2
Egygénes, mendeli öröklődésű betegségek
Mendel borsóval végzett keresztezési kísérletei alapján 1866-ben tette közzé az öröklődés alapvető törvényszerűségeinek összefoglalását: Kísérletek növényhibridekkel, mely eredetileg nem vált elfogadottá, csak később, az 1900-as években Mendel alapötlete az “elemek” – melyeket ma génnek hívunk (ezek ez öröklődés alapegységei
Mendel egyik kísérlete:
A kizárólag zöld, illetve kizárólag sárga sziklevelű szülők keresztezésével az első utódnemzedék (f1) minden tagjánál a sárga szikleveleket figyelhetünk meg. Az ezt követő f2 nemzedéknél ellenben már megfigyelhető a 3:1-es sárga-zöld arány.
3
4
Mendel első törvénye: uniformitás és hasadás
Mendel következtetései 1.
Az öröklött jegyekért felelős “elemek" az öröklődés során átadódnak (ezeket az egységeket ma már gének alléljeinek hívjuk.)
2.
Az egyén mindkét szülőjétől egyetlen ilyen egységet örököl az adott tulajdonságra nézve
3.
Adott jellemző bár fenotípusosan nem jelenik meg, változatlan formában adódik tovább.
Ebben a kísérletben a szülői nemzedék egyedei homozigóták, míg az f1 nemzedék összes tagja heterozigóta 5
UNIFORMITÁS: Homozigóta szülők F1 utódai valamennyien azonos genotípust hordoznak, és fenotípusosos megjelenésük is azonos.
HASADÁS: A szülői tulajdonságok nem olvadnak össze az f1 nemzedék heterozigóta egyedeiben, hanem változtatás nélkül újra megjelennek az f2 nemzedékben.
6
1
Mendel második törvénye: a független öröklődés törvénye
Fenotípus
A különböző allélok egymástól függetlenül adódnak tovább. Ennek eredményeként a további nemzedékekben az eredeti szülői formáktól eltérő kombinációk is megjelennek. Ma már tudjuk, hogy ez annak köszönhető, hogy a Mendel által vizsgált jellemzőket kódoló gének különböző kromoszómákon helyezkednek el.
–
Genotípus
A Mendel által tanulmányozott 7 jellemző mindegyikénél a gén egyik változata domináns volt a másik felett. Mintha a domináns elemek elfednék a recesszív allél által kódolt jellemzőket. Az elfedés nem jelent módosítást, az allélok változatlan formában örökítődnek tovább.
7
Mai terminológia
8
Mendel törvényei: ÖSSZEFOGLÁS
gén: Az öröklődés fizikai és funkcionális alapegysége, amely egy meghatározott információt hordoz; a DNS egy szegmense. gén lókusz: Az a specifikus hely a kromoszómán, ahol egy gén lokalizálódik
allélok: Egy adott gén alternatív formái Genotípus – az egyén allélkombinációi Fenotípus – a megfigyelhető jellegzetességek Homozigóta – azonos allélok (AA, aa) Heterozigóta – különböző allélok (Aa) Autoszomális – mendeli (egygénes) öröklődésű9
Uniformitás és Hasadás Független öröklődés Alapelvek: 1.
2. 3.
Az öröklött jellemzőket az “elem”-párok közvetítik A szülőktől egy-egy ilyen elemet öröklünk Egyes gének dominánsak 10
Mendeli öröklődésű BETEGSÉGEK
Huntington kór
Hátterükben egyetlen gén áll, melynek általában számottevő a viselkedésre gyakorolt hatása, öröklési mintázata jellegzetes. 11
A betegség kialakulása: felnőttkorban Előfordulási gyakoriság: 1 / 20.000 Kezdeti tünetek: értelmi hanyatlás, egyensúly-vesztés, antiszociális magatartás, végtagrángás A betegség 15-20 éves lefolyása: szellemi leépülés, fulladás
A folyamat visszafordíthatatlan, és nem is késleltethető! Öröklöttsége: AUTOSZOMÁLIS DOMINÁNS! A H (mutáns) allél jelenlétében kialakul a betegség: HH beteg
Hh beteg
hh nem beteg 12
2
A Huntington kór öröklődése Hogyan néz ki a Huntington kór család rajza, ha az egyik szülő érintett!
