Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht. Detoxificatie en terugvalpreventie bij verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht

F

Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht

G

Detoxificatie en terugvalpreventie bij verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht

H

Stabilisatie van verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht

Bijlagen bij het advies Medicamenteuze interventies bij drugverslaving

1

2

Bijlagen F, G, H bij Medicamenteuze interventies bij drugverslaving

Inhoud

F

Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten 5

1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10

Opiaat-agonisten 7 Inleiding 7 Methadon 8 LAAM (levo-alfa-acetyl-methadol) 17 Opium 19 Morfine 20 Codeïne 23 Heroïne 26 Dextromoramide (Palfium®) 33 Propoxyfeen 34 Overige opiaat-agonisten: hydromorfone, dipipanone 36

2 2.1 2.2 2.3 2.4

Partiële opiaat-agonisten 37 Inleiding 37 Buprenorfine 37 Combinatiepreparaat buprenorfine – naloxon (Suboxone) 53 Overige partiële opiaat-agonisten: butorfanol, methoclocinnamox 54

3 3.1

Opiaat-antagonisten 57 Inleiding 57

Inhoud

3

3.2 3.3 3.4

Naloxon 58 Naltrexon 59 Nalmefene 62

4 4.1 4.2 4.3 4.4

α2-adrenerge agonisten 65 Inleiding 65 Clonidine 65 Lofexidine 68 Guanfacine 69

G

Detoxificatie en terugvalpreventie bij verslaving aan opiaten 71

1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6

Abstinentie van opiaten: detoxificatie 73 Richtlijnen en algemene overzichtsartikelen 73 Overzichtsartikel betreffende detoxificatie met methadon 84 Overzichtsartikelen betreffende detoxificatie met buprenorfine 85 Overzichtsartikel betreffende detoxificatie met α2-adrenerge agonisten 86 Overzichtsartikel betreffende detoxificatie met opiaat-antagonisten 87 Overzichtsartikelen betreffende ultra-snelle detoxificatie (snel instellen op een opiaat-antagonist) met behulp van sedatie of algehele anesthesie 87

2 2.1 2.2

Terugvalpreventie 91 Richtlijnen en overzichtsartikelen 91 Gerandomiseerde onderzoekingen met controlegroepen (RCT’s) 95

H

Stabilisatie van verslaving aan opiaten 97

1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7

Stabilisatie van verslaving aan opiaten 99 Richtlijnen en algemene overzichtsartikelen 99 Meta-analyses en Cochrane Reviews 108 Richtlijnen voor een onderhoudsbehandeling met buprenorfine 110 Ervaringen met een onderhoudsbehandeling met heroïne op medisch voorschrift 111 Ervaringen met een onderhoudsbehandeling met methadon intraveneus (zie verder bijlage F) 115 Kosten-effectiviteit van psychosociale ondersteuning 115 Overige samenvattende artikelen 116 Literatuurlijst behorende bij bijlagen F, G en H 119

4


Bijlage

F Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten

Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten

5

6


Hoofdstuk

1.1

1 Opiaat-agonisten

Inleiding Agonisten zijn stoffen die zich binden aan receptoren en daardoor leiden tot fysiologische activiteit. Agonisten activeren de receptoren maximaal; de intrinsieke activiteit* is 1. Doel van toediening van opiaat-agonisten bij de behandeling van opiaatverslaafden is het bezetten van de opiaatreceptoren waardoor wordt voorkómen dat onthoudingsverschijnselen optreden, craving vermindert en waardoor, bij voldoende dosering, bijgebruik van (illegale) opiaten geen effect meer heeft.

*

De sterkte of werkzaamheid (‘efficacy’) van een middel wordt wel uitgedrukt als de ‘intrinsieke activiteit’ daarvan, ofwel: het vermogen van dat middel de receptor waaraan het zich bindt daadwerkelijk te activeren. (Mor98). [Oorspronkelijk: de relatie tussen het effect E dat een geneesmiddel D veroorzaakt en de concentratie van het drug-receptor-complex: E = α[DR]. Agonisten activeren de receptoren maximaal; de intrinsieke activiteit is 1. Antagonisten binden zich wel aan de receptoren maar oefenen geen enkel effect uit; zij blokkeren de receptor zodat een agonist geen effect kan hebben. Hun intrinsieke activiteit is 0. Partiële agonisten binden zich aan de receptoren maar kunnen deze niet optimaal activeren; hun intrinsieke activiteit ligt tussen 0 en 1.


7

1.2

Methadon Algemene informatie Methadon is een synthetisch opiaat dat goed in vet oplosbaar is. Het grijpt selectief aan op de µ-receptoren. Methadon is wereldwijd het meest toegepaste middel bij de behandeling van verslaafden aan heroïne, zowel ter detoxificatie als als onderhoudsbehandeling. Methadon wordt na orale toediening langzaam geresorbeerd; zo veroorzaakt het in de gebruikelijke therapeutische doseringen geen roes. Na inname in adequate dosering onderdrukt methadon gedurende ongeveer 24 uur de onthoudingsverschijnselen die zich voordoen na staken van gebruik van roesopiaten*. Na intraveneuze toediening kan methadon een ‘flash’ geven die de ‘flash’ die heroïne veroorzaakt enigszins benadert. Ook na rectale toediening kan een roeseffect optreden. Methadon wordt goed verdragen, ook bij het jarenlange gebruik dat bij onderhoudsbehandelingen van opiaatverslaafden noodzakelijk kan zijn. Onder invloed van regelmatig methadongebruik zal zich een evenwichtssituatie instellen; men zegt dat de patiënt is ‘gestabiliseerd’. Wanneer geen andere drugs worden bijgebruikt, kan een dergelijke patiënt zonder bezwaar aan het arbeidsproces deelnemen. In sommige landen, zoals de VS, is het deze patiënten ook toegestaan een personenauto te besturen. In Nederland bestaat deze mogelijkheid wettelijk niet. Racemisch mengsel Methadon is een racemisch mengsel; de linksdraaiende component is verantwoordelijk voor de morfine-achtige werking. Deze component wordt veel langzamer omgezet dan de rechtsdraaiende. In Duitsland is daarom onder de naam ‘L-Polamidon’ een middel op de markt dat alleen de actieve component bevat. Pas in 1994 werd daar het racemische methadon geïntroduceerd. Nagegaan is of het racemisch mengsel en de linksdraaiende component alléén ook in hun effect verschillen. Dit bleek nauwelijks het geval (Vos98).

*

Hoewel methadon in adequate dosering over het algemeen de craving naar heroïne zal doen afnemen en daarmee ook het gebruik zal verminderen of ten minste zal stabiliseren, berichten Curran cs dat acuut eenmalig verhogen van de methadondosering (met 33%) bij methadon-patiënten (ingesteld op een dagdosering van 20-100mg) ook de craving naar heroïne doet toenemen, onafhankelijk van de totale dosis methadon (Cur99). Deze ervaringen konden door Robles cs niet worden bevestigd; hun patiënten merkten niets van een onverwachte verhoging (tot 120%) van hun dagelijkse methadondosis (die 50-100mg bedroeg, Rob02).

8


Slechts een enkele maal moet methadon bij verslaafden aan heroïne hoger worden gedoseerd dan l-polamidon (Eap98, Eap01). De voorkeur van de patiënten wisselt (Cho98). Toedieningsvormen Methadon is voor orale toediening verkrijgbaar in tabletvorm (tabletten à 5 mg) en als siroop (2mg/ml). Daarnaast kan methadon worden verwerkt in ampullen voor intraveneuze injectie en in suppositoria. Dosering en doseringsfrequentie De dosering van methadon loopt uiteen van 20 à 40 mg/dg tot 200 mg/dg of meer, afhankelijk van de doelstelling en de behoeften van de patiënt. Over het algemeen wordt voor inname ter plekke de siroop gegeven en worden aan gestabiliseerde patiënten tabletten meegegeven. Voor de meeste patiënten is inname eenmaal per 24 uur voldoende. Gezien de grote interindividuele verschillen in metabole activiteit (zie hieronder), is het van belang bij onvoldoende resultaat niet zonder meer de dosering te verhogen maar eerst na te gaan of verdeling van de dosis over twee giften per dag de gewenste verbetering kan bewerkstelligen. Men moet er bedacht op zijn dat aan een verzoek van een patiënt om een hogere methadondosering psychiatrische comorbiditeit ten grondslag kan liggen. Met adequate psychiatrische medicatie kan bij dergelijke patiënten vaak met een lagere methadondosering worden volstaan (Str01). Alvorens over te gaan tot verhoging van de methadondosering dient men zich ervan te vergewissen dat de voorgeschreven doses daadwerkelijk zijn ingenomen. Geadviseerd wordt de patiënt daartoe gedurende een week zijn methadon onder toezicht in te laten nemen. Het laten drinken van een glas water na inname kan voorkómen dat de methadon in de mond mee naar buiten wordt gesmokkeld. Halfwaardetijd en plasmaspiegels De plasma-halfwaardetijd van methadon is sterk individueel bepaald en bedraagt na langdurig gebruik 15 tot 40 uur; ook verder uiteenlopende waarden zijn gemeld. Bij verschillende individuen die eenzelfde dosis methadon krijgen, kunnen zich grote verschillen in plasmaspiegels voordoen (Kuh98, Eap01, Beg02). Volgens Eap is minder dan de helft van de interindividuele verschillen in methadon-bloedspiegels toe te schrijven aan de dosering; het belangrijkste verschil wordt veroorzaakt door de grote verschillen in individuele metabole activiteit, en wel in de mate waarin de linksdraaiende component wordt omgezet. Het cytochroom P450-2D6 zou hierbij een belangrijke rol spelen (zie


9

ook onder ’interacties’). Eap onderscheidt ‘poor, ’extensive’ en ‘ultrarapid metabolizers’; bij de ‘ultrarapid metabolizers’ bleek een plasmaconcentratie te kunnen worden bepaald die slechts 54% was van die bij de ‘poor metabolizers’. Bij dergelijke ‘ultrarapid metabolizers’ is een korter dosis-interval nodig; verhogen van de dosering helpt bij dergelijke patiënten niet of nauwelijks. Andere oorzaak van verschillen in plasmaspiegels kan de vorming van antilichamen tegen methadon tijdens de behandeling zijn (vooral bij HIV-positieve patiënten). Dergelijke antilichamen binden methadon waardoor de biologische beschikbaarheid aanzienlijk vermindert (Gam99). Over het algemeen zal het gewenste resultaat van de behandeling (geen onthoudingsverschijnselen, weinig of geen craving, geen roes bij bijgebruik van andere opiaten) kunnen worden bereikt met een plasmaconcentratie van 400-800ng/ml. In de praktijk blijkt men, zeker tot 200 mg methadon per dag, te doseren op geleide van het klinisch beeld en het bijgebruik. Wanneer ook bij een dergelijke dosering onvoldoende resultaat wordt bereikt, kan bepaling van de plasmaspiegel behulpzaam zijn bij het maken van een afweging van de effectiviteit en schadelijkheid van een verdere verhoging van de dosering. Overigens dient men, alvorens een dergelijke bepaling aan te vragen, zekerheid te hebben dat de voorgeschreven medicatie daadwerkelijk is ingenomen (zie hierboven). Methadon intraveneus Gezien de aan injecteren verbonden bezwaren heeft de intraveneuze toedieningsvorm van methadon slechts een beperkte plaats bij de behandeling van heroïneverslaafden. Daar komt bij dat het toedienen van hogere doseringen praktische problemen kan geven (bij hoge concentratie aderontsteking, bij lagere concentratie te grote volumina om te injecteren). Gevolg is dat veel verslaafden heroïne bijgebruiken, ook al omdat de ‘flash’ die iv methadon geeft minder zou zijn dan die na iv heroïne. Met methadon in injecteerbare vorm is, in tegenstelling tot de orale vorm, nauwelijks onderzoek gedaan. Dat sommige artsen desondanks bereid zijn aan geselecteerde, langdurig verslaafde iv heroïnegebruikers methadon in deze vorm voor te schrijven, is voornamelijk gebaseerd op de hoop dat verslaafden die zich niet bij de hulpverlening melden omdat zij geen orale methadon willen, dit wel zullen doen wanneer injecteerbare methadon wordt voorgeschreven; wellicht is het vervolgens mogelijk deze patiënten na enige tijd toch over te laten gaan op orale methadon (Gos91, Bat92). Daarnaast zou het risico van besmetting met HIV en hepatitis aanzienlijk kunnen worden beperkt (Zad01). Behandeldoelstellingen zijn stabilisatie of palliatie.

10


De meeste ervaring met methadon iv is opgedaan in Groot-Brittannië, waar het iedere arts vrijstaat deze toedieningsvorm voor te schrijven*. Beaumont (Bea98) rapporteert goede resultaten met deze behandelwijze (betere algehele lichamelijke en psychische gezondheidstoestand, minder criminaliteit, tevreden patiënten) in de huisartspraktijk, waar methadon iv deel uitmaakt van het hele pakket aan diensten die in die setting worden verleend. Farrell cs achten nader onderzoek dringend noodzakelijk omdat zij van mening zijn dat het voorschrijven van injecteerbare methadon het risico inhoudt dat de frequentie van injecteren wordt vergroot, in het bijzonder omdat dergelijke injecties vaak worden gecombineerd met het spuiten van cocaïne. Zij verwachten van deze behandeling uiteindelijk een negatief effect (Far94). Strang cs deden een pilot-onderzoek voor een RCT bij 40 intraveneuze opiaatgebruikers; de helft van hen kreeg methadon als onderhoudsdosering in orale vorm, de andere helft als injectie (onder toezicht). Bij de follow-up na zes maanden waren de resultaten in beide groepen vergelijkbaar: zowel minder heroïnegebruik als minder spuiten, minder gebruik van illegaal verworven methadon en crack, een betere algehele gezondheidstoestand en minder criminaliteit. Alleen de dagelijkse methadondosis die de iv-groep kreeg, was iets hoger dan die van de orale groep (97 mg/dg vs 80 mg/dg); de auteurs signaleren een nationale trend methadon iv hoger te doseren dan oraal. De patiëntsatisfactie was significant groter in de iv-groep. Volgens de auteurs is het van belang te onderzoeken voor welke categorie patiënten onderhoudsbehandeling met iv-methadon geïndiceerd zou zijn (Str00a). Strang cs vonden, evenals Felder cs (Fel99), aanwijzingen dat de injecteerbare vorm goede resultaten gaf bij patiënten die zowel psychisch als fysiek minder gezond waren Torrens verwacht dat injecteerbare methadon een goed behandel-alternatief kan vormen omdat methadon in deze vorm sociaal acceptabeler en waarschijnlijk ook goedkoper is dan heroïne op medisch voorschrift (Tor00). Methadontabletten Het voorschrijven van methadontabletten houdt het risico in dat de tabletten worden fijngemaakt en geïnjecteerd (Gos91) – iets wat overigens ook wel met de siroop gebeurt (Bal94, Koo94). In verschillende publicaties wordt melding gemaakt van iv gebruik van voor oraal gebruik bestemde methadon (zie ook GR95). Felder cs vonden in hun onderzoek in Zwitserland dat vooral fysiek en psychisch minder gezonde patiënten, die bovendien meer illegale middelen bijgebruikten en ook *

Men is evenwel voornemens hieraan paal en perk te stellen (Bea01).


11

op sociaal gebied en in de werksfeer problemen ondervonden, geneigd waren methadon die voor oraal gebruik was meegegeven in te spuiten. Zij schrijven dit toe aan de hogere plasmaspiegel die (in verhouding tot de dosis) met iv-gebruik wordt verkregen (en die bovendien minder afhankelijk is van individuele variaties in methadon-metabolisme omdat bij deze toedieningswijze het first-pass effect wordt vermeden) dan na oraal gebruik (Fel99). De auteurs doen thans nader onderzoek (in Fribourg) om vast te stellen of de behoefte aan het effect van een hogere plasmaspiegel wellicht onbewust de aanleiding is dat patiënten hun methadon gaan spuiten. Methadon-suppositoria Suppositoria worden voornamelijk gebruikt ter palliatie bij langdurig verslaafde, ernstig zieke patiënten die niet zonder opiaten kunnen, bij wie methadon in orale vorm niet voldoet en die zeer slechte vaten hebben waardoor spuiten niet (meer) in aanmerking komt. Na rectale toediening kan methadon euforie teweeg brengen omdat opname in het bloed ook bij deze toedieningsweg voor een deel buiten de lever om gaat waardoor snel een hoge concentratie kan worden bereikt. Bijwerkingen Methadon wordt over het algemeen goed verdragen. De bijwerkingen zijn inherent aan opiaatgebruik: obstipatie, sedatie, ademdepressie. Daarnaast komen transpiratie, misselijkheid en pijn in de gewrichten voor. Anhedonie wordt als grootste probleem gevoeld. Langdurig methadongebruik kan psychische problemen (zoals depressiviteit en onrust) teweeg brengen of verergeren. Veel patiënten klagen bovendien over slaapstoornissen en angst (Dri99). Bell (Bel00) wijst op het risico van caries ten gevolge van de verminderde speekselvloed (zie in dezen ook onder heroïne, 1.5) Bij een te lage plasmaspiegel kunnen onthoudingsverschijnselen optreden; deze zullen verdwijnen bij verhoging van de dosering of meer frequente toediening. Overdosering Symptomen van een overdosering van opiaten zijn coma, pupilvernauwing (speldenknop-pupillen) en ademdepressie. Zoals aangegeven in paragraaf 4.3 van het advies, moet de patiënt in een dergelijk geval direct worden beademd en dienen de vitale functies te worden bewaakt. Men geeft zo snel mogelijk de opiaat-antagonist naloxon. Gezien de lange halfwaardetijd van methadon en de korte halfwaardetijd van naloxon (zie hoofdstuk 4 van deze bijlage), is het noodzakelijk in geval van overdosis meerdere

12


malen naloxon toe te dienen (5-10 mg/kg iv; zo nodig iedere 10 à 20 minuten (zie ook paragraaf 11.3.5 van het advies). Interacties Naast metabole invloeden, kan gelijktijdig gebruik van middelen die eveneens via het cytochroom P450-enzymsysteem worden omgezet van invloed zijn op de plasmaspiegel van methadon.* Gelijktijdig gebruik van cimetidine, erythromycine, ketoconazol, fluvoxamine, paroxetine en protease-remmers (vooral ritonavir, Iri98) geeft een verhoogde methadon-plasmaspiegel met het risico van overdosering, terwijl combinatie met middelen zoals rifampicine, fenitoïne, carbamazepine en barbituraten leidt tot een verlaagde methadon-plasmaspiegel – en daarmee tot onthoudingsverschijnselen (zie oa Iri98, O’Co00, Pay00, Ake02). Hoewel over het algemeen wordt aangenomen dat deze interacties zich ook voordoen bij gebruik van buprenorfine, zijn aanwijzingen gevonden dat HAART-therapie (Highly Active Antiretroviral therapy, een combinatie van proteaseremmers met 'nucleoside reverse transcriptase analogues') bij met HIV geïnfecteerde patiënten die een onderhoudsbehandeling met buprenorfine krijgen daardoor niet nadelig wordt beïnvloed (Car00). Ook bij gecombineerd gebruik van methadon met nelfinavir zijn onthoudingsverschijnselen gerapporteerd, hoewel dat middel het P450-3A4-enzym remt (McC00). De combinatie methadon-nevirapine blijkt eveneens onthoudingsverschijnselen te kunnen veroorzaken (Alt99, Hee99). Gelijktijdig gebruik van methadon en andere geneesmiddelen kan ook van invloed zijn op de plasmaspiegel van die middelen. Zo blijkt bij gelijktijdig gebruik van desipramine en methadon de plasmaspiegel van desipramine significant verhoogd (Maa89, Voc00). Gelijktijdig gebruik van zidovudine en methadon resulteert in een hogere plasmaspiegel van zidovudine, maar niet zoveel als verwacht: enerzijds remt methadon de glucuronidering, waardoor de omzetting wordt geremd, anderzijds remt het de resorptie, *

Cytochroom P450-enzymen hebben, naast endogene functies (het omzetten van voedingsstoffen), ook een belangrijke functie bij het metabolisme van exogene verbindingen: zij zijn betrokken bij het metabolisme van ongeveer de helft van de geneesmiddelen, waaronder methadon en buprenorfine. Het cytochroom P450-3A4 enzym is daarbij het belangrijkste. Daarnaast is de invloed van cytochroom P450-2D6 op het metabolisme van methadon aangetoond (Eap01). Wang benadrukte recent de rol van cytochroom P450-2C8 (Wan03). Niet alleen kunnen P-450-enzymen bepaalde geneesmiddelen omzetten, ook kunnen geneesmiddelen de activiteit van de cytochroom-enzymen verhogen of verlagen. Dit heeft tot gevolg dat bij toediening van andere (genees)middelen naast methadon of buprenorfine een grote kans bestaat op farmacokinetische interactie. Resultaat daarvan kan zijn: een hogere of lagere plasmaspiegel dan verwacht en daarmee soms ernstige gevolgen: enerzijds toxiciteit, anderzijds een verminderde werking. Deze effecten verschillen per patiënt. De beste oplossing is in zo'n geval voor een van de geneesmiddelen een alternatief te zoeken (Iri98, Bae99)


13

waardoor het first-pass-metabolisme wordt bevorderd. Omgekeerd heeft zidovudine geen effect op de methadon-spiegel (McC98a). Rainey cs (Rai00) vonden dat bij gelijktijdig gebruik van methadon en didanosine of stavudine de maximale plasmaconcentratie van beide anti-HIV middelen sterk vermindert. Zij schrijven dit toe aan de door methadon veroorzaakte verminderde motiliteit van het maagdarmstelsel, waardoor de tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen minder geresorbeerd worden. Een bijzonder punt van aandacht vormt eventuele anticonceptie: hoewel geen directe interactie is gemeld tussen methadon en orale anticonceptiva, bestaat deze wel tussen verschillende antiretrovirale middelen en anticonceptiva (Bac87, Sch01). Het is daarom raadzaam methadonpatiënten die antiretrovirale medicamenten gebruiken alternatieve vormen van contraceptie te adviseren (Sch01). Gezien boven aangeduide interacties, maar ook omdat omtrent deze interacties en eventueel daarop inwerkende factoren nog veel niet is opgehelderd, is het van belang patiënten aan wie naast methadon nog andere medicatie wordt voorgeschreven op de hoogte te brengen van mogelijke farmacokinetische interacties en hen daarop regelmatig te controleren. Niet alleen kan interactie optreden tussen methadon en bepaalde gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, maar, zoals beschreven in hoofdstuk 9 van het advies, ook tussen methadon en alcohol, nicotine en drugs. De interactie tussen methadon en alcohol is complex. Anglin cs signaleren dat heroïneverslaafden tijdens een methadonbehandeling weliswaar minder heroïne maar meer alcohol gaan gebruiken. Omdat dit ook het geval is tijdens een drugvrije behandeling, concluderen zij dat dit een gevolg moet zijn van een leven lang middelengebruik: aanvankelijk alleen alcohol, dan, naarmate patiënten meer heroïne gaan gebruiken, wat minder alcohol en vervolgens, bij stoppen met heroïne, weer meer alcohol. Zij manen behandelaars dit fenomeen te onderkennen als een aspect van verslaving en het als zodanig te behandelen (Ang89). Lieber zet uiteen dat langdurig alcoholgebruik de omzetting van (genees)middelen in de lever doet versnellen, terwijl kortdurend gebruik van alcohol dit metabolisme remt (als gevolg van rechtstreekse competitie voor een ander cytochroom P450-enzym). Methadon wordt hier als voorbeeld genoemd: langdurig alcoholgebruik versnelt de omzetting van methadon*, terwijl bij kortdurend gebruik van alcohol de demethylering van methadon wordt verhinderd waardoor de concentratie (in de hersenen en in de lever) stijgt. Vanwege deze tegengestelde effecten is het uiteindelijke effect van het gelijktijdig gebruik van alcohol en methadon (en andere middelen, zoals tranquilizers, barbituraten, *

Dus niet alleen cocaïne, maar ook alcohol zou de methadon ‘opeten’…

14


drugs) moeilijk te voorspellen: dit hangt af van de gebruikte hoeveelheden, van de mate waarin alcohol en methadon in de lever worden omgezet en van de ernst van een eventuele leverbeschadiging waardoor het hele enzymsysteem ontregeld kan zijn (Lie95). Ottomanelli heeft een literatuuronderzoek uitgevoerd naar overmatig alcoholgebruik door methadonpatiënten. Hieruit kwam onder meer naar voren dat bij patiënten die geen alcohol gebruiken een hogere methadondosering nodig is. Opgemerkt wordt wel dat zich in de bestudeerde literatuur mogelijk 'methodological confounds' voordoen (Ott99). Chatham vond een verschillende reactie op de methadonbehandeling tussen patiënten die niet aan alcohol verslaafd waren maar wel veel dronken en alcoholverslaafden: de laatste groep reageerde beter (minder heroïnegebruik, minder alcoholgerelateerde problemen, beter psychisch functioneren, maar niet minder cocaïnebijgebruik). Hij benadrukt bij de intake de verschillende verslavingen op te sporen en deze adequaat te behandelen (Cha97a). Maxwell cs rapporteren dat de meeste alcohol-verslaafde methadonpatiënten vinden dat een verhoging van de methadondosering helpt tegen de alcohol-craving. De auteurs waarschuwen echter voor acute alcohol-intoxicaties. Zij schrijven geen methadon voor wanneer de uitslag van de ademanalyse > 0,05 komt (Max99). Hillebrand cs vonden dat de methadon-onderhoudsdosering een van de factoren is die van invloed zijn op de kans dat patiënten in de eerstvolgende 6 maanden hun overmatig alcoholgebruik matigen: bij hoge doseringen zou die kans geringer zijn (Hil01). Driessen echter rapporteert dat zwaar alcoholgebruik onder invloed van hoge doseringen methadon (>84 mg/dg) iets afneemt ten opzichte van dat door patiënten die minder methadon krijgen (Dri02). In talrijke publicaties wordt gewezen op het belang patiënten die zich melden voor een methadonbehandeling te onderzoeken op alcoholgebruik, eventueel misbruik te behandelen en de methadondosering aan te passen. Zoals aangegeven in het advies, bepleiten Gossop cs de ontwikkeling van betere methoden ter bepaling van alcoholproblemen en van specifieke programma’s en interventies voor alcoholgerelateerde problemen bij methadonpatiënten (Gos00). Echter, nergens worden richtlijnen gegeven ten aanzien van de methadondosering bij alcohol gebruikende heroïneverslaafden. De commissie acht de ontwikkeling daarvan zeker relevant. Zij wijst er daarbij op dat alcoholverslaafden de neiging hebben de alcohol in te wisselen voor sigaretten – aan de gevolgen waarvan zij ten slotte kunnen overlijden. De invloed van methadon op het gebruik van cocaïne en van tabak is besproken in hoofdstuk 9 van het advies Medicamenteuze Interventies bij Drugverslaving.


15

Bezwaren tegen methadon Principieel Tegen de behandeling van verslaafden aan opiaten met opiaten is – en wordt door sommigen nog steeds – wel bezwaar gemaakt: men zou slechts de ene verslaving door de andere vervangen, de patiënt vasthouden in een rond drugs georiënteerde leefwijze in plaats van hem te motiveren daar verandering in te brengen en hem daarmee van de regen in de drup helpen. Ook hoort men wel dat het nog moeilijker zou zijn van methadon af te kicken dan van heroïne. Deze bezwaren worden eens te meer geuit tegen het voorschrijven van injecteerbare opiaten. Bovendien zou, volgens de tegenstanders van deze behandelwijze, met het voorschrijven van methadon iv het injectiegedrag in stand worden gehouden, het bereiken van abstinentie met jaren worden uitgesteld, door het vele spuiten het omliggend weefsel geïnfecteerd raken, diepe veneuze thrombose optreden, het risico van overdosering toenemen, en bovendien patiënten die methadon in orale vorm krijgen aanmoedigen die behandeling te laten mislukken (Zad01). Echter, zoals hiervoor aangegeven, met methadon iv is nauwelijks onderzoek gedaan; de hier opgesomde bezwaren kunnen dan ook niet worden onderbouwd. Om de aversie tegen methadon-onderhoudsbehandelingen te doen verdwijnen, spreekt men in de Verenigde Staten niet meer van ‘substitutietherapie’; al grijpt methadon aan op dezelfde receptoren als heroïne, de farmacodynamische werking van beide stoffen is verschillend. Het Center for Substance Abuse Treatment (CSAT) in de VS bepleit ook daarom niet te spreken van ‘afkicken van methadon’ maar van ‘medical withdrawal’: methadon is een geneesmiddel en geen 'toxic substance' (AMTA98). Praktisch Omdat methadon een volledige opiaatagonist is leent het middel zich voor misbruik en doorverkoop. Bovendien kan methadon – zoals alle opiaten – ademdepressie teweegbrengen, met het risico van sterfte door overdosering (Pet99).

16


1.3

LAAM (levo-alfa-acetyl-methadol) NB: LAAM wordt in deze bijlage volledigheidshalve vermeld omdat met dit middel vergelijkend onderzoek is gedaan en het dus in de aangehaalde publicaties voorkomt. Zoals aangegeven in paragraaf 7.2.1 van het advies is LAAM in de Europese Unie niet meer verkrijgbaar. Algemene informatie LAAM (merknaam in de VS: ORLAAM) is een aan methadon verwante, synthetische opiaat-agonist die, net als methadon, een specifieke affiniteit heeft voor de µ-receptoren. LAAM werd 1948 ontwikkeld als analgeticum. Al in het begin van de jaren vijftig bleek dat het middel ook onthoudingsverschijnselen bij opiaatverslaafden kan onderdrukken. In de jaren negentig stond LAAM voor deze indicatie wederom in de belangstelling, als alternatief voor methadon. De werkingsduur van LAAM is lang: gemiddeld 72 uur. Bij voldoende hoge dosering kunnen onthoudingsverschijnselen en ook de craving zelfs tot 96 uur worden onderdrukt. Het middel behoeft dan ook niet iedere dag te worden ingenomen. LAAM werkt niet alleen lang maar ook langzaam. Gevolg is dat LAAM na orale toediening bij opiaatverslaafden geen flash of euforie veroorzaakt (Fin97). In orale vorm noodt LAAM dan ook niet tot misbruik. Hoewel het zich aanvankelijk liet aanzien dat LAAM ook na intraveneuze toediening pas na twee tot drie dagen zou werken, is recent gerapporteerd dat het middel na iv toediening een sneller en sterker effect heeft dan gedacht. Het geeft direct typische opiaat-agonist-effecten, een ‘high’ maar ook miosis en slaperigheid. Dat betekent dat misbruik van iv-LAAM zeker niet denkbeeldig is. Reden dat in de VS naar een andere toedieningsvorm werd gezocht (Wal98, Wal98a). Uit recent onderzoek is bovendien naar voren gekomen dat LAAM, in tegenstelling tot hetgeen aanvankelijk werd gedacht, sterker is dan methadon (1,4 keer zo sterk, Eis99). Volgens deze onderzoekers moet dit worden toegeschreven aan de metabolieten: nor-LAAM zou 5 - 10 keer zo sterk zijn als methadon, dinor-LAAM 1 - 4 keer. Casadonte noemt LAAM dan ook een ‘pro-drug’ (Cas02). De onthoudingsverschijnselen na staken van een behandeling met LAAM zijn mild en na een dag of vier verdwenen. Toedieningsvormen De meest gangbare toedieningsvorm van LAAM is een drank met een concentratie van 10 mg/ml. Daarnaast bestaat een parenterale toedieningsvorm.


17

Plasmaspiegels De werking van zowel methadon als LAAM begint na 1-2 uur, maar de hoogste plasmaspiegel van LAAM wordt pas bereikt na 4-7 uur (Eis99). Dosering en doseringsfrequentie Over het algemeen wordt geadviseerd insluipend te doseren, beginnend met 25 à 40 mg (op maandag, woensdag en vrijdag). Vervolgens kan deze dosis met 10 mg worden verhoogd tot 70 à 80 mg. Johnson adviseert in 17 dagen naar een onderhoudsdosering van 100 mg te gaan (Joh98); Jones cs hebben de ervaring dat dit wel kan in 17 dagen, maar dan een vrij hoge uitval geeft. Zij adviseren dit nog langzamer te doen (Jon98). Een onderhoudsdosering LAAM kan om de dag of drie keer per week worden ingenomen. De ervaring is dat een dosering van 100 -100 -140 op resp. maandag, woensdag en vrijdag goede resultaten geeft (Str98). In die gevallen waarin men met het doseringsschema maandag, woensdag, vrijdag niet uitkomt, kan voor de zondag een dosis methadon worden meegegeven. Ook het omgekeerde is gemeld: Koch heeft goede (zij het beperkte) ervaringen met LAAM bij methadonpatiënten die niet voor meegeven van hun medicatie in aanmerking komen. Zij krijgen LAAM ter overbrugging van het week-end (48 of 72 uur, Koc00). Hoge doses zouden het meest effectief zijn in het verminderen bijgebruik en craving. Gemeld worden wekelijkse doseringsschema’s van 130 - 130 - 180 mg (Hou98). Bijwerkingen Als bijwerkingen van LAAM worden door de fabrikant gemeld: opvliegers en koude rillingen, griepachtig gevoel, rugpijn, obstipatie en diarrhee, misselijkheid, droge mond, zweten, eczeem, gewrichtspijn, gapen, hoesten, impotentie, angst.* En hartritmestoornissen. Overdosering Ten gevolge van de lange werkingsduur kan accumulatie optreden met het risico van overdosering. Bij overdosering gelden dezelfde richtlijnen als bij overdosering met methadon. Gezien de lange werkingsduur van LAAM wordt geadviseerd naloxon bij herhaling of per infuus toe te dienen en de patiënt gedurende ten minste 48 uur te bewaken. *

Veel van deze bijwerkingen kunnen ook onthoudingsverschijnselen zijn.

18


Niet meer verkrijgbaar in de EU Het optreden van levensbedreigende hartritmestoornissen was de reden dat, na een voorlopige waarschuwing in januari 2001, de Europese Commissie op advies van het Committee of Proprietary Medicinal Products (CPMP) in april van dat jaar de handelsvergunning voor LAAM in de lidstaten van de Europese Unie heeft opgeschort (EMEA01). In de Verenigde Staten heeft de FDA in samenwerking met de fabrikant de waarschuwing doen uitgaan dat LAAM levensbedreigende hartproblemen kan geven (verlengde QT-tijden en ernstige ritmestoornissen). Geadviseerd wordt het middel uitsluitend voor te schrijven aan patiënten die op geen enkele andere wijze kunnen worden behandeld en die geen medicamenten gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen (Sch01a). Naschrift Interessant is dat in februari 2002 een Cochrane review verscheen waarvan de conclusie luidt: ‘LAAM appears more effective than methadone at reducing heroin use. More LAAM patients than methadone ceased their allocated medication during the studies, but many transferred to methadone and so the significance of this is unclear. There was no difference in safety observed, although there was not enough evidence to comment on uncommon adverse events.’ (Cla02)

1.4

Opium* Onder ‘ruwe opium’ verstaat men het mengsel van stoffen dat wordt verkregen uit het melksap van de papaver (Papaver somniferum). Dit melksap wordt gedroogd en vervolgens verpulverd. Ruwe opium bevat een aantal alkaloïden, waaronder morfine (tot ongeveer 10%), codeïne (0,5%) en thebaïne (0,2%). Heroïne wordt gemaakt uit morfine, buprenorfine uit thebaïne. Opium kan worden gedronken (opgelost in wijn of water) of gerookt. Opiumtinctuur (laudanum) is een alcoholische oplossing (10 mg morfinesulfaat per mL) voor orale toediening met als indicaties pijn, diarrhee en hoest.

*

Uitvoerige informatie: zie oa Kor95 en Kal97.


