Genetische achtergronden van ‘Epilepsie Plus’ Verleden, Heden, Toekomst
Nienke Verbeek, klinisch geneticus
25 jaar EpilepsiePlus
•
1986: oprichting EpilepsiePlus
•
Ter opfrissing, het jaar van
Het geboortejaar van ‘Rob’ •
2e kind van ouders
•
Zwangerschap /geboorte zonder problemen
•
Eerste aanval op leeftijd van 4 maanden,
symmetrische schokken, gedurende 6-7 minuten temp 38.7 C
8 uur na de 2e DKTP-vaccinatie •
Maandelijkse aanvallen, m.n. bij infecties/verhoging
•
Zowel symmetrische als eenzijdige schokken
•
Later ook staaraanvallen en spierschokken
•
EEG: eerst normaal, al snel epileptische afwijkingen
•
Ontwikkeling: 1e jaar normaal, daarna steeds langzamer
Oorzaak Rob’s epilepsie?
•
1986: geen oorzaak gevonden
•
Erfelijk?
•
Wel nee!
•
Hij is toch de enige in de familie met epilepsie?
Kennis erfelijkheid 1986
Kennis chromosomen: 1986
Genetica EpilepsiePlus: 1986
Erfelijkheid epilepsie:
-
Deels erfelijk, o.b.v. tweelingstudies
-
Familiaire epilepsie vormen
-
Geen oorzaken / genen bekend
-
Pas in 1996 eerste epilepsie-gen ontdekt
Erfelijkheidsvoorlichting en –onderzoek beperkter -
Klinische genetica: nog geen officieel specialisme
Kennis erfelijkheid 2011
DNA ~ 3.000.000.000 bouwstenen ~ 21.000 genen in humane genoom De informatie van de helft komt tot uiting in de hersenen
> 2.000 erfelijke eigenschappen en aandoeningen met bekende oorzaak
Genetica EpilepsiePlus: 2011
Genetica epilepsie: •
>200 erfelijke aandoeningen met epilepsie bekend, waarvan
oorzaak bekend is Alleen epilepsie (zonder ‘Plus’) •
Oorzaak meerdere familiaire vormen bekend
•
Varianten bekend die kans op epilepsie verhogen
EpilepsiePlus
Kennis over type erfelijke epilepsie
EpilepsiePlus •
Epilepsie → Ontwikkelingsachterstand - afwijkingen op hersenscan - stofwisselingsziektes - genetisch/erfelijk
•
Ontwikkelingsachterstand → Epilepsie
- syndromen = herkenbare combinatie van verschijnselen bv. Ontwikkelingsachterstand + specifieke bijzondere uiterlijke kenmerken
- chromosoomafwijkingen
Kennis over erfelijke epilepsie
•
Mogelijkheid erfelijkheidsvoorlichting en –onderzoek uitgebreid
•
>100 klinisch genetici in Nederland - alle universitaire / academische ziekenhuizen
- deel van de ‘perifere’ ziekenhuizen
Casus Rob
2011
-
25 jaar oud
-
Ernstige verstandelijke beperking
-
Nog steeds een moeilijk instelbare epilepsie
-
Classificatie: ‘Lennox-Gastaut’
Herevaluatie gegevens: -
Passend bij Dravet syndroom!
Dravet syndrome
= Severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI) -
Begin 1e levensjaar, vaak bij koorts of na vaccinatie (temp. gevoelig)
-
Langdurige eenzijdige of algehele aanvallen
-
Andere aanvalstypes ontwikkelen zich tussen 1 en 4 jaar - spierschokken, partiële aanvallen, val aanvallen, staaraanvallen,
zeer langdurige aanvallen (status) -
1e jaar: normale ontwikkeling; later milde tot ernstige verstandelijke handicap
-
Beweging: stuurloosheid, andere loopproblemen EEG: eerst normaal, later afwijkingen
SCN1A-gen en Dravet syndroom (2001)
Chromosoom 2
SCN1A-gen
Natriumkanaal
Fout en in SCN1A = pathogene mutatie -
~ 85% van personen met Dravet
-
~ 95% niet bij ouders aanwezig = ‘de novo’
Vaststellen Dravet syndroom
Belangrijk voor behandeling:
-
Sommige middelen kunnen epilepsie verergeren! bv. lamictal en tegretol
-
Andere middelen juist beter effect bv. depakine, topamax
Diagnose in Nederland: -
>100 personen met Dravet bekend
-
Nog steeds niet bij iedereen vastgesteld oudere kinderen volwassenen
DNA-onderzoek bij Rob
-
Onderzoek SCN1A-gen: ziekteveroorzakende verandering
-
DNA-onderzoek ouders: verandering afwezig → ‘spontane fout’
-
Bevestiging diagnose Dravet syndroom
Winst genetisch onderzoek bij Rob
•
Eindelijk een verklaring!
•
Geen verder onderzoek naar oorzaak meer nodig
•
Aanpassing medicijnen
•
Mogelijkheid contacten met andere Dravet families
•
Informeren over erfelijkheid
2009: nieuw ‘Dravet’ gen!
