Gondos Tibor
Súlyos szeptikus betegek az intenzív osztályon – felismeréstől a kezelésig Semmelweis Egyetem Egészségtudományi Kar Budapest
Szepszis = a szervezet válaszreakciója infekcióra
Infekció és szepszis Infekció – mikróbák inváziójára adott lokális, szabályozott, gyulladásos válaszreakció • •
A normális szervezeti válaszreakció lokalizálja és kontrollálja a mikrobiális inváziót és megindítja a szöveti károsodás gyógyulását A gyulladásos reakciót a lokális makrofág aktiválódás, valamint proinflammatorikus, illetve antiinflammatorikus mediátorok keletkezése jellemzi
Szepszis – akkor alakul ki, ha a gyulladásos reakció generalizálódik és olyan normál szöveteket is érint, amelyek messze vannak az infekció helyétől • •
Megszűnik az egyensúlyi helyzet a pro- és az antiinflammációs hatások között Disszeminált endotél sérülés alakul ki
SIRS – szepszis – súlyos szepszis SIRS: nem-infekciós eredetű szisztémás szervezeti válaszreakció Kritériumai – 2 tünet az alábbiak közül • • • •
testhőmérséklet 38,4 C felett vagy 35,6 alatt pulzusszám 90/min felett légzésszám 24/min felett, vagy a PaCO2 32 Hgmm alatt fehérvérsejtszám 12.000 felett vagy 4.000 alatt, vagy 10%-nál több éretlen alak
Szepszis: infekcióra adott szisztémás szervezeti válaszreakció Súlyos szepszis: a szeptikus folyamatok szervi elégtelenséget váltottak ki
SIRS nem infekciós eredetű okai
Szeptikus sokk • Infekció, vagy infekció-indukálta mediátorok kiváltotta kardiovaszkuláris dekompenzáció • Adekvát volumen terápia ellenére > 1 órán át tartó hipotenzió (syst. vérnyomás < 90 Hgmm, vagy a csökkenés > 40 Hgmm) • Disztributív sokk, alacsony SVR-el és magas CO-val, fokozott kapilláris permeabilitással • Gyakori a miokardiális diszfunkció • Súlyos celluláris diszfunkció, apoptózis, MOF • Mortalitás > 50 %
Szepszis patofiziológiája – főbb lépések • Különböző noxák ⇒ immunrendszer aktiválódik ⇒ beindul az inflammációs kaszkád (>150 mediátor) ⇒ aktiválódik a véralvadás, thrombocita aggregáció ⇒ disszeminált mikrothrombusok ⇒ disszeminált keringési zavar • Szeptikus sokk ⇒ excesszív mértékű válasz ⇒ megfelelő terápia hiányában fatális • Proinflammációs citokinek: TNF-α, Interleukin -1, -6, -8, -12, -18, Interferon-γ, Granulocita-kolonia stimuláló faktor • Anti-inflammációs citokinek: Interleukin-10, TNF receptorok, Interleukin-1ra, Transforming growth factor-β • Koagulációs rendszer, komplement rendszer, kontakt rendszer, thrombocita aktiváló faktor, arachidonsav metabolitok, reaktív oxigén vegyületek, nitrogén oxid
Szepszis patofiziológiája – paralel kaszkádok szerepe
A szervezet infekcióra adott válasza szepszis, súlyos szepszis kialakulása Patogén
Infekció
A homeosztázis felborulása Szervi diszfunkciók Halál
A szervezet válasza
Inflammáció
Endotél diszfunkció
Egyéb tényezők
Koaguláció/ fibrinolízis
Szepszis patogenezise Áttekintés Patogén
Anti-inflammációs mediátorok
Szervezet válasza
Infekció
pl. pl. IL-10, IL-1ra receptor antagonista antagonista
Pro-inflammációs mediátorok
Leukocita aktiváció
Mitochondrium diszfunkció Szervi diszfunkció