Férfi Nő
Hh
További autoszomális domináns megbetegedések
hh
FH familiáris hypercholesterinaemia
Házasság
Polydactyly
Szülők Hh
Gyermekek
Érintett (beteg) Plomin, 2000 Fig 2.1 (Pg. 6) alapján
hh
hh
Hh
Az érintett személyeknek legalább az egyik szülőjük beteg, Az érintett szülő gyermekeinek legalább 50%-a érintett! 13
A Fenilketonúria (PKU) öröklöttsége
Fenilketonúria (PKU)
A betegség kialakulása: kora-gyermekkorban
Előfordulási gyakoriság: 1 / 10,000
A korai értelmi fejlődés súlyos visszamaradása, mely visszafordíthatatlan értelmi hanyatláshoz vezet
Férfi
A fenilalanin metabolizmusának elégtelen működése
Kezelés: speciális fenilalanin mentes diéta, melyet egész életen át tartani kell Öröklöttsége: AUTOSZOMÁLIS RECESSZÍV! betegség csak alakul ki, ha az allélpár mindkét tagja mutáns ( F ):
FF beteg
Ff nem beteg
14
ff nem beteg
Egy tipikus PKU-s család pedigréje:
Nő Házasság
Ff
Ff
Ff
Szülők ff
Gyermekek
Érintett Hordozó
15
Ff
Plomin, 2000 Fig 2.1 (Pg. 6)alapján
FF
A PKU érintett beteg szülei jellemzően egészségesek (de hordozók). Ha az egyik gyermek érintett, a testvér esélye a betegség kialakulására 25%-os. 16
Színtévesztés
17
A leggyakoribb forma: piros-zöld színtévesztés (8% a férfiaknál, 0,04% a nőknél) EGY GENERÁCIÓ ÁTLÉPÉSÉNEK JELENSÉGE: Ha a mama piros-zöld színtévesztő, de a papa nem: minden fiú érintett, de egy lány sem! Azonban: a lánygyermekek fiainak a fele valószínű színtévesztő lesz! Az átöröklés jellemző mintázata: RECESSZÍV allél az X kromoszómán! 18
3
X-hez kötött tulajdonságok
Nemhez kötött öröklődés
Férfi: XY nő: XX X és Y NEM homológ kromoszómák! (Y mérete kb. ¼ -e az X-nek) Az olyan jellegek, melyek X kromoszómán található allélhoz köthetők, az úgynevezett - X-hez kapcsolt tulajdonságok Az olyan jellegek, melyek Y kromoszómán található allélhoz köthetők, az úgynevezett - Y-hoz kapcsolt tulajdonságok
FÉRFIAK
NŐK
1
db X kromoszóma Anyjától örökli Két lehetséges genotípus XmY X+Y A tulajdonság VAN/NINCS Hemizigócia
Két X kromoszóma Mindkét szülőtől kapja Három lehetséges genotípus XmXm XmX+ X+X+ A heterozigóták hordozók.
A férfiak az X kromoszómájukat a lányaiknak adják át, az Y-t a fiaiknak
A nők a 2 X kromoszómájuk közül az egyiket random módon adják át fiaiknak vagy leányaiknak
A férfiak gyakrabban érintettek az X-hez kötött recesszív betegségekben/jellegekben 20
19
A piros-zöld színtévesztés öröklődése Férfi Nő
Hogyan néz ki a család pedigréje, ha a mama piros/zöld színtévesztő, míg a papa nem az? cc
Házasság
C
Szülők Gyermekek
Érintett Hordozó X-hez kapcsolt hordozó Plomin, 2000 Fig 2.1 (Pg. 6)
c
cC
c
cC
Autoszomális receszív jegy hordozó
X-hez kapcsolt recesszív jegy hordozója 21
22
Meiózis
Az átkereszteződés zavarai
Gaméták képzése (két diploid-ból négy haploid)
23
Hiba történik a meiozis során A spontán abortusz több mint felét kromoszóma abnormalitások okozzák Néhány esetben az embrió nem pusztul el, de súlyos fejlődési zavarok keletkezhetnek Leggyakoribb: Down szindróma
24
4
Triszómia és monoszómia
Down szindróma A 21-es kromoszóma triszómiája
a homológ kromoszómák nem válnak szét
Az egyik ivarsejt mindkét homológ kromoszómát tartalmazta: Triszómia jön létre
A másik ivarsejt nem tartalmazta az adott kromoszómát: Monoszómia jön létre
25
26
Down szindróma
Egyéb rendellenességek
Klinikai tünetek: lemaradás a növekedésben, mentális retardáció, jellemző arc és fejforma, szív rendellenességek, korai öregedés
Az esetek 95%-ban a homológ kromoszómák a mamában maradnak együtt
1/1000
Az anya korának növekedésével egyre nagyobb az esélye (>35)
Az idősebb anyában olyan éretlen petesejtek is aktiválódhatnak, melyek évtizedekig szunnyadtak
Kromoszómán belül Deléció Duplikáció Inverzió Áthelyeződés
Mutáció
vagy polimorfizmus?