19

Auriacombe heeft met succes enkele ernstig verslaafde iv-heroïnegebruikers gedurende 14 maanden – vanwege de beperkte beschikbaarheid van methadon in Frankrijk in die jaren – behandeld met laudanum in een dosering van 15 mg per dag. Hij meldt dat de biopsychosociale situatie van de patiënten verbeterde en hun druggebruik daalde (Aur94). 1.5

Morfine Algemene informatie Morfine is een natuurprodukt dat wordt verkregen uit ruwe opium. Het is weinig in vet oplosbaar. De biologische beschikbaarheid na orale toediening is gemiddeld slechts 38%. Morfine heeft na orale toediening dan ook nauwelijks een euforiserend effect. Na iv-injectie treedt een roes op, zij het niet zo snel als na heroïne. Na rectale toediening kan ook euforie optreden, omdat opname in het bloed bij deze toedieningsweg voor een deel buiten de lever om gaat waardoor een hogere concentratie kan worden bereikt. De gemiddelde plasma-halfwaardetijd van morfine bedraagt 2-3 uur. Rentsch cs vonden echter bij heroïneverslaafden een kortere halfwaardetijd: 1 ½ uur (Ren01). De gemiddelde werkingsduur van morfine is 4-5 uur.* Bij chronisch gebruik kan de werkingsduur van dit gemiddelde afwijken, bijvoorbeeld als gevolg van het optreden van tolerantie. Toedieningsvormen Voor orale toediening van morfine zijn tabletten met gereguleerde afgifte (men spreekt ook wel van ‘slow release’ of ‘sustained release’ (s-r)) verkrijgbaar (10, 30, 60, 100 en 200 mg). Voorts is het middel beschikbaar in poedervorm (in ampullen van 10 mg nicomorfine HCl, een pro-drug die na injectie wordt omgezet in 6-mononicotinoylmorfine en morfine) ter bereiding van injectievloeistof voor intraveneuze of intramusculaire toediening en in de vorm van suppositoria van 10 mg nicomorfine HCl. Om de fysiologische effecten en de kans op misbruik van morfine te bepalen, is morfine ook intramusculair (im) of subcutaan (onder de huid, sc) aan proefpersonen toegediend (Lam94).

*

De hier genoemde werkingsduur is gebaseerd op de analgetische werking na de eerste dosis.

20


Dosering en doseringsfrequentie De gemiddelde onderhoudsdosering van oraal toegediende morfine bij opiaatverslaafden bedraagt 300 tot 600 mg per dag. Met de slow release tabletten kan toediening worden beperkt tot twee, hoogstens drie maal daags. De maximumdosering bij deze patiënten bedraagt 1200 mg/dag (Fis96, Sch98). Bij intraveneuze toediening is de gemiddelde onderhoudsdosering: 80 mg/dag; maximum: 100 mg/dag (Der90). Morfine oraal (gereguleerde afgifte) In Oostenrijk en in het Verenigd Koninkrijk wordt de orale sustained release vorm van morfine vrij veel voorgeschreven (Bre98) aan gestabiliseerde opiaatverslaafden, ook door de huisarts. Het middel wordt goed verdragen, geeft een gelijkmatige plasmaspiegel en zou volgens Fischer tevens het bijgebruik van cocaïne en volgens Kraigher dat van benzodiazepinen doen afnemen (Fis98, Kra02). Volgens sommige onderzoekers zou morfine in orale sustained release vorm zonder bezwaar aan zwangere patiënten kunnen worden voorgeschreven (Etz97, Fis98, Fis99, Fis00) . Het kunnen beschikken over een alternatief voor methadon wordt, net zoals dat geldt voor buprenorfine, als een bijkomend pluspunt gezien omdat het de mogelijkheid biedt te voorkomen dat een patiënt het contact met de hulpverlening verbreekt. De orale slow-release vorm van morfine is aanvankelijk ook in het Zwitserse ARUD-project* toegepast als ondersteuning van de behandeling met injecteerbare morfine (in plaats van orale methadon). Het middel bleek destijds slechts bij één patiënte (van de vijf) de behoefte aan iv heroïne te kunnen wegnemen (ARUD94). Morfine intraveneus Morfine in injecteerbare vorm is in Nederland in de jaren tachtig van de vorige eeuw wel voorgeschreven ter stabilisatie van verslaafden aan heroïne (Der90, zie ook GR95). Ook elders, voornamelijk in de Verenigde Staten (Wal74), maar ook in Groot-Brittannië (Mar61), in Italië (Fia84) en in Zwitserland (Häm01) heeft men dit middel bij deze indicatie onderzocht. Hoewel in de Verenigde Staten in de jaren twintig wel goede resultaten zijn bereikt met morfine in onderhoudsdosering (But22) – waarbij overigens door Wal*

ARUD: Arbeitsgemeinschaft für Risicoarmen Umgang mit Drogen, een in 1993 gestart vergelijkend gerandomiseerd onderzoek waarin, als onderdeel van een groter onderzoek in verschillende steden, het effect van iv morfine, iv methadon en iv heroïne bij de behandeling van 150 aan heroïne verslaafde vrouwen (en hun partners) is onderzocht.


21

dorf (Wal74) werd aangetekend dat deze voornamelijk moesten worden toegeschreven aan de attitude van de staf van de kliniek tegenover de verslaafden – blijken verslaafden aan heroïne, wanneer zij de keus hebben, de voorkeur te geven aan heroïne* omdat deze stof volgens hen sneller werkt, een betere en intensere ‘flash’ teweeg brengt en minder (histamine-achtige) bijwerkingen geeft (ARUD94, Häm01: de enige RCT die – voor zover de commissie heeft kunnen nagaan – tot op heden met morfine iv is uitgevoerd). Voornaamste bezwaar tegen het voorschrijven van injecteerbare morfine is dat men hiermee het spuitgedrag – met alle risico’s van dien – handhaaft; dit geldt overigens voor alle iv te gebruiken medicamenten. Omdat een morfine-injectie – in tegenstelling tot het lang werkzame iv methadon – maar 2 tot hoogstens 6 uur werkt, moet meerdere malen daags worden gespoten om onthoudingsverschijnselen te voorkómen (Dol94). Bijwerkingen De bijwerkingen van morfine zijn dezelfde als die van andere opiaten (obstipatie, misselijkheid, droge mond, zweten). Na injectie kunnen zich, afhankelijk van de individuele gevoeligheid, histamine-reacties voordoen (jeuk, roodheid, prikkelingen (‘pins and needles’), galbulten etc.). Overdosering Als gevolg van overdosering kunnen coma, ademdepressie en hypotensie optreden. Behandeling met naloxon iv is aangewezen. Bij overdosering ten gevolge van gebruik van sustained release tabletten moet men erop bedacht zijn dat deze in het maagdarmkanaal nog enkele uren morfine zullen afgeven. Interacties In het bijzonder moet worden gewaarschuwd voor de combinatie van morfine met benzodiazepinen. De afdeling Forensic Medicine and Science van de Universiteit van Glasgow constateerde bij 83% van de morfine-doden bijgebruik van ten minste één benzodiazepine (Sey01b). Zoals aangegeven in hoofdstuk 9 van het advies geldt deze waarschuwing ook voor de combinatie van benzodiazepinen met andere opiaten.

*

Zie ook 1.7.

22


Bezwaren Morfine is verslavend. Derhalve is het risico van doorverkoop op de zwarte markt reëel. Hoewel de injecteerbare vorm het meest roesgevend is, rapporteert Dore misbruik van morfine s-r tabletten bij 62% van de onderzochte methadon-gegadigden (in Nieuw Zeeland, Dor97). Aangeraden wordt derhalve het middel te laten innemen onder supervisie (in een aantal landen door de apotheker). Ander nadeel is dat via urine-onderzoek moeilijk is vast te stellen of de patiënt heroïne bijgebruikt; via de gebruikelijke immuno-assays kan niet worden vastgesteld of morfine, heroïne of codeïne is gebruikt (GR98). 1.6

Codeïne Algemene informatie Codeïne (methylmorfine) is, net zoals morfine, afkomstig uit het melksap van de papaver. Codeïne heeft slechts een geringe affiniteit voor de opiaatreceptoren; het is als analgeticum minder potent dan morfine, het geeft minder sedatie maar ook minder euforie. Codeïne wordt voornamelijk gebruikt als anti-hoestmiddel en ter behandeling van milde tot matige pijn. In een aantal landen speelt het middel een rol bij de behandeling van opiaatverslaafden die ofwel geen methadon verdragen of het om de een of andere reden niet kunnen krijgen. Codeïne wordt goed verdragen. De plasmahalfwaardetijd van codeïne bedraagt 2 - 4 uur. De piek-plasmaconcentratie wordt, zowel na orale als na intramusculaire toediening, bereikt na ongeveer een uur. Ten gevolge van een gering first-pass-effect is codeïne ook na orale toediening effectief. Ongeveer 10% wordt na resorptie omgezet in morfine. Toedieningsvormen Codeïne is verkrijgbaar in tabletvorm (tabletten à 10, 15 en 20 mg). Ook bestaat een codeïnesiroop en een parenterale toedieningsvorm. Veelal wordt dihydrocodeïne gebruikt, meestal als tartraat. De farmacokinetiek van dihydrocodeïne is vergelijkbaar met die van codeïne. Dihydrocodeïne is beschikbaar in tabletvorm,als injectie, als oplossing voor orale toediening en in capsules met vertraagde afgifte (à 30, 60 en 90 mg).


23

Dosering Ter behandeling van opiaatverslaafden wordt een dosering dihydrocodeïne genoemd van 240-600 mg/dg, verdeeld in vier porties per dag (Ban00). Ammon noemt een dosering van 2500 mg/dag, als onderhoudsbehandeling (Amm99). Toepassing bij opiaatverslaafden In de Bondsrepubliek vormde het gebruik van codeïne en dihydrocodeïne tot het begin van de jaren negentig, ondanks een gebrek aan gedegen onderzoek, een gangbare onderhoudsbehandeling voor verslaafden aan heroïne. Dit kwam voornamelijk doordat methadon tot die tijd in de BRD geen gangbare medicatie was. Krausz schat het aantal patiënten dat in 1996 met codeïne werd behandeld op ongeveer 20.000, maar tekent daarbij aan dat geen officiële cijfers beschikbaar zijn (Kra98). Als voordeel van de codeïnebehandeling wordt de laagdrempeligheid genoemd: het middel kan door de huisarts worden voorgeschreven (het valt niet onder de Betäubungsmittelgesetz (BtMG) maar wordt evenmin vergoed, Son95) en wordt, voor meerdere dagen tegelijk, verstrekt door de apotheek (in retard-capsules of siroop). Hierdoor zou een andere categorie patiënten worden bereikt dan degenen die zich melden bij de methadonprogramma’s (Ver96, Kra98). Nadat methadon sedert het einde van de jaren negentig van de vorige eeuw in Duitsland gemakkelijk en op grote schaal ter beschikking kwam, zijn codeïne en dihydrocodeïne tot tweede keus geworden bij de behandeling van opiaatverslaafden. Dit is vastgelegd in de BtMG (Kra03). Ook in Frankrijk werd, tot de introductie van buprenorfine in 1996, door verslaafden aan heroïne veel codeïne gebruikt, vrijwel uitsluitend als zelfmedicatie (Bou98, Dub00). Het middel is daar vrij verkrijgbaar terwijl methadon schaars is. Na de introductie van buprenorfine daalden de verkopen van codeïne in Frankrijk snel (Aur97). In het Verenigd Koninkrijk (vooral in Schotland) en in Luxemburg wordt nog steeds wel codeïne voorgeschreven bij de behandeling van opiaatverslaafden, zowel als onderhoudsbehandeling als ter detoxificatie van verslaafden aan heroïne (EWDD00, Mat99, Mat03, Sey01a)). Dihydrocodeïne wordt, veelal in combinatie met benzodiazepinen, in het UK regelmatig aan verslaafde gedetineerden voorgeschreven (Pea00). Ook zijn goede resultaten gemeld bij detoxificatie van methadonpatiënten wanneer afbouw van methadon verder dan 30 mg/dag problemen geeft. Afbouw van codeïne is in enkele dagen mogelijk (Ban00).

24


Bijwerkingen Codeïne geeft veel minder bijwerkingen dan morfine. In hoge doseringen kan codeïne opwinding en convulsies veroorzaken. Bezwaren Hoewel volgens sommigen de resultaten van een behandeling met codeïne vergelijkbaar zijn met die van een methadonbehandeling (Kra98), vinden anderen dat patiënten het op codeïne zowel lichamelijk als psychisch minder goed doen dan op polamidon en dat codeïne meer bijwerkingen geeft en aanleiding is tot meer bijgebruik (Ver94). Ook is melding is gemaakt van misbruik van en verslaving aan codeïne en dihydrocodeïne (Fri91, Keu93, Cre95, Bou00); volgens Swadi (Swa90) en Banberry (Ban00) betreft dit vooral dihydrocodeïne tartraat; andere vormen zouden minder in trek zijn. In het Verenigd Koninkrijk wordt dit als een probleem ervaren omdat steeds meer huisartsen verslaafden behandelen. Zij vinden codeïne geschikt voor minder ernstig verslaafden en beschouwen het middel als minder verslavend dan methadon. Bovendien kan het voor een aantal dagen worden meegegeven; gebleken is dat codeïne slechts sporadisch wordt gespoten (Rob90). Gevolg is echter dat de laatste jaren een toenemend aantal sterfgevallen is gemeld in verband met codeïne (bij)gebruik: was in 1997 bij 4% van de drugsdoden tevens codeïne in het spel, in 1998/1999 was dit bij 15% het geval (Sey01). Seymour cs waarschuwen dan ook voor het idee dat dihydrocodeïne een geschikt en veilig alternatief voor methadon zou zijn dat zonder strenge regels kan worden voorgeschreven. Zij spreken van een ‘significant drug of abuse’ (Sey01a). Dit lijkt te worden bevestigd door het onderzoek van Steentoft cs in de Skandinavische landen: in Finland wordt frequent misbruik van codeïne gemeld. Het middel wordt aldaar als oorzaak genoemd in 37% van de sterfgevallen door intoxicatie onder drugsverslaafden (Ste01). Fugelstad cs berichten in 2003 dat in Stockholm bij 96% (!) van de gevallen van plotse dood na heroïnegebruik tevens codeïne werd aangetroffen* (Fug03). Dit kan wijzen op verontreiniging van de straatheroïne of op gebruik van farmaceutisch bereide, illegaal verkregen codeïne. Overigens wezen Aderjan en Skopp er al in 1998 op dat de metabolieten van dihydrocodeïne een belangrijke rol spelen bij zowel effectiviteit als toxiciteit van dit middel. Zij vonden dat de binding van dihydromorfine-6-glucuronide aan de µ-receptoren net zo

*

Opgemerkt zij dat in deze landen geen adequate methadonprogramma’s functioneren; daardoor is voor heroïneverslaafden onvoldoende methadon beschikbaar.


25

sterk was als die van de heroïne-metaboliet morfine-6-glucuronide (M6G), een potente opiaat-agonist (Ade98, zie ook 1.7). 1.7

Heroïne Algemene informatie Heroïne (diacetylmorfine of diamorfine) is een semi-synthetisch preparaat dat ontstaat door binding van twee acetylgroepen aan het morfinemolecule. Heroïne lost gemakkelijker in vet op dan morfine; het passeert daarom sneller de bloed-hersen-barrière. In het lichaam wordt heroïne snel omgezet in de actieve metaboliet 6-mono-acetyl-morfine (6-MAM) en vervolgens in morfine. Morfine wordt gemetaboliseerd tot morfine-3-glucuronide (M3G) en, in mindere mate, tot morfine-6glucuronide (M6G); laatstgenoemde stof is een potente opiaat-agonist (Ant03). Als analgeticum is heroïne potenter dan morfine. Heroïne heeft bovendien uitstekende hoestremmende eigenschappen; reden dat het middel in siroopvorm (tot het begin van de jaren zeventig van de vorige eeuw) wel is gebruikt bij de behandeling van terminale longkankerpatiënten. Toedieningswijzen Heroïne wordt gerookt (als sigaret, gemengd met tabak of kruiden), geïnhaleerd (na verhitting op aluminiumfolie, ook wel 'chinezen' of ‘chasing the dragon’ genoemd), gesnoven of gespoten (intraveneus, intramusculair, subcutaan (‘skin popping’)). Ook kan het via suppositoria worden toegediend. Sinds kort bestaat bovendien een laag gedoseerde 'nasal spray' die als analgeticum bij kinderen wordt toegepast (0,1 mg/kg, Ken01). Omdat heroïne na orale toediening nauwelijks enig roeseffect geeft, wordt het over het algemeen door verslaafden niet oraal gebruikt*. Gebruikers geven in toenemende mate de voorkeur aan het chinezen van hun heroïne boven injecteren omdat zo spuitabcessen en andere infectieziekten kunnen worden voorkomen en chinezen socialer zou zijn dan spuiten. Roken en chinezen maken bovendien heroïnegebruik mogelijk wanneer alle aderen zijn stukgespoten.

*

Ghodse cs hebben een RCT uitgevoerd waarin het effect van orale heroïne werd vergeleken met dat van orale methadon (in oplossingen van 1 mg/mL) bij de stabilisatie van heroïneverslaafden. Het bleek dat bij deze toedieningsweg methadon 1,5 maal zo potent was als heroïne in het voorkomen van onthoudingsverschijnselen. De patiënten bleken frequenter heroïne dan methadon nodig te hebben, ook als beide middelen drie maal daags werden verstrekt (Gho90). - Gyr cs zien na orale toediening van heroïne (in de vorm van capsules of tabletten met gecontroleerde afgifte) aan opiaatverslaafde proefpersonen wel een roeseffect optreden, zij het minder intens dan na iv-toediening (Gyr00).

26


Hoewel snuiven van heroïne in Nederland niet populair is, wordt intranasaal gebruik van heroïne, vooral door beginnende en gelegenheidsgebruikers (Con93), wel gemeld in andere Europese landen (UK (Str97, Zweden ((Rai00), Duitsland (Pus80), Hongarije (Hos00) en in de VS (Cas90, Con93,96,98; Oue95, Com97,99 Carr98, Li02). Volgens NIDA zou het snuiven van heroïne in bepaalde gebieden van de VS toenemen (NIDA99). Farmacokinetiek Biologische beschikbaarheid Bij roken van heroïne maakt het verschil of heroïne-HCl wordt gebruikt of heroïne-base: heroïne-HCl is goed in water oplosbaar maar heeft een hoog smeltpunt (Str97) waardoor bij roken nog geen derde van de dosis beschikbaar komt; meer dan tweederde verbrandt. Jenkins waarschuwt dat de pyrolyseproducten schadelijker kunnen zijn dan de heroïne (Jen94). Heroïne-base is slecht in water oplosbaar maar heeft een laag smeltpunt; bij roken zou bijna 90% beschikbaar komen. Het belangrijkste pyrolyseproduct daarbij is 6MAM – dat bijdraagt aan het farmacologisch effect (Ben90). In het Zwitserse heroïne-onderzoek werd een biologische beschikbaarheid van heroïne-HCl uit heroïnesigaretten gevonden van 5-15% (Sta97, Sei98). Dit wordt toegeschreven aan de zeer hoge temperaturen die bij het roken in deze sigaretten ontstaan. De Zwitserse resultaten komen overeen met eerdere bevindingen: Mo en Way constateerden al in 1966 dat de biologische beschikbaarheid na roken van sigaretten met heroïne-HCl maar 14% was (Mo66). Bovendien is bij roken de biologische beschikbaarheid in hoge mate afhankelijk van de persoon (fysiologische verschillen en verschillen in de wijze van roken, Jen94). Bij chinezen loopt de temperatuur minder op dan bij roken. De biologische beschikbaarheid van heroïne-HCl via deze toedieningsweg ligt tussen 17 en 26% (Mo66, Hui87, Smo99). Chinezen van heroïne-base levert volgens Huizer een rendement op van 62%. Bijmengen van verschillende stoffen (barbituraten, cafeïne) kan het rendement verhogen (tot 70 à 76%, Hui87, Coo90), maar verhoogt tevens de kans op toxische effecten van de pyrolyseproducten (Hui87, Au02, Keo03). Bovendien bestaat het risico dat de gebruiker ook aan de toegevoegde stof verslaafd raakt (Gru58, Mo66). Jenkins wijst erop dat ook bij chinezen fysiologische factoren de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden (Jen94). Hendriks cs hebben bij de voorbereidingen van het heroïne-onderzoek in Nederland onderzoek gedaan naar de biologische beschikbaarheid van heroïne-base (in combinatie met cafeïne) bij chinezen. Zij vonden een opbrengst van 35-45%. De onderzoekers constateren dat sommige gebruikers efficiënter chinezen dan andere (Hen01).


27

Hoewel het farmacokinetisch profiel van intranasaal toegediende heroïne gelijk is aan dat van intramusculaire toegediende heroïne, schat Cone de relatieve potentie na intranasale toediening op ongeveer de helft van die na im toediening (Con93) en Comer op een kwart van die na iv-toediening (Com99). Na oraal gebruik kan in het bloed noch heroïne noch 6-MAM worden aangetoond; men vindt alleen morfine en de morfine-metabolieten M3G en M6G (Int84, Saw86, Gyr00). Sawynok noemt oraal toegediende heroïne dan ook een ‘pro-drug voor morfine’ (Saw86). Inturissi cs vonden dat heroïne na orale toediening weliswaar volledig in morfine wordt omgezet, maar dat toediening van eenzelfde dosis morfine een 20% hogere morfine-plasmaspiegel geeft (bij dezelfde patiënt, Int84). Na rectale toediening (via suppositoria) kan in het bloed evenmin heroïne of 6MAM worden aangetoond. Hoewel Gyr cs verwachtten dat langs deze toedieningsweg het first-pass-effect kon worden vermeden, konden zij dit niet bevestigen. Hun verklaring luidt dat de heroíne in het alkalische milieu van de darm en bij de resorptie door de mucosa wordt gedeacetyleerd en daarna systemisch snel wordt afgebroken (Gyr00). Maximale bloedspiegels Maximale heroïne-bloedspiegels worden zowel na snuiven en roken als na intramusculaire en iv injectie bereikt tussen 1 en 5 minuten (Jen94; Con93, 96, 98; Sko97). De maximale bloedspiegels van 6-MAM worden na roken binnen 1-2 minuten gemeten en na iv-injectie na 2-5 minuten (Jen94). Wel blijken aanzienlijke verschillen te bestaan tussen arteriële en veneuze plasmaconcentraties: zowel van heroïne als van 6-MAM en morfine worden in het arteriële bloed hogere concentraties gemeten dan in het veneuze bloed (resp. 2,4, 5,4 en 1,4 keer zo hoog, gemeten met heroïne in verschillende concentraties bij aan heroïne verslaafde proefpersonen, Ren0*). Rentsch cs adviseren daarom voor farmacokinetische en farmacodynamische bepalingen van heroïne arterieel bloed te gebruiken. Door verschillende onderzoekers is erop gewezen dat de bloedspiegels niet direct gerelateerd zijn aan het effect van de drug (Eva96, Com99, Zer03). Halfwaardetijd In 1965 constateerden Way cs dat de biologische halfwaardetijd van heroïne zo kort is dat het farmacologisch effect voornamelijk aan 6-MAM en/of morfine moet worden toegeschreven (Way65). Hiervoor waren al in 1935 aanwijzingen gevonden (Edd35, Wri35). Sawynok vond na iv toediening een plasma-halfwaardetijd van 3 min (maar in vitro 9-22 min, Saw86); Jenkins vond na inhaleren 3,3 minuten, na iv toediening 3,6 minuten *

Dergelijke verschillen zijn ook gevonden na roken en na iv toediening van cocaïne (Eva96)

28


(Jen94); Cone: na iv toediening: 3-3,7 min, na roken: 5 min, na snuiven: 4 +/-1 min (Con98); Gyr00: na iv toediening: 1,3-2,2 min (Gyr00); Rentsch na iv toediening: 2.4 +/ - 0,8 min, in vitro 9 min, Ren01). Barrett wijst op de invloed van de temperatuur. Bij onderzoek in vitro vindt hij in plasma de volgende halfwaardetijden: bij 4o : 354 min bij 25o : 18 min bij 37o : 3 min. Ook de zuurgraad speelt een rol: bij lage temperatuur en lage pH is de halfwaardetijd lang: bij 4o en pH 4 meer dan 14 dagen (Bar92). Opvallend is dat, in afwijking van de overige litteratuur, in het handboek van Goodman & Gillman een plasmahalfwaardetijd van heroïne (na intramusculaire of subcutane toediening) wordt vermeld van een half uur* (Rei95). Metabolisme Heroïne wordt in het lichaam snel en volledig omgezet in 6-MAM en vervolgens in morfine. Over het algemeen wordt aangenomen dat heroïne na parenterale toediening voornamelijk onder invloed van serum-cholinesterase tot 6-MAM hydrolyseert (Loc80, Kam96, Sal99, Gyr00). Ook lever-enzymen (resp. human liver carboxylesterase (hCE) 1 en 2) zouden bij deze omzetting een rol spelen**. Deze enzymen dragen ook bij aan de omzetting van 6-MAM in morfine (Kam96). Gezien de grote snelheid waarmee zowel heroïne als 6-MAM worden omgezet, neemt men aan dat daarbij nog andere organen dan lever en serum zijn betrokken (erythrocyten en perifere weefsels). Als argumenten daarvoor noemen Rentsch cs: • de halfwaardetijd van heroïne in humaan bloed in vivo bedraagt 2,4 +/- 0,8 minuten (arterieel bloed) of 3,3 +/- 1,2 minuten (veneus bloed), maar in vitro 9 minuten; dus zullen esterases in andere weefsels dan erythrocyten een aanzienlijke bijdrage aan de deacetylering van heroïne leveren. • 6-MAM wordt in vitro maar gedeeltelijk door humaan bloed omgezet in morfine. • In arterieel bloed wordt meer 6-MAM aangetroffen dan in veneus bloed; aangenomen kan daarom worden dat 6-MAM in perifeer weefsel wordt omgezet in morfine (in verband hiermee wordt de mogelijkheid geopperd dat het lever-enzym hCE-2 ook in andere weefsels dan de lever voorkomt (endotheel van de vaatwand, spier* **

Deze gegevens zijn gebaseerd op een artikel uit 1985 (Fol85) dat is gebaseerd op nog oudere litteratuur. De commissie acht dit achterhaald. Deze enzymen spelen ook een rol bij de omzetting van cocaïne; cocaïne kan competitief de afbraak van heroïne door deze enzymen remmen (Kam96).


29

•

weefsel); andere mogelijkheid zou zijn dat nog andere enzymen bij de omzetting van 6-MAM en van morfine in perifere weefsels betrokken zijn). Nog tot 90 à 100 minuten na toediening van heroïne komt morfine in de arteriële circulatie; dit zou afkomstig zijn van in weefsel gedeacetyleerde heroïne (Ren01).

Na toediening langs orale of rectale weg kan in plasma geen heroïne of 6-MAM worden aangetoond. Gyr cs verwachten dat heroïne, dat het meest stabiel is bij een pH van 4-5, na orale toediening merendeels intact in de darm komt en vervolgens door darm en lever binnen enkele minuten volledig wordt gedeacetyleerd (‘first-pass-effect’). Na rectale toediening zou heroïne in het alkalische milieu van de darm en bij de resorptie door de mucosa worden gedeacetyleerd en daarna systemisch snel verder afgebroken (Gyr00). Esterases in andere weefsels dan erythrocyten zouden niet alleen een aanzienlijke bijdrage leveren aan de deacetylering van heroïne tot 6-MAM en morfine, maar ook aan de afbraak van morfine. Als argumenten daarvoor worden aangevoerd (Ren01): • ook de concentratie van morfine (bij opiaatverslaafden) is in arterieel bloed hoger dan in veneus bloed • de plasma-clearance verloopt snel • de halfwaardetijd van morfine bij opiaatverslaafden is kort (1 1/2 uur). Effect en werkingsduur Het effect van heroïne is afhankelijk van de dosis en de toedieningsvorm: hoe sneller heroïne en de actieve metabolieten de hersenen bereiken en hoe hoger de concentratie, hoe sterker het effect. Selley cs stelden vast dat heroïne en 6-MAM (in vitro) sterker werken op de µ-receptoren dan morfine of M6G; dit zou volgens hen de reden kunnen zijn dat opiaatverslaafden heroïne prefereren boven morfine (Sel01). Als gemiddelde werkingsduur van heroïne wordt over het algemeen 4-5 uur aangegeven. Dit laatste kan evenwel variëren bij chronisch gebruik*. Er zij op gewezen dat ‘werkingsduur’ niet hetzelfde is als de duur van de roes. (Een ‘flash’ duurt maar enkele tientallen seconden tot enkele minuten; daarna ervaart de gebruiker nog ongeveer een uur een roeseffect; hij is‘stoned’. Vervolgens werkt het middel nog een paar uur; de gebruiker voelt zich vrij normaal en ontspannen.)

*

Rentsch cs opperen de mogelijkheid dat langdurig gebruik van heroïne van invloed is op het morfinemetabolisme (zij vonden bij opiaatverslaafden een halfwaardetijd voor morfine van 1 1/2 uur, in afwijking van de gemiddelde waarde van 3 uur die in de litteratuur wordt aangegeven, Ren01). Antonilli cs stelden vast dat bij chronisch gebruik van straatheroïne de concentratie van de actieve metaboliet M6G toeneemt ten koste van die van het minder actieve M3G (Ant03).

30


Na intraveneuze toediening geeft heroïne binnen 7-10 seconden een ‘flash’ (Old72, Hos01, NIDA02). Volgens Zernig cs gaat dit nog sneller: 3-6 seconden na het einde van de injectie (Zer03). Na inhaleren (chinezen) treedt binnen 1-5 minuten een flash op (Hen01). Na intramusculaire injectie duurt het 5 tot 8 minuten voordat euforie intreedt. Na roken treedt volgens verschillende onderzoekers het effect van heroïne net zo snel op als na iv spuiten (of sneller, Eva96, Ben99): binnen enkele seconden (Ben90, Jen94,95; Con98). Na rectale toediening via suppositoria treedt na 5-20 minuten een roeseffect op; het effect is maximaal na 40-60 minuten en neemt over de volgende vijf uur af (Gyr00). Na orale toediening (van controlled-release tabletten of capsules) treedt een roeseffect op na 60-120 minuten (Gyr00). Gyr cs schrijven de snel optredende flash na iv gebruik (onder verwijzing naar Sco88) toe aan 6-MAM, het langer aanhoudende high-gevoel zou door morfine en M6G worden bewerkstelligd. Deze metabolieten zouden ook zorgen voor het roeseffect na orale en rectale toediening (Gyr00). Dosering en doseringsfrequentie Wanneer heroïne wordt gebruikt bij de behandeling van verslaafden aan heroïne, is tot op heden volstaan met een maximale dagdosis van 1000 mg (intraveneus of ter inhalatie), verdeeld over drie porties. Per keer wordt niet meer dan 400 mg gegeven. Bij het Nederlandse heroïne-experiment is gebleken dat de patiënten gemiddeld twee keer per dag ongeveer 250 mg gebruiken (gemiddelde dagdosering: < 550 mg, zowel iv als per inhalatie). Daarnaast gebruiken zij dagelijks gemiddeld 60 mg methadon. In het Zwitserse heroïne-experiment bedroeg de gemiddelde dagdosering 474 mg (iv); veel patiënten gebruikten daarnaast methadon (gemiddelde dosering: 53 mg, Gsc03). Bijwerkingen en secundaire effecten Na gebruik van heroïne kunnen dezelfde bijwerkingen optreden als na gebruik van andere opiaten. Vooral obstipatie wordt als hinderlijk ervaren. Omdat het middel over het algemeen illegaal wordt verworven, is de kans op verontreiniging groot. Ook daardoor kunnen bijwerkingen optreden. Met een zekere regelmaat worden gevallen gerapporteerd van rhabdomyolyse (Ric00, Lee01, McC02, Oeh02), dikwijls gevolgd door acuut nierfalen (Riz97, Dei00, Spl01) en spongiforme encefalopathie (Zuc96, Riz97, Nuy98, Kri00, Nei00).


31

Na ‘skin popping’ zijn amyloïdose, wondbotulisme en andere huid- en weefselinfecties gemeld (Cam88, Ner91, Ano95,Tan95, Bak96, Sey98, Bro02). Bijna alle heroïneverslaafden lijden in ernstige mate aan caries. Oorzaak zijn stofwisselingsstoornissen die optreden als gevolg van het gebruik van heroïne, onvoldoende speekselvloed en het ontbreken van mondhygiëne. De slechte voedingstoestand (veel zoetigheid en geen groenten en fruit) spelen daarbij mede een rol (Täs91). Sporadisch zijn huidafwijkingen bij heroïneverslaafden beschreven (Pig31, You71, Sco82). Recent is contactallergie voor heroïne gerapporteerd bij werknemers die in het kader van het heroïne-onderzoek handmatig heroïnecapsules moesten openen (Hog03). Overdosering Symptomen van een overdosering heroïne zijn coma, pupilvernauwing (speldeknoppupillen) en ademdepressie. Directe behandeling met de snelwerkende opiaatantagonist naloxon is aangewezen (zie paragraaf 11.3.5 van het advies en hoofdstuk 4 van deze bijlage). Interacties De mogelijkheid bestaat dat bij gebruik van hoge doses heroïne en alcohol farmacokinetische interactie optreedt (Pol99); ditzelfde geldt voor methadon en alcohol (zie 1.1.6 en hoofdstuk 9 van het advies). Gelijktijdig gebruik van heroïne en benzodiazepinen kan leiden tot overdosering en sterfte (zie paragraaf 9.5 van het advies). Bezwaren Heroïne is zeer verslavend; de kans op misbruik, verslaving en doorverkoop is daardoor groot. Het gevaar van overdosering is reëel; het middel wordt dan ook bij behandeling van verslaafden aan heroïne met heroïne niet meegegeven (CCBH02). Een overzicht van de verschillende als bezwaar of risico van het behandelen van verslaafden aan heroïne met heroïne genoemde aspecten, met commentaar, is te vinden in het artikel ‘What can the Swiss and Dutch trials tell about the potential risks associated with heroin prescribing’ (Bam03).