Halál
Szöveti ártalom Mikrovaszkuláris koaguláció/ trombózis
pl. pl. tumor nek nekrózis ózis factor, IL-1, IL-6, IL-8, NO
Inflammáció Mikrovaszkuláris áramlási redisztribució
Fibrinolízis gátlás
Endotel diszfunkció Szövet fak faktor expresszálás expresszálás
Coaguláció aktiválás
A homeosztázis felborulása szepszisben Endotél diszfunkció
s i z í ol n i r b i F
ó i c á m am láció l f In gu a Ko
A homeosztázis egyensúlyának a felborulása
Inflammáció: fehérvérsejtek és az endotélium
Monocita TNF IL-1 Adhézió IL-6, IL-8
Neutrofil
Tumor nekrózis factor (TNF) Citokinek: IL-6, IL-8, IL-10 Oxigén szabadgyökök Thrombocita activáló faktor Proteázok Inflammáció Koaguláció Prosztaglandinok Gátolt Leukotriének fibrinolízis Bradykinin Mikrovaszkuláris thrombózis Szöveti faktor Endotél károsodás
Endotélium Makrofágok Inflammációs terület kemotaktikus mediátorok (pl. szelektinek) a fehérvérsejteket a gyulladásos területre vonzák IL: interleukin
Az inflammációs kontroll elvesztése szepszisben INFLAMMÁCIÓS VÁLASZ Anti-inflammációs/pro-inflammációs mediátorok és citokinek
Csökkent válasz Progrediáló szepszis
Kiegyensúlyozott válasz
Túlzott kompenzáció/CARS
Fokozott válasz Szepsis, súlyos szepszis és MODS
Immunoszuppresszió Fokozott hajlam másodlagos infekcióra
Halál
Gyógyulás
Halál
CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome
A thrombin központi szerepe a szepszis patogenezisében Endotél diszfunkció Szöveti faktor Közös koagulációs út
Thrombin képződés
Inflammáció Leukocita aggregáció/ adhézió
Fibrin alvadék kialakulása és thrombocita aktiváció
Csökkent fibrinolízis
Prokoagulációs állapot
Mikrovaszkuláris thrombózis
Csökkent fibrinolízis szepszisben TAFI és PAI-1 Thrombin
Pro-koagulációs mechanizmus
TAFI Csökkent fibrinolízis Mikrothrombusok megmaradnak
PAI-1 TNF-α, IL-1
Endotél diszfunkció TAFI: tissue activatable fibrinolysis inhibitor, PAI-1: plasminogen activation inhibitor-1
Endogén szabályozó mechanizmusok Anti-inflammációs anti-inflammációs citokinek pl. IL-10 és IL-13
Csökkentik az inflammációs választ
PC és AT gátolják a thrombin kialakulását és így a thrombin-mediálta inflammációt PC – direkt antiinflammációs hatás
Antikoagulációs/antithrombotikus PC, AT, tissue factor pathway inhibitor Fibrinolízis PC és tissue plasminogen activator
Meggátolják a koaguláció generalizálódását
Eltávolítják a kialakult mikrothrombusokat és fenntartják a vérkeringést
APC: aktivált protein C, AT: antithrombin
Az endogén aktivált protein C szerepe Fokozott fibrinolízis
TM: thrombomodulin, mEPCR: membrane-bound endothelial protein C receptor, PAI-1: plasminogen activation inhibitor
PAI-1 gátlás
Alvadási kaszkád PAI-1 Koaguláció
Aktiváció
VIIIa
Aktiváció
Va Fibrinogén
Fibrin/ thrombociták
VIII
Thrombin
V Protein C Aktivált protein C Protein S
TM mEPCR
Endotél sejt felszín
SÚLYOS SZEPSZIS, SZEPTIKUS SOKK SZERVI MANIFESZTÁCIÓI
Hogyan lesz a szepszisből súlyos szepszis, MOF? Kardiovaszkuláris elégtelenség Pulmonális elégtelenség Veseelégtelenség Gasztrointesztinális rendszer és a máj elégtelensége Idegrendszeri elégtelenség Hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely elégtelensége Véralvadási elégtelenség, DIC
