Gluten en overgevoeligheid: wat is er nieuw? Overzicht • • • • • • •
Frequentie van coeliakie Ontstaansmechanisme Gevolgen en verwikkelingen Nieuwigheden in diagnostiek? Nieuwe behandelingen? Screening? “non-celiac gluten sensitivity”?
1
Feighery, BMJ, 1999 2
Frequentie van coeliakie • Frequentie van 1/200 voor België op basis van serologie zou willen zeggen: 50.000 mensen • Maar cijfers RIZIV: – December 2008: 3552 forfaits voor glutenvrij dieet
(1 op 2800 Belgen ongeveer gediagnosticeerd) - Zelfs als we aannemen dat nog deel patiënten nog geen terugbetaling dieet hebben aangevraagd: slechts 1 op 10 gekend Er is ook een reële stijging: bv in VS (C Catassi): - in 1974: 0.21% - in 1989: 0.45 % 3 - in 2000: 0.95 %
Zweedse epidemie in jaren 1990 (A. Ivarsson, Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2005)
4
Coeliakie mechanismen voor onstaan ziekte Coeliakie is het eindresultaat van 3 processen die uiteindelijk aanleiding geven tot beschadiging van het slijmvlies van de darmen: – omgevingsfactoren – erfelijke voorbeschikking – door nog niet gekende oorzaak ontstaat immunologisch proces (stoornis afweersysteem) dat aanleiding geeft tot ontsteking 5
Omgevingsfactoren • Gluten: Eiwitfractie afkomstig van bepaalde granen (tarwe, rogge, gerst, haver (?), spelt, couscous, kamut) • Coeliakie is model auto-immuun ziekte: omgevingsfactor is gekend, kan verwijderd, terug ingebracht worden • Dat omgeving belangrijk is, blijkt o.m. uit – Toename in de tijd – “Zweedse epidemie” (met bv 3 % coeliakie bij twaalfjarigen geboren in 1996)
Genetic factors • •
Concordance in monozygote twins: 75 % concordance in dizygote twins : 11 % (Greco et al., Gut 2002;50:624-628)
•
Linked to HLA-genes (HLA-DQ2 in 95 % of patients with celiac disease, HLA-DQ8 in most of the other patients) HLA genes would contribute 30 % of genetic risk (K Hunt, Gut 2009)
•
Recent discoveries: also linkage with many non HLA regions (e.g. region on chromosome 4, coding for IL2–IL21) (all described regions explain 3–4% of the heritability of celiac
disease) (K Hunt, Gut 2009))
8
Wat zijn de gevolgen en mogelijke verwikkelingen? • Symptomen (soms zeer atypische) • Metabole problemen – “malabsorptie”: ijzertekort, vitaminetekort – osteoporose
• Ernstige ziekte? – risico op kwaadaardigheid? – Risico op overlijden?
9
Risico op osteoporose • Zeker toegenomen risico op osteoporose • Risico op breuken? (tegenstrijdige cijfers, waarschijnlijk ongeveer verdubbeld)
10
Zweedse studie (Ludvigsson et al. Al Pharmacol Ther 2007, 25:273-85)
Overall relative risk for cancer by time since first hospitalization for CD in a Swedish cohort of 11,019 individuals hospitalized with CD between 1964 and 1994. 12
Risico op lymfoom: groot? • Waarschijnlijk ongeveer 1 op 100 mensen met coeliakie krijgt “darm” lymfoom? (Howdle) • Vergelijk: 1 op 10 vrouwen krijgt borstkanker en 1 op 20 mannen en vrouwen krijgt kanker van de dikke darm • Risico op maligniteit is waarschijnlijk niet verhoogd voor mensen zonder klachten (Lohi, Gut 2009, Finse studie bij 7000 personen, waarvan 275 met autoantistoffen, 20 jaar opgevolgd) 13
Risico te sterven ten gevolge van coeliakie • Risico te sterven is 1,3 -1.4 X groter voor groep mensen met coeliakie, dan van groep mensen van vergelijkbare leeftijd, zonder coeliakie (J. West, BMJ 2004; Ludvigsson JAMA 2009)) (oudere studies: 1.5-2 X) • risico van roken: 2 X groter • Dit risico vermindert indien een glutenvrij dieet wordt gevolgd, risico is grootste in 1ste jaar (na 1 jaar: nog risico van 1.23) (West 2004) • Risico lijkt kleiner bij diagnose op volwassenen leeftijd dan bij diagnose op kinderleeftijd (Solaymani-Dodaran M, 2007) 14
Hoe de diagnose stellen? • Histologie • Serologie
15
Histologie
• Klassiek: villusatrofie noodzakelijk voor diagnose • Maar vaak minder afwijkingen: gedeeltelijke villusatrofie (Marsh IIIA) of zelfs geen villusatrofie (Marsh I alleen infiltratie met IE, II hyperplastische vorm): villusatrofie is extreme uiteinde van spectrum • Probleem: wanneer voldoende criteria voor diagnose ?
