroreceptoren
– Toename van centraal noradrenerge and serotonerge activiteit • Krachtige antagonist van 5-HT2 en 5-HT3 receptoren • Geen significante affiniteit voor 5-HT1A en 5-HT1B receptor • Krachtige antagonist van histamine (Hi) receptoren
– Prominente sedatieve effecten • Matige perifere a1 adrenerge antagonist
– Occasioneel orthostatic hypotension • Matig antagonisme thv. muscarine receptoren
– Lage incidentie van anticholinerge neveneffecten • Dosering van 15 - 45 mg per dag • Toename eetlust!
• Anti-convulsiva – Paroxysmale en stekende pijnklachten • Carbamazepine (Tegretol®) – – – –
200mg startdosis, over 3-4 weken opdrijven Max. dagdosis 1200mg Inhibeert metabolisme van TCA Thrombocytopenie, agranulocytosem, aplastiche anemie !!!
• Gabapentine (Neurontin®) – Struktureel gelijkend op GABA – Veilig farmacologisch profiel (duizeligheid, somnolentie)
• Lamotrigine (Lamictal®) – Hoofdpijn – Optreden/exacerbatie van huidrash!
Ketamine (1) • Phencyclidine (CI-581) – Ontdekking in 1965 – Klinisch gebruik gestart rond1970 (Vietnam)
• Belangrijk centraal neurologische werking ! – Electrophysiologische dissociatie tussen limbisch systeem en hogere corticale systemen – Dissociatieve anesthesie • Visuele, auditorische input ea.
Topicaal capsaïcine • Qutenza centrale registratie in Europa – – – – –
Perifere neuropathie behalve DPN 8% pleister Ontwikkeld door NeurogesX FDA goedkeuring in 2010 $2.6miljoen in 2011 (2.4 in 2012…?)
• NP-1998 (NGX-1998) – 20% topicale oplossing – Licensie in handen van ACORDA Therapeutics – Géén lopende studie volgens clinicaltrials.gov
Toekomst …? Multipele aangrijpingspunten … • • • • • • • • • •
–NMDA receptor blockers –NK-1 receptor blockers –FAAH inhibitors –Na, Ca, K channel modulators TrpV1, V3, V4 NaV1.7, NaV1.8 ASIC3 –Cannabinoid receptor blockers: CB1, CB2 –Delta/ORL-1 opioid agonists –P2X3 inhibitors –P38 kinase
Cannabinoid • Klinische studies – Kankerpijn • Registratie in Canada (2007) als adjuvante behandeling • Fase III studies… – Neuropathische pijn • Registratie in Canada (2005) adjuvante behandeling • Centraal neuropathische pijn • Allodynie • Plexus avulsie