32


1.8

Dextromoramide (Palfium®) Algemene informatie Dextromoramide is een synthetisch opiaat dat farmacologisch soortgelijke eigenschappen heeft als morfine. Het is als pijnstiller ongeveer vijf maal zo potent als morfine maar geeft minder sedatie. Het molecule vertoont verwantschap met het methadonmolecule. Dextromoramide is goed in vet oplosbaar. Toedieningsvormen Dextromoramide kan oraal (tabletten à 5mg), parenteraal (intramusculair of subcutaan, ampullen à 5 mg) en rectaal (suppositoria à 10 mg) worden toegediend. In de Surinaamse drugsscene worden de tabletten wel sublinguaal gebruikt. Halfwaardetijd Omtrent de gemiddelde halfwaardetijd van dextromoramide zijn nauwelijks gegevens beschikbaar. Ballière’s Clinical Anaesthesiology meldt 1/2 tot 3/4 uur (Bud87); Lançon komt op ruim 3 1/2 uur (Lan89). Ufkes cs (Ufk98) vonden bij patiënten die naast hun methadon-onderhoudsbehandeling oraal dextromoramide kregen eveneens een korte halfwaardetijd voor dextromoramide: 1/2 tot 2 1/2 uur. Effect en werkingsduur Dextromoramide werkt even snel (na 20 à 30 minuten) als morfine. Het analgetische effect zou, bij gelijke doses, na orale toediening even snel intreden als na injectie (Mar99). De werkingsduur bedraagt 2 tot 3 uur. Dosering De dosering bij de behandeling van opiaatverslaafden loopt uiteen van 15 tot 50 mg/dag, gemiddeld 30 mg/dg (oraal). Toepassing bij opiaatverslaafden Op beperkte schaal wordt dextromoramide voor oraal gebruik ter palliatie naast methadon voorgeschreven aan opiaatverslaafden die met methadon alleen niet bevredigend


33

kunnen worden behandeld (Bru97). Het middel is op zeer beperkte schaal ook bij de behandeling van heroïneverslaafden in Groot-Brittannië voorgeschreven (Gos91, 94). Voor zover bekend heeft dextromoramide nooit ruime toepassing gevonden bij de behandeling van verslaafden aan heroïne. Uit het Amsterdamse evaluatierapport dat in mei 1997 werd uitgebracht, blijkt dat bij deze categorie patiënten (overwegend polydruggebruikers, gemiddelde verslavingsduur 21 jaar, hoge mate van psychopathologie) in 60% van de gevallen bevredigende resultaten kunnen worden bereikt: minder gebruik van heroïne, verbeterde sociale contacten, een meer geordend leven. Eventueel bijgebruik van cocaïne verandert nauwelijks tijdens de dextromoramide-therapie. Bij het bepalen van de dosering werd erop toegezien dat de patiënt niet ontregeld raakt door te grote schommelingen tussen roes en onthouding. De mate van sociale regulering bleek mede-bepalend voor het resultaat van de behandeling. Als belangrijkste reden met dextromoramide te stoppen, wordt door de patiënten het te geringe roeseffect genoemd. Dit speelt in verhoogde mate bij gebruikers van benzodiazepinen. Daarnaast blijkt men het ritueel van het chinezen – 64% van de aanvankelijk participerende patiënten is gewoon op die manier de heroïne te gebruiken – te missen. Onthoudingsverschijnselen die optreden na staken van de Palfium-medicatie kunnen worden behandeld met een betrekkelijk geringe verhoging van de methadondosering. Eveneens in Amsterdam is op kleine schaal onderzocht of toevoegen van dextromoramide (oraal) aan de medicatie van methadonpatiënten een gunstig effect op craving zou hebben. Dit bleek inderdaad het geval (Vos99). Op grond van de Amsterdamse ervaringen moet worden geconcludeerd dat voor patiënten die onvoldoende baat vinden bij een methadontherapie dextromoramide op langere termijn geen alternatief lijkt te vormen (Bru97). Bezwaren Dextromoramide kan als roesmiddel worden gebruikt. De roes zou de heroïneroes benaderen maar minder ingrijpend zijn. Wel is verslaving aan dextromoramide beschreven (Gir82, Gho85). 1.9

Propoxyfeen Algemene informatie Propoxyfeen is een van methadon afgeleid synthetische opiaat dat wordt toegepast bij de behandeling van matige pijn. Propoxyfeen werd vooral in de jaren ‘70 van de vorige

34


eeuw toegepast ter detoxificatie van verslaafden aan opiaten. Het bleek evenwel dat patiënten aan het gebruikte (dextro)propoxyfeen-HCl verslaafd konden raken; ook werden gevallen van overdosering en sterfte gerapporteerd. Verwacht werd dat propoxyfeen napsylaat minder problemen zou geven omdat deze vorm slecht in water oplosbaar is en daardoor langzamer wordt geresorbeerd (Ina74). Uit verschillende onderzoekingen bleek evenwel dat dit middel vrij veel bijwerkingen veroorzaakte (Ina74a) en dat met methadon minder onthoudingsverschijnselen optraden (Ten75). Toedieningsvormen Propoxyfeen wordt oraal toegediend. Het is verkrijgbaar in tabletvorm, in capsules en als suspensie, veelal in combinatie met andere analgetica die tevens anti-inflammatoire en antipyretische eigenschappen hebben. Halfwaardetijd en plasmaspiegel Propoxyfeen-HCl wordt na orale toediening snel geresorbeerd en is onderworpen aan een aanzienlijk first-pass-metabolisme. De maximale plasma-concentratie wordt bereikt 1 à 2 uur na inname; het middel komt in eerste instantie terecht in lever, longen en hersenen. De plasma-halfwaardetijd van propoxyfeen bedraagt 6-12 uur; die van de metaboliet nordextropropoxyfeen 30-36 uur. Toepassing bij opiaatverslaafden Voor zover de commissie heeft kunnen nagaan, wordt propoxyfeen ter detoxificatie van opiaatverslaafden tegenwoordig niet veel meer gebruikt, hoewel het middel in bepaalde gebieden nog wel aanhangers heeft. Jiménez-Lerma cs noemen detoxificatie met propoxyfeen de standaard-methode voor poliklinische ontgifting in Spaans Baskenland. Uit een vergelijkend onderzoek* kwam naar voren dat een combinatie van de calcium blokker nimodipine en propoxyfeen (afbouwen in 7 dagen) betere resultaten (minder onthoudingsverschijnselen) opleverde dan detoxificatie met propoxyfeen alleen danwel met een α2-adrenerge agonist (guanfacine) en naltrexon (Jim02). Ook in de Skandinavische landen wordt propoxyfeen nog wel voorgeschreven ter behandeling van opiaatverslaafden (Ble00).

*

Geen RCT.


35

Dosering Bij de behandeling van pijn geeft men 65 mg propoxyfeen-HCl of 100 mg –napsylaat 3 à 4 keer per dag. Jiménez-Lerma cs geven ter detoxificatie van opiaatverslaafden 3dd 300 mg en bouwen dit in een week af. Wanneer propoxyfeen wordt gecombineerd met nimodipine (3dd 60 mg), volstaan deze onderzoekers met 3dd 150 mg propoxyfeen. (Jim02). Misbruik en overdosering Jonasson cs berichten over misbruik van propoxyfeen in Zweden en suïcide, waarbij zij aantekenen dat de grote toxiciteit van het middel oorzaak van onbedoelde sterfte kan zijn. De lange halfwaardetijd van propoxyfeen en nordextropropoxyfeen kan bij herhaald gebruik bijdragen tot deze toxiciteit omdat accumulatie zal optreden (Jon00). Steentoft cs signaleren een stijging van sterfte onder drugverslaafden ten gevolge van een overdosis propoxyfeen in de jaren 1991-1997 in Zweden en Finland. Zij tekenen daarbij aan dat aldaar te dien tijde nog geen strenge regels van kracht waren inzake het voorschrijven van dit middel. Deze gelden sedert de jaren tachtig van de vorige eeuw wel in de overige Skandinavische landen, waar misbruik van propoxyfeen dan ook geen probleem meer vormt (Ste01). 1.10

Overige opiaat-agonisten: hydromorfone, dipipanone Hydromorfone Rhodes cs (Rho97) noemen de voordelen van toediening van het snelwerkende opiaat hydromorfone via subcutane polymeer-implantaten, waardoor de patiënt niet meer dagelijks zijn methadon behoeft te halen. Hiermee is echter nog geen praktijkervaring opgedaan. Dipipanone Dipipanone is een synthetische opiaat-agonist. Het middel is in verschillende landen in de handel als combinatietablet met het anti-emeticum cyclizine (merknaam: Diconal of Wellconal). Het wordt ter behandeling van opiaatverslaving (sporadisch en met wisselend resultaat) wel voorgeschreven in Engeland en Wales. Ook misbruik is gerapporteerd (Gho85, Ste00, BMA02); het middel schijnt, na fijnmaken, oplossen in warm water en inspuiten, een speciale roes te geven (Sel97).

36


Hoofdstuk

2.1

2 Partiële opiaat-agonisten

Inleiding Partiële agonisten zijn stoffen die zich binden aan de receptoren maar deze niet maximaal kunnen activeren; hun intrinsieke activiteit ligt tussen 0 en 1. Het effect van partiële agonisten is minder dan dat van volledige agonisten; men zegt wel dat voor de werking een 'plafond' bestaat. Partiële opiaat-agonisten hebben daardoor minder uitgesproken opiaat-effecten en zijn minder verslavend dan volledige opiaat-agonisten.

2.2

Buprenorfine Algemene informatie Buprenorfine is een semi-synthetisch, zeer lipofiel opiaat. Het is afgeleid van thebaïne, een van de alkaloïden die in opium voorkomen. Buprenorfine is 25 tot 50 keer zo potent als morfine (0,4 mg buprenorfine intramusculair (im) komt (ongeveer) overeen met 10 mg morfine im), maar de analgetische kwaliteit van beide middelen is gelijk (Jaf90, Jas96). Omdat buprenorfine een partiële opiaat-agonist is, is het middel minder verslavend – en veroorzaakt het ook minder onthoudingsverschijnselen – dan morfine of heroïne (Eis96, FDA02, Sei02). Al in 1978 werd door Jasinski geopperd dat buprenorfine vanwege zijn bijzondere kwaliteiten zou kunnen worden toegepast bij de behandeling van opiaatverslaafden (Jas78).


37

Toedieningsvormen Buprenorfine kan sublinguaal* en parenteraal worden toegediend (zowel intraveneus en intramusculair als subcutaan,Wal86). Ook wordt het middel wel gesnoven. Na orale toediening wordt buprenorfine snel afgebroken (in de lever en de dunne darm, het zg. ‘first pass-effect’). Vanwege dit first pass-effect, en omdat toediening van medicatie aan drugverslaafden via injecties in principe wordt vermeden, wordt buprenorfine aan deze categorie patiënten meestal in sublinguale (sl) vorm en een enkele keer im (Fin01, Umb03) voorgeschreven. Tot op heden is het meeste onderzoek naar de klinische toepasbaarheid van buprenorfine uitgevoerd met de sl-vloeistof (een waterige ethanol-oplossing) omdat deze toedieningsvorm gemakkelijk in verschillende doseringen is te bereiden. Voor de praktijk zijn inmiddels in verschillende landen hooggedoseerde sl-tabletten geregistreerd. Farmacokinetiek Biologische beschikbaarheid Parenteraal toegediende buprenorfine** heeft een grote biologische beschikbaarheid (bijna 100%, Bul80). Om langs orale weg een vergelijkbaar farmacologisch effect te bereiken als na intramusculaire toediening, zou ten minste een tien keer zo hoge dosis nodig zijn (Nat99). De farmacokinetiek na intranasaal gebruik zou overeenkomen met die na im gebruik (Eri89). Daarmee is de agonist-activiteit anderhalf tot drie keer zo groot als na sublinguaal gebruik van de vloeistof (Wal86, Oll88, Jas89, Moa90, Men97). De agonist-activiteit van 1 mg buprenorfine sc komt overeen met die van 1,5 mg via de sl-vloeistof (Jas89). Om de resultaten verkregen uit onderzoek met de sl-vloeistof te kunnen vertalen naar te verwachten resultaten met sl-tabletten, zijn diverse vergelijkende onderzoekingen uitgevoerd naar de farmacokinetiek van beide toedieningsvormen van buprenorfine. Daaruit komt naar voren dat de biologische beschikbaarheid van buprenorfine uit sltabletten 50-70% is van die uit de vloeistof (Nat99, Sch99). Consequentie zou zijn dat

*

**

38

Door deze wijze van toediening onder de tong wordt de actieve stof via de slijmvliezen (mucosa, submucosa) geresorbeerd en komt zo rechtstreeks in het bloed (Nat99). Sublinguaal-tabletten worden ook wel ‘oromucosale’ tabletten genoemd. In verschillende onderzoekingen is gebruik gemaakt van een speciaal daartoe bereide injectievloeistof (dextroseoplossing).


de sl-tabletten hoger moeten worden gedoseerd om hetzelfde effect te bereiken dan de sl-vloeistof.* Plasma-halfwaardetijd De plasma-halfwaardetijd van buprenorfine ligt volgens de meeste onderzoekers tussen ruim één en zeven uur (Bul80, Kuh96, Ama97, Nat99, Lin02). Chawarski99 wijst erop dat de individuele verschillen in dezen aanzienlijk zijn. Volgens anderen echter zou de halfwaardetijd vrij lang zijn: de FDA noemt 37 uur (FDA02). Kuhlman cs 96 vinden na iv-toediening een plasma-halfwaardetijd van ruim 3 uur, na sl of orale toediening echter ruim 27 resp. 19 uur. Deze onderzoekers wijzen erop dat bij orale toediening een soort depot-effect optreedt omdat de buprenorfine in eerste instantie voor een deel door de mucosa van de mond wordt vastgehouden en daaruit vervolgens geleidelijk vrij komt. Dergelijke metingen zouden volgens hen geen werkelijke halfwaardetijden weergeven**. (zie ook Cone91) Overigens: evenmin als bij heroïne zijn plasma-halfwaardetijden en bloedspiegels direct gerelateerd aan het effect van het middel. Waarschijnlijk vormt informatie over de aanwezigheid van het middel op het doelorgaan in dezen een betere indicatie. Receptorbinding en werkingsduur De binding van buprenorfine aan de opiaat-receptoren (in het bijzonder de µ-receptoren) is sterk en langdurig. Daardoor is ook de werkingsduur lang: 24-96 uur, afhankelijk van de dosis. Buprenorfine werkt derhalve langer dan methadon. Doordat de binding zeer hecht en zeer langdurig is, blokkeert buprenorfine de effecten van andere opiaten. Buprenorfine heeft daardoor tevens een antagonistisch effect (Kis00). Bij een voldoende dosering, dus voldoende bezetting van de receptoren, geeft bijgebruik van heroïne dan ook geen roes (Sub97; McN00). Aanwijzingen zijn gevonden dat de antagonistische werking van buprenorfine nog geruime tijd blijft voortbestaan nadat de partieel-agonistische effecten zijn verdwenen (Kis00). Door verschillende onderzoekers wordt ook een antagonistisch effect op de κ-receptoren gemeld; de affiniteit voor deze receptoren zou echter geringer zijn dan die voor de µ-receptoren (Sub97, Str99, Man00, McN00, Tay00).

*

**

Schuh (Sch99) vond dat de 'trough levels' (dalspiegels, de – relatief lage – plasmaspiegels vlak voordat de volgende dosis wordt gegeven) na toediening van de 8 mg tablet en de 8 mg vloeistof niet significant verschillen (tabletten 83% van de vloeistof): 24 uur na toediening vertoonden de plasmaspiegels geen belangrijke verschillen meer . In het onderzoek van Nath cs (Nat99) was dit al na 12 uur het geval. Schuh cs verwachten dan ook dat, wanneer de dalconcentraties van meer belang zijn voor de effectiviteit dan de piek-concentraties, beide toedieningsvormen wellicht even effectief zijn. Volgens anderen zou de piek-dal-verhouding het belangrijkste zijn bij de bepaling van de juiste bloedspiegel (Pay00) Van een dergelijk mechanisme wordt ook bij heroïne melding gemaakt; zie onder 1.7 (Gar 80 en Ren01).


39

Gevolg van de hechte binding aan de opiaatreceptoren is ook dat typische opiaatantagonisten zoals naloxon de effecten van buprenorfine niet volledig teniet kunnen doen: lage doses naloxon brengen bij patiënten die op buprenorfine zijn ingesteld geen onthoudingsverschijnselen teweeg. Hoge doses naloxon (10 tot 25 keer zoveel als nodig is om onthoudingsverschijnselen bij gebruikers van volledige agonisten teweeg te brengen, Kos90, Eis96) kunnen milde tot matige onthoudingsverschijnselen veroorzaken. Wanneer eerst naloxon wordt gegeven, blijkt het effect van buprenorfine echter volledig te worden geblokkeerd; buprenorfine kan naloxon niet van de receptoren verdrijven (Woo85). Wat gebeurt als beide middelen tegelijkertijd worden toegediend, zoals met het combinatiepreparaat Suboxone (zie hieronder), hangt af van de toedieningsweg en de verhouding tussen beide stoffen. Werkingsmechanisme De werking van buprenorfine wordt bepaald door de activiteit van de receptor ten tijde van toediening. Is deze ten gevolge van agonist-gebruik hoog, dan worden de agonisten van de receptor verdreven en volgen onthoudingsverschijnselen omdat het agonistisch effect van buprenorfine minder is dan dat van volledige µ-agonisten. Als de receptor-activiteit laag is omdat voldoende tijd is verlopen na gebruik van de volledige agonist en deze inmiddels van de receptoren is verdwenen, kan buprenorfine de daardoor ontstane onthoudingsverschijnselen opheffen (Bic95). Zich baserend op Johnson (Joh89), verwacht Bickel (Bic95) dat deze effecten het gevolg kunnen zijn van drie verschillende processen: • een te lage dosis buprenorfine heeft te weinig agonist-werking om een volledige agonist te vervangen. Een hogere dosis zou in dat geval de onthoudingsverschijnselen kunnen onderdrukken. • een partiële agonist kan een volledige agonist niet vervangen. Dan zou iedere dosis buprenorfine ontoereikend zijn om alle onthoudingsverschijnelen te onderdrukken (maar de onthoudingsverschijnselen zijn wel minder dan zonder buprenorfine). • buprenorfine kan, als partiële agonist, zelf onthoudingsverschijnselen veroorzaken. Dan zou een hogere dosis ernstiger verschijnselen teweeg brengen dan een lage.* Euforie en kans op misbruik Na toediening via sublinguaal-tabletten geeft buprenorfine in vergelijking met heroïne – maar ook met methadon – slechts geringe euforie (Joh89, Sub97; McN00); de werking *

Dit is ook gerapporteerd, zie oa Cla02 en SAM02 (http:://buprenorphine.samhsa.gov/about.html)

40


ontplooit zich langzaam en geleidelijk. Niet aan opiaten verslaafde proefpersonen ervaren een agonist-effect na een sl dosis van 8-16 mg buprenorfine. Omdat de biologische beschikbaarheid van buprenorfine uit de sl-vloeistof groter is dan die uit de sl-tabletten, kan na toediening van de vloeistof aan niet aan opiaten verslaafde proefpersonen een meer intense ‘high’ optreden dan na de sl-tabletten (Nat99). De ‘high’ is echter minder dan na methadon (Wal92). Opiaatverslaafden worden niet high na sublinguaal gebruik van buprenorfine; dit is wel mogelijk als zij de tabletten fijnmaken en inspuiten. Strain cs wijzen erop dat sublinguaal gebruik van buprenorfine (maar ook het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon) attractief kan zijn voor niet aan opiaten verslaafde opiaatgebruikers (Str00). Omdat de farmacokinetiek van buprenorfine na intranasale toediening vergelijkbaar is met die na im-toediening (Eri89), kan ook lang die weg een roeseffect worden verkregen. Gebleken is dan ook dat verslaafden, als de sl-vloeistof wordt meegegeven, het middel niet zelden intranasaal gebruiken (Bic95). Subcutane toediening van 2 mg buprenorfine veroorzaakt bij niet aan opiaten verslaafde proefpersonen euforie; 4 mg sc zou de effecten van ‘dope’ benaderen. Na intraveneuze toediening kan buprenorfine in 5 tot 15 minuten een roes geven, zij het niet zo intens en niet zo snel als na heroïne (Men96; Hus98, Voc00a: ‘less bounce to the ounce’. Ook: FDA02). Of inderdaad een roes optreedt, hangt van een aantal factoren af, in de eerste plaats of de persoon in kwestie regelmatig opiaten gebruikt. Indien dit het geval is, speelt de dosering daarvan een rol, alsmede de tijd die is verlopen sedert het laatste gebruik (dus de activiteit van de receptor) en de dosis buprenorfine (zie hiervoor). Volgens Bouchez (Bou98) is de buprenorfine-roes die na parenterale toediening kan optreden vergelijkbaar met die van morfine – waarmee het middel interessant zou zijn voor illegaal gebruik. Dit is ook door anderen vastgesteld (Lew85, San93, Men96, Men99; Str97, Bed98, WHO01, Com02, Com02a). Dat dit daadwerkelijk zo is, wordt internationaal in toenemende mate gemeld (Frankrijk: Bou00, Duc00, Kin01, Kin02, Oba01, Thi02, Var02, Bla03, Vid03; Engeland: Str85; Schotland: Gra89, Mor89, Sak89, Lav91, Finland (STA01), Noorwegen: Bra02; India: Cho90, Sin92, Pan98, Kum00; Nepal: Cha96) Ook uit de USA (Aga01), Australië en Nieuw Zeeland (Rob93) wordt dergelijk misbruik gemeld. Volgens de WHO zou in Bangladesh 90% van de injecterende druggebruikers buprenorfine spuiten (WHO01). Afhankelijkheid en onthoudingsverschijnselen Herhaald gebruik van de partiële opiaat-agonist buprenorfine kan leiden tot verslaving, maar ook een bestaande verslaving in stand houden. Na plotseling staken van langdurig


41

gebruik kunnen zich gelijksoortige onthoudingsverschijnselen voordoen als na het staken van gebruik van volledige agonisten. Wel lijkt voor het optreden van onthoudingsverschijnselen bij partiële agonisten eveneens een plafond te bestaan: de onthoudingsverschijnselen na buprenorfine zijn over het algemeen mild tot matig en treden veelal pas na enige tijd op (24-72 uur, Lin01, FDA02). Mogelijkerwijs speelt de sterke binding aan de opiaatreceptoren – waardoor buprenorfine maar zeer geleidelijk wordt losgelaten – mede een rol (McN00). Toch zijn deze verschijnselen zodanig dat men daarmee rekening moet houden wanneer men een behandeling met buprenorfine wil beëindigen. De onthoudingsverschijnselen zijn te provoceren met vrij hoge doses opiaat-antagonisten. Instellen op buprenorfine In de praktijk is gebleken dat het optreden of juist onderdrukken van onthoudingsverschijnselen na buprenorfine zowel afhangt van de tijd die is verlopen tussen het gebruik van een agonist en buprenorfine als van de dosering van beide middelen (Str92, Jun93; zie ook onder ‘Werkingsmechanisme’). Heroïneverslaafden kunnen in 2 tot 3 dagen op buprenorfine worden ingesteld. Het is raadzaam de eerste dosis buprenorfine – 0,8-2 mg – niet eerder dan 4 uur na de laatste dosis heroïne te geven, of zodra onthoudingsverschijnselen optreden (Joh97). Wanneer ten minste 6 uren zijn verstreken, kan een hogere aanvangsdosis worden gegeven: 2 tot 8 mg (Lin01). De volgende dagen kan de dosis geleidelijk worden verhoogd. Overschakelen van – kortwerkend – heroïne op buprenorfine lijkt gemakkelijker te gaan dan van – langwerkend – methadon op buprenorfine (Wal97). De ernst van de onthoudingsverschijnselen die hierbij optreden is afhankelijk van de dosering methadon, de dosering buprenorfine en van de tijd die is verstreken tussen de laatste dosis methadon en de eerste dosis buprenorfine. Lintzeris adviseert de dosering van methadonpatiënten zo mogelijk af te bouwen tot 30 mg per dag of minder, hen gedurende een week op die lage dosering te houden en dan de eerste dosis buprenorfine (2-4 mg) niet binnen 24 uur na de laatste dosis methadon te geven. Bij patiënten die zijn ingesteld op methadondoseringen van 40-60 mg is het raadzaam 48-96 uur te wachten alvorens de eerste dosis buprenorfine te geven (Lin01). Daarna kan de patiënt geleidelijk (in één à twee weken) op buprenorfine worden ingesteld. Patiënten die er niet in slagen hun methadondosering terug te brengen tot 60 mg/dag of minder komen volgens Lintzeris niet in aanmerking voor een behandeling met buprenorfine. De (matige) onthoudingsverschijnselen die optreden bij deze omschakelingsprocedure kunnen medicamenteus worden behandeld (met behulp van bijvoorbeeld clonidine

42


of oxazepam* (Fol96, Lev97, Wal97, Umb99, Lin01). Ondersteuning door de behandelaar en ‘incentives’ zoals financiële stimuli hebben een positief effect (Fol96, Ama00). Ook het verwachtingspatroon van de patiënt speelt een rol; het is van belang tevoren te waarschuwen voor het optreden van onthoudingsverschijnselen (Lin01). Opnemen gedurende de omschakeling in een ondersteunende en stimulerende omgeving kan gewenst zijn (Che94, Jan94, Str01a). Sommige onthoudingsverschijnselen blijven langer bestaan dan andere; vooral een opgejaagd en gespannen gevoel (anxiety’) kan enkele weken aanhouden en aanleiding zijn dat de patiënt terugvalt (Lev97). Ook dysforie** kan na het omzetten enkele dagen (tot 2 weken) aanhouden (Bou98, Lin01). Overschakelen van buprenorfine op methadon geeft over het algemeen geen problemen. Vandaar dat wel is voorgesteld patiënten eerst op buprenorfine in te stellen en daarna zonodig over te gaan op methadon (Joh97, Ueh98a, Lin99). De FDA waarschuwt dat buprenorfine, vooral tijdens de instelperiode, de rijvaardigheid ongunstig kan beïnvloeden. In tegenstelling tot hetgeen in Nederland het geval is, geldt in de VS geen principieel rijverbod voor op buprenorfine (of op methadon) gestabiliseerde patiënten (FDA02). Dosering en doseringsfrequentie Hoewel buprenorfine in een dosering van 4 mg per dag (sublinguaal) de onthoudingsverschijnselen van opiaten kan onderdrukken, wordt als onderhoudsdosering bij opiaatverslaafden meestal een hogere dosering aanbevolen. 8-16 mg buprenorfine per dag zou equivalent zijn aan ongeveer 60 mg methadon. Omdat buprenorfine een partiële opiaatagonist is – en er dus een plafond is voor de agonist-werking – heeft een hogere dosering over het algemeen alleen zin wanneer een langere werkingsduur gewenst is. Dit betekent enerzijds dat voor patiënten die op een hoge methadondosering zijn ingesteld buprenorfine alléén geen alternatief kan zijn (Joh97); anderzijds dat voor diegenen die het equivalent van een lagere methadondosis nodig hebben na stabiliseren kan worden volstaan met een minder frequente inname van buprenorfine. Over het algemeen maakt een dubbele dagdosering (2x 2-8 mg) toediening om de dag mogelijk, terwijl ook een drievoudige dosis (3x 2-8 mg) veilig is en goed wordt verdragen (Bic99, Gre02). Petry cs melden dat zij kunnen volstaan met toediening twee keer per week (Pet99). * **

Benzodiazepinen voldoen goed bij patiënten die geen verslaving aan deze middelen in de anamnese hebben. Volgens Levin bouwen de patiënten deze medicatie zelf af als de onthoudingsverschijnselen afnemen (Lev97). wordt – mede – toegeschreven aan de antagonistische werking op de κ−receptoren (McN00)


43

Hogere doseringen veroorzaken – bij sl-inname – geen extra euforie. Wel kunnen bij minder frequente toediening geringe onthoudingsverschijnselen optreden (Ama94; Ama98: bij om de dag doseren met tweemaal de dagdosis op de tweede dag; Bic99: bij drie maal de dagdosis (3 x 2-8 mg) eens per drie dagen op de derde dag.) Volgens Chawarski cs nemen deze, ook volgens hen zeer geringe, onthoudingsverschijnselen af als de patiënten eenmaal zijn ingesteld op een onderhoudsdosering (Cha99). Petry cs hebben niet alleen het effect onderzocht van elke drie dagen een driedubbele dosis (12 of 24 mg/72 uur), maar ook elke vijf dagen een vijfvoudige dosis (20 of 40 mg/120 uur). In het laatste geval zien de onderzoekers de onthoudingsverschijnselen beduidend toenemen; de maximale werkingsduur van buprenorfine zou volgens hen minder dan vijf dagen zijn (Pet01). Dit komt overeen met de bevindingen van Wal97. Ook Gross ziet bij een vijf- of zesvoudige dosis eens per vijf dagen (20-24 mg/120 uur of 40-48 mg/120 uur) na 96 uur onthoudingsverschijnselen op treden (Gro01). Gerapporteerd is dat veel patiënten, ondanks de onthoudingsverschijnselen, toch de minder frequente dosering prefereren (Wal97, Ama98). Hierbij spelen ook andere overwegingen een rol, zoals het minder frequent naar de kliniek hoeven komen (vaak lange reistijden), vrije week-ends (ook van belang voor de behandelaars) en het minder in contact komen met andere verslaafden. Volgens verschillende onderzoekers ervaren de meeste patiënten geen verschil in effectiviteit tussen een doseringsschema van elke dag een dosis buprenorfine of om de dag een dubbele dosis (Sch00, Gre02). Daar staat tegenover dat het volgens sommige behandelaars verstandig kan zijn bepaalde patiënten, zeker de eerste tijd zijn, wel iedere dag te laten komen (bijvoorbeeld patiënten die niet stabiel zijn en dagelijks toezicht behoeven en degenen die zeer gewend zijn aan het dagelijks ritme). Ongeveer 15% van de patiënten zou zich bovendien beter voelen met een dagelijkse dosis (Per00). In Frankrijk, waar buprenorfine over het algemeen wordt voorgeschreven voor inname 1 x per dag, blijkt bijna de helft van de patiënten deze dosis te verdelen over twee of meer porties (Bou98). Uit ervaringen in de VS blijkt dat patiënten graag een deel van hun dagdosis nemen voor het slapen gaan. Men adviseert ook wel aanvankelijk de buprenorfine te verdelen over drie doses per dag omdat de patiënten dat met heroïne gewend zijn (AMTA2000). Chawarski cs merken op dat zij weinig aanwijzingen hebben dat hogere doses buprenorfine leiden tot betere klinische resultaten dan lagere. In hun onderzoek bleef ook bij hoge doses het bijgebruik van opiaten hoog, zij het iets minder dan vóór de behandeling. Geopperd wordt dat misschien mede daardoor weinig onthoudings-verschijnselen optraden... De indruk van Chawarski komt overeen met de ervaringen van Johnson die geen

44


significant verschil in uitkomst kon vinden bij 8 mg buprenorfine per dag of 8 mg om de dag* (Cha99, Joh95). Ook Bickel cs zagen geen verschil tussen 4 en 8 mg buprenorfine per dag; in eerder onderzoek evenmin. Een verklaring daarvoor hebben de onderzoekers niet (Bic99). Barnett cs wijzen erop dat hogere doseringen dan 12 mg/dg de effectiviteit van buprenorfine zouden kunnen verminderen (Bar01). Dit sluit aan bij de ervaringen van Husestis die vond dat het roeseffect na 16 mg buprenorfine iv minder sterk was dan na 12 mg (Hus98). Hoewel Iruin cs op grond van een uitvoerig literatuuronderzoek – dat de periode van 1966 tot 1999 besloeg – concluderen dat het optimale doseringsschema voor buprenorfine nog niet vaststaat (Iru01), worden de laatste jaren wel richtlijnen gegeven. Deze vermelden bovendien toch hogere doseringen. Het Cochrane review uit 2002, waarin vergelijkende onderzoekingen van buprenorfine versus methadon als onderhoudsbehandeling (gepubliceerd tussen 1966 en 2001) worden besproken, noemt een dosering van 2-4 mg/dag ‘laag’ en doseringen van 6-12 mg per dag ‘hoog’ (Mat02). Lintzeris cs adviseren echter als onderhoudsdosering 12-24 mg buprenorfine per dag; de maximumdosering zou volgens deze auteurs 32 mg per dag bedragen. Vooropgesteld wordt de dosering af te stemmen op de behoefte van de patiënt (Lin01). Tijdens door SAMHSA** en ASAM*** gesponsorde buprenorfine-trainingscursussen voor artsen, gehouden voorafgaand aan de American Methadone Treatment Association (AMTA) conferenties in 2000 en 2001, werden doseringen van 12-16 mg/dag geadviseerd. Er werd op gewezen dat doseringen hoger dan 16-32 mg/dag niet effectiever zijn maar wel langer werken. De richtlijnen van de FDA, zoals geformuleerd in de bij het verlenen van de marketingvergunning voor buprenorfine (Subutex) en het combinatiepreparaat buprenorfine-naloxon (Suboxone) in de Verenigde Staten uitgegeven informatie, zijn gelijkluidend (www.fda.gov; oktober 2002). Detoxificatie met buprenorfine**** Afbouwen van buprenorfine zou volgens sommige onderzoekers sneller en gemakkelijker gaan dan afbouwen van methadon omdat voor het optreden van onthoudingsver* ** *** ****

Dit klopt met de bevindingen van Kuhlman die geen noemenswaardig verschil in plasmaconcentraties vond na 8 mg per dag of 8 mg om de dag (sl) (Kuh98). SAMHSA: Substance Abuse Mental Health Services Administration ASAM: American Society of Addiction Medicine Een overzicht van de resultaten van onderzoek naar buprenorfine als hulpmiddel bij detoxificatie is opgenomen in bijlage H.


45

schijnselen bij partiële agonisten een plafond bestaat. Buprenorfine zou dan ook zeer geschikt zijn als hulpmiddel voor zowel klinische als ambulante detoxificatie van opiaatverslaafden (O'Co97, Dia98, Umb99, Ama00, Kos00, Lin01, SAM02). Volgens Lintzeris (Lin01) kan ambulante detoxificatie in 4 - 8 dagen. Een schema van 6 mg op de eerste dag (niet binnen 6 uur na het laatste heroïnegebruik en niet binnen 24 uur na de laatste dosis methadon) en vervolgens 8 mg, 10 mg, 8 mg, 4 mg op dag 5 lijkt te voldoen. Hoewel enige flexibiliteit gewenst is, wordt benadrukt de behandeling kort te houden: anders moet de patiënt daarna weer van de buprenorfine afkicken. Bovendien zou een lange behandeling demotiverend zijn en slecht voor het gevoel van eigenwaarde van de patiënt. Klinische detoxificatie geschiedt volgens Lintzeris (Lin01) bij voorkeur binnen een week. Omdat het raadzaam is de patiënt na de laatste dosis buprenorfine nog 2 à 3 dagen in de kliniek te houden, zal de feitelijke detoxificatie in 4 à 5 dagen moeten plaatsvinden. Bij klinische detoxificatie kan over het algemeen met een lagere dosering worden volstaan omdat de patiënt in een klinische setting minder last heeft van craving en de dagdosis gemakkelijk in twee porties kan worden verdeeld. Bij detoxificatie met buprenorfine kunnen zowel te hoge als te lage doseringen onthoudingsverschijnselen teweeg brengen. Over het algemeen is geen andere medicatie nodig, behalve, als niet-medicamenteuze adviezen niet helpen, een lage dosis benzodiazepinen ter behandeling van slapeloosheid. Opgemerkt wordt dat, indien het de patiënt na detoxificatie met buprenorfine niet lukt abstinent te blijven, gemakkelijk op een onderhoudsdosering kan worden overgegaan. Men behoeft dan slechts de buprenorfine-dosering geleidelijk te verhogen (Lin01). Geadviseerd wordt ook wel op methadon ingestelde patiënten via buprenorfine te detoxificeren (Jan94, Bic95, Bou98). Echter, niet iedereen is overtuigd dat detoxificatie met buprenorfine gemakkelijker gaat dan met methadon; McNicholas is in dezen zeer terughoudend (McN00). Lintzeris deelt deze twijfels (Lin01). Terugvalpreventie: van buprenorfine naar naltrexon Over het algemeen lijkt overzetten van buprenorfine op naltrexon gemakkelijker te verlopen dan van methadon op naltrexon (Kos90, Ros95). Wel is het van belang hierbij de tijd dat de patiënt buprenorfine heeft gebruikt in acht te nemen. Indien dit, ter detoxificatie, slechts enkele dagen is geweest, zou het mogelijk zijn patiënten direct van buprenorfine op naltrexon over te zetten, zonder eerst de buprenorfine-dosering af te bouwen. Volgens Bickel is de binding van buprenorfine aan de opiaatreceptoren zo sterk dat naltrexon de buprenorfine niet kan verdrijven –

46


zodat onthoudingsverschijnselen slechts geleidelijk zullen optreden (Bic95). Ook kan al tijdens de detoxificatie naast buprenorfine naltrexon worden gegeven (Umb99, Lin01). Dit in tegenstelling tot de overgang van methadon op naltrexon waarbij wordt geadviseerd de patiënten vóór naltrexon 2-10 dagen opiaat-vrij te houden – met alle risico van terugval in die periode (Gow00). Lintzeris wijst erop dat patiënten, zowel bij direct overzetten van buprenorfine op naltrexon als bij toedienen van naltrexon naast buprenorfine, wel degelijk matige tot ernstige onthoudingsverschijnselen ervaren. Deze treden op 90 minuten tot 4 uur na de eerste dosis naltrexon en nemen na 12-24 uur weer af. Clonidine of een benzodiazepine (diazepam) kunnen soelaas bieden. Ook Umbricht ziet bij deze behandelmethode matige onthoudingsverschijnselen, maar concludeert dat aldus wel de duur van de periode waarin de onthoudingsverschijnselen optreden wordt bekort (Umb99). Echter, wanneer patiënten die zijn ingesteld op een onderhoudsbehandeling buprenorfine willen afkicken en, als terugvalpreventie, willen worden ingesteld op naltrexon, lijkt dit minder snel te gaan. Lintzeris adviseert de onderhoudsdosering buprenorfine af te bouwen tot 2 mg per dag, dat een week vol te houden en dan pas na 4-5 dagen de eerste dosis naltrexon (12,5 mg) te geven (alleen als in de tussentijd geen heroïne is gebruikt). Als de laatste dosis buprenorfine meer bedraagt dan 2 mg per dag, is het raadzaam meer dan een week te wachten alvorens de eerste dosis naltrexon te geven. Ook bij deze procedure kunnen optredende onthoudingsverschijnselen symptomatisch worden behandeld. Patiënten moeten worden gecontroleerd op het gebruik van heroïne in de opiaatvrije dagen; het meest geschikt is urine-onderzoek omdat een naloxontest ten gevolge van de sterke receptor-affiniteit van buprenorfine geen betrouwbare resultaten geeft* (Lin01). Poliklinisch omschakelen van buprenorfine op naltrexon kan alleen indien een verantwoordelijke en geschikte persoon ter ondersteuning aanwezig is en de voorschrijvend arts bereikbaar is voor het geval dat zich complicaties voordoen. De commissie wijst erop dat de ervaringen met het overzetten van patiënten van buprenorfine op naltrexon nog beperkt zijn.

*

Een positieve uitslag van deze test wijst op recent opiaatgebruik, maar een negatieve uitslag hoeft niet te betekenen dat toediening van naltrexon geen onthoudingsverschijnselen zal provoceren (Lin01).