16
Serologie • Antistoffen tegen vreemde eiwitten (tegen gliadine) • Auto-antistoffen: – tegen “endomysium”, – tegen “weefsel transglutaminase” 17
Diagnose • Ideaal: combinatie van weefselafwijkingen en aanwezigheid van antistoffen • Aanwezigheid van antistoffen alleen: “nooit” bewijzend (alhoewel sommigen dit ter discussie stellen) • Afwezigheid van antistoffen sluit coeliakie niet met zekerheid uit • Klachten alleen: niet voldoende (nooit!!!) • Soms blijven er twijfelgevallen (wat dan???) 18
Policy labo-diagnostiek in Leuven • Standaard: eerst Ig A dosage (want vaak IgA bij coeliakie) – Zo geen Ig A deficiëntie: IgA anti tissue transglutaminase – Bij laag Ig A: • Vroeger: anti gliadine Ig G • sinds april 2009 : Ig G anti DGP (anti gedeamideerd gliadine peptide) • Bij kinderen < 2 jaar: anti tTG en anti DGP • MO: anti DGP test heeft geen voordeel bij patiënten met normaal Ig A, maar zou alternatief kunnen zijn ipv eerst Ig A meting
19
HLA typering (DQ2-DQ8) • 30 % bevolking heeft DQ2 of DQ8 • 1ste graad verwanten zelfs 70 % • Voordeel: zeer gevoelig (laat toe om bij afwezigheid met bijna zekerheid coeliakie definitief uit te sluiten • Indien patiënt al een dieet volgt zonder duidelijke diagnose • Evt gebruiken als eerste screening indien relatief kleine kans is op coeliakie (bv bij osteoporose) ? (Rashtak S, Ann Int Med 2007) • In sommige landen gebruikt als eerste screening bij familieleden • Nadeel: – in ons land niet terugbetaald, en duur – Nadeel van genetische test (bv aan het licht brengen van vaderschap)
Behandeling
21
(Levenslang) glutenvrij dieet = enige aanvaarde behandeling voor coeliakie • symptomen verbeteren (soms reeds na dagen of na weken) • Herstel histologische afwijkingen duurt maanden of jaren (en bij volwassenen soms onvolledig) • Verminderen metabole verwikkelingen (bloedarmoede, vitamine tekort, osteoporose) • Verminderen risico op kwaadaardige complicaties en eventueel overlijden • bij kinderen: preventie van groeiachterstand 22
Fundamentals of the Gluten-free Diet
Green P, Cellier C. N Engl J Med 2007;357:1731-1743
Hoeveel gluten mag glutenvrije voeding bevatten ? • Richtlijnen verschillen enigszins van land tot land • Meeste (Europese) landen laten speciaal bereid tarwezetmeel toe (beantwoordend aan “International Gluten Free Standard” van Codex Alimentarius) ( < 0.05 g N/ 100 gram droge stof wordt als glutenvrij beschouwd. Andere eenheden : < 200 ppm (20 mg gluten /100 g product, of 200 mg per kg)
• Sommige landen pleiten voor “zero tolerance” (No detectable gluten”). Volgens deze richtlijnen mogen alleen “natuurlijk glutenvrije” graansoorten worden gebruikt (Amerikaanse, Canadese en Australische coeliakieverenigingen) (Canadese en Australische overheid). • In 2009 nieuwe regelgeving die in werking treedt vanaf 1/1/2012
24
• Following the adoption of the new Codex Alimentarius Standard, legislation enacting the provisions of the Standard has however recently been agreed at European level. • Commission Regulation 41/20092 concerning the composition and labelling of foodstuffs suitable for people intolerant to gluten entered into force on the 10 February 2009, and applies from 1 January 2012. • The Regulation requires that foodstuffs which have been specially formulated, processed or prepared to meet the dietary needs of people intolerant to gluten and marketed as such should be labelled either as “very low gluten” (gluten content above 20 up to 100 mg/kg) or “gluten free” (gluten content not exceeding 20 mg/kg). • Very low gluten: suitable for most patients with celiac disease
25
Individual results of the small-intestinal morphometric evaluation before and after the 3-mo gluten microchallenge (MC) in the 3 study groups: placebo (n = 13), 10 mg gluten/d (n = 13), and 50 mg gluten/d (n = 13)