Szepszis súlyosságát meghatározó tényezők • Nincs semmilyen kapcsolat a szepszis súlyossága és a láz, ill. a fehérvérsejt szám között • A SIRS kritériumok száma nem jelzi a súlyosságot • A szepszis okozta szervi működészavarok száma és súlyossága egyértelműen jelzi a szepszis súlyosságát Ha a szervi elégtelenség progrediál – súlyosbodik a szepszis • Minél több szerv érintett, annál súlyosabb a szepszis – dominó effektus • 4-5 szervi elégtelenség esetén a szeptikus folyamatok már gyakran irreverzibilisek •
• Nincs egyetlen szepszisre specifikus laboratóriumi vizsgálat sem
A szepszis diagnosztikája: klinikai jelek • Maghőmérséklet 38,4 C fok felett vagy 35,6 C fok alatt •
Idősekben, legyengült betegekben gyakran csak hőemelkedés van, vagy az sincs
• Tachycardia Szokásos terápiával alig befolyásolható • Néhány infekció „relatív bradycardiával” jár (legionellosis, typhus abdominalis, psittacosis) •
• Tachypnoe (24/min felett) • Tudatállapot megváltozása •
Izgatottság, nyugtalanság, zavartság, delirium, coma
• Általános állapot •
Rossz közérzet, gyengeség, hányinger, hányás, hasmenés
• A primer infekció okozta lokális szervi tünetek (ha vannak)
A szepszis diagnosztikája: hemodinamikai jelek • Csökkenő vérnyomás • • •
Kezdetben a vérnyomás normális vagy magasabb, a bőr meleg, kipirult Jól kezelt betegnél mindig kialakul a hiperdinám keringés (magas perctérfogat, alacsony SVR) Akut szívelégtelenség korábban egészséges szív esetén is órák alatt kialakulhat, drámaian rontva a hemodinamikát
• „Jobb-bal” és „bal-jobb” söntök kialakulása • Splanchnikus és a renális perfúzió romlása •
Oliguria, veseelégtelenség
• A mikrocirkuláció károsodása
A szepszis diagnosztikája: laboratóriumi paraméterek • fehérvérsejtszám (kvalitatív vérkép) • thrombocitaszám • szérum bilirubin, SGOT, SGPT • BUN, szérum kreatinin • prothrombin • CRP, PCT • laktát, acidózis • D-dimer • (IL-6, APC, AT-III)
A szepszis kezelésének összetevői A kiindulási góc eradikálása • •
Antimikróbás terápia Sebészi beavatkozás
Standard intenzív terápia, aminek célja a homeosztázis helyreállítása, a circulus vitiosus-ok megszüntetése Antimediátor terápia • • • •
Aktivált protein C Immunglobulin (?) Szteroid (?) Egyéb (mediátor ellenes antitestek, inhibitorok, mediátor eltávolítási technikák) (?)
„Surviving Sepsis Campaign” a sürgősségi és intenzív betegellátásban
Phase 1 Barcelona declaration Barcelona Declaration (2002. 10. 02.) European Society of Intensive Care Medicine Society of Critical Care Medicine International Sepsis Forum Cél: 5 éven belül a szepszis mortalitását 25%-kal csökkenteni • széleskörű képzés • egységes definíciók kialakítása • adekvát szepszis diagnosztika • korai, adekvát standard kezelés (protokollok) • egészségügyi vezetők, kormányok, publikum bevonása
Phase 2 Evidence based guideline Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock Intensive Care Med 2004, 30, 536-555 Intensive Care Med 2008, 34, 17-60.