47

Onderhoudsbehandeling* Buprenorfine kan zonder bezwaar gedurende lange tijd worden ingenomen; het middel is daarmee geschikt als onderhoudsbehandeling (Lin98). In Frankrijk werd buprenorfine, onder de merknaam Subutex, in 1996 dan ook exclusief voor deze indicatie geregistreerd (Vig98). Eenmaal ingesteld op een onderhoudsbehandeling blijken de patiënten het middel goed te verdragen, door de huisarts te kunnen worden behandeld (O'Co98, Vig98) en gewoon aan het arbeidsproces te kunnen deelnemen. Zij hebben over het algemeen geen behoefte hun buprenorfine-medicatie af te bouwen (McN00, Lin01). Op de hoogte van de dosering en de doseringsfrequentie werd hiervoor ingegaan. Patiënten moeten worden aangemoedigd van de beschikbare counseling gebruik te maken. Gewaarschuwd wordt voor doorverkoop wanneer buprenorfine wordt meegegeven; reden dat men in de VS in dergelijke gevallen het combinatiepreparaat buprenorfinenaloxon (Suboxone, zie hierna) prefereert. Indien het door omstandigheden nodig mocht blijken een patiënt over te zetten van buprenorfine op methadon, kan de eerste dosis methadon (niet meer dan 40 mg) worden gegeven 24 uur na de laatste dosis buprenorfine. Vanwege de lange werkingsduur van buprenorfine mag de dosering methadon niet te snel worden verhoogd. Aanvullende behandeling Evenals bij andere vormen van medicatie bij opiaatverslaving zijn ook bij een behandeling met buprenorfine aanvullende behandelmethoden voorwaarde voor een optimaal resultaat (Joh92, Jan94, Sch97, Lin98). Auriacombe schrijft dan ook een groot deel van het succes met buprenorfine – zeker in Frankrijk waar nauwelijks methadon of opvang voor verslaafden is – toe aan de behandelsetting: samenwerking met de patiënt, regelmatig urine-onderzoek en het toezicht op de buprenorfineverstrekking door apotheker. Volgens Auriacombe draagt het dagelijks bezoek aan de apotheek tevens bij tot maatschappelijke integratie (Aur97). Afbouwen van buprenorfine Staken van een buprenorfinemedicatie zal, afhankelijk van de duur van de behandeling en van de dosering, binnen 24 tot 72 uur na de laatste dosis milde tot matige onthou-

*

Een overzicht van enkele resultaten uit onderzoek naar buprenorfine als onderhoudstherapie is opgenomen als bijlage H.

48


dingsverschijnselen tot gevolg hebben (Kos88, Fud90) die enkele weken kunnen aanhouden. Dergelijke verschijnselen kunnen symptomatisch worden behandeld. Men lijkt het er over eens dat geleidelijk afbouwen het optreden van onthoudingsverschijnselen aanzienlijk kan beperken (minder onthoudingsverschijnselen bij afbouw (van 8 mg/dag sl) in 36 dagen dan in 12 dagen, Ama94; Joh97). Geleidelijk afbouwen zou tevens minder bijgebruik en een grotere therapietrouw tot gevolg hebben (Ama94, Bic95). Er is echter geen gecontroleerd onderzoek uitgevoerd ter bepaling van de beste methode om een buprenorfinebehandeling te staken (FDA02). Hoewel het zich laat aanzien dat het onthoudingssyndroom na staken met een buprenorfine-onderhoudsbehandeling milder is en van kortere duur dan na staken met methadon (Lin01), blijken de percentages patiënten die terugvallen vergelijkbaar. Zwangerschap Marquet cs (Mar97) verwachten dat buprenorfine geschikt kan zijn voor aan opiaten verslaafde zwangere vrouwen: in dierproeven konden geen teratogene effecten worden aangetoond, bij pasgeborenen van moeders die met buprenorfine worden behandeld ziet men slechts een gering onthoudingssyndroom en de hoeveelheid buprenorfine die in de moedermelk terechtkomt is minimaal. Dit is ook de ervaring van Wal97 en Fis98. Auriacombe heeft de – weliswaar beperkte – ervaring dat het postnatale onthoudingssyndroom van baby’s wier moeder tijdens de zwangerschap buprenorfine gebruikte minder ernstig en van kortere duur was dan bij vergelijkbare methadonpatiënten (Aur99). Hervé cs zijn echter minder optimistisch; zij zien wel degelijk neonatale onthoudingssyndromen en vrezen ademdepressie en aantasting van de lever van de pasgeborene. Deze auteurs manen voorlopig voorzichtig te zijn met buprenorfine tijdens zwangerschap, zeker bij hoge doses (Her98b). In de MIMS annual 1998 (Australië) wordt gewaarschuwd dat de veiligheid van buprenorfine tijdens de zwangerschap niet is aangetoond; gebruik wordt ontraden tenzij ‘potential benefits outweigh the risk’. Dit is ook de conclusie van de FDA, die bovendien moeders die buprenorfine gebruiken het geven van borstvoeding ontraadt (FDA02). Lintzeris beschouwt zwangerschap en lactatie – voorlopig – als contra-indicatie voor het gebruik van buprenorfine (Lin01). Bijwerkingen De bijwerkingen van buprenorfine zijn dezelfde als die van volledige opiaat-agonisten: constipatie, duizeligheid, hoofdpijn, miosis, misselijkheid en overgeven, transpiratie.


49

Opiaatverslaafden zullen veelal tolerant zijn voor deze verschijnselen (Lan90). Zie verder Hee79, Lew83, Mel85. Bij hogere doseringen kan dysforie optreden (oa Fis99). Daarnaast zijn hypotensie en myocard-ischemie gemeld (Cra99), maar ook onthoudingsverschijnselen, pijn en slapeloosheid. Sporadisch kan, vooral na iv-gebruik, hepatitis optreden, meestal bij patiënten die al een leveraandoening hebben (Dub00, Ber01, Ber01a; FDA02). Voor een volledig overzicht van gerapporteerde bijwerkingen: zie FDA02. Interacties Op de mogelijke interacties van buprenorfine met cocaïne, alcohol, tabak en benzodiazepinen wordt ingegaan in hoofdstuk 9 van het advies. De effecten van combinaties met geneesmiddelen die eveneens via cytochroom P450 enzymsysteem worden omgezet, zijn niet onderzocht (Lin01, FDA02). Voorlopig gelden derhalve dezelfde voorzorgen als hiervoor beschreven met betrekking tot de combinatie met methadon (zie ook O’Co00). Overdosering Omdat buprenorfine een partiële opiaat-agonist is, zal overdosering minder gemakkelijk optreden dan na gebruik van heroïne of morfine. Wel kan de combinatie met andere sedativa (alcohol, benzodiazepinen, tranquilizers) leiden tot symptomen van overdosering: pupilvernauwing, bloeddrukdaling, sedatie, ademdepressie, coma, sterfte ((Kis00). Ook bijgebruik van heroïne is riskant*. Gerapporteerd is dat dit wel gebeurt vanwege de sociale aspecten, omdat de patiënten verslaafd zijn aan de spuit (Cha97, Var02) of om toch een flash te krijgen. Dit laatste lukt niet, ook niet met hoge doses heroïne, omdat buprenorfine zich niet van de receptoren laat verdrijven en bovendien een langere werkingsduur heeft dan heroïne (Wal97). Men moet patiënten met nadruk op deze risico’s wijzen. Gezien de eigenschappen van buprenorfine zijn bij een eventuele overdosis hogere doses naloxon nodig (10 tot 30 keer zo veel) dan bij een overdosis morfine of heroïne (Gal89, Lin01). Omdat zelfs daarmee buprenorfine niet volledig van de opiaatreceptoren kan worden verdreven, kan bij het optreden van ademdepressie beademing nodig zijn. Vrijmaken van de luchtwegen en herstel van de respiratie heeft bij dergelijke *

Anderzijds is gemeld dat buprenorfine, door zijn hechte receptorbinding, bescherming biedt tegen ademdepressie door een overdosis heroïne. Acute toediening van buprenorfine zou bovendien kunnen beschermen tegen de ademdepressie die kan optreden tgv een overdosis heroïne (Kis00)

50


patiënten prioriteit. De lange werkingsduur van buprenorfine kan het nodig maken de behandeling gedurende langere tijd voort te zetten. Voorkómen van misbruik Teneinde misbruik te voorkomen, adviseren sommigen voor ambulante detoxificatie geen buprenorfine maar clonidine te gebruiken (Ban94). Anderen laten de patiënten de tabletten nemen onder toezicht van de apotheker (Gel94, Jea99, Lin01, Vig01). De oplossing is volgens sommigen het combineren van buprenorfine met de opiaatantagonist naloxon in één tablet (zie oa Wei89, Men96, Fud98, Lin97, Men97,99; FDA02). Intraveneuze toediening van deze combinatie geeft geen euforie maar onthoudingsverschijnselen omdat het snelwerkende naloxon de opiaatreceptoren bezet voordat het veel tragere buprenorfine zijn activiteit kan ontplooien. Bovendien wordt het euforiserende effect van buprenorfine door de gelijktijdig toegediende naloxon afgezwakt (Men99). Bij sublinguale toediening merkt de patiënt geen verschil omdat naloxon sublinguaal slecht geresorbeerd wordt en in de gebruikte verhouding – 1 op 4 – buprenorfine niet kan verdringen. Bijkomend voordeel van de combinatietabletten is dat buprenorfine in deze vorm zonder bezwaar kan worden meegegeven omdat de straatwaarde van een dergelijke combinatietablet gering is (Men96, 99; Fud98; Voc00a). Voor nadere gegevens: zie hieronder. Niet getoetste praktijkervaringen In de praktijk is, voornamelijk in het buitenland, met buprenorfine langzamerhand vrij veel ervaring opgedaan die niet altijd in publicaties over gerandomiseerde onderzoekingen is terug te vinden. Algemeen wordt aangegeven dat buprenorfine een alternatief kan zijn voor patiënten die om de een of andere reden geen methadon willen: het is van belang voor hen een andere optie te hebben. Daarnaast heeft methadon de naam dat ‘je er niet meer afkomt’; dat zou bij buprenorfine veel minder problematisch zijn. Omdat men weet dat buprenorfine ook antagonistische effecten heeft, heeft het middel niet de reputatie van ‘dope’. Ook draagt buprenorfine nog (?) niet het stigma dat kleeft aan methadon en aan alles wat daarbij hoort. Verkrijgbaarheid Buprenorfine is in Nederland onder de merknaam Temgesic verkrijgbaar in de vorm van oro-mucosale (sublinguale, sl) tabletten à 0,2 en 0,4 mg en als injectievloeistof à 0,3 mg/ ml (ampullen à 1 ml). De indicatie is (post-operatieve) pijn.


51

In Frankrijk is buprenorfine beschikbaar als sl-tabletten à 0,4, 2 en 8 mg. Men spreekt van 'high dose buprenorfine' of kortweg HDB; de merknaam is Subutex. Deze vorm van buprenorfine is, behalve in Frankrijk, inmiddels ook in een aantal andere Europese landen (oa het Verenigd Koninkrijk, Noorwegen, Zweden, Italië, Zwitserland, Duitsland) en in Australië geregistreerd. In de Verenigde Staten was tot voor kort alleen de injectievloeistof (onder de merknaam Buprenex) geregistreerd voor de behandeling van matige pijn. Sedert oktober 2002 zijn echter ook sl-tabletten (à 2 en 8 mg buprenorfine) op de markt (merknaam eveneens Subutex), evenals het combinatiepreparaat buprenorfine-naloxon (merknaam: Suboxone; samenstelling 2 mg buprenorfine met 0,5 mg naloxon of 8 mg buprenorfine met 2 mg naloxon). De sl-vloeistof is slechts voor klinisch onderzoek beschikbaar. Gewerkt wordt aan de ontwikkeling van biologisch afbreekbare sustained-release micro-capsules die, na im of sc injectie, 45 dagen werkzaam zijn (Man99). Daarnaast wordt onderzoek verricht naar een transdermale toedieningswijze (Boh02, Hua02). Voordelen De voordelen van het gebruik van de partiële opiaat-agonist buprenorfine boven zuivere opiaat-agonisten zijn het geringere verslavingsrisico en de grotere veiligheid (minder ademhalingssuppressie, geringe kans op overdosering; zie oa Lin96). Tot op heden zijn geen aanwijzingen gevonden van enigerlei schade (McN00). Bij geleidelijk staken van het gebruik geeft buprenorfine een relatief mild onthoudingssyndroom. Voor vele patiënten – en hun behandelaars – kan het praktisch en prettig zijn dat het middel niet elke dag behoeft te worden ingenomen. Daardoor is meegeven niet noodzakelijk en kunnen week-ends zonder problemen worden overbrugd. In een aantal landen kunnen eenmaal ingestelde patiënten buprenorfine in de apotheek halen. Dankzij deze eigenschappen wordt buprenorfine geschikt geacht om te worden toegepast in de huisartspraktijk (O'Co96,97,98; Lew99, AMTA2000, 2001; Duc00, Fie01,03, Res01, Vig01, FDA02, Mer02, Thi02). Melding is gemaakt van een antidepressief effect van buprenorfine; dit zou een goed resultaat van de behandeling bevorderen (Kos90, Oli95, Pan00). De onderzoeksresultaten op dit gebied zijn echter niet eensluidend. Volgens sommigen voelen patiënten op buprenorfine zich helder waardoor zij op een buprenorfine-medicatie goed kunnen studeren en werken (Ede98, McN00). Deze

52


helderheid wordt echter door andere (minder gemotiveerde) patiënten als nadeel gevoeld. Bezwaren Al heeft buprenorfine, als partiëel-agonist, een minder verslavende werking dan volledige agonisten (inclusief methadon, zie brochure), toch is de kans op misbruik en verslaving reëel, vooral voor mensen die tevoren niet aan opiaten verslaafd waren (Jas78, San93, Ban94, Nig94, Bic95, Bed98, Hus98, Fud90, SAM02); zulks in tegenstelling tot hetgeen aanvankelijk werd verwacht (Str92; Ban94). Omdat buprenorfine zuiverder, goedkoper en gemakkelijker te verkrijgen is dan heroïne, kan het een interessant alternatief vormen voor straat-heroïne (Bic95, WHO01); ook heroïneverslaafden kunnen aan buprenorfine verslaafd raken (San93). Zoals eerder vermeld wordt door sommige patiënten als nadeel van buprenorfine genoemd dat zij zich te helder en te ‘normaal’ voelen (Cha97, Boe98, Ede98, Fis99). Als ander bezwaar wordt wel genoemd dat patiënten op een onderhoudsdosering buprenorfine meer last hebben van depressies dan op methadon (Fol96). Kosten (Kos96) geeft hun daarvoor desipramine – en ziet daarmee tevens het cocaïne-bijgebruik verminderen. Zoals aangegeven in hoofdstuk 8 van het advies, zijn daarmee ook andere ervaringen opgedaan. 2.3

Combinatiepreparaat buprenorfine – naloxon (Suboxone) Algemene informatie Om misbruik en doorverkoop van buprenorfine onaantrekkelijk te maken, heeft men een sl-combinatietablet ontwikkeld die naast buprenorfine ook naloxon bevat. De biologische beschikbaarheid van naloxon sl is zeer gering (Men99: 8-10%) en de werkingsduur maar kort (de plasma-halfwaardetijd bedraagt ruim een uur), zodat na sl-toediening van een dergelijk combinatiepreparaat alleen de effecten van buprenorfine merkbaar zijn. Deze zijn dezelfde als na toediening van eenzelfde dosis buprenorfine alleen. Na parenterale toediening echter kan de naloxon snel de receptoren bezetten waardoor het veel langzamer werkende buprenorfine geen effect meer heeft. Het resultaat is in dat geval dat bij verslaafden aan opiaten of bij patiënten op een onderhoudsbehandeling methadon geen roes maar onthoudingsverschijnselen optreden.*

*

Met hetzelfde oogmerk (geen roes na injectie, geen doorverkoop/misbruik, geschikt voor de huisartspraktijk) is ooit een ‘harm reducing mixture’ (siroop) ontwikkeld met methadon en naloxon. Hoewel dit middel het gewenste effect bleek te hebben (Loi91), is het in de praktijk nooit een succes geworden (Men99).Toch bepleit Vormfelde opnieuw toepassing (Vor01).


53

Niet alle opiaatverslaafden reageren op iv-toediening van naloxon met onthoudingsverschijnselen (Kan91, Men96). Volgens Mendelson cs is echter de kans op misbruik van het combinatiepreparaat ook bij dergelijke patiënten niet groot: deze onderzoekers vonden dat de als positief ervaren effecten van buprenorfine bij iv-gebruik van een dergelijk combinatiepreparaat worden afgezwakt (Men99). Dat is ook de conclusie van Raisch cs (Rai02). Desalniettemin concluderen Comer cs dat iv gebruik van het combinatiepreparaat voor recent gedetoxificeerde heroïneverslaafden net zo attractief is als buprenorfine alleen. De onderzoekers merken wel op dat bij opiaatverslaafden waarschijnlijk andere resultaten zouden zijn verkregen (Com02a) Robinson cs hadden al in 1991 de ervaring dat opiaatverslaafden het combinatiepreparaat, zij het minder dan buprenorfine-sec, toch iv spuiten (Nieuw-Zeeland, Rob93). Niet bekend is of het combinatiepreparaat ook attractief kan zijn voor patiënten die zijn ingesteld op een onderhoudsbehandeling met buprenorfine (Com02a). Hoewel indicaties, dosering, bijwerkingen en waarschuwingen dezelfde zijn als voor buprenorfine alleen, adviseert de FDA voorlopig patiënten in te stellen op buprenorfine en daarna, in het bijzonder wanneer het middel niet onder direct toezicht wordt ingenomen, over te gaan op het combinatiepreparaat. Verkrijgbaarheid De sl-combinatietablet met buprenorfine en naloxon is sedert kort in de VS de markt. (sl-tabletten à 2 mg buprenorfine met 0.5 mg naloxon en à 8 mg buprenorfine met 2 mg naloxon). In Nederland is het middel niet verkrijgbaar. 2.4

Overige partiële opiaat-agonisten: butorfanol, methoclocinnamox Butorfanol Butorfanol is een synthetisch opiaat dat werkt als partiële agonist op de µ-receptoren (Gar97,Jon99). Volgens verschillende onderzoekers werkt het bovendien als agonist op de κ-receptoren (Pre94, Viv99, Walsh01,01a, Fan02, 02a; Man03). Het middel is in injecteerbare vorm en als nasale spray in de handel. Glatt heeft de verdunde spray, in afnemende concentratie, met goed resultaat toegepast bij de ontgifting van opiaatverslaafden, in een aantal gevallen voor het laatste traject van detoxificatie na afbouw van buprenorfine (24 uur na 0,3 mg buprenorfine 3dd of minder, Gla99). Omdat butorfanol, net zoals buprenorfine, bij opiaatverslaafden ook een antagonistisch effect kan hebben (Pre88, 90), is het raadzaam het middel niet direct na de laatste dosis heroïne toe te dienen. Hoewel Glatt spreekt van een ‘promising potential approach

54


for dealing with opioid detoxification’, heeft de commissie geen nadere informatie over de toepassing van butorfanol bij de behandeling van opiaatverslaafden kunnen vinden (Gla99). Wel is door verschillende onderzoekers melding gemaakt van misbruik van en verslaving aan butorfanol (Fis97, WHO03); volgens de WHO vooral in de VS, Canada, het UK en Italië (WHO03). Methoclocinnamox Methoclocinnamox is een aan codeïne verwante partiële µ-agonist. Het middel is oraal werkzaam en heeft een zeer lange halfwaardetijd (1 maand). Net zoals buprenorfine heeft methoclocinnamox ook een antagonistische werking op de µ-receptoren. Het is een pro-drug van clocinnamox, een middel dat als ‘unsurmountable’ µ-receptor antagonist bekend staat (Zer 97,98; Wal98b). Nutt heeft dan ook de ervaring dat methoclocinnamox direct na toediening werkt als agonist en daarna gedurende twee à drie weken als antagonist (Nut01). Butelman cs (But96) en Kishioka cs publiceerden vergelijkbare onderzoeksresultaten. Volgens laatstgenoemde onderzoekers zouden de antagonistische effecten van methoclocinnamox langer aanhouden dan die van equivalente doseringen buprenorfine (Kis00). De ervaringen van Briscoe komen hiermee overeen (Bri00a). Woods cs veronderstelden al in 1995 dat het middel mogelijk effectiever zal blijken te zijn dan buprenorfine omdat het minder uitval zou veroorzaken, een zeer geringe toxiciteit zou hebben en een (nog) langere werking heeft (Woo95). Het middel is tot op heden alleen bij proefdieren onderzocht.


55

56


Hoofdstuk

3.1

3 Opiaat-antagonisten

Inleiding Opiaat-antagonisten zijn stoffen die de werking van opiaat-agonisten verminderen of blokkeren door zich te binden aan de receptor maar die zelf geen effect uitoefenen. Hun intrinsieke activiteit is 0. Toediening van toediening van opiaat-antagonisten aan niet aan opiaten verslaafde proefpersonen heeft alleen zichtbare gevolgen wanneer het endogene opiaatsysteem geactiveerd is, bijvoorbeeld ten gevolge van bepaalde vormen van stress of wanneer de patiënt in shock verkeert (Rei95). Toediening van opiaat-antagonisten aan verslaafden aan opiaten veroorzaakt direct heftige onthoudingsverschijnselen waarbij symptomatische behandeling slechts tot op zekere hoogte uitkomst kan bieden. Vanwege deze snelle werking worden opiaat-antagonisten wel gebruikt in geval van overdosering: antagonisten verdrijven agonisten van de receptor en doen daarmee hun effect teniet. Bij gedetoxificeerde opiaatverslaafden kunnen opiaat-antagonisten het effect van roesopiaten blokkeren waardoor gebruik geen zin meer heeft. Opiaat-antagonisten zijn niet verslavend.


57

3.2

Naloxon Toedieningsvormen Naloxon wordt parenteraal toegediend, zowel intraveneus als intramusculair of subcutaan. Ook toediening per infuus is mogelijk. Farmacokinetiek en werkingsduur Naloxon verdringt opiaat-agonisten van de receptoren. Het middel werkt snel: na iv toediening binnen 2 minuten; na im of sc toediening maar weinig langzamer. De werkingsduur is, afhankelijk van de dosis en de toedieningsweg, één tot vier uur maar soms aanzienlijk korter. Bij verslaafden aan heroïne kan een geringe dosis naloxon (0,5 mg subcutaan) al een matig tot ernstig onthoudingssyndroom provoceren. Dit verdwijnt na ongeveer twee uur; ernst en duur zijn afhankelijk van de dosis naloxon en de ernst van de verslaving. Om partiële opiaat-agonisten van de receptoren te verdringen, zijn (zeer) hoge doses naloxon nodig. Ook voor de verdringing van methadon en codeïne zijn hogere doses naloxon nodig dan voor heroïne. De plasmahalfwaardetijd van naloxon bedraagt na parenterale toediening een uur. Na orale toediening wordt naloxon direct door de lever gemetaboliseerd (glucuronidering). Toepassing Naloxon wordt, in lage dosering, wel gebruikt om vast te stellen of iemand aan opiaten verslaafd is. In dat geval treedt na toediening pupilverwijding op. Bij de behandeling van overdosering met opiaten geeft men zo snel mogelijk naloxon. Het middel kan in 1 à 2 minuten ademdepressie, sedatieve effecten en bloeddrukdaling opheffen, maar zal ook onthoudingsverschijnselen teweeg brengen. Voorzichtigheid is derhalve geboden; men begint met een dosis van 0,1 of 0,2 mg. Indien de patiënt na een dosis van 10 mg niet reageert, moet worden overwogen of de verschijnselen niet aan gebruik van andere middelen dan opiaten moeten worden toegeschreven. Om het effect van buprenorfine, dat zich zeer sterk bindt aan de opiaatreceptoren, op te heffen, is een 10 tot 30 keer zo hoge dosis nodig. Wanneer sprake is van een overdosis buprenorfine, kan daarnaast beademing nodig zijn.

58


Wanneer zich overdosering met opiaten voordoet bij patiënten die niet aan opiaten verslaafd zijn, geeft men een dosis van 0,4 - 8 mg naloxon iv; dit kan, zo nodig, na 2 à 3 minuten worden herhaald. Bij een overdosis langwerkende opiaten kan herhaalde naloxontoediening (iv, im of sc) nodig zijn. Naloxon kan ook per infuus worden toegediend. Staken van een naloxonbehandeling geeft geen onthoudingssyndroom. Volgens medewerkers van Cochrane zijn er tot medio 2002 geen onderzoeksresultaten gepubliceerd waaruit met enig recht kan worden afgeleid dat aan pasgeborenen bij wie ademdepressie bestaat ten gevolge van opiaatgebruik door de moeder, zonder bezwaar naloxon zou kunnen worden toegediend. Aan dergelijk onderzoek is wel behoefte (McG02). Omdat naloxon ook de werking van endogene opiaten blokkeert, is het middel ook wel toegepast bij clonidine-intoxicatie. De resultaten waren wisselend (Ban83, Rog83, Gre86, Wed89 ). 3.3

Naltrexon Algemene informatie Naltrexon wordt gebruikt ter preventie van terugval bij opiaatverslaafden.* Het is een zuivere µ-antagonist die, in tegenstelling tot naloxon, zowel oraal als langdurig – één tot drie etmalen, afhankelijk van de dosis – werkzaam is. Naltrexon is veel potenter dan naloxon; een dosis van 30-50 mg per os per dag geeft een opiaatreceptor-blokkade die vergelijkbaar is met die na 3000 mg naloxon per dag. De laagste effectieve plasmaconcentratie is 2ng/mL; daarmee wordt nog 86,5% van de effecten van 25 mg iv heroïne geblokkeerd (Ver76). Toedieningsvormen Over het algemeen wordt naltrexon oraal toegediend. Ter bevordering van de therapietrouw zijn recent implantaten en een depot-injectie ontwikkeld. Farmacokinetiek Na toediening per os wordt naltrexon snel geresorbeerd en door de lever omgezet (firstpass-effect). De belangrijkste metaboliet is 6-β-naltrexol dat eveneens enige antagonistische werking heeft.

*

Een overzicht van de literatuur is opgenomen in bijlage G.


59

De maximale bloedspiegel van naltrexon en van 6-β-naltrexol wordt bereikt in ongeveer 1 uur. De halfwaardetijd in plasma van naltrexon bedraagt ongeveer 4 uur, die van 6-β-naltrexol 13 uur. De binding van naltrexon aan de opiaat-receptoren is hecht en langdurig; de halfwaardetijd in de hersenen bedraagt 72 tot 108 uur (Sie02). Naltrexon veroorzaakt, zoals elke antagonist, een ‘up-regulatie’ (toename) van de opiaatreceptoren (Sim97) (‘antagonist-induced supersensitivity’, Yob95). Daarom zou enerzijds de kans dat patiënten ook na staken van de naltrexonbehandeling abstinent blijven toenemen naarmate zij de behandeling langer volhouden; anderzijds houdt hervatten van het opiaatgebruik na medicatie met naltrexon het risico in van overdosering. De receptor-upregulatie kan al optreden na enkele weken en maanden tot jaren na staken van de behandeling blijven voortbestaan. Toepassing Naltrexon wordt gebruikt ter preventie van terugval bij opiaatverslaafden.* Een patiënt die met behulp van α2-adrenerge agonisten of met buprenorfine wordt gedetoxificeerd, kan naast of direct na deze middelen op naltrexon worden ingesteld. In verband met eventueel optredende bijwerkingen moet een dergelijke gecombineerde behandeling klinisch (of ten minste in dagbehandeling) worden gegeven. Na detoxificatie met methadon moet een opiaatvrije periode van 2-10 dagen worden aangehouden alvorens naltrexon kan worden gegeven. Snel instellen op naltrexon (binnen een tot enkele dagen) met adequate behandeling van de onthoudingsverschijnselen lijkt bij bepaalde, gemotiveerde patiënten bevredigende resultaten te geven. Uit het EDOCRA**-onderzoek komt naar voren dat toediening van algehele anesthesie – waarmee de detoxificatieperiode tot enkele uren zou kunnen worden beperkt – hierbij geen meerwaarde heeft (Jon02). Ongeacht de wijze van instellen op naltrexon blijft de kans op terugval in opiaatgebruik groot. Om dit te voorkomen, is het noodzakelijk dat de patiënten na de behandeling nog geruime tijd (dwz enkele maanden tot een jaar) naltrexon blijven gebruiken. Naltrexon kan dagelijks (50 mg/dag), maar desgewenst ook om de dag (100 mg per keer) of eens per drie dagen (150 mg per keer) worden ingenomen.*** Uit de eerste resultaten van het EDOCRA-onderzoek blijkt een CRA****-behandeling in de eerste maand na detoxificatie de terugval van patiënten die op naltrexon zijn * ** ***

60

Een overzicht van de literatuur is opgenomen in bijlage G. EDOCRA: Effectiveness of two methods of Detoxification combined with the administration of an Opioid antagonist and biopsychosocial rehabilitation based on the Community Reinforcement Approach. Geadviseerd wordt patiënten die naltrexon gebruiken een kaartje bij zich te laten dragen waarop dit is vermeld; zulks in verband met pijnbestrijding of anesthesie bij eventuele opname op een afdeling voor EHBO.


ingesteld effectief te kunnen voorkomen. Gegevens omtrent de effectiviteit van deze methode op de langere termijn zijn nog niet beschikbaar (Jon02). Therapietrouw Gezien de eigenschappen – niet verslavend, geen tolerantie, lang werkend, oraal toe te dienen, niet attractief voor doorverkoop – lijkt naltrexon een ideaal middel ter preventie van terugval bij opiaatverslaving. De therapietrouw blijkt echter in de praktijk minimaal. Uit de Australische ‘National Evaluation of Pharmacotherapies for Opioid Dependence’ kwam naar voren dat na een half jaar nog maar 4% van de op naltrexon ingestelde patiënten in behandeling was (NEPOD01). Als voornaamste reden voor de allerwegen geconstateerde grote uitval wordt het ontbreken van enige agonistische werking genoemd (O’Br97, Tai97, Joh00, Cur01, AMTA01), maar ook het uitblijven van onthoudingsverschijnselen bij staken van de naltrexonbehandeling (Tai97). ‘Incentives’ (vouchers) en gedragstherapie kunnen de uitval beperken (Pre99, Car02, Rot02, Roo03). Met de naltrexon-implantaten is inmiddels in een aantal landen ervaring opgedaan (onder andere Australië, de VS, Groot-Britannië, Spanje, Egypte). Het depot-preparaat (een injectievorm die een maand werkt) wordt in de VS in een multicenter trial onderzocht. Vooral de laatstgenoemde vorm lijkt veelbelovend. Desalniettemin kan worden verwacht dat alleen zeer gemotiveerde patiënten zich hiervoor zullen aanmelden. Veiligheid Tot op heden is weinig bekend over de veiligheid van langdurig gebruik van naltrexon. Melding is gemaakt van sterfte korte tijd na het staken van de medicatie maar ook geruime tijd later; oorzaak was in alle gevallen een overdosis heroïne (Bre01a, Cur01, Dég01, Shi01). Een duidelijke waarschuwing aan de patiënten is dan ook op zijn plaats. Bijwerkingen Naltrexon geeft nauwelijks bijwerkingen. Sporadisch komen dysforie en depressie voor (Cro85, Mio97,02).

****

CRA: Community Reinforcement Approach, een cognitieve gedragsmatige methode van deconditionering en het leren omgaan met situaties die een hoog risico inhouden (Roo97).


61

Naltrexon bij zwangerschap Volgens de fabrikant bestaan betreffende het gebruik van naltrexon tijdens zwangerschap en lactatie onvoldoende gegevens. Hulse rapporteert goede ervaringen met dit middel bij vrouwen die in verwachting raakten tijdens hun naltrexon-onderhoudsbehandeling en voor wie stoppen met deze behandeling (wegens het risico van terugval in heroïnegebruik) niet raadzaam werd geacht (geen neonatale afwijkingen, Hul01). Naltrexon bij verslaving aan cocaïne Naltrexon lijkt in de praktijk als farmacotherapie bij verslaving aan cocaïne hoogstens bij gedetoxificeerde patiënten en in combinatie met een op terugvalpreventie gerichte behandeling enig effect te hebben (Sch01b). Bij patiënten die zowel aan alcohol als aan cocaïne verslaafd zijn, zou naltrexon niet beter zijn dan placebo (Mod97, Her98a). Naltrexon bij verslaving aan alcohol Door verschillende onderzoekers zijn goede ervaringen gerapporteerd bij de behandeling van verslaafden aan alcohol met naltrexon in combinatie met psychosociale behandeling en ondersteuning. Natrexon zou de craving verminderen en daardoor geschikt zijn ter preventie van terugval (O'Ma92, Vol92,95, Swi99). Uit een in februari 2002 bijgewerkt Cochrane-overzicht komt naar voren dat naltrexon in een dosering van 50 mg per dag en in combinatie met psychosociale interventies effectief is voor een kortdurende behandeling van alcoholverslaving, zij het niet beter of slechter dan acamprosaat of disulfiram (Sri02). In een rapportage over een RCT met 107 alcoholverslaafden berichten Latt cs dat naltrexon ook zonder psychosociale interventies effectief zou zijn (Lat02). Kiefer cs zien in een RCT met 160 alcoholisten minder terugval bij behandeling met een combinatie van acamprosaat en naltrexon en bij behandeling met naltrexon alleen dan bij behandeling met acamprosaat alleen of met een placebo (Kie03). 3.4

Nalmefene Nalmefene is een van naltrexon afgeleide µ-antagonist die potenter is dan naloxon. Het middel is wel gebruikt bij de behandeling van alcoholverslaving, maar volgens bovengenoemd Cochrane review is het daarvoor niet geschikt.

62


Nalmefene is een ‘inverse agonist*’ op de µ-receptor. Volgens sommigen werken naloxon en naltrexon bij opiaatgebruikers ook als ‘inverse’ agonisten (Nut01, Wan01). Dat zou volgens hen de reden kunnen zijn van de heftige onthoudingsverschijnselen die deze middelen bij opiaatverslaafden teweegbrengen. Zij stellen dan ook voor na te gaan of neutrale antagonisten van nut kunnen zijn bij de behandeling van opiaatverslaafden.

*

‘Inverse agonists’ (antagonisten met een negatieve intrinsieke activiteit, zie de voetnoot op pag 1) zijn stoffen die de activiteit van de receptor onderdrukken/tegenwerken.


63

64


Hoofdstuk

4.1

4 α2-adrenerge agonisten*

Inleiding Clonidine, lofexidine en guanfacine zijn α2-adrenerge (of: adrenaline) agonisten. Dit zijn stoffen die de α2-adrenerge receptoren in de hersenen stimuleren, waardoor de activiteit van de sympathicus vermindert. Bovendien stimuleren zij de parasympathicus en activeren zij de presynaptische α2 receptoren die het vrijkomen van noradrenaline uit perifere zenuweinden onderdrukken. Daarmee verminderen deze stoffen ook het vrijkomen van noradrenaline dat plaatsvindt wanneer het remmende effect van opiaten afneemt (Akh99). α2-adrenerge agonisten kunnen zo de vegetatieve verschijnselen onderdrukken die optreden bij het staken van opiaatgebruik, zoals misselijkheid, braken, diarree, zweten en geeuwen, onderdrukken. Op craving en andere subjectieve verschijnselen zoals spierpijn, slapeloosheid en angst is het effect veel minder. α2-adrenerge agonisten worden wel gebruikt in situaties waarin het, om medischprofessionele of andere redenen, niet gewenst of mogelijk is opiaatverslaafde patiënten te behandelen met (partiële) opiaat-agonisten of -antagonisten.

4.2

Clonidine Clonidine is een partiële α2 -adrenerge agonist. Clonidine blokkeert de sympaticus-activiteit in de hersenen waardoor het, naast de onderdrukking van bovengenoemde vegeta-

*

Literatuuroverzichten over behandeling van verslaafden met α2-adrenerge agonisten zijn opgenomen in bijlage G.