PCDH19: - alleen meisjes - begin: rond 10 mnd (4-60 mnd)
- eerst vaak koortsstuipen en gegeneraliseerde aanvallen - vervolg: ook andere typen aanvallen
- achteruitgang ontwikkeling na start aanvallen - verstandelijke handicap bij 2/3: mild to ernstig - optreden van aanvallen in clusters - autisme, ADHD, agressie (50%)
In NL inmiddels 15 meisjes hiermee bekend
Epilepsy and mental retardation limited to females (EFMR)
⃰
⃰
PCDH19-gen X-gebonden
Mannen dragers, niet aangedaan! Epilepsy and mental retardation limited to females: an underrecognized disorder. Ingrid E. Scheffer , et al Brain 2008
Ook vaak ‘spontane’ mutaties
ARX (X-gebonden)
Jongens • West syndroom • Myoclonus epilepsie met ernstige verstandelijke beperking
en spasticiteit
⃰
⃰
Indien moeder draagster: 25% herhalingskans
STXBP1
•
Bij jongens en meisjes
•
Spontane veranderingen
•
Ohtahara syndroom
•
West syndroom
•
Vroege, ernstige epilepsie
•
Ernstige verstandelijke beperking
•
Bewegingsstoornissen
•
Epilepsie kan verbeteren tegen einde 1e levensjaar
•
Soms geen epilepsie!
Ontwikkelingsachterstand → daarna epilepsie
Bekende syndromen: -
Angelman syndroom
-
Rett syndroom
-
Pitt-Hopkins syndroom
Te herkennen aan: -
Beloop
-
Bijkomende verschijnselen /uiterlijke kenmerken
Vast te stellen door gericht DNA-onderzoek
Ontwikkelingsachterstand → daarna epilepsie
Rett syndroom -
Bij meisjes
-
Eerst normale ontwikkeling
-
Terugval tussen 6 en 18 maanden
-
Kleine schedelomtrek
-
Afwijkende handbewegingen
-
Epilepsie
-
Ernstige verstandelijke beperking
Veroorzaakt door veranderingen in het MECP2-gen
Nieuwe epilepsie-genen
•
CDKL5
m.n. bij meisjes
(2006)
•
FOXG1
meisjes en jongens
(2008)
•
MEF2C
meisjes en jongens
(2010)
Verschijnselen:
-
Vroege epilepsie, soms West syndroom
-
Ernstige verstandelijke beperking
-
Kleine hoofdomtrek
-
Slappe spierspanning
=> Lijkend op Rett-syndroom / Angelman syndroom
Diagnostiek chromosoomafwijkingen 2011
Array CGH SNP array
1986
Veel verder ‘inzoomen’ Chromosomenonderzoek
Array onderzoek
Gedetailleerd chromosomenonderzoek
•
Array CGH of SNP array
•
Levert verklaring op bij 15% van de personen met een
verstandelijke handicap •
Ook vaak verklaring bij personen met epilepsie
•
Nadelen: - nieuwe techniek → betekenis uitslag niet altijd direct duidelijk - vaak onderzoek bij ouders nodig
Genetisch onderzoek in de praktijk
•
Kinderneuroloog: EEG / Hersenscans - Structureel of niet?
•
Kinderneuroloog en/of klinisch geneticus - Algemeen ‘screenend’ onderzoek
- stofwisselingsonderzoek - gedetailleerd chromosomenonderzoek - Gericht DNA-onderzoek afhankelijk van ‘aanknopingspunten”
Erfelijkheidsonderzoek door Klinisch geneticus
Gegevens verzamelen over kind -
Informatie via ouders
-
Medische gegevens
Familiegegevens
-
Andere personen met epilepsie, ontwikkelingsproblemen?
-
Bloedverwantschap? Miskramen?
Lichamelijk onderzoek -
Lichaamsmaten
(kleine hoofdomtrek?)
-
Bijzondere uiterlijke kenmerken
Erfelijkheidsadvies
Indien oorzaak in erfelijk materiaal vastgesteld → uitleg erfelijke aspecten door Klinisch geneticus
Uitleg -
Wat is bekend over diagnose?
-
Hoe is overerving?
-
Kans op zelfde aandoening bij volgend kind?
-
Kans voor andere familieleden?
-
Mogelijkheden bij een volgende zwangerschap?
Bezoek aan klinisch geneticus
•
Ook wanneer oorzaak onbekend is, en toch vragen bestaan over herhalingskans
•
Ook weer opnieuw, na aantal jaren - veel nieuwe technieken
- veel nieuwe oorzaken bekend - kind zelf verandert (groei & ontwikkeling) Helaas vaak nog geen oorzaak bij EpilepsiePlus
=> Hoop voor toekomst!
Nieuwste techniek:
Next generation sequencing
Next generation sequencing
•
Sequencen = volgorde bepalen van DNA bouwstenen
•
‘Next generation’ = nieuwe generatie
Veel snellere techniek Grote delen van het erfelijk materiaal, tegelijkertijd: - alles wat vertaald wordt in eiwitten = exome - al het erfelijk materiaal •
= whole genome
Middel om nieuwe ziektegenen ontdekken
Nieuwe genen voor Ohtahara/West
SPATN1
n=2 families, 1 publicatie (2010)
PLCB1
n=1 familie, 1 publicatie (2010)
PNKP
n=7 families, 1 publicatie (2010)
Moeten nog wel bevestigd worden met onafhankelijk onderzoek
Next generation sequencing: diagnostiek
•
Middel om bekende genen tegelijk te onderzoeken
•
Sneller en meer tegelijk!
Verwachting toekomst: •
Gericht alle bekende epilepsiegenen onderzoeken (2012?)
•
Al het erfelijk materiaal tegelijk onderzoeken
•
Genetisch onderzoek eerder in diagnostisch traject
•
Wellicht direct bij eerste aanval!
Vragen?