Bogár L., Gondos T., Molnár Zs., Ökrös I.: A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelvei. Aneszt. Intenzív Terápia 34, Suppl.1, 3-58, 2004; 2006
Phase 3 Implementation Implementationand and education education • Az SSC guideline 48 javaslatot tartalmaz – túl sok a klinikai gyakorlat számára • Csokorba kell gyűjteni az egyszerű, közös, gyakori, evidenciával bíró elemeket – „bundles” • 2 bundles – könnyű mérni, befolyásolják a túlélést, könnyű kivitelezni http://www.ihi.org/IHI/Topics/CriticalCare/Sepsis • Reprezentálják a legbiztonságosabb betegellátást
Szepszis reszuszcitációs bundle Szepszis management bundle
Szepszis reszuszcitációs bundle 6 órán belül kell megvalósítani 2.
Szérum laktát mérés
3.
Hemokultúra levétele antibiotikum alkalmazása előtt
4.
Széles-spektrumú antibiotikum adása 3 órán belül SBO-n, és 1 órán belül ITO-n
5.
Hipotenzió és/vagy laktát > 4 mmol/l esetén: - min. 20 ml/kg krisztalloid (vagy ennek megfelelő kolloid) adása - folyadékterápiára nem reagáló hipotenzió esetén vazopresszor adása, hogy a MAP >65 Hgmm legyen
6.
Perzisztáló hipotenzió (szeptikus sokk) és/vagy laktát >4 mmol/l esetén: – –
elérendő CVP > 8 Hgmm elérendő ScvO2 > 70%
Szepszis management bundle 24 órán belül meg kell valósítani •
Alacsony-dózisú szteroid terápia szeptikus sokkban, a standardizált ITO protokollnak megfelelően
•
Aktivált protein-C (Xigris) adása a standardizált ITO protokollnak megfelelően
•
Szoros glukóz kontroll, > a normál érték alsó limitjénél, de <150 mg/dl (8,3 mmol/l)
•
Az inspirációs plató nyomást < 30 cm H2O-en tartani mechanikus lélegeztetés esetén
Aktivált protein-C alkalmazása • Háttér: rhAPC adása javallt szepszis indukálta többszervi elégtelenség esetén a „best standard care” kiegészítéseként, ahol a várható mortalitási rizikó magas (APACHE II >25), nincs abs. kontraindikáció vérzéses miatt, vagy rel. kontraindikáció, ami ellensúlyozná a potenciális előnyöket. Korai, pro-koagulációs fázisban adott rhAPC szignifikánsan javította a túlélést (PROWESS). • Alkalmazás: Bogár L., Gondos T.: Az aktivált protein C alkalmazásának javallatai és ellenjavallatai a súlyos szepszis kezelésében. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 34, 23-26, 2004.
Aktivált protein-C alkalmazása • Mérlegelendő az alkalmazása: Számos betegség kizáró tényező volt a PROWESS vizsgálatban (pl. extrém obesitas, moribund állapot, gyerekek, terhesség, ac. pacreatitis, DVT, tüdőembólia, hematológiai betegségek, stb) ezért ezen esetekben kellő tapasztalat hiánya miatt különös óvatossággal kell eljárni • Alkalmazása DIC esetén: Manifeszt DIC esetén sürgős rhAPC adása javallt. Az adverz vérzésveszély nem fokozódik, hacsak nincs súlyos konzumpciós koagulopathia (thr < 30000mm3, fibrinogén <1,0 mg/ml, prothrombin idő <30%) • Heparinnal és kumarinokkal történő együttes adás: Felmerült heparin–rhAPC interakció lehetősége, mivel a relatív rizikó csökkenés nagyobb volt azon betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg heparint is. Bár a mortalitás nem különbözött, mérlegelendő a heparinnal, vagy kumarinnal történő együttes alkalmazás
Mikor kell a Xigris adását mérlegelni? • Ha betegnek kettő vagy több szepszis okozta szervi diszfunkciója van • A beteget folyamatosan intenzív osztályon kell kezelni és státuszát kiértékelni • Amikor a beteg állapotában a „best standard care” alkalmazása mellett nincs lényeges státusz javulás, vagy romlás van (pl. vazopresszor igény, PaO2/FiO2, thrombocita szám) mérlegelni kell a Xigris adását Időzítés: A Xigris terápia indításának indikációja függ az infekció típusától, a betegség várható kimenetelétől és a szervezet várható védekező képességétől