65

tieve verschijnselen, ook vaatverwijding – en daarmee bloeddrukverlaging, sedatie en bradycardie – teweeg kan brengen. Het middel grijpt ook rechtstreeks aan op de postsynaptische α2-receptoren in de vaatwand waardoor het tevens vaatvernauwing en dus bloeddrukverhoging kan veroorzaken, maar dankzij de partieel-agonistische eigenschappen is de werkzaamheid hier betrekkelijk gering. Na orale toediening overheerst de sympathicus-remmende werking. De belangrijkste indicatie voor clonidine is dan ook hypertensie. Het precieze werkingsmechanisme van clonidine is niet bekend (Hun85, Hof95). Toedieningsvormen Clonidine kan oraal worden toegediend (in tabletvorm) maar ook transdermaal, via pleisters. Daarnaast bestaat een parenterale toedieningsvorm. Ter behandeling van ernstige pijn bij kankerpatiënten wordt clonidine wel in combinatie met een opiaat via een epiduraal infuus toegediend. Farmacokinetiek Na orale toediening wordt de piek-plasmaconcentratie bereikt na 3 tot 5 uur. De plasma-halfwaardetijd loopt uiteen van 6 tot 24 uur maar kan bij patiënten met nierfunctiestoornissen oplopen tot meer dan 40 uur. Na transdermale toediening (het beste kan de pleister op de borst of op een arm worden geplakt) wordt een therapeutische plasmaspiegel bereikt na 2 tot 3 dagen. Na verwijdering van de pleister blijft deze concentratie nog 8 uur bestaan. Daarna neemt de concentratie over een periode van enkele dagen geleidelijk af. Clonidine bij detoxificatie van opiaatverslaafden Wanneer men verslaafden aan opiaten met clonidine wil detoxificeren, geeft men de eerste dag een dosis van 0,3 tot 0,6 mg over de dag verdeeld en verhoogt die in de daarop volgende dagen tot 0,6 à 1,2 mg/dag. Omdat bij detoxificatie van heroïne sneller onthoudingsverschijnselen optreden dan bij detoxificatie van methadon, moet de dosering in het eerste geval sneller worden verhoogd (Cam85). De detoxificatie-periode duurt enkele dagen tot weken. In de regel wordt gebruik gemaakt van de orale vorm; met transdermale toediening van clonidine is wel enige ervaring opgedaan (Spe89, McC97) maar vergelijkend onderzoek met controlegroepen ontbreekt (Gow02a). Bij sommige patiënten werkt clonidine niet of onvoldoende. Ook het optreden van bijwerkingen – hypotensie, bradycardie, sedatie, droge mond – kan de reden zijn dat het middel niet voldoet (Pre85, Bes96).

66


Tot de introductie van buprenorfine in 1996 werd clonidine in Frankrijk algemeen gebruikt ter detoxificatie van opiaatverslaafden (in combinatie met benzodiazepinen, Bou98). Over het algemeen worden de beste resultaten bereikt wanneer de patiënt ter detoxificatie met clonidine wordt opgenomen. Clonidine en naltrexon Om de detoxificatieperiode te bekorten – en daarmee het aantal uitvallers te beperken – geeft men clonidine wel in combinatie met de opiaat-antagonist naltrexon (Cha86, Kle87, Myl96). Achtergrond is dat deze combinatie de duur van het onthoudingssyndroom dat optreedt na staken van opiaatgebruik kan verminderen doordat het de postsynaptische adrenerge overgevoeligheid die is ontstaan als gevolg van langdurig opiaatgebruik tegen kan gaan. Zwangeren en pasgeborenen Over de toepassing van clonidine bij zwangerschap en lactatie bestaan onvoldoende gegevens. Aangetoond is wel dat clonidine de placenta passeert (Bou88). Hoewel is gerapporteerd dat pasgeborenen met een opiaat-onthoudingssyndroom zonder nadelige gevolgen met clonidine zouden kunnen worden behandeld (Hod84), concluderen Cochrane-medewerkers in een systematisch literatuuroverzicht dat onvoldoende gedegen aanwijzingen kunnen worden gevonden om een dergelijke handelwijze te rechtvaardigen. Zij adviseren alleen in het kader van een RCT bij pasgeborenen met een neonataal abstinentiesyndroom clonidine toe te passen (Osb02). Clonidine en cocaïne Bij cocaïneverslaving heeft een behandeling met clonidine geen succes (Pre99). Voordelen Als voordeel van α2-adrenerge agonisten wordt wel aangevoerd dat deze middelen zelf geen roes en geen onthoudingsverschijnselen veroorzaken. Wel is melding gemaakt van psychotrope effecten (ook in interactie met methadon en met morfine (Sul95)). Mogelijk pluspunt van clonidine is dat het middel effectief lijkt te zijn bij pogingen het roken te staken (Gou99).*

*

Of dit tevens het geval is bij rokende drugverslaafden is, voor zover de commissie heeft kunnen nagaan, niet aangetoond.


67

Nadelen Belangrijkste nadeel van clonidine is de grote kans op ernstige bloeddrukdaling (de belangrijkste indicatie voor dit middel is hypertensie) en sedatie. De psychotrope effecten kunnen leiden tot verslaving aan clonidine. Ook zijn sterke reboundverschijnselen bij abrupt staken van het gebruik gerapporteerd (Beu98, O'Co00a, Den01). 4.3

Lofexidine Al in het begin van de jaren '80 van de vorige eeuw is lofexidine met succes toegepast om onthoudingsverschijnselen bij methadon-detoxificatie te onderdrukken (Gol81,82; Was82, 83). De werking van lofexidine is vergelijkbaar met die van clonidine, zij het dat lofexidine een grotere affiniteit heeft voor de α2 -receptoren waardoor het vegetatieve onthoudingsverschijnselen kan verminderen zonder ernstige hypotensie te veroorzaken. Lofexidine bij detoxificatie van opiaatverslaafden Lofexidine wordt oraal toegediend. De aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 0,2 mg. De dosis kan geleidelijk worden verhoogd tot maximaal 2,4 mg per dag. Na 7 tot 10 dagen wordt de lofexidinemedicatie in 2-4 dagen – eventueel langzamer – afgebouwd. Combineren met naltrexon zou de duur van het onthoudingssyndroom kunnen bekorten (Bun00). Voordelen Hoewel clonidine en lofexidine even effectief zijn, veroorzaakt lofexidine minder bijwerkingen, in het bijzonder hypotensie. Bovendien zijn aanwijzingen gevonden dat lofexidine een gunstig effect heeft op de na detoxificatie frequent voorkomende slaapstoornissen – en daarmee op de therapietrouw (Bes03). Betreffende clonidine is gerapporteerd dat dit enerzijds slaapverlengend werkt, maar anderzijds slaapstoornisen en slapeloosheid veroorzaakt (bij gezonde proefpersonen, Nic00). Derhalve gaat de voorkeur uit naar lofexidine, zeker wanneer de patiënt poliklinisch wordt behandeld.

68


Nadelen Niet aangetoond is dat lofexidine zelf niet zal worden misbruikt. Wel is erop gewezen dat lofexidine verslaafden aan opiaten door tijden van schaarste heen kan helpen zodat zij geen contact met de hulpverlening behoeven zoeken (Bun00). Verkrijgbaarheid Lofexidine is in Nederland niet in de handel. 4.4

Guanfacine Guanfacine werkt selectiever op de adrenerge α2 -receptoren dan clonidine. Werkingsmechanisme en bloeddrukverlagend effect van beide middelen zijn gelijk. De bijwerkingen van guanfacine zouden wat milder zijn dan die van clonidine en minder frequent optreden (Sor86). Volgens sommige onderzoekers is het effect van guanfacine bij de detoxificatie van opiaatverslaafden gelijk aan dat van clonidine (Mug90). Overtuigend onderzoek ontbreekt (Gow02a).


69

70


Bijlage

G Detoxificatie en terugvalpreventie bij verslaving aan opiaten

Detoxificatie en terugvalpreventie bij verslaving aan opiaten

71

72


Hoofdstuk

1.1

1 Abstinentie van opiaten: detoxificatie

Richtlijnen en algemene overzichtsartikelen APA Richtlijnen 1995 (APA95) •

•

•

• •

Substitutie met en stabilisatie op methadon; daarna geleidelijk afbouwen in minimaal 7 dagen (klinisch) of 10-14 dagen(ambulant). Langzamer afbouw geeft een soepeler verloop. Clonidine: onderdrukt misselijkheid, braken, diarrhee, krampen en zweten maar doet niets op craving, slapeloosheid en spierpijn. Detoxificatie kan in 4-6 dagen. Geen rebound onthoudingssymptomen. Soms al bij lage dosis hypotensie. Ook sedatie en slapeloosheid. Beste in kliniek in verband met bijwerkingen. Clonidine en naltrexon samen veilige methode om onthoudingsverschijnselen te voorkómen. Wel beperkingen: eerste dag gedurende 8 uur observatie nodig vanwege ernst van mogelijke bijwerkingen van naltrexon. Buprenorfine minder bijwerkingen dan volledige agonisten. Bij staken mildere onthoudingsverschijnselen dan na staken van heroïne of methadon. Andere middelen: weinig feitelijke gegevens over de effecten van sedativa-hypnotica of anxiolytica om de slapeloosheid, angst of spierpijnen die inherent zijn aan onthouding van opiaten te bestrijden. Sommigen geven – gedurende een à twee weken – benzodiazepinen. Ook mogelijk: difenhydramine, hydroxyzine, sederende antidepressiva.


73

Psychosociale interventies zijn een belangrijk onderdeel van ieder behandelplan. Bij het bereiken van abstinentie worden goede resultaten gemeld van psychodynamisch georiënteerde groepstherapie, van gezinstherapie en van deelname aan zelfhulpgroepen. Dwang (bijvoorbeeld via het rechterlijke systeem) kan bruikbaar zijn om ambivalente patiënten in behandeling te doen blijven. Farmacotherapie van verslaving: een overzicht (W vd Brink, PJ Geerlings (Bri97)) Onthoudingsverschijnselen die optreden na staken van heroïne kunnen in principe volgens vier strategieën worden behandeld: a substitutie met methadon of LAAM; dosering individueel bepalen. Afhankelijk van de motivatie van de patiënt, het type verslaving (heroïne en/of methadon) en de aard van de setting (ambulant of intramuraal) sneller (7 dagen) of langzamer (3 maanden) afbouwen. b substitutie met een partiële opiaat agonist (buprenorfine) gevolgd door geleidelijk of abrupt stoppen van deze partiële agonist. c onderdrukking van de vegetatieve onthoudingsverschijnselen, zoals misselijkheid, braken, diarree, kramp en zweten met behulp van een α2-adrenerge agonist (cloni-

d

dine, lofexidine, guanfacine). Nauwelijks of geen effect op spierpijnen, slapeloosheid en craving. Met clonidine kans op hypotensie en/of sedatie. Afbouw bij heroïneverslaving in 4-7 dagen; afbouw van methadon in 10-14 dagen. snelle detoxificatie met een combinatie van een opiaat-antagonist (naltrexon) en gelijktijdige onderdrukking van de acute onthoudingsverschijnselen met een α2adrenerge agonist. Sterke motivatie vereist. Na een proefdosis naloxon op dag 1: 3 keer 0,1-0,3 mg clonidine en 12,5 mg naltrexon; vervolgens in drie dagen een afnemende dosering clonidine (stop op dag 4) en een toenemende dosering naltrexon (12,5 mg op dag 1 tot 100 mg op dag 4). Cave: bij langdurige abstinentie vermindert de tolerantie waardoor bij terugval het risico bestaat van een onverwachte overdosis.

Het is van groot belang dat de patiënt psychisch wordt ondersteund. Motiverende gespreksvoering is een bewezen effectieve interventie die de basis vormt voor alle andere effectieve interventies. Farmacotherapie en psychosociale interventies dienen bij voorkeur gecombineerd te worden aangeboden, met inschakeling van personen uit de meest nabije de omgeving van de patiënt.

74


De Nederlandse verslavingszorg, Trimbos-instituut 1997 (Gag97) In een ‘overzicht van de kennis over aanbod, vraag en effect’ vatten Van Gageldonk cs de informatie samen die, bij ontbreken van Nederlands onderzoek naar de resultaten van detoxificatie met andere middelen dan methadon, uit buitenlands effectonderzoek (na 1985) beschikbaar is. De conclusie luidt: • het effect van een op de patiënt afgestemde hoeveelheid buprenorfine lijkt niet te verschillen van het effect van 60 mg/dag methadon • toedienen van clonidine of guanfacine naast methadon ter vermindering van onthoudingsverschijnselen werkt niet beter dan placebo • naltrexon lijkt, al dan niet in combinatie met clonidine, een werkzaam middel voor detoxificatie, evenals naloxon met clonidine. Onduidelijk is of psychologische/sociale interventies de werkzaamheid van geneesmiddelen tijdens detoxificatie vergroten. Themanummer Science 1997: Frontiers in Neuroscience: the Science of Addiction (Sci97) Naast artikelen over de aard van verslaving (‘Addiction is a brain disease, and it matters’) en de moleculaire en cellulaire basis van verslaving in het algemeen is een artikel gewijd aan de ‘Research-based pharmacotherapies for addiction’ (O’Brien). Detoxificatie van opiaten heeft weinig kans van slagen, zeker niet wanneer de patiënt zelf een onderhoudsbehandeling prefereert. Afbouw van methadon is de beste methode. Wanneer dit om de een of andere reden niet mogelijk is, kan de adrenerge component van het onthoudingssyndroom met clonidine of lofexidine worden behandeld. Naast farmacotherapie is gedragstherapie is noodzakelijk om de psychosociale aspecten van verslaving te behandelen. NIH-Consensus Conference 1997: Effective Medical Treatment of Opiate Addiction (NIH97) • • • • •

Methadon is geschikt voor detoxificatie, te bereiken in enkele weken. Bij te snel afbouwen treden onthoudingsverschijnselen op die kunnen leiden tot terugval. Buprenorfine lijkt veelbelovend omdat het de onthoudingsverschijnselen afzwakt (door gedurende langere tijd de µ-receptoren bezet te houden) Sneller kan worden gedetoxificeerd met behulp van opiaat-antagonisten alleen, met clonidine alleen, met clonidine gevolgd door naltrexon.


75

Met behulp van de drie laatstgenoemde methoden kan detoxificatie in 3 dagen, zowel klinisch als ambulant. Medisch toezicht is noodzakelijk. NewTreatments for Chemical Addictions, Review of Psychiatry 1998: overzicht van de stand van zaken in de VS anno 1998 (McC98) •

•

• •

•

De eenvoudigste methode voor detoxificatie van opiaten is de patiënt instellen op een substitutietherapie met methadon of LAAM en deze therapie vervolgens geleidelijk afbouwen. Afbouw van LAAM duurt wat langer dan van methadon maar verloopt op dezelfde wijze. Buprenorfine is ook een mogelijkheid; de patiënt moet geleidelijk van methadon overgezet worden op buprenorfine. Afbouw van buprenorfine, zelfs als dat abrupt gebeurt, geeft minder onthoudingsverschijnselen dan afbouw van methadon. De effectiviteit van clonidine wordt omstreden genoemd. De combinatie clonidine met naltrexon is een mogelijkheid om zowel heroïneverslaafden als methadonpatiënten snel te detoxificeren en de duur van de onthoudingsverschijnselen te bekorten. Bij een grotere aanvangsdosering naltrexon is minder clonidine nodig. De resultaten van een na detoxificatie voortgezette behandeling met naltrexon zijn afhankelijk van de strategieën die worden gebruikt om de patiënten in behandeling te houden, niet van de ontgiftingsmethode zelf. Zeer snelle detoxificatie met behulp van sedativa of onder algehele anesthesie wordt controversieel geacht.

Department of Health, UK: Guidelines 1999 (GCM99) In deze ‘guidelines’ wordt detoxificatie omschreven als: iemand in een korte tijd van zijn druggebruik afhelpen door gebruik te maken van hetzelfde – of een daarop gelijkend – middel in afnemende doses. Het kan nodig zijn daarnaast andere middelen voor te schrijven om de onthoudingsverschijnselen te onderdrukken. Als belangrijkste regel bij alle afbouw-schema’s geldt: eerst een stabiliseringsperiode met een vervangend middel (gedurende enkele dagen tot weken) inlassen, tijdens welke periode het middel onder toezicht wordt ingenomen en het doel van de behandeling bij herhaling wordt overwogen. Echter: sommige patiënten kunnen met wilskracht, verandering van omgeving, veranderen van leefstijl en morele ondersteuning ook zonder medicamenten afkicken. Als medicamenteuze interventies ter behandeling van het onthoudingssyndroom worden genoemd: • methadon. Afbouw kan snel, in 7 - 21 dagen, of langzaam, in enkele maanden. Hoe lager de dosis wordt, hoe langzamer verder afbouwen.

76


•

•

dihydrocodeïne en andere op codeïne gebaseerde middelen (niet officieel toegestaan, wel gebruikt door sommige ervaren hulpverleners). Ook wel naast methadon, in de laatste fase van de detoxificatie. (Problematisch vanwege de grote hoeveelheid tabletten die moeten worden ingenomen en de kans op doorverkoop.) buprenorfine, sl tabletten à 8 mg. Nog te weinig ervaring voor concrete aanbevelingen. Cave: het risico is reëel dat patiënten de tabletten fijnmaken, oplossen en injecteren.

Voor de ontgifting van opiaatverslaafden zijn ook niet-opiaten beschikbaar. Voordeel: verlichting onthoudingssyndroom, nauwelijks misbruik, veel minder kans op doorverkoop: • lofexidine. Zou net zo effectief kunnen zijn als methadon. Vooral geschikt voor patiënten die hun druggebruik al goed weten te beheersen en die willen afkicken. Kan in 7 - 10 dagen. Minder geschikt voor ernstig en langdurig verslaafden of voor polydruggebruikers. • clonidine. Bruikbaar bij onthoudingsverschijnselen, wel aanzienlijk bloeddrukverlagend effect (in het UK niet geregistreerd voor deze indicatie). • naltrexon. wordt wel gebruikt voor ‘rapid detox’ in bepaalde centra. Alleen klinisch en door specialisten. Over effectiviteit nog niets te zeggen (in het UK niet geregistreerd voor detoxificatie). • andere middelen, te weten: loperamide en difenoxalaat tegen diarrhee, metoclopramide HCl (Primperan) tegen misselijkheid en maagkrampen, NSAID’s*

tegen spierpijn en hoofdpijn. Pharmacologic Treatment of Heroin-Dependent Patients, O’Connor 2000 (O’Co00) Primair is de patiënt te doen inzien dat behandeling aan de orde is. Detoxificatie lijkt aangewezen bij patiënten die weinig heroïne gebruiken, weinig verslavingssymptomen hebben en geen groot risico lopen infecties te krijgen of te verspreiden. Detoxificatie met behulp van methadon-afbouw wordt als eerste methode genoemd. Ten aanzien van buprenorfine wordt volstaan met de vermelding van enkele onderzoeksresultaten. Clonidine werkt vooral op vegetatieve symptomen maar is minder effectief bij subjectieve onthoudingsverschijnselen; daarom is naast clonidine veelal behoefte aan

*

NSAID: non-steroid anti-infammatory drugs


77

andere medicamenten (NSAID’s, benzodiazepinen, anti-emetica). Lofexidine lijkt snel te werken en geeft minder bijwerkingen dan clonidine. Snelle detoxificatie met behulp van opiaat-antagonisten kan zowel klinisch als poliklinisch; resultaten met buprenorfine zouden even goed zijn en minder onthoudingsverschijnselen geven*.Ten aanzien van de ultra-snelle detoxificatie met behulp van

sedatie of algehele anesthesie zijn de rapporteurs terughoudend. Nadruk wordt gelegd op het belang van de combinatie farmacotherapie met algemene ondersteunende maatregelen, waartoe ook behoren een veilige omgeving, goede voeding, zorgvuldige monitoring. Nader onderzoek is nodig over de plaats van detoxificatie en onderhoudstherapie wil men kunnen vaststellen welke benadering voor welke patiënt de beste is. The Management of Opioid Withdrawal: an Overview of Research Literature (Gow00)** Litteratuur-overzicht*** betreffende de behandeling van opiaat-onthoudingsver-

schijnselen, gerangschikt per categorie middelen. Samenvattend: Methadon: afbouwen lukt het beste klinisch en binnen 21 dagen. Bij ambulante behandeling is de uitval zeer groot: slechts 35% van de patiënten voltooit de behandeling, tegen 75% bij klinische detoxificatie. Meer patiënten voltooien de afbouw van methadon dan van heroïne; wellicht omdat de methadonbehandeling voorafgaand aan het afbouwen de algemene gezondheidstoestand en ook de sociale situatie ten goede komt. Volgens één vergelijkend onderzoek ondervindt de methadongroep echter significant meer onthoudingsverschijnselen. Over het algemeen treden onthoudingsverschijnselen op wanneer de methadondosering de 10 mg per dag nadert. Deze verschijnselen zijn 2 à 3 dagen na het stoppen met methadon het hevigst en nemen gedurende de volgende 10 à 20 dagen geleidelijk af. Een vast afbouwschema blijkt beter te werken dan een door de patiënt zelf te bepalen schema. Stemming is een belangrijke indicator voor het slagen van de behandeling. Het is mogelijk dat de verandering in psychologische toestand die gedurende de ontgifting kan optreden van meer belang is dan de psychologische toestand aan het begin van de behandeling. * ** ***

Eigen onderzoek van de auteur (O’Co97) De auteurs maken deel uit van de Cochrane Drugs and Alcohol Group. Het overzicht omvat 218 publicaties van (al dan niet gerandomiseerde) onderzoekingen met controlegroepen; deze bleven over na selectie uit de aanvankelijk gevonden 889 artikelen.

78


Psychosociale ondersteuning lijkt heilzaam. Het nut van de daarnaast vaak voorgeschreven antidepressiva is twijfelachtig. Wanneer men desalniettemin dergelijke medicatie wil voorschrijven, lijken SSRI’s, vanwege de geringere toxiciteit en de kans op heroïne-overdosering met tricyclische antidepressiva, het meest in aanmerking te komen. Toevoegen van clonidine naast methadon, als hulpmiddel bij het afbouwen, heeft geen effect. Misschien wel wanneer het wordt gegeven tegen de tijd dat onthoudingsverschijnselen optreden maar vóórdat volledig met methadon wordt gestopt. Ook lofexidine, dat in toenemende mate wordt gebruikt, is dan een optie. Variabel in de verschillende onderzoekingen was • de aanvangsdosering (vaak 20-40 mg/dag) • het al dan niet stabiliseren van de patiënten op methadon alvorens tot afbouwen over te gaan en de duur van een dergelijke stabilisatieperiode • het afbouwschema en de controle daarop • de duur van de behandeling (uiteenlopend van 10 dagen tot meer dan een half jaar; meestal tussen 10-21 dagen).

α2-adrenerge agonisten: het aantal patiënten dat de behandeling afmaakt met clonidine blijkt net zo groot als met lofexidine; lofexidine veroorzaakt echter minder hypotensie. De dosering bedraagt voor clonidine 0,1-0,2 mg en voor lofexidine 0,4-0,6 mg, beide 34 keer per dag. De maximale dosis wordt maar enkele dagen gegeven (als de onthoudingsverschijnselen het hevigst zijn). Daarna wordt de medicatie afgebouwd; de totale behandeling duurt 4-10 dagen. De gegevens over guanfacine en guanabenz zijn uiterst summier. Ook met adrenerge agonisten zijn de resultaten bij klinische detoxificatie over het algemeen beter dan bij ambulante behandeling: 72% van de klinisch behandelde patiënten voltooit de detoxificatie tegen 53% van de ambulant behandelde patiënten. Voor ambulante behandeling is lofexidine, vanwege het geringere hypotensieve effect, meer geschikt dan clonidine. Geopperd wordt dat het grote aantal geslaagde detoxificaties dat in sommige onderzoekingen wordt gemeld een selectie weerspiegelt van zeer gemotiveerde patiënten die goede ondersteuning krijgen. Hoewel afkicken van methadon met behulp van adrenerge agonisten beter gaat dan van heroïne, duurt dit langer en de piek in de onthoudingsverschijnselen valt later (tot 10 dagen na het staken van de methadon). De ernst van het onthoudingssyndroom dat optreedt bij behandeling met α2adrenerge agonisten is vergelijkbaar met dat bij methadon-afbouw maar het beloop is anders: de objectieve verschijnselen zijn het ernstigst 2-3 dagen na staken van het opiaatgebruik; subjectieve verschijnselen kunnen ook later een piek vertonen. Slaapstoornissen en pijn in het lichaam worden als belangrijkste bijwerkingen genoemd. α2-


79

adrenerge agonisten lijken geen effect te hebben op craving. De vaak voorkomende hypotensie, sedatie, slapte en droge mond zijn zelden reden voor uitval. Toediening van de medicatie via transdermale pleisters is ongeschikt vanwege de beperkte mogelijkheid de dosering aan te passen. In tegenstelling tot hetgeen het geval is bij de onderzoekingen naar detoxificatie met methadon, is geen onderzoek gedaan naar adjunct-therapie; waarschijnlijk mede omdat detoxificatie met behulp van α2-adrenerge agonisten sneller verloopt dan met methadon waardoor er geen tijd is voor uitvoerige psychosociale interventies. De mogelijkheid bestaat dat winst valt te behalen met behandelingen die zich richten op voor de patiënt onaangename symptomen zoals craving, spierpijn, slapeloosheid en angst. In de verschillende onderzoekingen blijkt het aantal patiënten dat detoxificatie met behulp van deze middelen voltooit, gelijk aan of iets kleiner dan het aantal patiënten dat met methadon binnen 21 dagen kan worden ontgift. Echter: α2-adrenerge agonisten zijn minder effectief ter behandeling van het opiaat-onthoudingssyndroom dan buprenorfine. Toepassen van naltrexon in combinatie met clonidine ter detoxificatie van heroïne en methadon lijkt bij bepaalde patiënten mogelijk*. Zeker de eerste twee dagen met nal-

trexon (na twee dagen opiaatonthouding) is het onthoudingssyndroom ernstiger dan bij detoxificatie met clonidine alleen; dit kan meer dan een week aanhouden. Desalniettemin voltooit ongeveer 90% van de patiënten de ontgifting. Het resultaat op de langere termijn is onzeker. Er zijn onvoldoende gegevens om een uitspraak te kunnen doen inzake de plaats van deze methode ten opzicht van andere detoxificatiemethoden. Gewaarschuwd wordt voor het risico van delirium – dat vier uur kan duren – na toediening van de eerste dosis naltrexon. Mede vanwege de kans op misselijkheid en braken moet behandeling klinisch (of in dagbehandeling) worden gegeven. Zeker de eerste uren is monitoring en ondersteuning noodzakelijk. Toepassing van de combinatie naltrexon – clonidine bij detoxificatie van methadon wordt nog experimenteel genoemd en lijkt moeilijker en langduriger dan bij detoxificatie van heroïne. Opiaat-antagonisten: onderzoekingen naar de effectiviteit van detoxificatie met opiaatantagonisten alléén dateren voornamelijk uit het midden van de jaren ‘70, toen nog geen clonidine beschikbaar was. Men gebruikte naloxon intraveneus of intramusculair. Ont*

Aan de toepassing van naltrexon in combinatie met clonidine bij detoxificatie van heroïne en methadon had de Cochrane groep al eerder een apart systematisch litteratuuroverzicht gewijd. De conclusies van dit aparte systematic review (mei 2000) zijn iets voorzichtiger geformuleerd dan die van het clonidine-hoofdstuk van het algemene review (augustus 2000). Het Cochrane-review is herzien in 2002 (zie 1.4).

80


houdingsverschijnselen werden met op verschillende wijze behandeld (propranolol, droperidol, ketamine (alle drie zonder succes), diazepam, atropine s.c., electroacupunctuur; ook wel een lage dosis methadon). Informatie over de resultaten is summier. Wel blijken de onthoudingsverschijnselen bij detoxificatie van methadon ernstiger en langduriger dan bij ontgifting van heroïne. Wat betreft detoxificatie met opiaat-antagonisten onder anesthesie of sedatie: vooralsnog zijn geen resultaten van direct vergelijkend onderzoek met andere detoxificatiemethoden gepubliceerd. Het eindpunt van de behandeling is niet altijd duidelijk: instellen van de patiënt op 50 mg naltrexon onder anesthesie of voltooien van de anesthesie behoeft niet hetzelfde te zijn als een volledige ontgifting. Ingegaan wordt dan ook alleen op de ernst van de onthoudingsverschijnselen en het optreden van bijwerkingen bij de verschillende methoden. Wat betreft de duur van het onthoudingssyndroom: de berichten daaromtrent verschillen. Een aantal onderzoekers rapporteert een piek 24 uur na afloop van de anesthesie; de verschijnselen nemen over de volgende 2 - 7 dagen af. Bij bepaalde patiënten kan verlenging van de opneming tot twee weken nodig zijn (vanwege ‘protracted withdrawal’). Anderen klagen na vier weken nog over slaapstoornissen. Onthoudingsverschijnselen na detoxificatie van methadon lijken langer aan te houden dan na detoxificatie van heroïne. Welke factoren van een rol spelen bij het optreden van het onthoudingssyndroom na ultra-snelle detoxificatie is nog niet duidelijk. Een reeks van nadelige effecten van de behandeling wordt opgesomd, deels als onderdeel van het onthoudingssyndroom en deels los daarvan: overgeven, diarrhee, ademdepressie, bradycardie, hypokaliëmie, thrombose, nier- en longinsufficiëntie. Ook sterfgevallen zijn gerapporteerd. Als adjunctmedicatie worden verschillende middelen gegeven: clonidine, guanfacine, ondansetron, loperamide, diazepam, diclofenac, metoclopramide, trimipramine, butylscopolamine, piperocuronium, vercuronium, midazolam, perazine, cefalosporine, heparine, omeprazol. De conclusie luidt dat, gezien de veelheid aan variabelen bij zowel de methode als de adjunct-medicatie, noch omtrent deze wijze van detoxificatie noch over de resultaten op langere termijn een uitspraak kan worden gedaan. Er zijn geen aanwijzingen gevonden dat naloxon minder effectief zou zijn dan naltrexon. De relatieve effectiviteit van de opiaat-antagonisten in verschillende context moet nader worden onderzocht. Buprenorfine: de conclusie luidt dat buprenorfine mogelijkheden biedt bij detoxificatie van heroïne en wellicht ook van methadon. Er zijn aanwijzingen dat het effectiever dan clonidine de onthoudingsverschijnselen kan verminderen en dat het minder bijwerkin-


81

gen veroorzaakt (geen hypotensie). 65-100% van de patiënten voltooit de detoxificatie. Het lijkt mogelijk met buprenorfine patiënten ook ambulant te ontgiften. Over de juiste dosering, de frequentie van toedienen en duur van de behandeling zijn nog geen definitieve uitspraken te doen. Detoxificatie blijkt mogelijk in 3-10 dagen, maar ook over een langere periode (vier weken of langer). Een langere periode biedt meer mogelijkheden voor psychosociale ondersteuning. De behoefte daaraan is overigens groter voor degenen die zo van de straat komen dan voor patiënten uit een methadon-onderhoudsprogramma. Voor diegenen voor wie abstinentie niet haalbaar blijkt, is overgaan op een onderhoudsbehandeling met buprenorfine goed mogelijk. Ook de verschillende andere behandelmogelijkheden die in de loop der tijd zijn beproefd komen aan de orde: LAAM en andere opiaat-agonisten (propoxyfeen, pethidine, difenoxalaat); hypnotica en anxiolytica, antidepressiva en antipsychotica; middelen die de receptoractiviteit kunnen beïnvloeden (dextromethorfaan, endogene opiaten en GHB); lysine-acetylsalicylaat, lefetamine, ascorbinezuur, ibogaïne en baclofen*. Ook aan acupunctuur en aan electrostimulatie zijn paragrafen gewijd. De conclusie van dit hoofdstuk luidt dat betreffende deze middelen over het algemeen weinig betrouwbare informatie beschikbaar is maar dat het zich laat aanzien dat zij hoogstens als adjunct-medicatie een plaats kunnen hebben. Het gebruik van sommige, zoals ibogaïne en propoxyfeen-napsylaat, wordt ontraden vanwege de kans op bijwerkingen en mogelijke toxiciteit. Over het gebruik van LAAM bij detoxificatie van opiaten is vooralsnog te weinig gedegen informatie beschikbaar om een conclusie te kunnen formuleren. In het laatste hoofdstuk van dit overzicht, de discussie, worden verschillende onderwerpen die voor de praktijk van belang zijn opgesomd. • detoxificatie van opiaten door afbouw van methadon of α2-adrenerge agonisten kan • • • •

het beste onder toezicht (klinisch) de kans op succesvolle voltooiing van detoxificatie lijkt groter bij patiënten die eerst zijn gestabiliseerd op een methadon-onderhoudsbehandeling α2-adrenerge agonisten werken beter bij detoxificatie van methadon dan van heroïne zeker bij ambulante detoxificatie is psychosociale ondersteuning onmisbaar over het algemeen prefereren patiënten een onderhoudsbehandeling boven detoxificatie

*

Baclofen is een GABAB-receptor agonist.

82


• • • • • •

• •

duidelijke voorlichting over het afbouwschema en de aard en duur van de te verwachten onthoudingsverschijnselen vergroot de kans op een geslaagde detoxificatie als detoxificatie niet haalbaar blijkt, is overgaan op onderhoudstherapie op zichzelf een positieve stap de effectiviteit van contingency-management tijdens detoxificatie is dubieus, vanwege de korte duur van een detoxificatiebehandeling het is mogelijk dat mensen naar gelang hun ethniciteit verschillend reageren op bepaalde medicamenten terugvalpreventie na detoxificatie is gewenst factoren die van invloed zijn op de kans op slagen van de detoxificatie: positief • zelf psychologisch toe aan ontgifting • minder dan een jaar verslaafd aan heroïne • groot aantal uren zonder heroïne bij opneming • motivatie, werk negatief • intraveneus gebruik • heroïne als laatst-gebruikte opiaat • al op jeugdige leeftijd met drugs begonnen • veel bijgebruik van heroïne tijdens methadon-onderhoudsbehandeling • angst voor onthoudingsverschijnselen over de invloed van depressie op de kans van slagen van een detoxificatie-behandeling zijn de meningen verdeeld het is van belang het beloop van het onthoudingssyndroom vanaf het begin van de behandeling te volgen, zowel objectief als op basis van de ervaringen van de patiënt. Vooral dit laatste verdient bijzondere aandacht.

Alle bestudeerde litteratuur overziend, wordt methadon, mits klinisch toegediend, het meest geschikte medicament geacht voor detoxificatie van opiaten en behandeling van het onthoudingssyndroom. Mogelijkerwijs kan buprenorfine de overgang van methadon naar een opiaat-antagonist vergemakkelijken, maar hoe dit het beste kan gebeuren dient nader onderzocht te worden. Van den Brink: Management of Opioid Dependence (Bri03) De beste resultaten worden bereikt door de patiënt klinisch (in minder dan drie weken) te ontgiften met methadon. Andere mogelijkheid is de heroïne te vervangen door buprenorfine en deze medicatie geleidelijk af te bouwen.


83

Ook kan men de patiënt het gebruik van heroïne doen staken en de onthoudingsverschijnselen behandelen met α2-adrenerge agonisten; daarbij verdient lofexdine de voorkeur. Snelle detoxificatie met naltrexon in combinatie met een α2-adrenerge agonist geeft een onthoudingssyndroom dat weliswaar ernstiger is dan met een α2-adrenerge agonist alleen, maar dat wel sneller verdwijnt. De patiënt moet gewaarschuwd worden dat de mogelijklheid bestaat dat een delirium optreedt Het bij deze methode toedienen van zware sedatie of algehele anesthesie wordt ontraden. 1.2

Overzichtsartikel betreffende detoxificatie met methadon Methadone at Tapered Doses for the Management of Opioid Withdrawal (Cochrane review*, Ama02) Geleidelijk afbouwen van methadon is een nuttige detoxificatiemethode die minder bijwerkingen geeft dan andere farmacotherapeutische ontgiftingsmethoden.Wel worden ernst en beloop van de onthoudingsverschijnselen en mogelijk ook de mate van participatie in een vervolgbehandeling beïnvloed door het afbouwschema. Hoewel meer patiënten de detoxificatie met methadon afmaken dan met andere methoden, valt de meerderheid al snel terug. Dat komt mede doordat de maximumafbouwperiode van 30 dagen wel erg kort is. De setting waarbinnen de behandeling wordt gegeven en de kwaliteit en kwantiteit van niet-medicamenteuze interventies spelen een rol bij de uitkomst van de behandeling. De auteurs concluderen dat met het ter beschikking komen van verschillende langwerkende (partiële) opiaat-agonisten (naast methadon ook LAAM en buprenorfine) die geleidelijk kunnen worden afgebouwd, detoxificatie van opiaten – onder adequaat medisch toezicht en met behulp van tranquillizers en slaapmiddelen – betrekkelijk pijnloos kan geschieden. Benadrukt wordt dat het onrealistisch is te verwachten dat een dergelijke kortdurende en goedkope interventie het beloop van een chronische recidiverende aandoening zoals heroïneverslaving ingrijpend kan veranderen. Detoxificatie op zichzelf is geen behandeling van verslaving: ontgifting brengt geen wezenlijke veranderingen teweeg die terugval kunnen voorkomen. De auteurs achten de investering in een detoxificatie echter al gerechtvaardigd als wat bescheidener doelen worden bereikt, zoals vermindering van het heroïnegebruik, al is dat maar tijdelijk, waardoor de patiënt minder afhan-

*

Van de 42 aanvankelijk gevonden verschillende onderzoekingen voldeden er 20 (betreffende in totaal 1225 patiënten) aan de selectiecriteria voor dit overzicht (gerandomiseerd klinisch onderzoek met controlegroep) waarin detoxificatie van opiaten door afbouw van methadon (in maximaal 30 dagen) werd vergeleken met een andere al dan niet farmacotherapeutische detoxificatiemethode of met placebo.