2 kromoszóma közt
Transzlokáció
27
28
Nagy DNS darabok polimorfizmusa News Feature
Nature
437, 1084-1086 (20 October 2005)
Human genome: Patchwork people Erika Check
Komplex fenotípus (depresszió, intelligencia) családi halmozódás, Nem egyértelmű az öröklésmenet 29
30
5
A skizofrénia előfordulása
Kognitív képességek (IQ)
Prevalencia: 1/100 Nem mutatható ki egyértelmű öröklésmenet: Rizikó nő a fokozódó genetikai rokonsággal
Nincs konzisztens öröklésmenet: A genetikai rokonsággal nő a korreláció
31
A komplex, kvantitatív jellegek öröklődése nem mond ellent a mendeli törvényeknek!
32
Egy-lókuszos Teljesen additív modell (intermedier) Genotípus: fenotípus:
A1A1 160cm
A1A2 170cm
A 2A 2 180cm
Egy-lokuszos fenotípusos eloszlás
IQ magasság borsó mérete skizofrénia vérnyomás
A1A1 33
2 lokuszos fenotípusos eloszlás
A1A2
160cm
170cm
A2A2 180cm
34
3-lókuszos fenotípusos eloszlás
A1A2B1B2 A1A1B1B2 A1A1B1B1
A1A2B2B2
A1A1B2B2
A2A2B1B2
A2A2B1B1
A1A2B2B2
160cm 165cm 170cm
A2A2B2B2
175cm 180cm
160 163 35
167
170 173
177
180 36
6
Kvantitatív genetika
Végtelen számú lókusz modellje
Poligénes modell: a kvantitatív jellegű fenotípust igen sok lókusz (gén) befolyásolja, melyek mindegyike kicsi, de nagyjából egyenlő, hatással járul hozzá a fenotípus kialakulásához. A genetikai hatások típusai:
Monogénes (Mendeli)
Poligénes (Sok faktoros) Kromoszomális rendellenességek
Egyéb hatások
37
• Autoszomális domináns (pl. Huntington) • Autoszomális recesszív (pl. PKU) • X-hez kapcsolt recesszív (pl. Színtévesztés)
Változó expresszivitás (kifejeződés) Új mutációk (ivarsejtek) Gén-gén kölcsönhatás
38
Lehetséges tesztfeladatok:
Mendel alapelvei és törvényei (egygénes tulajdonságok öröklődése, pl. Huntington kór és Fenilketorúria) X-hez kötött öröklődés (pl. piros-zöld színtévesztés) Kromoszóma abberációk (pl. Down szindróma), Komplex öröklésmenet (pl. skizofrénia, kognitív képességek)
Tudjuk, hogy egy családban az anya Huntington érintett (heterozigóta), az apa nem. Ugyanakkor az apa heterozigóta formában hordozza a Fenilketonúria mutáns allélját (az anya nem). Melyik állítás igaz az alábbiak közül:
A komplex, kvantitatív jellegek poligénes öröklődése
A gyermekeknél a Fenilketonúria autoszomális recesszív öröklődés-menetének megfelelően a gyermekeknél az f2 nemzedékre jellemző 3:1-es arányt figyelhetjük meg. A két szülő más-más betegség mutáns alléljainak hordozója, így kicsi az esélye, hogy a Huntington-érintett gyermek egyben a Fenilketonúria mutáns alléljának is hordozója legyen. A családban születendő fiú gyermek 50% eséllyel lesz felnőttkorában Huntington kóros, viszont biztos, hogy nem lesz Fenilketonúriás. 40
39
Elgondolkodtató feladatok: Vajon miért nem „halnak ki” az olyan mendeli öröklődésű rendellenességek, mint a Phenylketonuria, vagy a Huntington kór? Nőknél előfordulhat X-hez kötött recesszív rendellenesség? Ha igen, hogyan? Hogyan néz ki a családrajz, ha az anya nem, az apa viszont rendelkezik egy, a piros-zöld színtévesztésért felelős alléllal. Miért van sokkal kevesebb színtévesztő nő?
41
Szakirodalom
Plomin (2001) Behavioral Genetics: Ch 2. és Ch 3. (angolul) Lénárd Gábor (2003) Biológia III.
„Az élőlények öröklődése” 7-11. „Az öröklésmenetek néhány példája” 11-14. „Nemhez kötött öröklődés” 15-17.
42
7