„Early Indication” Fulmináns szepszis Purpura fulminans Toxic shock szindróma, cellulitis Meningitis szervelégtelenséggel Fulmináns, közösségben szerzett pneumónia
• A felvételkori súlyossági mutatók és a státusz nem képesek megjósolni az egyedi kimenetelt, a gyors progresszió miatt minden késlekedés a Xigris terápia megkezdésével irreverzibilis szöveti és szervi eltérésekhez vezet • 3 - 6 órával a „best standard care” megkezdése után mérlegelni kell a Xigris adását • A késlekedés gyorsan irreverzibilis szervkárosodásokat eredményez és kialakulnak a kezelés kontraindikációi (alacsony thrombocita szám)
„Resuscitate and Re-evaluate” indikáció Közösségben szerzett pneumonia Ascendáló cholangitis Pyelonephritis obstrukcióval Katéter- okozta szepszis Immunoszupprimált betegek
• Ha a klinikai állapot nem javul vagy romlik 6 - 12 órával az adekvát kezelés biztosítása után mérlegelni kell a Xigris adását • Például: nincs változás a vazopresszor igényben, nem javul az oxigenizáció, oliguria és metabolikus acidosis van, csökken a thrombocita szám, stb.
„Late Indication” Posztsebészeti betegek Peritonitis és egyéb sebészeti infekciók Nosocomiális pneumonia
• Az infekciós forrás kontrollálása utáni várható javulás (műtét, hatásos antibiotikum) és a „best standard care” alkalmazása ellenére nem következett be javulás • Sebészeti beavatkozás után 12 órás várakozási idő van: - újraértékelni a beavatkozás és a standard kezelés hatékonyságát mielőtt elindítanánk a Xigris kezelést - van idő a hemosztázis rendezésére • Nem javasolt, hogy a Xigris terápiát 36 órával a standard kezelés beállítása után kezdjük el
Kontraindikációk (PROWESS) • Aktív belső vérzés • Friss (3 hónapon belüli) hemorrhágiás stroke • Friss (2 hónapon belüli) intracraniális vagy intraspinális sebészet vagy súlyos, kórházi ellátást igénylő fejsérülés • Trauma életet veszélyeztető vérzés veszélyével (pl. máj-, lépsérülés vagy komplikált medencetörés) • Epidurális katéterrel lévő beteg • Intracraniális daganat vagy lézió, vagy agyi beékelődés tünetei
Kontraindikációk és figyelmeztetések •
Heparin > 15 U/kg/óra (EMEA: kontraindikáció)
•
Thrombocita szám < 30,000/mm3, még ha transzfúzió után emelkedik is (EMEA: kontraindikáció)
•
Friss thrombolítikus terápia (3 napon belüli)
•
Nemrég alkalmazott (< 7 nap) orális antikoaguláns, vagy glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, vagy egyéb thrombocita gátló
•
Ismert vérzékenység
•
Krónikus, súlyos májbetegség (pl. Child-Pugh C)
•
Bármilyen állapot, ahol a vérzékenység szignifikáns veszélyeztető tényező, különösen nehezen kezelhető lokalizáció esetén
Összegzés • Xigris alkalmazása szignifikánsan javítja a súlyos szepszisben szenvedő betegek túlélését • Mérlegelni kell alkalmazását a „best standard terápia” kiegészítéseként ha a betegnek kettő vagy több szepszis okozta szervi diszfunkciója van A beteget folyamatosan intenzív osztályon kell kezelni és státuszát időről - időre újraértékelni • Időben észre kell venni, ha a beteg állapota nem javul az alkalmazott standard kezelés ellenére •
• Figyelni kell a kontraindikációkat • Mivel a Xigris az inflammációs kaszkád több pontján beavatkozva képes visszaállítani a felborult egyensúlyi helyzetet nagyon fontos a szer időbeli alkalmazása