84


kelijk is van illegale inkomsten en het bereiken van problematisch verslaafden die zich niet eerder bij de hulpverlening hebben gemeld. 1.3

Overzichtsartikelen betreffende detoxificatie met buprenorfine Clinical Guidelines: Buprenorphine Treatment of Heroin Dependence (Lin01) In deze op de litteratuur gebaseerde richtlijnen voor de behandeling van opiaatverslaving met buprenorfine komen ook de klinische farmacologie en mogelijke bijwerkingen en complicaties aan de orde. Bij detoxificatie met buprenorfine kunnen zowel te hoge als te lage doseringen onthoudingsverschijnselen teweeg brengen. Instellen op buprenorfine niet binnen 6 uur na het laatste heroïnegebruik en niet binnen 24 uur na de laatste dosis methadon. Over het algemeen geen andere medicatie nodig, behalve, als niet-medicamenteuze adviezen niet helpen, een lage dosis benzodiazepinen ter behandeling van slapeloosheid. Buprenorfine wordt bijzonder geschikt geacht voor zowel klinische als ambulante detoxificatie. Ambulante detoxificatie kan in 4 - 8 dagen. Een schema van 6 mg op de eerste dag en vervolgens 8 mg, 10 mg, 8 mg, 4 mg op dag 5 lijkt te voldoen. Hoewel enige flexibiliteit gewenst is, wordt benadrukt de behandeling kort te houden: anders moet de patiënt daarna weer van de buprenorfine afkicken. Bovendien is een lange behandeling demotiverend en slecht voor het gevoel van eigenwaarde van de patiënt. Klinische detoxificatie geschiedt over het algemeen binnen een week. Omdat wordt geadviseerd de patiënt na de laatste dosis buprenorfine nog 2 à 3 dagen in de kliniek te houden, zal de feitelijke detoxificatie in 4 à 5 dagen moeten plaatsvinden. Over het algemeen kan bij klinische detoxificatie met een lagere dosering worden volstaan omdat de patiënt minder last heeft van craving en de dagdosis in twee porties kan worden verdeeld. Buprenorfine for the Management of Opioid Wihdrawal (Cochrane review*,Gow02b) In vier van de zes uiteindelijk in dit review geanalyseerde onderzoekingen werd buprenorfine vergeleken met clonidine. In één geval (het meest recent (1997) gepubliceerde

*

Van de 47 aanvankelijk gevonden onderzoeksverslagen betreffende detoxificatie van opiaatverslaafden met buprenorfine voldeden er 6 (5 RCT’s en 1 prospectief onderzoek) aan de selectiecriteria van de auteurs (gerandomiseerd of quasigerandomiseerd klinisch onderzoek met controlegroep of prospectief cohort-onderzoek met controlegroep waarin buprenorfine werd vergeleken met een andere medicamenteuze detoxificatiemethode of waarin verschillende wijze (duur van de behandeling, dosering, afbouwperiode) werd toegepast.


85

onderzoek) werden de patiënten ambulant behandeld, evenals in enkele niet in dit overzicht meegewogen maar wel vermelde onderzoekingen. De conclusie van de auteurs luidt dat buprenorfine in principe geschikt is om onthoudingsverschijnselen die optreden bij staken van heroïne – en mogelijkerwijs van methadon – te doen verminderen maar dat onvoldoende informatie beschikbaar is om een behandelprotocol op te stellen. Welke categorie patiënten voor een dergelijke behandeling in aanmerking komt, is nog niet te zeggen, Wel laat het zich aanzien dat de behandeling ambulant kan plaatsvinden. Nader onderzoek is gewenst. 1.4

Overzichtsartikel betreffende detoxificatie met α2-adrenerge agonisten Alpha2 Adrenergic Agonists for the Management of Opioid Withdrawal (Cochrane review*,Gow02a) Uit dit overzicht komt naar voren dat de intensiteit van de onthoudingsverschijnselen bij detoxificatie van opiaten met behulp van α2-adrenerge agonisten ongeveer vergelijkbaar is met die bij afbouw van methadon, maar dat ze eerder optreden (binnen enkele dagen na staken van het opiaatgebruik) en ook eerder verdwijnen. Bij afbouw van methadon treden onthoudingsverschijnselen pas op als de dosering nul nadert. Daardoor, maar ook omdat methadon minder bijwerkingen geeft, blijven methadonpatiënten langer in behandeling. Meer methadonpatiënten voltooien de detoxificatie. Een rol speelt tevens dat de patiënten een opiaat prefereren. Clonidine en lofexidine zijn bij deze indicatie even effectief, maar clonidine geeft meer bijwerkingen, in het bijzonder hypotensie. Reden dat lofexidine bij poliklinische detoxificatie de voorkeur verdient. Overigens voltooien significant meer patiënten de behandeling indien deze klinisch wordt gegeven. Wat dit betekent voor het verdere beloop is niet bekend. Over de effectiviteit van guanfacine en guanabenz-acetaat is onvoldoende informatie beschikbaar.

*

24 onderzoekingen (van de 91 aanvankelijk gevonden rapportages) voldeden aan de selectiecriteria voor dit overzicht (gerandomiseerd of quasi-gerandomiseerd klinisch onderzoek met controlegroep of prospectief cohort-onderzoek met controlegroep) waarin detoxificatie met een α2-adrenerge agonist werd vergeleken met een andere detoxificatiemethode, placebo of een andere α2-adrenerge agonist. Geen prospectief cohort-onderzoek met controlegroep kon worden gevonden.

86


1.5

Overzichtsartikel betreffende detoxificatie met opiaat-antagonisten Opioid Antagonists with Minimal Sedation for Opioid Withdrawal (Cochrane review*,Gow02b) De conclusie van dit review luidt dat een vrij groot aantal patiënten detoxificatie met behulp van een opiaat-antagonist in combinatie met een α2-adrenerge agonist voltooit en kan worden ingesteld op naltrexon, zij het dat de onthoudingsverschijnselen iets ernstiger maar van kortere duur zijn dan bij detoxificatie met een α2-adrenerge agonist alleen. Geadviseerd wordt de patiënten hiervoor te waarschuwen. Na toediening van opiaat-antagonisten moet de patiënt gedurende een aantal uren nauwlettend worden bewaakt omdat de mogelijkheid bestaat dat de paitënt moet overgeven of dat diarrhee of delirium optreden. Veelal zal daarvoor behandeling nodig zijn. De indruk bestaat dat detoxificatie van methadon met ernstiger onthoudingsverschijnselen gepaard gaat dan detoxificatie van heroïne. In alle gevallen is na instellen op naltrexon de uitval groot.

1.6

Overzichtsartikelen betreffende ultra-snelle detoxificatie (snel instellen op een opiaat-antagonist) met behulp van sedatie of algehele anesthesie O'Connor en Kosten 1998 (O’Co98): overzicht van onderzoekingen (uitgevoerd volgens een gespecificeerd farmacologisch protocol en met duidelijke vermelding van de klinische resultaten) naar de effecten van snelle en ultra-snelle detoxificatie met behulp van opiaat-antagonisten. Bij beide methoden variëerden zowel medicatieprotocollen als patiënten, behandelsetting en intensiteit van de begeleiding aanzienlijk; reden dat nauwelijks algemeen geldende uitspraken kunnen worden gedaan. Groot probleem is de korte follow-up-periode. Ander probleem is dat zowel in de onderzoekingen betreffende de snelle als de ultra-snelle detoxificatie maar zelden controlegroepen waren opgenomen. Dit maakt vergelijking met meer traditionele detoxificatiemethoden onmogelijk. In hun commentaar stellen O’Connor en Kosten dat snelle detoxificatie – onder strikte voorwaarden en na nader onderzoek – in de toekomst in principe ook ambulant kan plaatsvinden. Ultra-snelle detoxificatie vereist altijd de nodige voorzieningen voor

*

10 onderzoekingen (van de 37 aanvankelijk gevonden rapportages) voldeden aan de selectiecriteria voor dit overzicht (gerandomiseerd of quasi-gerandomiseerd klinisch onderzoek met controlegroep of prospectief cohort-onderzoek met controlegroep waarin detoxificatie met opiaat-antagonisten (bij bewustzijn) werd vergeleken met andere methoden van detoxificatie. Deze 10 onderzoekingen betroffen in totaal 770 patiënten.


87

het toedienen van algehele anesthesie of sedatie. Volgens deze auteurs verdienen snelle en ultra-snelle detoxificatie, ondanks alle beperkingen van de besproken onderzoekingen, een plaats in het spectrum van behandelmogelijkheden van opiaatverslaafden. Beide methoden kunnen geïndiceerd zijn voor een speciale categorie patiënten die geen standaard detoxificatie willen of bij wie een dergelijke behandeling is mislukt; daarnaast voor diegenen voor wie – vanwege sociale (werk) of familieomstandigheden – snel afkicken gewenst is. Editorial Kleber98 (Kle98): overzicht van de tot 1998 bekende voor- en nadelen van ultra-rapid detoxificatie; er wordt op gewezen dat wel veel aandacht is besteed aan de mehode maar niet aan de follow-up. Het abrupt stoppen met het gebruik, dat gedurende vele jaren centraal stond in het leven van de patiënt, kan als een acuut verlies worden ervaren, met daaruit voortvloeiend depressie, verwarring en terugval. Daar komt bij dat terugval samenhangt met de interactie tussen enerzijds de door de verslaving veranderde hersenfunctie en anderzijds psychologische stress en prikkels (‘triggers’) uit de omgeving. Dit is ook de reden dat psychosociale interventie bij elke detoxificatie-methode onontbeerlijk is. Mattick cs1998 (Mat98): National* Drug and Alcohol Research Centre (NDARC)-

review: Overzicht van de effectiviteit van antagonisten bij de behandeling van verslaving aan opiaten. Snelle detoxificatie (ofwel door direct overgaan op stijgende doses naltrexon, ofwel via buprenorfine overgaan op naltrexon of via clonidine (in combinatie met middelen ter behandeling van de onthoudingsverschijnselen) overgaan op naltrexon) lijkt veelbelovend; 83% van de patiënten kan zo worden gedetoxificeerd en ingesteld op naltrexon. Gewezen wordt op de belangrijke invloed van andere dan medicamenteuze factoren op de ernst van de onthoudingsverschijnselen. Echter: er is nauwelijks follow-up. Bovendien willen niet alle patiënten die zich melden voor detoxificatie werkelijk behandeld worden; velen zoeken slechts een onderkomen, bescherming en soelaas. Zowel snelle als ultra-snelle detoxificatie houden een risico in (sterfte, maar ook kan een dergelijke detoxificatie-poging schade doen aan goed ingestelde, gestabiliseerde methadonpatiënten). De mogelijkheid wordt geopperd dat de wijze van detoxificeren van invloed is op het beloop van de naltrexon-onderhoudsbehandeling**, maar er zijn tot op heden geen concrete aanwijzingen dat de anesthesie van invloed zou zijn op de uitkomst van de detoxificatie op langere termijn. De conclusie luidt dat ultra-snelle detoxificatie waarschijnlijk de beste resultaten geeft bij gemotiveerde, stabiele * **

Australië Dit wordt door andere onderzoekers betwijfeld (Bre97; Cur99, 01).

88


methadonpatiënten die werk hebben en niet bijgebruiken. Echter, bij deze patiënten zal de anesthesie veelal niet nodig zijn; zij kunnen met de gebruikeljke methoden worden ontgift. Ten aanzien daarvan wordt opgemerkt dat lofexidine belangrijke voordelen heeft boven clonidine. Over blijven als potentiële kandidaten voor de ultra-snelle detox alleen die patiënten wier angst voor de onthoudingsverschijnselen hen van afkicken weerhoudt. Editorial Hall99 (Hal99): ondanks enthousiaste verhalen weinig substantieel bewijs dat snelle of ultra-snelle detox effectief is om patiënten abstinent te maken. Meesten vallen terug naar heroïne of methadon-onderhoudsbehandeling. In Australië loopt onderzoek naar de plaats van naltrexon bij detoxificatie van opiaten, met en zonder anesthesie (National Evaluation of Pharmacotherapies for Opioid dependence). Opioid antagonists under heavy sedation or anaesthesia for opioid withdrawal (Cochrane review*, Gow02c). Tot de datum van uitbrengen van dit Cochrane-litteratuuroverzicht waren geen resultaten gepubliceerd van onderzoekingen waarin detoxificatie van opiaatverslaafden onder anesthesie of zware sedatie werd vergeleken met andere methoden van ontgifting. Wel loopt een aantal van dergelijke onderzoekingen; van drie daarvan wordt een overzicht gegeven**. Zolang de resultaten van deze lopende onderzoekingen niet zijn gepubliceerd, kan geen definitieve uitspraak over effectiviteit of schadelijkheid van deze procedure worden gedaan. Wel duidelijk is dat, gezien de gerapporteerde bijwerkingen (overgeven, ademdepressie en hartritmestoornissen (‘cardiac irregularities’)) deze procedure alleen kan worden toegepast in een ziekenhuis dat adequaat is toegerust om dergelijke problemen op te lossen.

*

**

30 onderzoekingen (van de 35 aanvankelijk gevonden rapportages) werden nader geanalyseerd. Geen enkele bleek te voldoen aan de selectiecriteria voor dit overzicht (gerandomiseerd of quasi-gerandomiseerd klinisch onderzoek met controlegroep of prospectief cohort-onderzoek met controlegroep waarin detoxificatie met opiaat-antagonisten onder zware sedatie of algehele anesthesie werd vergeleken met andere methoden van detoxificatie of waarin verschillende methoden van anesthesie of van toediening van opiaat-antagonisten (onder zware sedatie of algehele anesthesie) werden vergeleken). Derhalve was geen kwantitatieve analyse mogelijk. Het review geeft een beschrijving van de gevonden resultaten. Hieronder: De Jong02, EDOCRA-onderzoek (EDOCRA: Effectiveness of two methods of Detoxification combined with the administration of an Opioid antagonist and biopsychosocial rehabilitation based on the Community Reinforcement Approach): RCT, 272 patiënten in 5 instellingen voor verslavingszorgNa stabilisatie op methadon snelle detoxificatie (klinisch in 3 dagen; opnameduur 7 dagen), met of zonder algehele anesthesie. Volgens de eerste rapportage (februari 2002) heeft algehele anesthesie geen meerwaarde bij snelle detoxificatie met naltrexon. Onthoudingssyndroom, craving en algemene gezondheidtoestand zijn in beide groepen vergelijkbaar. De conclusie luidt dat deze methode superieur is aan geleidelijke afbouw van methadon. \


89

De algemene indruk is dat de meeste patiënten na afloop van de anesthesie onthoudingsverschijnselen (vooral misselijkheid en braken, diarrhee en slaapstoornissen) ervaren die ten minste enkele dagen aanhouden. Daarnaast lijkt ontgifting van methadon ernstiger en langduriger onthoudingsverschijnselen met zich mee te brengen dan ontgifting van heroïne. De mogelijkheid bestaat dat naast de aard, dosis en het tijdstip van het laatste opiaatgebruik ook de ter behandeling van de bijwerkingen toegediende medicamenten van invloed zijn op de uitkomst van de detoxificatie, alsmede het gebruikte anestheticum, de diepte en duur van de anesthesie en de aard, dosis en toedieningsweg van de opiaat-antagonist. Ten slotte is gebleken dat een groot aantal patiënten die onder anesthesie zijn ingesteld op naltrexon die behandeling niet voortzetten. Een aantal van hen valt terug in opiaatgebruik, al in de eerste weken na de detoxificatie. De auteurs geven een aantal aanbevelingen voor nader onderzoek van deze detoxificatiemethode.

90


Hoofdstuk

2.1

2 Terugvalpreventie

Richtlijnen en overzichtsartikelen APA Richtlijnen 1995 (APA95) Vermeld wordt alleen naltrexon. Volgens de APA bestaat daarbij de verwachting dat het herhaaldelijk blokkeren van de opiaatreceptoren met antagonisten kan leiden tot extinctie van de craving en het verslavingsgedrag. Participatie in zelfhulpgroepen kan helpen terugval te voorkómen. Farmacotherapie van verslaving: een overzicht (W vd Brink, PJ Geerlings (Bri97)) Medicamenteuze terugvalpreventie kan bij opiaatverslaafden worden nagestreefd door hetzij een blokkade van het positieve effect van het opiaat via toediening van agonisten (methadon, LAAM), partiële agonisten (buprenorfine) of antagonisten (naltrexon), hetzij door vermindering van craving door genoemde stoffen in 'een vaak wat hogere dosering' voor te schrijven. Genoemd worden verschillende psychologische, sociale en biopsychosociale (CRA) terugvalpreventiestrategieën die, naast. farmacotherapie, gelijktijdig of achtereenvolgens kunnen worden toegepast. Motiverende gespreksvoering vormt de basis voor de verschillende, zowel medicamenteuze als psychosociale, interventies.


91

De Nederlandse verslavingszorg, Trimbos-instituut 1997(Gag97) Uit de resultaten van buitenlands onderzoek blijkt dat klassieke conditioneringstechnieken de periode dat een patiënt abstinent is kunnen verlengen. Combinatie van klassieke en operante conditioneringstechnieken kunnen – bij bepaalde patiënten – dit effect verhogen. Ook gezinsgerichte therapie blijkt de periode van abstinentie te kunnen verlengen. Themanummer Science 1997: Frontiers in Neuroscience: the Science of Addiction (Sci97) Ter preventie van terugval worden, naast gedragstherapie, als effectieve medicatiemogelijkheden genoemd: (partiële) agonisten, antagonisten en anticraving middelen (laatstgenoemde categorie wordt, wat betreft drugverslaving, niet nader uitgewerkt). NIH-consensus conference 1997: Effective Medical Treatment of Opiate Addiction (NIH97) In dit overzicht ligt de nadruk op methadon-onderhoudsbehandeling. Niet expliciet wordt ingegaan op terugvalpreventie. Volstaan wordt met de mededeling dat de onthoudingsverschijnselen die optreden bij te snel afbouwen van methadon terugval in de hand werken. New treatments for chemical addictions, Review of Psychiatry (McC98) Volstaan wordt met de mededeling dat de resultaten bij patiënten die – na welke wijze van detoxificatie dan ook – op naltrexon worden ingesteld op langere termijn voornamelijk worden bepaald door de methoden die worden toegepast om hen in behandeling te houden. Er wordt voorts op gewezen dat het omstreden ‘protracted withdrawal’ syndroom – veroorzaakt door de neurobiologische veranderingen die het gevolg zijn van langdurig opiaatgebruik – de oorzaak kan zijn dat patiënten nog maanden na detoxificatie onthoudingsverschijnselen ervaren. Department of Health, UK: Guidelines 1999 (CGM99) Methadon in de juiste dosering wordt als eerst aangewezen middel genoemd bij terugvalpreventie. Over afbouw wordt niet gerept; terugvalpreventie betekent derhalve: voorkomen van terugval naar illegaal opiaatgebruik. Wel wordt gewezen op de potentiële

92


baten van naltrexon – mits in ervaren handen – bij terugvalpreventie van diegenen bij wie volledige abstinentie is bereikt. Gewezen wordt op het nut van gedragstherapie, therapeutische gemeenschappen en zelfhulpgroepen. O'Connor: Pharmacologic Treatment of Heroin-dependent Patients (O’Co00) Twee farmacotherapeutische benaderingen worden genoemd, in combinatie met counseling (in alle gevallen bij het voorkomen van terugval een belangrijke taak voor de arts): de opiaat-antagonist naltrexon (waarbij de uitval zeer uitval groot is) en de (partiële) opiaat-agonisten methadon, LAAM en buprenorfine – die eventueel gedurende een zo lange termijn moeten worden gegeven dat terugvalpreventie tot onderhoudsbehandeling wordt. Volgens O’Connor is het primaire doel van onderhoudsbehandeling het voorkomen van terugval (en het stabiliseren van de ‘brain neurochemistry’ (neurochemische processen in de hersenen)). Methadon is eerste keus; ingegaan wordt – onder meer – op de interactie met verschillende andere (genees)middelen waardoor de methadon-plasmaspiegel hoger of lager kan blijken dan verwacht en op het belang van een juiste, op de patiënt afgestemde dosering. Met LAAM is – mede ten gevolge van in de VS bestaande regelgeving, de weerstand in behandelprogramma's tegen nieuwe middelen en procedures en problemen met vergoeding door de verzekering – nog betrekkelijk weinig ervaring. Omtrent buprenorfine kunnen, hoewel het middel veelbelovend lijkt, nog geen definitieve uitspraken worden gedaan. The Management of Opioid Withdrawal; an Overview of Research Literature (Gow00) In dit litteratuuroverzicht, dat zich specifiek op detoxificatie richt, wordt slechts in het algemeen gesteld dat nazorg na detoxificatie de patiënten kan helpen hun onthoudingssyndroom de baas te blijven. Voorts zijn aanwijzingen gevonden dat buprenorfine de overgang van heroïne of methadon op naltrexon kan vergemakkelijken en dat dit middel goed als onderhoudsbehandeling kan worden voorgeschreven als detoxificatie niet blijkt te lukken. Clinical Guidelines: buprenorphine treatment of heroin dependence (Lintzeris01) In deze richtlijnen worden twee methoden genoemd om patiënten na detoxificatie met buprenorfine ter preventie van terugval in te stellen op naltrexon:


93

• •

na de detoxificatie twee dagen geen opiaten geven; dan beginnen met twee dagen 12,5 mg naltrexon en daarna de dosering geleidelijk verhogen ditzelfde doseringsschema aanhouden naast buprenorfine, vanaf de derde detox-dag (de patiënt krijgt dan 8 mg buprenorfine).

Bij beide procedures ervaart de patiënt 90 minuten tot 4 uur na de eerste dosis naltrexon matige tot ernstige onthoudingsverschijnselen. Clonidine of een benzodiazepine (diazepam) kunnen soelaas bieden. Instellen op naltrexon kan alleen poliklinisch indien een verantwoordelijke en daarvoor geschikte persoon ter ondersteuning aanwezig is en de voorschrijvend arts bereikbaar is voor het geval dat zich complicaties voordoen. Opgemerkt wordt dat de patiënt na detoxificatie met buprenorfine ook eenvoudig op een onderhoudsdosering met buprenorfine kan overgegaan. Men behoeft dan slechts de dosering geleidelijk te verhogen. Buprenorfine for the Management of Opioid Wihdrawal (Cochrane review, Gow02b) De mogelijkheid bestaat dat kortdurend toedienen van buprenorfine het overgaan van heroïne op naltrexon gemakkelijker maakt. Dit dient echter nader onderzocht te worden. Opioid antagonists with minimal sedation for opioid withdrawal (Cochrane review, Gow02a) In dit overzicht wordt ten aanzien van terugvalpreventie slechts opgemerkt dat instellen op naltrexon na detoxificatie met een antagonist in combinatie met een α2-adrenerge agonist iets beter lijkt te gaan dan na detoxificatie met een α2-adrenerge agonist alleen, maar dat de uitval vervolgens zeer groot is, ongeacht de methode volgens welke de patiënt op naltrexon werd ingesteld. Opioid antagonists under heavy sedation or anaesthesia for opioid withdrawal (Cochrane review, Gow02b) De gegevens over (onder meer) terugval in opiaatgebruik na detoxificatie onder anesthesie of zware sedatie zijn te beperkt om een uitspraak te doen ten aanzien van het nut van dergelijke procedures.

94


Van den Brink: Management of Opioid Dependence (Bri03) Naltrexon, maar gezien de hoge uitvalpercentages lijkt een langdurige behandeling alleen geschikt voor zeer gemotiveerde patiënten. Therapietrouw lijkt te kunnen worden bevorderd door de patiënt een beloning in het vooruitzicht te stellen (contingency management met vouchers). Inmiddels zijn in de VS goede resultaten gerapporteerd met een depot-injectie. Het middel kan met minimaal risico worden voorgeschreven aan verslaafde zwangere vrouwen die met methadon niet kunnen worden gestabiliseerd. Mogelijk kunnen cannabis receptor antagonisten en cortisol synthese remmers in de toekomst een rol spelen bij de preventie van terugval in opiaatgebruik. 2.2

Gerandomiseerde onderzoekingen met controlegroepen (RCT's) Gerra95; 152 patiënten, 4 groepen. Detoxificatie (12 uur na abrupt stoppen met heroïnegebruik) in 4 dagen met • clonidine in zoutoplossing iv (vanaf dag 2 placebo oraal), (groep A) • clonidine iv met, op dag 2, naltrexon 12,5 mg; vanaf dag 3 50 mg/dag oraal gedurende 3 maanden (groep B) • clonidine iv met, op dag 2, 3 en 4 naloxon iv; vanaf dag 2 placebo oraal; na dag 4 naltrexon 50 mg/dag gedurende 3 maanden (groep C) • placebo iv en vanaf dag 2 oraal (groep D). Alle patiënten kregen eens per week psychotherapie. Naast de resultaten bij detoxificatie (minste onthoudingsverschijnselen met clonidine alleen) is gekeken naar terugval. Bij follow-up na 3 en 6 maanden bleken de groepen die antagonisten naast clonidine hadden gekregen minder opiaten bij te gebruiken en minder depressief te zijn. Hoewel in de eerste twee weken de patiënten uit groep B gedragsmoeilijkheden hadden (problemen met relaties, agressief, slechte scholprestaties; dit was in de placebogroep nog beduidend erger), bleek deze groep bij de follow-up na 6 maanden juist minder gedragsproblemen te hebben. Vanaf het begin van de behandeling deden de met antagonisten behandelde patiënten (groep B en C) beter mee aan de psychotherapeutische bijeenkomsten. Dit was ook nog het geval na 6 maanden, toen dus de naltrexon-behandeling al 3 maanden was gestaakt. Volgens deze onderzoekers veroorzaakt naltrexon een 'broken thought' over heroïne en vermindert het de craving. Naast naltrexon is psychosociale ondersteuning belangrijk, eventueel via een 12-stappen programma of via groepstherapie. En ondersteuning door de familie! De Jong02: RCT, 272 patiënten in 5 instellingen voor verslavingszorg (EDOCRA*-

onderzoek, zie ook votnoot bij 1.6) zijn na stabilisatie op methadon snel (klinisch in 3 dagen; opnameduur 7 dagen) gedetoxificeerd met opiaat-antagonisten, met


95

of zonder algehele anesthesie. Na de detoxificatie worden de patiënten ambulant behandeld met naltrexon en CRA. Na één maand follow-up is de urine van 80% van de anesthesie-patiënten en van 77% van de controle-patiënten opiaat-vrij. De behandeling wordt voortgezet; laatste follow-up vindt plaats 16 maanden na detoxificatie.

*

EDOCRA: Effectiveness of two methods of Detoxification combined with the administration of an Opioid antagonist and biopsychosocial rehabilitation based on the Community Reinforcement Approach.

96


Bijlage

H Stabilisatie van verslaving aan opiaten

Stabilisatie van verslaving aan opiaten

97

98


Hoofdstuk

1.1

1 Stabilisatie van verslaving aan opiaten

Richtlijnen en algemene overzichtsartikelen APA Richtlijnen 1995 (APA95) •

•

• •

Methadon is het uitvoerigst bestudeerd. Vermindert psychosociale en lichamelijke morbiditeit die het gevolg is van heroïneverslaving. Sociaal functioneren verbetert. Mortaliteit en criminaliteit nemen af. Minder verspreiding HIV-virus. Dosering: afhankelijk van de patiënt, soms 10-20 mg/dag, soms > 100 mg/dag. 4060 mg blokkeert onthoudingsverschijnselen, voor vermindering craving meestal 7080 mg/dag nodig. Over het algemeen hogere doses (> 60 mg/dag) betere uitkomsten. Hierbij wel controle van plasmaspiegels nodig. Medicatie moet worden ingepast in een allesomvattend, kwalitatief goed revalidatieprogramma. LAAM. Behoeft slechts drie keer per week te worden ingenomen. Effectiviteit vergelijkbaar met methadon (maar methadon-patiënten die ten minste 80-100mg/dag krijgen worden vaker abstinent). Over het algemeen met een langduriger behandeling (> zes maanden) beter resultaat. Dosering 20 tot 140 mg (gemiddeld 60mg) per keer. Buprenorfine. Veelbelovende resultaten. Alleen in sublinguale vorm beschikbaar. Nog weinig onderzocht (NB: in 1995) Naltrexon. Kan drie keer per week worden toegediend (alleen als patiënt ten minste 5 dagen geen heroïne of 7 dagen geen methadon heeft gebruikt. Gevaarlijke periode ivm terugval! Overbrugging mogelijk met clonidine naast naltrexon. Wel bijwerkin-


99

gen (dysforie, angst, gastro-intestinale klachten). Vaak gebrekkige therapietrouw, zowel t.a.v. de medicatie als t.a.v. de behandeling in het algemeen. Toezicht op inname van belang, evenals motivatie door middel van beloning of straf. Psychosociale interventies worden een belangrijk onderdeel genoemd van ieder behandelplan van patiënten die afhankelijk zijn van opiaten of daarvan misbruik maken. Vermeld worden goede resultaten van cognitieve en andere gedragstherapieën (cueexposure, contingency management, psychosociale begeleiding) naast een methadononderhoudsbehandeling. Deelname aan zelfhulpgroepen kan de patiënten helpen de behandeling voort te zetten. Farmacotherapie van verslaving: een overzicht (vd Brink en Geerlings (Bri97)): •

•

•

•

100

Langdurig gebruik van een onderhoudsdosering naltrexon blokkeert de effecten van alle opiaten en leidt tenslotte tot de uitdoving van geconditioneerde gevoelens van craving. Behoeft slechts drie keer per week te worden genomen (bijvoorbeeld: maandag 100 mg, woensdag 100 mg, vrijdag 150 mg). Een onderhoudsbehandeling met naltrexon kan alleen gestart worden na of in directe aansluiting op een volledige detoxificatie. De beste resultaten zijn tot nu toe bereikt bij de beter opgeleiden, bij patiënten die een zekere vorm van drang ervaren (reclassering, dreigend verlies van een baan) en bij inname van de medicatie onder supervisie van de partner of een collega. Het klassieke voorbeeld van een onderhoudsbehandeling is methadon in hoogdrempelige programma’s (programma’s waarin relatief hoge doseringen methadon worden voorgeschreven en waarin strenge eisen worden gesteld ten aanzien van bezoekfrequentie en de deelname aan het psychosociale programma). Deze programma’s blijken te resulteren in vermindering van het aantal doden ten gevolge van een overdosis, vermindering van de criminaliteit en verbetering van de algemene gezondheid en het sociale functioneren van de patiënten. De dosering wordt individueel bepaald. Opgemerkt wordt dat een verslaafde niet altijd bereid is hoge doseringen te accepteren omdat hem daarmee de kans op een ‘kick’ door illegaal bijgebruik volledig wordt ontnomen. LAAM-programma’s met 70-100 mg LAAM op maandag, 70-100 mg LAAM op woensdag en 100-140 mg LAAM op vrijdag lijken even effectief als goed gedoseerde methadonprogramma’s. De meest recente ontwikkeling is het gebruik van 8-16 mg buprenorfine sublinguaal per dag. Het middel lijkt in voldoende hoge doseringen even effectief als methadon of LAAM.


Voor patiënten die niet bereid of in staat zijn deel te nemen aan substitutieprogramma’s.bestaan twee alternatieven. • Een lage onderhoudsdosering methadon of LAAM voorkomt het ontstaan van onthoudingsverschijnselen, maar laat de mogelijkheid open om via het gebruik van illegale opiaten toch de begeerde ‘kick’ te ervaren. Laagdrempelige onderhoudsprogramma’s (programma’s zonder minimum eisen ten aanzien van de dosering of de deelname aan psychosociale begeleidingsprogramma’s) lijken een gunstig effect te hebben op het aantal doden door een overdosis en bij te dragen aan een vermindering van de criminaliteit en een betere integratie van de verslaafde. • Het voorschrijven van roesopiaten, zoals methadon intraveneus, morfine intraveneus, heroïne intraveneus of roken, dextromoramide sublinguaal. De effectiviteit van deze interventies is (in 1997) nog niet bekend, maar er lijken geen grote risico’s te bestaan. Op het gebied van psychosociale interventies wordt motiverende gespreksvoering de belangrijkste effectieve vernieuwing genoemd; deze benadering vormt de basis voor alle andere effectieve interventies. Vermeld worden sociale vaardigheidstrainingen, individuele cognitieve gedragstherapie en gedragstherapeutische gezins- of relatietherapie. De conclusie luidt dat farmacotherapie en psychosociale interventies bij voorkeur gecombineerd dienen te worden met inschakeling van personen uit de meest nabije omgeving van de patiënt. De Nederlandse verslavingszorg, Trimbos-instituut (Gag97) ‘Onderhoudsbehandeling noemt men soms ook wel een langzame detoxificatie.’* Als eerste en meest onderzochte middel wordt methadon genoemd, meestal in combinatie met psychologische/sociale interventies. Opgemerkt wordt dat een methadononderhoudsbehandeling lang niet voor iedere cliënt met heroïneproblemen een gunstig effect heeft. Voor de soms aanzienlijke verschillen in rtesultaat is tot op heden geen verklaring gevonden. De effecten van een onderhoudsbehandeling met LAAM of buprenorfine moeten nader worden onderzocht.

*

gek citaat eigenlijk: het is eerder omgekeerd: als detoxificatie niet lukt vervalt men in onderhoudsbehandeling… Maar dit klinkt natuurlijk hoopvoller.


101

Themanummer Science 1997: Frontiers in Neuroscience: the Science of Substance Abuse (Sci97) Benadrukt wordt dat verslaving een chronische aandoening is die maanden-, zo niet jarenlange behandeling behoeft. Dit kan met agonisten zoals methadon; van essentieel belang is een juiste, op de patiënt in kwestie afgestemde dosering. Dan is de craving minder of afwezig en de patiënt kan werken en studeren. Daarnaast is LAAM beschikbaar als onderhoudsbehandeling. De partiële agonist buprenorfine is nog niet in de VS geregistreerd voor deze indicatie*. Voordeel van buprenorfine is dat een patiënt daar gemakkelijker van afkomt dan van methadon of LAAM. De antagonist naltrexon blijkt alleen voor zeer gemotiveerde patiënten geschikt; de rest staakt de behandeling voortijdig. Mogelijk kan een depot-injectie dit voorkomen. (gebleken is dat de meeste heroïneverslaafden een onderhoudsbehandeling met methadon prefereren omdat dagelijkse innemen van een opiaat-agonist toch een mild bekrachtigend (‘reinforcing’) effect heeft**). NIH Consensus conference 1997 (NIH97) •

• •

Met methadon is de meeste ervaring opgedaan. Effectiviteit hangt af van adequate dosering (meestal > 60 mg/dag), duur en continuïteit van de behandeling. De meeste patiënten moeten jaren – zo niet levenslang – worden behandeld en behoeven begeleidende psychosociale hulpverlening. Er zijn aanwijzingen dat de beste resultaten worden bereikt bij patiënten die ouder zijn, later verslaafd zijn geraakt, minder andere middelen bijgebruiken (inclusief cocaïne en alcohol) en die minder crimineel zijn. Met methadon minder kans op HIV- en hepatitisbesmetting omdat minder of in het geheel niet meer wordt gespoten. Minder criminaliteit. LAAM. Kan om de 2 tot 4 dagen worden ingenomen. Nog niet veel ervaring mee. Buprenorfine. Voordeel: onderbreken van de behandeling geeft minder ernstige onthoudingsverschijnselen dan stoppen met methadon. Nog niet veel ervaring mee.

Niet-farmacologische ondersteuning is cruciaal voor het welslagen van een onderhoudsbehandeling.