Catassi, C. et al. Am J Clin Nutr 2007;85:160-166
Copyright ©2007 The American Society for Nutrition
Hoeveel gluten mag (2) ? • als 5 gram de hoeveelheid gluten is in 2 boterhammen, dan is 50 mg de hoeveelheid gluten in 1/50 van een boterham • sterke individuele verschillen, en mogelijks ook verschillen in loop van leven (bv adolescenten mogelijks minder gevoelig). • Maar weinig gegevens over de veiligheid van dieetfouten op lange termijn, noch over invloed van fouten op korte termijn
• Maar: globaal schat men dat 20 - 30 % van de coeliakiepatiënten zich niet strikt houdt aan het dieet 27
Blijft coeliakie bestaan? Levenslang glutenvrij dieet? • Principe blijft: eenmaal coeliakie, altijd coeliakie • Duidelijk verband tussen therapietrouw en darmbeschadiging • Weinig data over risico op complicaties • Maar zeldzaam optreden van (voorbijgaande (?)) tolerantie (Bv. Nederlandse studie: 4/53 met diagnose bij volwassen patiënten, Franse studie: 13/61 met diagnose op kinderleeftijd) (Hopman et al, 2008; Matysiak-Budnik et al., 2007)
Nieuwe behandelingsstrategieën (nog science fiction!) 1. 2. 3.
4.
Verminderen toxiciteit gluten (bv toevoegen peptidasen aan de voeding) Verminderen transepitheliale opname van gluten (bv met “zonuline blokker” (AT-1001 of Larazotide) Veranderen immunologische respons (bv experimenten bij proefdieren met vaccinatie, en met bepaalde wormen die immunogisch systeem zouden kunnen switchen in richting van tolerantie) … 29
30
31
32
Screenen in algemene bevolking: niet ! bij risicogroepen? Controversieel • Slechts ± 1/10 coeliakiepatiënten gekend, hoe hard gaan zoeken naar de anderen? • Bij “eerste graad verwanten” (kinderen, broers, zussen) (risico 8-10 %)? • Bij mensen met type I diabetes (2-6%)? , bij syndroom van Down ? • Bij (onverklaarde?) osteoporose? • Andere groepen? Volledige bevolking? (sommigen ijveren hiervoor!)
33
Vragen bij screening
• Wegen de mogelijke voordelen wel op tegen de mogelijke nadelen? – groot aantal toevallig ontdekte mensen met coeliakie zal niet beter zijn met dieet, maar dit wel “moeten” volgen – bij screening worden vals ‘positieve’ resultaten gevonden, en sommigen krijgen “nutteloze” onderzoeken – psychologische stress bij mensen die dieet niet willen volgen – stigmatisering van wie de ziekte heeft – stigmatisering van wie zich niet wil laten screenen – Evt problemen met verzekeringen? – kostprijs van screening en aanvullende onderzoeken
• Zijn mensen aan wie screening wordt aangeboden voldoende op de hoogte van de voordelen maar ook van de “nadelen”? 34
“prospective evaluation of 132 newly diagnosed adult CD patients and 70 healthy controls using self-administered questionnaires Conclusion Atypical/silent celiac disease patients have a significantly better baseline quality of life than those with classical symptoms. Treatment induces a rapid and significant improvement in symptomatic cases but not in silent patients with all subgroups having similar 1-year scores comparable to healthy controls”.
36
“…our results suggest that treatment with a GFD for patients without symptoms should not automatically follow the diagnosis but should be tailored to the patient by performing a careful follow-up and starting the diet as soon as the patient develops symptoms.” 37
Gluten sensitiviteit maar geen coeliakie (“nonceliac gluten sensitivity” (of “niet-coeliakie gluten intolerantie”))? • • • •
Op internet: rage van “gluten sensitiviteit” In Australie: van 20 mensen die glutenvrij dieet volgen, heeft slechts 1coeliakie (mededeling C. Mulder) Vooral aandacht in “alternatief” circuit ( cfr “leaky gut syndrome”) Volgens sommige bronnen: 15 % van de bevolking!
•
Bestaat er zoiets???
38
Am J GE 2009
39
40
• Er moet toch iets objectiefs zijn: ofwel afwijkingen in biopsie, ofwel antistoffen…
-?
41