* **

Dit is sedert 2002 wel het geval. zie ook samenvatting onderzoek Johnson (Joh00)

102


New treatments for chemical addictions, Review of Psychiatry (McC98) •

•

•

•

Methadon-onderhoudsbehandeling is een veilige manier om opiaatverslaafden gedurende lange tijd (maanden tot jaren) te ondersteunen terwijl zij deelnemen aan counseling en andere behandelvormen, gericht op het veranderen van hun leefwijze. Methadon geeft minimale bijwerkingen; de algemene gezondheidstoestand en de voedingtoestand van de patiënt verbeteren, crimineel gedrag neemt af bij 85% van de patiënten en het aantal dat werkt stijgt van 40 naar 80%. De dosering is van groot belang; deze moet per patiënt worden bepaald. Angst voor hoge doses is onterecht! Over het algemeen worden de beste resultaten bereikt bij dagdoseringen van meer dan 60 mg. LAAM vormt een bruikbaar alternatief voor methadon. Voordeel is de lange werkingsduur, waardoor het een meer constante bloedspiegel geeft. Dit kan van belang zijn bij patiënten die methadon zo snel afbreken dat ze aan 1x per etmaal niet voldoende hebben. De mogelijkheid minder frequent te doseren heeft logistieke voordelen: minder administratie, minder tijdsbeslag, dus mogelijk meer patiënten te behandelen. [De opgegeven dosering moet door het werk van Eissenberg en Walsh 97 achterhaald worden beschouwd: LAAM is zeker niet minder sterk dan methadon (Eis97).] Buprenorfine. Een optimale onderhoudsdosering moet nog worden vastgesteld. Dagdoseringen tot 16mg lijken reëel. Voordeel is ook in dit geval dat met twee à drie keer per week innemen kan worden volstaan. Overgaan van hogere doseringen methadon (>35mg) op buprenorfine moet, vanwege het optreden van onthoudingsverschijnselen, geleidelijk gebeuren. De invloed van buprenorfine op cocaïne-bijgebruik is omstreden. Bij afbouwen treden slechts milde onthoudingsverschijnselen op. Buprenorfine is veiliger dan methadon en minder interessant om door te verkopen. Naltrexon: 350 mg per week, in dagelijkse doses, om de dag of twee keer per week. Hoewel in theorie een ideaal middel (niet verslavend, geen tolerantie, lang werkend, orale toediening, niet attractief voor doorverkoop), blijkt naltrexon voor de meeste patiënten niet acceptabel: uitval tot 90% en terugval in illegaal opiaatgebruik. Beste resultaten bij zeer gemotiveerde, hoog opgeleide patiënten of in settings waar belangrijke prikkels bestaan om opiaat-vrij te blijven. Mogelijkerwijs ook geschikt voor patiënten die nog aan het begin van hun verslavingscarrière staan, voor niet eerder behandelde patiënten, voor patiënten die onlangs zijn teruggevallen of de kans lopen terug te vallen of voor patiënten die op de wachtlijst voor een methadonbehandeling staan. Positieve incentives zijn van belang (betaling), alsmede ‘community reinforcement’ programma’s (CRA).


103

De vele verschillende psychosociale interventies – ‘uiteenlopend van intensieve dagbehandeling tot acupunctuur’ – kunnen bijdragen aan een optimaal effect van de farmacotherapie. Department of Health, UK: Guidelines1999 (GCM99) Als een patiënt langdurig medicamenteuze behandeling nodig heeft, behoort de medicatie deel uit te maken van een breder programma waartoe ook sociale en psychologische ondersteuning behoren. De patiënt moet ten minste eens per drie maanden worden gezien. Als medicamenteuze interventies worden genoemd: • Methadon. Onderhoudstherapie met methadon is een van de best onderzochte behandelmodaliteiten. Wanneer de arts goed is opgeleid, kan van een methadononderhoudsbehandeling in allerlei behandelsituaties, inclusief de huisartsenpraktijk, een substantiële positieve verandering worden verwacht (minder injecteren, minder gebruik van illegale opiaten, minder criminaliteit, minder kosten voor de gemeenschap). Voorwaarden: – aanvankelijk moet de patiënt ten minste eenmaal per twee weken worden gezien; wanneer zijn toestand is gestabiliseerd ten minste eens per maand – ten minste twee keer per jaar urine-onderzoek. – bijkomende lichamelijke, emotionele, sociale en juridische problemen, alsmede alcohol en druggebruik moeten zoveel als mogelijk worden aangepakt – iedere drie maanden een gedegen onderzoek om te evalueren wat is bereikt en om nieuwe behandeldoelen te bepalen. Dosering: over het algemeen de beste resultaten bij een dosering van 60 tot 120 mg per dag. Bij uitzondering kan meer nodig zijn. Psychosociale interventies behoren deel uit te maken van ambulante methadononderhoudsprogramma’s. • Naltrexon. Optie voor diegenen die na detox farmacologische ondersteuning behoeven om drugvrij te blijven. Therapietrouw en toezicht op medicatie-inname blijken essentieel. Dosering: aanvankelijk 25 mg per dag; daarna 50 mg. Kan in drie doses per week (ma 100 mg, woe 100 mg, vrij 150 mg). Veel patiënten prefereren toch dagelijkse doses. • LAAM. Effectiviteit vergelijkbaar met die van methadon. Voordeel: maar eens per twee of drie dagen innemen.Ten tijde van het verschijnen van deze Guidelines nog

104


•

•

•

niet in het UK geregistreerd voor deze indicatie*. Buprenorfine. Kan van nut zijn voor diegenen die aan niet zo hoge doses opiaten verslaafd zijn. Nog niet voldoende onderzocht in het UK. Aanzienlijk misbruikpotentieel. Injecteerbaar methadon. Zeer beperkte toepassing, geen enkelvoudige criteria maar een complexe beslissing gebaseerd op de situatie van de individuele patiënt. Voorschrijven heeft negatieve kanten (verlengen van de verslaving, contacten (‘collusion’) met de drugswereld, risico van misbruik en doorverkoop). Dus alleen als werkelijk winst (betere gezondheid, vermindering criminaliteit, mede-gebruikers in therapie brengen) is te verwachten. Moeilijk patiënten weer van deze medicatie af te krijgen. Heroïne. Intraveneus, maar ook oraal en chinezen. Slechts voor een minderheid van de patiënten geïndiceerd als onderdeel van een onderhoudsprogramma. Mag alleen door specialisten en met vergunning worden voorgeschreven. In het begin gebruik onder streng toezicht.

Algemeen wordt gesteld dat psychologische behandelmethoden (gericht op gedrag, cognitie en besluitvorming) een wezenlijk onderdeel vormen van ‘good clinical practice’ bij de behandeling van drugmisbruik en een belangrijke ondersteuning van farmacotherapie. Litten: Medications for alcohol, illicit drug and tobacco dependence. An update of research findings (Lit99) Methadon is de meest effectieve farmacologische onderhoudsbehandeling van opiaatverslaving. Doordat methadon bij langdurig gebruik de bekrachtigende werking van heroïne vermindert, vermindert ook het bijgebruik en het delen van naalden. De tijd dat patiënten in behandeling blijven verbetert. LAAM is net zo veilig als methadon. Volstaan kan worden met toediening drie keer per week. Nadeel: het bereiken van stabilisatie duurt aanzienlijk langer dan met methadon. Naltrexon: niet effectief gebleken: uitval 70 – 80% binnen 6 maanden. Komt waarschijnlijk doordat naltrexon absoluut geen ‘narcotic effect’ geeft, dit in tegenstelling tot methadon en LAAM. Bovendien doet naltrexon niets op craving**. Ondanks alles lijkt

* **

In het voorjaar van 2001 is de handelsvergunning voor LAAM in de lidstaten van de Europese Unie opgeschort (EMEA01). Volgens andere onderzoekers helpt naltrexon wèl tegen craving. Zie ook bijlage F.


105

naltrexon nuttig voor zeer gemotiveerde verslaafden (artsen, advocaten, managers, werknemers in een proeftijd). Buprenorfine: Veelbelovend bij de behandeling van verslaving aan opiaten. Vermindert bijgebruik van opiaten, verlengt de tijd dat patiënten in behandeling blijven. Veilig, weinig verslavend en betrekkelijk gemakkelijk af te bouwen. Wel kans op misbruik! Dus combineren met naloxon. Extra voordeel van deze combinatie: maakt bijgebruik van opiaten nog onaantrekkelijker. Ward 1999: 'The role of maintenance treatment in opioid dependence' (War99; zie ook, van dezelfde auteurs: Methadone Maintenance Treatment and Other Opioid Replacement Therapies, Harwood Academic Publishers, Amsterdam 1998 (War98) Methadon: in de 35 jaar dat methadon-onderhoudsbehandelingen (MMT) worden voorgeschreven, zijn maar vijf RCT’s uitgevoerd, alle met geringe aantallen patiënten en een follow-up van zelden meer dan een jaar. Wel is er veel beschrijvend onderzoek (‘observational studies’), waaruit naar voren komt dat MMT heroïnegebruik en criminaliteit vermindert; bovendien treedt minder sterfte op en vindt minder HIV-transmissie plaats. Maar: MMT is geen panacee, de helft van het aantal patiënten verlaat het programma binnen een jaar en van degenen die blijven gebruiken velen toch heroïne en andere drugs. Verschillen tussen de programma’s op allerlei gebied. Beste resultaten met hogere doses methadon (> 60 mg/dg, flexibel en op de individuele patiënt gericht instellen) als onderdeel van een veelomvattend behandelprogramma waarbij onderhoudstherapie het doel is en niet abstinentie. Overigens is er geen verschil in het percentage patiënten dat op den duur abstinent wordt in MMT-programma’s en in een drugvrije klinische behandelsetting. Van belang is duidelijke voorlichting over onthoudingsverschijnselen; ongeveer een kwart van de MMT-patiënten heeft daar op een fobie lijkende angst voor. Ook ondersteuning na stoppen met methadon is van belang. Psychiatrische stoornissen vormen geen contra-indicatie voor MMT; soms specialistische behandeling nodig. Zwangerschap is evenmin een contra-indicatie. Borstvoeding geven kan ook. LAAM en buprenorfine doen beide in dezelfde mate als methadon het opiaatgebruik afnemen. Deze middelen bieden het voordeel dat zij om de dag kunnen worden gegeven. Instellen op LAAM is ten gevolge van de lange halfwaardetijd moeilijker, waardoor de kans op overdoseren bestaat; bij buprenorfine is dit risico veel geringer. Bovendien geeft buprenorfine minder onthoudingsverschijnselen. Nog geen uitspraak is te doen omtrent de acceptatie van deze middelen door de patiënten. Naltrexon: van nut voor zeer gemotiveerde patiënten. Opiaat-antagonisten zijn echter niet populair bij de patiënten: zeer slechte therapietrouw! Zeer snelle detoxificatie

106


onder anesthesie gevolgd door een naltrexon-onderhoudsbehandeling is onvoldoende onderzocht op veiligheid en effectiviteit. Heroïne-iv: ondanks goede resultaten in het UK en Zwitserland zal intraveneuze toediening van heroïne, gezien de hoge kosten (2 à 3 keer per dag, 7 dagen per week, onder supervisie) waarschijnlijk niet op grote schaal worden toegepast. Counselling is belangrijk voor patiënten die dat willen en nodig hebben, al lijkt methadon alléén ook het gebruik van illegale opiaten te kunnen verminderen. ‘Motivational interviewing’ lijkt nuttig. Psychotherapie (cognitieve gedragstherapie of psychodynamische behandeling) is alleen aangewezen voor patiënten lijdend aan psychiatrische stoornissen die op dergelijke behandelingen kunnen reageren. Gezinstherapie kan van nut zijn. Het is onwaarschijnlijk dat van verplichte psychotherapie of counselling enig heil te verwachten valt; naar het zich laat aanzien is dat alleen contra-productief. Veel nadruk wordt gelegd op de persoon van de psychotherapeut of behandelaar: de een is de ander niet en dat weerspiegelt zich in het behandelresultaat. De conclusies uit onderzoek op dit gebied wijzen erop dat counselling in methadonprogramma's eerder moet zijn gebaseerd op gedegen counsellingprincipes zoals reflectief luisteren en het bewerkstelligen van een empatische relatie dan op confrontatie. O'Connor: Pharmacologic Treatment of Heroin-dependent Patients (O’Co00) Voor een onderhoudsbehandeling komen in aanmerking patiënten die langdurig verslaafd zijn, eerder vergeefse detoxificatiepogingen hebben ondernomen, veel heroïne gebruiken en die een reële kans hebben op complicaties van infectieuze aard, bijvoorbeeld als gevolg van intraveneus gebruik of omdat zij HIV-positief zijn. Het primaire doel van een onderhoudsbehandeling is het voorkomen van terugval. Voor een overzicht van de in dit artikel geformuleerde conclusies dienaangaande: zie bijlage G, terugvalpreventie). In een aparte paragraaf wordt ingegaan op het belang van onderhoudsbehandeling van gestabiliseerde opiaatverslaafden in de huisartspraktijk. Van den Brink: Management of Opioid Dependence (Bri03) Opiaatafhankelijkheid is een chronische recidiverende aandoening die moeilijk te genezen is. Stabilisatie en schadebeperking kunnen echter de levensverwachting en de kwaliteit van leven van deze patiënten aanzienlijk verbeteren. Eerste keus blijft methadon.


107

Buprenorfine – en wellicht in de toekomst het combinatiepreparaat buprenorfinenaloxon – kan een alternatief zijn wanneer methadon in adequate dosering niet voldoet. Bovendien lijkt het middel geschikt om in de huisartspraktijk te worden voorgeschreven. Heroïne op medisch voorschrift, te gebruiken onder toezicht en in combinatie met methadon lijkt goede resultaten op te leveren bij chronische verslaafden aan heroïne die op andere wijze niet bevredigend te behandelen zijn. 1.2

Meta-analyses en Cochrane Reviews Farré: Retention Rate and Illicit Opioid Use during Methadone Maintenance Interventions: a meta-analysis* (Far02) In deze meta-analyse wordt de effectiviteit van een methadon-onderhoudsbehandeling (hoge (> 50 mg/dg) en lage < 50 mg/dg) doseringen) vergeleken met de effectiviteit van hoge (> 8 mg/dg) en lage (< 8 mg/dg) doseringen buprenorfine en met LAAM beoordeeld. Hieruit komt naar voren dat • methadon in hoge doseringen effectiever dan in lage doseringen bijgebruik van illegale opiaten beperkt • methadon in hoge doseringen effectiever dan buprenorfine in lage doseringen, maar net zo effectief als buprenorfine in hoge doseringen, bijgebruik van illegale opiaten beperkt en patiënten in behandeling houdt • LAAM minstens zo effectief is als methadon in hoge doseringen maar dat patiënten die met LAAM worden behandeld eerder uitvallen (vooral tijdens de instelperiode). Barnett: A Meta-analysis Comparing Buprenorphine to Methadone for Treatment of Opiate Dependence** (Bar01): De conclusie uit deze meta-analyse luidt dat patiënten op buprenorfine (8-12 mg/dg) de behandeling vaker staakten dan patiënten op methadon (50-80 mg/dg); zij gebruikten (volgens de uitslagen van het urine-onderzoek) tevens vaker illegale opiaten. Opgemerkt

*

**

108

Litteratuur-onderzoek (uitgangspunt PubMed, 1966 t/m1999; aangevuld met aan de hand van de gevonden artikelen en de methadon- referenties uit The Cochrane Library (1999 nr 4) gevonden publicaties). 13 publicaties (betreffende in totaal 1944 patiënten) voldeden aan de selectiecriteria (dubbelblinde RCT's waarin methadon-onderhoudsbehandeling gedurende ten minste 12 weken werd vergeleken met buprenorfine, LAAM of placebo, in duidelijk omschreven doseringen en waarin medicatiegebruik en bijgebruik van illegale opiaten werd onderzocht mbv urine-analyses). In deze meta-analyse zijn de in Medline vermelde, peer-reviewed rapportages opgenomen betreffende RCT’s (gepubliceerd vóór 1998 en in de Engelse taal) waarin buprenorfine en methadon als onderhoudsbehandeling bij opiaatverslaafden werden vergeleken. De meta-analyse betreft 5 van de 6 gevonden artikelen (in het 6e onderzoek was een te lage dosering buprenorfine gebruikt om vergelijking mogelijk te maken).


wordt dat de verschillen tussen methadonprogramma's (correcte dosering of dogmatisch vasthouden aan een te lage maximum-dosis) aanzienlijk groter zijn dan de verschillen tussen buprenorfine en methadon in de onderzochte doseringen. Buprenorphine Maintenance versus Placebo or Methadone Maintenance for Opioid Dependence (Cochrane Review*, Mat02)** De conclusie van dit overzicht luidt dat buprenorfine geschikt is als onderhoudsbehandeling bij opiaatverslaafden, maar dat hoge doses methadon effectiever zijn en minder uitval veroorzaken. Buprenorfine onderdrukt heroïnegebruik alleen in hoge en zeer hoge doses significant beter dan placebo. Aangeraden wordt daarom een buprenorfine-onderhoudsbehandeling te reserveren voor gevallen waarin het niet mogelijk is methadon in een voldoende hoge dosering methadon voor te schrijven. Maar vóórdat men overgaat tot een minder effectieve behandeling moet eerst de reden dat deze ‘best available treatment’ niet kan worden gegeven worden onderzocht. LAAM Maintenance vs Mehadone Maintenance for Heroin Dependence (Cochrane Review***, Cla02) De conclusie van dit overzichtsartikel luidt dat LAAM beter dan methadon het gebruik van heroïne beperkt. Wel stoppen meer LAAM- dan methadonpatiënten met hun medicatie; de reden is niet duidelijk, wellicht ten gevolge van bijwerkingen. Deze patiënten gaan veelal over op methadon. Uit dit overzicht komt geen verschil in veiligheid tussen beide medicamenten naar voren. Hoewel de auteurs bekend zijn met de beschreven risico’s van LAAM (omtrent sommige waarvan, zoals levensbedreigende hartritmestoornissen als gevolg van een verlengd QT-interval, ten tijde van publicatie van dit review (eind februari 2002) volgens hen nog geen duidelijkheid bestond****) concluderen zij dat het voordelen kan *

**

***

****

13 publicaties voldeden aan de selectiecriteria van de auteurs (RCT’s waarin een buprenorfine-onderhoudsbehandeling werd vergeleken met placebo of met methadon. De resultaten van niet-gerandomiseerde onderzoekingen werden alleen kwalitatief bezien en niet meegewogen in de meta-analyse). De commissie heeft de verschillende in dit review opgesomde artikelen bestudeerd, voor zover zij dateren van 1995 of later, inclusief de niet in het overzicht meegewogen publicaties. Zij is daarbij niet tot wezenlijk andere conclusies gekomen dan de auteurs van dit review. 18 artikelen voldeden aan de selectiecriteria (al dan niet gerandomiseerd onderzoek met controlegroep of prospectief onderzoek met controlegroep waarin LAAM en methadon als onderhoudsbehandeling bij opiaatverslaafden werden toegepast). In de lidstaten van de Europese Unie werd de marketingvergunning voor LAAM om deze reden op last van de Committee of Proprietary Medicinal Products (CPMP) per 1 april 2001 geschorst (EMEA01)


109

hebben naast methadon en buprenorfine als alternatief over LAAM te kunnen beschikken. Zij zien evenwel geen reden met LAAM te beginnen: omdat overgaan van methadon en van buprenorfine op LAAM gemakkelijk gaat, kan men deze middelen eerst proberen. Wel moet worden bedacht dat de nog onduidelijke risico’s van LAAM moeten worden afgewogen tegen de risico’s van voortgaand heroïnegebruik. Heroin Maintenance for Chronic Heroin Dependents (Cochrane Review, Fer03) De Cochrane onderzoekers concluderen dat de tot op heden gepubliceerde ervaringen met het voorschrijven van heroïne (al dan niet in combinatie met methadon) slecht te vergelijken zijn. De onderzoekingen waaruit een positief effect van een behandeling met heroïne naar voren kwam, zijn uitgevoerd in landen waar laagdrempelige methadonprogramma’s functioneren en waar ook andere vormen van hulp goed toegankelijk zijn. Heroïne werd voorgeschreven aan patiënten bij wie met methadon onvoldoende resultaat kon worden bereikt. Een definitieve conclusie over de effectiviteit van het voorschrijven van heroïne achten de auteurs nog niet mogelijk. 1.3

Richtlijnen voor een onderhoudsbehandeling met buprenorfine Clinical Guidelines: Buprenorphine Treatment of Heroin Dependence (Lin01) De aanvangsdosering buprenorfine ligt tussen 2 en 8 mg/dag, niet eerder te geven dan 6 uur na de laatste dosis heroïne of 24 uur na de laatste dosis methadon. De patiënt kan in één à twee weken op een onderhoudsdosering buprenorfine (12 - 24 mg per dag) worden ingesteld. De maximale dagelijkse dosis is 32 mg. Doseren om de dag of drie maal per week is mogelijk. In de praktijk is evenwel gebleken dat ongeveer 15% van de patiënten zich beter voelt met een dagelijkse dosis. Patiënten moeten worden aangemoedigd van de beschikbare counseling gebruik te maken. Bij bijgebruik laag doseren en de patiënt frequent terug laten komen. Onthoudingsverschijnselen kunnen worden behandeld met lage doseringen clonidine of benzodiazepinen. Gewaarschuwd wordt voor doorverkoop wanneer buprenorfine wordt meegegeven. Gewezen wordt op de kans op onthoudingsverschijnselen bij overzetten op buprenorfine van patiënten die zijn ingesteld op hoge doseringen methadon. Het is raadzaam bij deze patiënten de methadondosering af te bouwen tot 60 mg, of nog liever minder dan 30 mg, per dag gedurende ten minste een week. Patiënten die bij herhaling terugvallen, kunnen waarschijnlijk alleen op een buprenorfine-onderhoudsbehandeling worden ingesteld als dat deel uitmaakt van een plan voor een geleidelijke afbouw van de onderhoudsbehandeling. Volgens de auteurs is met deze benadering nog onvoldoende ervaring om dienaangaande positief te adviseren.

110


Wanneer het door omstandigheden nodig mocht blijken een patiënt over te zetten van buprenorfine op methadon, kan de eerste dosis methadon (niet meer dan 40 mg) worden gegeven 24 uur na de laatste dosis buprenorfine. Vanwege de lange werkingsduur van buprenorfine mag de dosering methadon niet te snel worden verhoogd. Hoewel staken met een buprenorfine-onderhoudsbehandeling een milder onthoudingssyndroom teweeg lijkt te brengen en sneller kan dan staken met methadon, blijken de percentages patiënten die terugvallen vergelijkbaar. 1.4

Ervaringen met een onderhoudsbehandeling met heroïne op medisch voorschrift*

1.4.1

(Gerandomiseerde) onderzoekingen met controlegroepen McCusker (McC96): 27 patiënten die werden behandeld met heroïne (iv en/of rookbaar, flexibel doseringsschema) werden (in een case-control-study) vergeleken met 39 vergelijkbare patiënten die orale methadon kregen (en die werden behandeld in twee andere poliklinieken, wel in dezelfde regio, ook volgens een flexibel doseringsschema). Na half jaar bleek de dosering methadon afgenomen en de dosering heroïne gestegen. Conclusie: de beschikbaarheid van heroïne op medisch voorschrift lijkt een prikkel te vormen zich te wenden tot de hulpverlening, op heroïne ingestelde patiënten blijven langer in behandeling; zij zijn geestelijk gezonder en bekommeren zich meer om de eigen lichamelijke gezondheid dan de methadon-patiënten. Illegaal druggebruik neemt evenwel niet af; de heroïne-patiënten gebruiken – van het begin af aan – meer cocaïne. Veel patiënten gebruiken cannabis (bij het begin van de behandeling: heroïnegroep 70%, methadongroep 76%. Na 6 maanden: heroïnegroep 80%, methadongroep 61%). Ook bijgebruik van illegale heroïne komt voor, ondanks een soepel voorschrijfbeleid. Significant minder heroïne- dan methadonpatiënten zagen na 6 maanden abstinentie nog als haalbaar doel. De behandeling had in geen van beide groepen invloed op de deelname aan het arbeidsproces. De criminaliteit was in de heroïnegroep significant minder dan in de methadongroep, maar verdween niet volledig gedurende de behandeling. Perneger (Per98): RCT waarin 25 heroïneverslaafden gedurende 6 maanden met iv heroïne werden behandeld (tevens was andere medische en psychosociale hulpverlening beschikbaar); 22 controle-patiënten volgden een conventioneel behandelprogramma (voornamelijk methadon). De conclusie luidt dat bij gemarginaliseerde verslaafden aan iv heroïne die in een conventioneel programma niet met bevredigend resultaat zijn te

*

Zie ook onder 1.2: Cochrane Reviews


111

behandelen, een onderhoudsbehandeling met iv- heroïne voldoet (verstrekt 3 maal daags onder toezicht, gemiddelde dagdosering: 509 mg). De patiënten spuiten zelf, na instructie. Wanneer de patiënten dit wensten (omdat ze moesten reizen of maar 2 x per dag wilden spuiten) werden tevens orale opiaten verstrekt. Gelijktijdige verslaving aan benzodiazepinen kon goed worden behandeld met clorazepaat. Het programma veroorzaakte geen problemen met de buurt. Tijdens de behandeling verbeterde de lichamelijke en geestelijke gezondheid van de met heroïne behandelde patiënten, alsmede hun sociaal functioneren, en daalde de criminaliteit. Bijgebruik van andere middelen dan heroïne en benzodiazepinen verminderde niet. Ook de controlegroep verbeterde in een aantal opzichten; zo wilde na 6 maanden nog slechts 38% van deze patiënten alsnog heroïne, voornamelijk ten gevolge van een bevredigende persoonlijke situatie en vanwege de wens te stoppen met spuiten. De onderzoekers concluderen dan ook dat zelfs patiënten bij wie een conventionele behandeling bij herhaling geen succes heeft gehad, toch alsnog baat kunnen vinden bij een volgende poging. Hämmig (Häm01): RCT, cross-over, met 39 heroïneverslaafden. Heroïne iv (gemiddeld 491 mg/dg) bleek, in vergelijking met morfine iv (gemiddeld 597 mg/dg), significant minder (voornamelijk histamine-achtige) bijwerkingen te geven, vooral wanneer patiënten werden overgezet van heroïne op een equivalente dosering morfine. Beide middelen brengen weinig euforiserende effecten teweeg; deze blijken, wanneer de patiënt is gestabiliseerd, omgekeerd evenredig met de dosis. Interessant neveneffect is dat de bekrachtigende werking van deze middelen afneemt waardoor de behoefte wordt gereguleerd. In dit onderzoek moesten de patiënten FrS 15.= per dag betalen voor hun drugs. CCBH02*: twee parallel lopende onderzoekingen bij therapie-resistente heroïneverslaafden die 5 jaar of langer verslaafd waren (in de praktijk: gedurende 16 à 17 jaar regelmatig heroïnegebruik, 12 jaar deelname aan een methadonprogramma, gemiddeld 39 jaar oud, aanzienlijke lichamelijke, psychische en sociale problemen; meer dan 90% gebruikte al vele jaren grote hoeveelheden cocaïne, voornamelijk basen en spuiten): – heroïne iv met methadon vs methadon alleen (gedurende 12 mnd) en – inhaleerbare heroïne met methadon vs methadon alleen (12 mnd) vs 6 mnd methadon gevolgd door 6 mnd heroïne. De heroïnedosis was maximaal 1000 mg/dg; methadon maximaal 150 mg/dg (gem.66 mg/dg).

*

Zie ook: Bri03a

112


De conclusie luidt dat heroïne met methadon een beter effect heeft dan methadon alleen; de behandeling levert klinisch relevante gezondheidsvoordelen op. Ook het sociaal functioneren van de patiënten verbetert. Bij staken van de behandeling verslechtert de situatie. Bijna 1/3 van spuiters stapt tijdens het onderzoek over naar chinezen (andersom werd niet getolereerd). De uitvallers gebruikten meer cocaïne. De behandeling is praktisch uitvoerbaar, leidt niet tot ernstige bijwerkingen van medische aard en veroorzaakt slechts een beperkt aantal, beheersbare, problemen op het gebied van de openbare orde. De kosten van de behandeling zijn afhankelijk van de wijze van implementatie: 15 000 euro per patiënt per jaar bij een grote verstrekkingspost (75 pat), 27 000 euro p.p.p.j. bij een kleine (25 pat). Geadviseerd wordt heroïne als geneesmiddel te registreren en de behandeling als ultimum refugium en onder stringente voorwaarden mogelijk te maken. Hierbij moet worden bedacht dat naast een farmacotherapeutisch protocol ook een protocol voor psychosociale interventies moet worden uitgewerkt. 1.4.2

Overige onderzoeksverslagen Uchtenhagen (Uch97,99): ervaringen en resultaten Zwitsers heroïne-experiment. Conclusie: heroïne op medisch voorschrift is haalbaar en kan op veilige wijze worden uitgevoerd. Patiënten die de behandeling 18 maanden volhielden, bleken aanzienlijk verbeterd wat betreft hun lichamelijk en geestelijke gezondheidstoestand, hun sociaalmaatschappelijk functioneren en hun gebruik van illegale drugs. vdBrink (Bri99,00): overzicht van de opzet van het Nederlandse onderzoek naar de effectiviteit van heroïne op medisch voorschrift, met eerste ervaringen en mogelijke consequenties (resultaten: zie hierboven: CCBH02).

1.4.3

Overzichtsartikelen Sell (Sel97): overzicht van de – vrij beperkte – ervaringen (op grond van een enquête onder de instellingen die deze middelen voorschrijven, respons 61%) met het voorschrijven van heroïne, dipipanone en cocaïne aan drugverslaafden in Engeland en Wales. De voorgeschreven doseringen heroïne liepen uiteen van 10 tot 1000 mg/dg. De ervaringen daarmee waren over het algemeen positief (17 artsen: goed, 15: matig, 3: slecht), die met het voorschrijven van cocaïne minder: 2 artsen hadden goede ervaringen en 2 slechte. Met dipipanone hadden 12 artsen ervaring: 4 goed, 4 matig en 4 slecht. De meeste artsen die werken in de verslavingszorg in Engeland en Wales achten het voorschrijven van heroïne aan verslaafden aan heroïne een ‘legitimate option’. Metrebian (Met98): onderzoek naar de haalbaarheid van het voorschrijven van injecteerbare opiaten aan verslaafden aan heroïne (> 21 jaar, langdurig verslaafd, niet


113

bereid of in staat het spuiten op te geven, bij herhaling geen succes met orale methadon in doseringen > 80 mg/dg; bijkomende problemen op het gebied van gezondheid, sociaal leven en criminaliteit). 37 patiënten kozen voor iv heroïne, 21 voor iv methadon. Maximum-dosering was 200 mg/dg, voor beide middelen. Na 12 maanden waren nog 33 patiënten (57%) in behandeling. 40% van de uitvallers werd van deelname uitgesloten omdat zij zich niet aan het protocol hielden. De conclusie luidt dat de mogelijkheid van het voorschrijven van injecteerbare opaten patiënten naar de hulpverlening kan trekken en hen in behandeling kan houden, maar ook dat heroïne niet altijd de voorkeur heeft en dat hoge doseringen (> 200 mg/dg) niet nodig zijn. Binnen drie maanden na begin van de behandeling trad een significante verbetering in algemene gezondheidstoestand, psychologisch en sociaal functioneren in. Gebruik van andere illegale drugs en criminaliteit namen af maar verdwenen niet volledig. De auteurs achten voorschrijven van injecteerbare opiaten, naast de vele andere behandelmogelijkheden, een haalbare behandeloptie. Krausz (Kra99): overzicht van de tot dat jaar uitgevoerde onderzoekingen met heroïne op medisch voorschrift (UK, Zwitserland, Oostenrijk, Nederland). De voorlopige resultaten zijn gunstig, maar nader onderzoek is gewenst! Brehmer (Bre01): overzicht van het Zwitserse heroïne-experiment. Op basis van de positieve resultaten (de lichamelijke en psychische gezondheid van de patiënten alsmede hun sociale integratie verbeterde; illegaal druggebruik nam significant af en illegale bezigheden verminderden drastisch) heeft de Zwitserse regering in 1998 besloten heroïne op medisch voorschrift onder strikte voorwaarden toe te staan. Een in 1999 gehouden referendum steunde deze beslissing. Rehm (Reh01): follow-up van het Zwitserse heroïne-experiment, evaluatie van haalbaarheid, veiligheid en effectiviteit van deze behandelwijze. Onderzoek bij 21 ambulante behandelcentra, in totaal 1969 patiënten, van wie 1378 meer dan een jaar in behandeling bleven. De behandeling bleek een positief effect te hebben op de gezondheid van de patiënten en op hun sociale omstandigheden. Tevens bleek een lange behandelduur de kans op het beginnen van een op abstinentie gerichte behandeling te vergroten. De behandeling lijkt kosten-effectief: minder criminaliteit, minder gebruik van gezondheidszorgvoorzieningen en verbetering van maatschappelijke variabelen. Benadrukt wordt dat de behandeling met heroïne geen panacee is en slechts voor een beperkte groep verslaafden kan worden overwogen. (het begeleidend commentaar van Drucker (Dru01) werd ook in Medisch Contact aangehaald: ‘…de publicatie in The Lancet vormt, tezamen met de nog lopende heroïne-onderzoekingen, een mijlpaal op de lange weg naar een humane medische behandeling van verslaafden’ (RC01)). Zador (Zad01): overzicht van de stand van zaken en de beschikbare onderzoeksresultaten betreffende het voorschrijven van injecteerbare opiaten in het Verenigd Koninkrijk. Ingegaan wordt op een aantal klinische en ethische argumenten vóór en tegen deze

114


behandelwijze. De conclusie luidt dat in dezen nog geen definitieve uitspraken kunnen worden gedaan. 1.5

Ervaringen met een onderhoudsbehandeling met methadon intraveneus (zie verder bijlage F) Met methadon in injecteerbare vorm is, in tegenstelling tot de orale vorm, nauwelijks onderzoek gedaan. Een samenvatting van hetgeen over deze toedieningsvorm van methadon bekend is, is te vinden in bijlage F.

1.6

Kosten-effectiviteit van psychosociale ondersteuning Gerandomiseerde onderzoekingen met controlegroep Kraft (Kra97): RCT met drie groepen patiënten uit een methadon-onderhoudsprogramma (methadon zonder meer, methadon + counseling of methadon met intensieve ondersteuning; in totaal 100 patiënten). Uit de resultaten na 6 maanden kwam naar voren dat, gemeten naar afname van heroïne- en cocaïnegebruik, methadon + counseling (3 sessies per week, inclusief een reeks gedragstherapeutische interventies) kosten-effectief was in vergelijking met alleen maar methadon en eens per maand counseling. Nog intensievere dienstverlening (naast counseling 7 dagen per week ook psychiatrische behandeling, gezins- en bezigheidstherapie) geeft weliswaar nog betere resultaten, maar is, gezien de aanzienlijk hogere kosten, niet lonend. Avants cs (Ava99) constateerden (via een RCT met in totaal 291 patiënten van wie 237 het programma voltooiden) dat werkloze methadonpatiënten die gedurende 12 weken een intensief dagbehandelingsprogramma volgden (5 dagen per week 5 uur therapie op verschillende gebieden) bij follow-up na 6 maanden niet minder opiaten en cocaïne gebruikten of vaker abstinent waren dan een vergelijkbare groep die gedurende dezelfde periode slechts 2 uur per week cognitieve gedrags (groeps)therapie kreeg met aanvullende groepssessies waarin lichamelijke gezondheid, sollicitatietraining en sociale voorzieningen aan de orde kwamen (met verwijzing naar andere diensten). De kosten van de intensieve behandeling waren echter meer dan twee keer zo hoog. Volgens deze onderzoekers bestaat de optimale behandeling van patiënten die zich melden voor een methadonprogramma uit een gedegen vaststellen van de behoeften van de patiënt, eens per week een psychosociale interventie en verwijzingen naar verschillende – al dan niet inpandige – diensten. Gecontroleerd moet worden of de patiënt de noodzakelijke ondersteuning daadwerkelijk ontvangt. Alleen voor diegenen die met een dergelijk programma niet uitkomen, kan meer intensieve hulp worden geregeld.


115

Overzichtsartikel Barnett (Bar00): een methadon-onderhoudsbehandeling is effectiever wanneer deze wordt gecombineerd met psychosociale ondersteuning en algemeen medische zorg. Zeker gedurende de eerste maand van een onderhoudsbehandeling is kwalitatief goede psychosociale ondersteuning bijzonder kosten-effectief: de patiënten blijven aanzienlijk langer in behandeling. Het laat zich aanzien dat de frequentie van dergelijke ondersteuning met het verstrijken van de behandelperiode kan afnemen tot ongeveer eenmaal per maand. Over de kosten-effectiviteit van psychosociale ondersteuning in latere stadia van de behandeling en over de eventuele frequentie daarvan zijn vooralsnog geen uitspraken te doen. NB: Barnett levert in dit overzichtsartikel tevens commentaar op beide boven genoemde artikelen. 1.7

Overige samenvattende artikelen Overzichtsartikelen Hermstad (Her98): resultaten litteratuurseach over het effect van methadon-onderhoudsbehandeling. Uit 2.350 artikelen konden maar twee acceptabele RCT's waarbij methadon de belangrijkste behandeling was worden geselecteerd, in totaal 347 patiënten betreffend. Methadon heeft een gunstig effect op de tijd in behandeling en bewerkstelligt een vermindering van het gebruik van opiaten en cocaïne. Bell (Bel00): geeft een analyse van de baten versus de risico’s van een methadononderhoudsbehandeling. De conclusie luidt dat een degelijke behandeling substantiële voordelen heeft boven géén behandeling en matige voordelen boven andere behandelmethoden. De bijzondere baten van een methadon-onderhoudsbehandeling zijn een verminderde kans op ziekte en sterfte, minder heroïnegebruik, minder criminaliteit en een verbetering van het algemeen welbevinden. Risico’s zijn een verhoogde kans op sterfte tijdens de instelperiode (gewoonlijk ten gevolge van polydruggebruik of een te hoge aanvangsdosering) en doorverkoop van methadon naar de zwarte markt. Het idee dat methadon-onderhoudsbehandeling de patiënten verslaafd zou houden, kan op grond van de litteratuur niet worden volgehouden. Hoge doseringen staan het op termijn abstinent worden niet in de weg, in tegendeel. Omdat niet alle patiënten optimaal op methadon reageren, is het van nut over alternatieven (buprenorfine en LAAM) te kunnen beschikken. Zowel de baten als de risico’s zijn afhankelijk van de wijze van behandelen. Goede arts-patiënt relaties, efficient georganiseerde hulpverlening en nauwkeurig bijgehouden patiëntendossiers dragen in belangrijke mate bij tot de kwaliteit van de hulpverlening.

116


Nog steeds blijkt methadonbehandeling een ernstig stigma te dragen dat een barrière vormt voor professionele ondersteuning van zowel de behandeling op zich als de organisatie van de programma’s.


117

118


Literatuurlijst behorende bij bijlagen F, G en H bij het advies Medicamenteuze Interventies bij Drugverslaving

Ade98

Aderjan RE, Skopp G. Formation and clearance of active and inactive metabolites of opiates in humans. Ther Drug Monit 1998; 20(5): 561-569.

Aga01

Agar M, Bourgois P, French J, Murdoch O. Buprenorphine: "field trials" of a new drug. Qual Health Res 2001; 11(1): 69-84.

Ake02

Akerele EO, Levin F, Nunes E, Brady R, Kleber H. Effects of HIV triple therapy on methadone levels. Am J Addict 2002; 11(4): 308-314.

Akh99

Akhurst JS; The use of lofexidine by drug dependency units in the United Kingdom. Eur Addict Res 1999; 5: 43-9

Alt99

Altice FL, Friedland GH Cooney EL, Nevirapine induced opiate withdrawal among injection drug users with HIV infection receiving methadone. AIDS 1999, 13:957-62

Ama94

Amass L, Bickel WK, Higgins, Hughes JR, A preliminary investigation of outcome following gradual or rapid buprenorphine detoxification, J Addict Dis 1994, 13,3:33-45

Ama97

Amani A, Joseph T, Balasaraswathi K. Buprenorphine pharmacokinetic parameters during coronary artery bypass graft surgery. Indian J Physiol Pharmacol 1997; 41(4): 361-368.

Ama98

Amass L, Bickel WK, Crean JP et al. Alternate-day buprenorphine dosing is preferred to daily dosing by opioid-dependent humans, Psychopharmacol 1998, 136:217-225

Ama00

Amass L, Bransetter S, Law F, Naltrexone: the forgotten alternative. Lezing tijdens American Methadone Treatment Association Conference, San Francisco, April 9-12, 2000

Ama02

Amato L, Davoli M, Ali R. Methadone at tapered doses for the management of opioid withdrawal. The Cochrane Library, Issue 2, 2002.

Amm99

Ammon S, Hofmann U, Griese EU, Gugeler N, Mikus G, Pharmacokinetics of dihydrocodeine and its active metabolite after single and multiple oral dosing, Br J Clin Pharmacol, 1999, 48, 317-22

Literatuurlijst behorende bij bijlagen F, G en H

119

AMTA98

American Methadone Treatment Association (AMTA) Conference 1998. New York, 26 t/m 29 September 1998.

AMTA00

American Methadone Treatment Association (AMTA) Conference 2000. San Fransisco, 9 t/m12 April

AMTA01

American Methadone Treatment Association (AMTA) Conference 2001. St Louis Missouri, October 7-10,

2000. 2001. Ang89

Anglin MD, Almog IJ, Fisher, DG, Peters KR, Alcohol Use by Heroin Addicts: Evidence for an Inverse Relationship. A Study of Methadone Maintenance and Drug-Free Treatment Samples, AM J Drug alcohol Abuse, 1989, 15 (2), 191-207

Ano95

Anonimous. Wound botulism--California, 1995. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1995; 44(48): 889-892.

Ant03

Antonilli L, Semeraro F, Suriano C, Signore L, Nencini P. High levels of morphine-6-glucuronide in street

APA95

American Psychiatric Association. Behandelingsrichtlijnen alcohol, cocaïne en opiaten. Diagnostiek,

heroin addicts. Psychopharmacology (Berl) 2003. ziekte-kenmerken en behandelprincipes in aansluiting op DSM-IV. (Vertaling van de Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Substance Use Disorders, Alcohol, Cocaine, Opioids. APA1995.) Lisse: Swets & Zeitlinger Publishers, 1998. ARUD94

Arbeitsgemeinschaft für risikoarmen Umgang mit Drogen. Diversifizierte Drogenverschreibung und Drogenabgabe an drogenanhängige Frauen in Zürich in der ARUD-Poliklinik Zokl2. Zurich: ARUD, 1994

Au02

Au-Yeung K, Lai C. Toxic leucoencephalopathy after heroin inhalation. Australas Radiol 2002; 46(3): 306-

Aur94

Auriacombe M, Grabot D, Daulouede JP, Vergnolle JP, O’Brien G, Tignol J., A naturalistic follow-up study

308. of French-speaking opiate-maintained heroin-addicted patients: effect on biopsychosocial status, J Subst Abuse Treat 1994 Vol 11 (6):565-8 Aur97

Auriacombe M, Tignol J, Buprenorphine use in France: Quality of life and conditions for treatment success, European Forum on Buprenorhine: A new substitution agent for the treatment of opioid addiction. Research and Clinical Forums, 1997, 19, 3:25-32

Aur99

Auriacombe M, Afflelou S, Lavignasse P, e.a. Grossesse, avortement et accouchement dans une cohorte de sujets heroinomanes et traitement de substitution (methadone et buprenorphine) en Aquitaine. Presse Med 1999; 28: 177.

Ava99

Avants SK, Margolin A, Sindelar JL, e.a. Day treatment versus enhanced standard methadone services for opioid-dependent patients: a comparison of clinical efficacy and cost. Am J Psychiatry 1999; 156: 27-33.

Bac87

Baciewicz AM, Self TH, Bekemeyer WB. Update on rifampin drug interactions. Arch Intern Med 1987; 147(3): 565-568.

Bae99

Baede-van Dijk PA, De Graeff PA, Lekkerkerker JFF, De rol van cytochroom-P450-enzymen bij geneesmiddeleninteracties, Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143(52), 2607-11

Bak96

Bakir AA, Dunea G. Drugs of abuse and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996; 5(2): 122-126.

Bal94

Ball CJ, van den Wijngaart G. A Dutch addict's view of methadone maintenance-an American and a Dutch appraisal. Addiction 1994; 89: 799-802.

120


Bam03

Bammer G, Brink Wvd, Gswend P, Hendriks V, Rehm J. What can the Swiss and Dutch trials tell us about the potential risks associated with heroin prescribing? Drug and Alcohol Review 2003; 22: 361-369.

Ban00

Banberry J, Wolff K, Raistrick D., Dihydrocodeine, A useful tool in the detoxification of methadone-

Ban83

Banner W, Jr., Lund ME, Clawson L. Failure of naloxone to reverse clonidine toxic effect. Am J Dis Child

maintained patients, J Subst Abuse Treat 2000, 19:301-5 1983; 137(12): 1170-1171. Ban94

Banys P, Tusel DJ, Sees KL, e.a. Low (40 mg) versus high (80 mg) dose methadone in a 180-day heroin

Bar00

Barnett PG, Hui SS; The cost-effectiveness of methadone maintenance; Mt Sinai J Med 2000; 67(5&6):

detoxification program. J Subst Abuse Treat 1994; 1193): 225-32. 365-74 Bar01

Barnett PG, Rodgers JH, Bloch DA, A meta-analysis comparing buprenorphine to methadone for treatment

Bar92

Barrett DA, Dyssegaard AL, Shaw PN. The effect of temperature and pH on the deacetylation of

of opiate dependence., Addiction 2001, 96:683-690 diamorphine in aqueous solution and in human plasma. J Pharm Pharmacol 1992; 44(7): 606-608. Bat92

Battersby M, Farrell M, Gossop M, e.a. 'Horse trading': prescribing injectable opiates to opiate addicts. A descriptive study. Drug Alcohol Rev 1992; 11: 35-42.

Bea98

Beaumont B, Injectable methadone prescribing in general practice, European Harm Reduction Conference, Utrecht, 3-5 June 1998

Bea01

Beaumont B, Survey of injectable methadone prescribing in general practice in England and Wales, Int J

Bed98

Bedi NS, Ray R, Jain R, e.a. Abuse liability of buprenorphine - a study among experienced drug users.

Drug Policy 2001, Apr 1;12(1):91-101 Indian J Physiol Pharmacol 1998; 42: 95-100. Beg02

Begré S, Bardeleben U. von, Ladewig D, Jaquet-Rochat S, Cosendai-Savary L, Powell Golay K, Kosel M, Baumann, P and Eap ChB, Paroxetine Increases Steady-State Concentrations od (R)-Methadone in CYP2D6 Extensive but Not Poor Metabolizers, J Clinic Psychopharmacol, 2002; 22,2: 211-15

Bel00

Bell J, Zador D. A risk-benefit analysis of methadone maintenance treatment. Drug Saf 2000; 22(3): 179190.

Ben03

Bencharit S, Morton CL, Xue Y, Potter PM, Redinbo MR. Structural basis of heroin and cocaine metabolism by a promiscuous human drug-processing enzyme. Nat Struct Biol 2003; 10(5): 349-356.

Ben90

Benowitz NL. Clinical pharmacology of inhaled drugs of abuse: implications in understanding nicotine dependence. In: Chiang CN, Hawks RL, editors. Research Findings on Smoking of Abused Substances. Washington DC: NIDA Research Monograph 99; 1990. P. 12-29.

Ber01

Berson A, Gervais A, Cazals D, Boyer N, Durand F, Bernuau J et al. Hepatitis after intravenous buprenorphine misuse in heroin addicts. J Hepatol 2001; 34(2): 346-350.

Bes96

Best SE, Oliveto AH, Kosten TR. Opioid addiction. Recent advantages in detoxification and maintenance therapy. CNS Drugs 1996; 6(4): 301-14.

Bes03

Beswick T, Best D, Rees S, Bearn J, Gossop M, Strang J. Major disruptions of sleep during treatment of the opiate withdrawal syndrome: differences between methadone and lofexidine detoxification treatments. Addict Biol 2003; 8(1): 49-57.


121

Beu98

Beuger M, Tommasello A, Schwartz R, e.a. Clonidine use and abuse among methadone program applicants and patients. J Subst Abuse Treat 1998; 15 (6): 589-93.

Bic95

Bickel WK, Amass L, Buprenorphine treatment of opioid dependence, a review, Exp Clin Psychopharmacol

Bic99

Bickel WK, Amass L, Crean JP, et al. Buprenorphine dosing every 1,2, or 3 days in opioid-dependent

1995, 3: 477-89 patients. Psychopharmacol, 1999, 146: 111-8 Bla03

Blanchon T, Boissonnas A, Vareseon I, Vidal-Trecan G. Homelessness and high-dosage buprenorphine

Ble00

Blennow G, Fergusson A, Medvedeo A, [Buprenorphine as a new alternative dor detoxification of heroin

misuse. Subst Use Misuse 2003; 38(3-6): 429-442. addicts. It causes only mild withdrawal problems abating quickly] [article in Swedish], Lakartidingen 2000 12;97(15):1830-3 BMA02

Prescribing of diamorphine (heroin) dipipanone and cocaine for addicts, in BNF no 44 September 2002

Boe98

Boerboom S, persoonlijke mededeling

Boh02

Bohme K, Buprenorphine in a transdermal therapeutic system – a new option., Clin Rheumatol 2002,21,1:13-16

Bou88

Boutroy MJ et al., Clonidine placental transfer and neonatal adaption, Early Hum Dev 1988:17:275-86 (Martindale 1999 : 842)

Bou98

Bouchez J, Vignau J. The French experience - the Pharmacist, general Practitioner and patient perspective. Eur Addict Res 1998; 4: 19-23.

Bou00

Bouley M, Viriot E, Barache D, [Practical reflections on the diversion of drugs] [Article in French] Therapie 2000, 55 (2) :295-301

Bra02

Bramness JG, Bachs LC, Waal H, [Buprenorphine as maintenance treatment in rehabilitation of heroin addicts] [Article in Norwegian], Tidsskr Nor Laegeforen 2002, 20: 122(25):2452-4

Bre95

Brewer C. Recent developments in maintenance prescribing and monitoring in the United Kingdom. Bull NY Acad Med 1995; 72 (2): 359-70.

Bre96

Brewer C. On the specific effectiveness, and under-valueing, of pharmacological treatments for addiction: a comparison of methadone, naltrexone and disulfiram with psychosocial interventions. Addiction Research 1996; 3 (4): 297-313.

Bre98

Brewer, C, lezing tijdens conferentie Expanded Pharmacotherapies for the treatment of drug dependence, The New York Academy of Medicine, New York, September 25, 1998

Bre01

Brehmer C, Iten PX. Medical prescription of heroin to chronic heroin addicts in Switzerland - a review.

Bre01a

Brewer C, persoonlijke mededeling tijdens Stapleford Trust and The Stapleford Centre 6th International

Forensic Sci Int 2001; 121(1-2): 23-26. Conference. A two-day conference on advances in antagonist-assisted abstinence, rapid opiate detoxification and naltrexone treatment. London, April 2001. Bri00

Brink W van den, Hendriks VM, Blanken P ea. Het Nederlandse onderzoek naar de effectiviteit van heroïne op medisch voorschrift; achtergronden, onderzoeksopzet en eerste ervaringen; Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144(3): 108-12.

122


Bri00a

Briscoe RJ, Winger G, Lewis JW et al, original investigation: Methoclocinnamox: time course of changes in alfentanil-reinforced responding in rhesus monkeys, Psychopharmacol 2000, 148, 4: 393-9

Bri03

van den Brink W, Goppel M, van Ree JM. Management of opioid dependence. Curr Opin Psychiatry 2003;

Bri03a

van den Brink W, Hendriks VM, Blanken P, Koeter MW, van Zwieten BJ, van Ree JM. Medical prescription

16: 297-304 of heroin to treatment resistant heroin addicts: two randomised controlled trials. BMJ 2003; 327(7410): 310. Bri97

Brink W van den, Geerlings PJ. Farmacotherapie in de zorg voor verslaafden. Pharm Weekbl 1997; 132:

Bri99

Brink W van den, Hendriks VM, Ree van JM; Medical co-prescription of heroin to chronic, treatment-

599-613. resistant methadone patients in the Netherlands; J Drug Issues 1999; 29(3): 587-8. Bro97

Brown GP, Yang K, King MA, Rossi GC, Leventhal L, Chang A et al. 3-Methoxynaltrexone, a selective

Bro02

Brown PD, Ebright JR. Skin and Soft Tissue Infections in Injection Drug Users. Curr Infect Dis Rep 2002;

heroin/morphine-6beta-glucuronide antagonist. FEBS Lett 1997; 412(1): 35-38. 4(5): 415-419. Bru97

Brussel GHA van, Buster MCA, van der Woude DH. Twee mango's in 1979. Evaluatieverslag Palfiumbehandeling voor langdurig heroïneverslaafden. Amsterdam: GG&GD, mei 1997.

Bud87

Budd K. Update in opioids. Baillières Clin Anaesthesiol 1987; 1(4)

Bul80

Bullingham RE, McQuay HJ, Moore A, Bennett MR. Buprenorphine kinetics. Clin Pharmacol Ther 1980; 28(5): 667-672.

Bun00

Buntwal N, Bearn J, Gossop M, e.a. Naltrexone and lofexidine combination treatment compared with conventional lofexidine treatment for in-patient opiate detoxification. Drug Alcohol Depend 2000; 59: 1838.

But22

Butler WP, How one American city is meeting the public health problems of narcotic drug addiction, Am

But96

Butelman ER, Lewis JW, Woods JH. Methoclocinnamox: agonist and antagonist effects of a novel long-

Med, maart 1922:154-62 lasting opioid in rhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 1996; 279(2): 934-938. Cam85

Cami J, de Torres S, San L, Sole A, Guerra D, Ugena B. Efficacy of clonidine and of methadone in the rapid detoxification of patients dependent on heroin. Clin Pharmacol Ther 1985; 38(3): 336-341.

Cam88

Campistol JM, Montoliu J, Soler-Amigo J, Darnell A, Revert L. Renal amyloidosis with nephrotic syndrome in a Spanish subcutaneous heroin abuser. Nephrol Dial Transplant 1988; 3(4): 471-473.

Car98

Carpenter MJ, Chutuape MA, Stitzer ML. Heroin snorters versus injectors: comparison on drug use and

Car00

Carrieri MP, Vlahov D, Dellamonica P, Gallais H, Lepeu G, Spire B et al. Use of buprenorphine in HIV-

treatment outcome in age-matched samples. Drug Alcohol Depend 1998; 53(1): 11-15. infected injection drug users: negligible impact on virologic response to HAART. The Manif-2000 Study Group. Drug Alcohol Depend 2000; 60(1): 51-54. Car02

Carroll KM, Sinha R, Nich C, Babuscio T, Rounsaville BJ. Contingency management to enhance naltrexone treatment of opioid dependence: a randomized clinical trial of reinforcement magnitude. Exp Clin Psychopharmacol 2002; 10(1): 54-63.


123

Cas90

Casriel C, Des J, Rodriguez R, Friedman SR, Stepherson B, Khuri E. Working with heroin sniffers: clinical issues in preventing drug injection. J Subst Abuse Treat 1990; 7(1): 1-10.

Cas02

Casadonte P, Impact of the FDA LAAM labelling warning on a VA Narcotic Treatment Program in New York City, 7th International Stapleford Conference on addicition management, Nijmegen, 2002.

CCBH02

CCBH. Heroine op medisch voorschrift. Verkorte weergave van de rapportage. Centrale Commissie Behandeling Heroineverslaafden 2002; 746: 1-160 (www.ccbh.nl).

CCBH02a

Central Committee on the Treatment of Heroin Addicts (CCBH). Medical co-prescription of heroin. Two

Cha86

Charney DS, Heninger GR, Kleber HD. The combined use of clonidine and naltrexone as a rapid, safe, and

randomized controlled trials, Utrecht 2002 (www.ccbh.nl). effective treatment of abrupt withdrawal from methadone. Am J Psychiatry 1986; 143(7): 831-837. Cha96

Chatterjee A, Uprety L, Chapagain M, Kafle K, Drug abuse in Nepal, a rapid assessment study, Bull Narc

Cha97

Chapleo CB, Reisinger M, Rindom H, European Update. European Forum on Buprenorhine: A new

1996, 48 (1-2):11-33 substitution agent for the treatment of opioid addiction. Research and Clinical Forums, 1997, 19, 3: Cha97a

Chatham LR, Rowan-Szal GA, Joe GW, e.a. Heavy drinking, alcohol-dependent vs nondependent

Cha99

Chawarski MC, Schottenfeld RS, O'Connor PG, Pakes J. Plasma concentrations of buprenorphine 24 to 72

methadone-maintenance clients: a follow-up study. Addict Behav 1997; 22: 69-80. hours after dosing. Drug Alcohol Depend 1999; 55(1-2): 157-163. Che94

Cheskin LJ, Fudala PJ, Johnson RE. A controlled comparison of buprnorphine and clonidine for acute

Cho90

Chowdhury AN, Chowdhury S. Buprenorphine abuse: report from India, Br J Addict, 1990, 85: 1349-50.

Cho98

Chorzelski, G. Lezing tijdens The New York Academy of Medicine, Expanded Pharmacotherapies for the

detoxification from opioids. Drug Alcohol Depend 1994; 36: 115-21.

treatment of drug dependence, New York,September 25, 1998 Cla02

Clark N, Lintzeris N, Gijsbers A, Whelan G, Dunlop A, Ritter A, Ling W, LAAM maintenance vs Methadone maintenance for Heroin dependence, (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002, Oxford Update Software

Com97

Comer SD, Collins ED, Fischman MW. Choice between money and intranasal heroin in morphine-

Com99

Comer SD, Collins ED, MacArthur RB, Fischman MW. Comparison of intravenous and intranasal heroin

maintained humans. Behav Pharmacol 1997; 8(8): 677-690. self-administration by morphine-maintained humans. Psychopharmacology (Berl) 1999; 143(4): 327-338. Com02

Comer SD, Collins ED, Fischman MW, Intravenous Buprenorphine Self-Administration by detoxified

Com02a

Comer SD, Collins ED. Self-administration of intravenous buprenorphine and the buprenorphine/naloxone

Heroin abusers, J Pharmacol Exp Ther, 2002, 301,1: 266-76 combination by recently detoxified heroin abusers. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303(2): 695-703. Con93

Cone EJ, Holicky BA, Grant TM, Darwin WD, Goldberger BA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics

Con96

Cone EJ, Jufer R, Darwin WD, Needleman SB. Forensic drug testing for opiates. VII. Urinary excretion

of intranasal "snorted" heroin. J Anal Toxicol 1993; 17(6): 327-337. profile of intranasal (snorted) heroin. J Anal Toxicol 1996; 20(6): 379-392. Con98

Cone EJ, Recent discoveries in pharmacokinetics of drugs of abuse, Toxicol Lett 1998, 102-103: 97-101

124


Coo90

Cook CE, Jeffcoat AR. Pyrolytic degradation of heroin, phencyclidine, and cocaine: identification of products and some observations on their metabolism. NIDA Res Monogr 1990; 99: 97-120.

Cra99

Cracowski J, Mallaret M, Vanzetto G, e.a. Myocardial Infarction Associated with Buprenorphine. Ann

Cre95

Crémer GA, Boissonnas A, Sevrage des toxicomanes dépendant des opiacés dans une unité hospitalière de

Intern Med 1999; 130: 537. médecine interne, Bull Acad Natle Méd, 1995, 179, n 7, 1335-54 Cro85

Crowley TJ, Janice E e.a. Naltrexone-Induced Dysphoria in Former Opioid Addicts. Am J Psychiatry 1985;

Cur01

Currie J, Cox P, Collins Y e.a. Rapid antagonist induction/ rapid induction onto naltrexone: a randomized

142(9): 1081-4. clinical trial of anesthesia - assisted versus sedation - assisted techniques and a comparison with conventional detoxification/ Paper presented at a two-day conference on advances in antagonist-assisted abstinence; rapid opiate detoxification and naltrexone treatment. The Stapleford Trust & the Stapleford Centre 6th International Conference Royal Society of Medicine London 11&12 april 2001. Cur99

Curran HV, Bolton J, Wanigaratne S, Smyth C. Additional methadone increases craving for heroin: a double-blind, placebo-controlled study of chronic opiate users receiving methadone substitution treatment. Addiction 1999; 94(5): 665-674.

Cur99a

Currie J, Cox P, Mudaliar Y. A randomized clinical trial of anesthesia-assisted versus sedation-assisted techniques, and a comparison with conventional detoxification. Paper presented at an International Symposium on rapid opiate detoxification under anesthesia or sedation and post-detox management using naltrexone. The Stapleford Trust, London and Jüdisches Krankenhaus, Berlin. Berlijn, 17&18 juni 1999.

Dég01

Déglon J. ROD/RAI developments. Persoonlijke mededeling, juli 2001.

Dei00

Deighan CJ, Wong KM, Mclaughlin KJ, Harden P, Rhabdomyolysis and acute renal failure resulting from alcohol and drug abuse. QJM 2000 Jan:93(1):29-33

Den01

Dennison SJ. Clonidine abuse among opiate addicts. Psychiatr Q 2001; 72(2): 191-5.

Der90

Derks J. Het Amsterdamse Morfine-verstrekkingsprogramma. Proefschrift. Utrecht: RUU, 1990.

Dia98

Diamant K, Fischer G, Schneider C, e.a. Outpatient opiate detoxification treatment with buprenorphine. Eur Addict Res 1998; 4: 198-202.

Dol94

Dole VP. Methadone Maintenance: Optimizing Dosage by Estimating Plasma Level. J Addict Dis 1994; 13: 1-4.

Dor97

Dore GM, Hargreaves G, Niven BE, Dependent opioid users assessed for methadone treatment in Otago: patterns of drug use. NZ Med J 1997 May 9; 110 (1043):162-5

Dri02

Driessen FMHM, Lelij B van der, Smeets HM. Effecten van hoge doses methadon: Eerste resultaten. Utrecht: Bureau Driessen, 2002.

Dri99

Driessen FMHM, Volker BGM, Kregting J, e.a. De ontwikkeling van de situatie van methadonclienten gedurende twee jaar. Den Haag/Utrecht: Bureau Driessen Sociaal Wetenschappelijk Onderzoek, 1999.

Dub00

Duburqc A, Blin CP, Madec L. Suivi à 2 ans d'une cohorte de patients sous buprénorphine haut dosage. Résultats de l'étude SPESUB (suivi pharmaco-épidémiologique du Subutex en médecine de ville). Rev Epidémiol Santé Publique 2000; 48: 363-73.


125

Duc00

De Ducla M, Gagnon A, Mucchielli A, et al. Comparison of high dose buprenorphine treatments of opiate dependent outpatients in four healthcare networks., Ann Med Interne, 2000, 151 Suppl B: B9-15

Eap98

Eap ChB, High Interindividual Variability of Methadone Enantiomer Blood Levels to Dose Ratios, Arch Gen Psychiatry/Vol 55 Jan 1998: 89-90

Eap01

Eap ChB, Broly F, Mino A, Hämmig R, Déglon JJ, Uehlinger C, Meili D, Chevalley AF, Bertschy G, Zullino D, Kosel M, Preisig M and Baumann P, Cytochrome P450 2D6 Genotype and Mehtadone SteadyState Concentrations, J Clinic Psychopharmacol, 2001; 21,2:229-34

Edd35

Eddy NB, Howes HA. J Pharmacol 1935;(141): 105.

Ede98

Eder H, Fischer G, Gombas W. Comparison of buprenorphine and methadone maintenance in opiate addicts. Eur Addict Res 1998; 4: 3-7.

Eis96

Eissenberg T, Greenwald MK, Johnson RE, e.a. Buprenorphine's Physiscal Dependence Potential:

Eis99

Eissenberg T, Stitzer ML, Bigelow GE, Buchhalter AR, Walsh SL. Relative potency of levo-alpha-

Antagonist-Precipitated Withdrawal in Humans. J Pharmacol Exp Ther 1996; 276: 449-59. acetylmethadol and methadone in humans under acute dosing conditions. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289(2): 936-945. EMEA01

The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA): EMEA Public statement on the recommendation to suspend the marketing authorisation for Orlaam (Levacetylmethadol) in the European Union. EMEA/8776/01. Londen, 19 april 2001.

Eri89

Eriksen J, Jensen NH, Kamp-Jensen M, Bjarno H, Friis P, Brewster D. The systemic availability of

Etz97

Etzersdorfer P, Fischer G, Eder H, Jagsch R, Mohl KS, Gombas W, Comparison of Morphine and

buprenorphine administered by nasal spray. J Pharm Pharmacol 1989; 41(11): 803-805. Methadone Maintenance in Pregnant Opiate Addicts, Am Psychiatric Association 150th Annual Meeting, San Diego. Eva96

Evans SM, Cone EJ, Henningfield JE. Arterial and venous cocaine plasma concentrations in humans: relationship to route of administration, cardiovascular effects and subjective effects. J Pharmacol Exp Ther 1996; 279(3): 1345-1356.

Eve98 EWDD00

Eveleigh 1998 F 60 Europees Waarnemingscentrum voor drugs en drugsverslaving (EWDD). Jaarverslag 2000 over de stand van de drugsproblematiek in de Europese Unie. Lissabon, 2000 (www.emcdda.org).

Fan02

Fan LW, Tanaka S, Tien LT, Ma T, Rockhold RW, Ho IK. Withdrawal from dependence upon butorphanol uniquely increases kappa(1)-opioid receptor binding in the rat brain. Brain Res Bull 2002; 58(2): 149-160.

Fan02a

Fan LW, Tanaka S, Park Y, Sasaki K, Ma T, Tien LT et al. Butorphanol dependence and withdrawal decrease hippocampal kappa 2-opioid receptor binding. Brain Res 2002; 958(2): 277-290.

Far02

Farré Retention Rate and Illicit Opioid Use during Methadone Maintenance Interventions: a meta-analysis. Drug Alcohol Depend 2002 Feb 1: 65(3):285-90

Far94

Farrel M, Strang J, Neeleman J. Policy on drug misuse in Europe; New monitoring centre should provide opportunity for more soundly based policy. Br Med J 1994; 309: 609.

126


FDA02

U.S. Food and Drug Administration (FDA). Drug information Subutex (buprenorphine hydrochloride) and Suboxone tablets (buprenorphine hydrochloride and naloxone hydrochloride) (http:///www.fda.gov/cder/ drug/infopage/subutex_suboxone/default.htm)

Fel99

Felder C, Uehlinger C, Baumann P, Powell K, Eap CB, Oral and intravenous methadone use: some clinical and pharmacokinetics aspects. Drug Alcohol Depend 1999 Jun 1;55(1-2):137-43

Fer03

Ferri M, Davoli M, Perucci C. Heroin maintenance for chronic heroin dependents (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, issue 3, 2003.

Fia84

Fiandra T di, Mariani F. Tab 5, Improvement of the public services before /after 1980, Athene, 1984

Fie01

Fiellin DA, Rosenheck RA, Kosten TR. Office-based treatment for opioid dependence: reaching new patient populations. Am J Psychiatry 2001; 158(8): 1200-4.

Fie03

Fiellin DA, O’Connor PG, Office Based Treatment of Opioid-Dependent Patients, N Engl J med 2003, 348, 1: 81-2

Fin97

Finn P, Wilcock K, Levo-Alpha Acetyl Methadol (LAAM), its advantages and drawbacks, J Subst Abuse Treat , 1997, 14, 6: 559-64

Fin01

Fingerhood MI, Thompson MR, Jasinski DR. A Comparison of Clonidine and Buprenorphine in the

Fis00

Fischer G. Treatment of opioid dependence in pregnant women. Editorial. Addiction 2000; 95(8): 1141-4.

Fis96

Fischer G, Presslich O, et al. Oral morphine-sulphate in the treatment of opiate dependent patients.

Outpatient Treatment of Opiate Withdrawal. Subst Abus 2001; 22(3): 193-199.

Alcoholism 1996; 32 (1) C: 35-43 Fis97

Fisher MA, Glass S. Butorphanol (Stadol): a study in problems of current drug information and control. Neurology 1997; 48(5): 1156-1160.

Fis98

Fischer, G, Eder H, Jagsch R, Lennkh C, Habeler A, Aschauer HN, Kasper S, 1998, Maintenance therapy with synthetic opioids within a multidisciplinary program – a stabilizing neccessity for pregnant opioid dependent women, Arch Women’s Mental Health 1, 109-116

Fis99

Fischer G, Gombas W, Eder H, e.a. Buprenorphine versus methadone maintenance for the treatment of opioid dependence. Addiction 1999; 94: 1337-47.

Fol85

Foley KM. The treatment of cancer pain. N Engl J Med 1985; 313(2): 84-95.

Fol96

Foltin RW, Fischman MW. Effects of Methadone or Buprenorphine Maintenance on the Subjective and Reinforcing Effects of Intravenous Cocaine in Humans. J Pharmacol Exp Ther 1996; 278: 1153-64.

Fri91

Friessem DH, Taschner KL, Codein und dihydrocodein als answeich und ersatzdrogen [Codeine and dihydrocodeine as substitute and alternative drugs], Fortschr Neurol Psychiatr 1991, 59:164-9

Fud90

Fudala PJ, Jaffe JH, Dax EM, et al. Use of buprenorphine in the treatment of opioid addiction II Physiologic and behavioral effects of daily and alternate-day administration and abrupt withdrawal. Clin Pharmacol Ther 1990, 47:525-34

Fud98

Fudala PJ, Yu E, Macfadden W, e.a. Effects of buprenorphine and naloxone in morphine-stabilized opioid

Fug03

Fugelstad A, Ahlner J, Brandt L, Ceder G, Eksborg S, Rajs J et al. Use of morphine and 6-

addicts. Drug Alcohol Depend 1998; 50: 1-8. monoacetylmorphine in blood for the evaluation of possible risk factors for sudden death in 192 heroin users. Addiction 2003; 98(4): 463-470.


127

Ful02

Fuller CM, Vlahov D, Ompad DC, Shah N, Arria A, Strathdee SA. High-risk behaviors associated with transition from illicit non-injection to injection drug use among adolescent and young adult drug users: a case-control study. Drug Alcohol Depend 2002; 66(2): 189-198.

Gag97

Gageldonk A van, de Zwart W, van der Stel J, e.a. De Nederlandse verslavingszorg. Overzicht van de kennis over aanbod, vraag en effect. Utrecht: Trimbos-instituut, 1997.

Gal89

Gal TJ. Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratory depression. Clin Pharmacol Ther 1989; 45 (1): 66-71.

Gam99

Gamaleya N, Dmitrieva I, Borg S, Ericcson N. Induction of antibodies to methadone during methadone maintenance treatment of heroin addicts and its possible clinical implications. Eur J Pharmacol 1999; 369(3): 357-364.

Gar80

Garrett ER, Gurkan T. Pharmacokinetics of morphine and its surrogates IV: Pharmacokinetics of heroin and

Gar97

Garner HR, Burke TF, Lawhorn CD, Stoner JM, Wessinger WD. Butorphanol-mediated antinociception in

its derived metabolites in dogs. J Pharm Sci 1980; 69(10): 1116-1134. mice: partial agonist effects and mu receptor involvement. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282(3): 1253-1261. GCM99

Guidelines on Clinical Management. Drug Misuse and Dependence. Department of Health, The Scottish

Gel94

Gelbhart P. [Role of pharmacy professionals in the network of drug addict care. Follow-up: buprenorphine,

Office Department of Health, Welsh Office, Department of Health and Social Services, Northern Ireland. methadone, general practitioner network]. Ann Med Interne (Paris) 1994; 145 Suppl 3: 67-68. Ger95

Gerra G, Marcato M, Caccavari R, e.a. Clonidine and opiate receptor antagonists in the treatment of heroin

Gho85

Ghodse AH, Sheehan M, Taylor C, Edwards G. Deaths of drug addicts in the United Kingdom 1967-81. Br

addiction. J Subst Abuse Treat 1995; 12(1): 35-41. Med J (Clin Res Ed) 1985; 290(6466): 425-428. Gho90

Ghodse AH, Creighton FJ, Bhat AV. Comparison of oral preparations of heroin and methadone to stabilise

Gir82

Girard M, Escande M, Granier F, Gardes JP. [Effects of clonidine on opiate withdrawal symptoms. Results -

opiate misusers as inpatients. BMJ 1990; 300(6726): 719-720. biochemical mechanisms (author's transl)]. Encephale 1982; 8(1): 37-48. Gla99

Glatt W. A new method for detoxifying opioid-dependent patients. J Subst Abuse Treat 1999; 17(3): 193-

Gol81

Gold MS, Pottash AC et al. Lofexidine, a clonidine analogue effective in opiate withdrawal, Lancet 1981, 1

197. (8227):992-3 Gol82

Gold MS, Pottash AC et al. Lofexidine blocks acute opiate withdrawal, NIDA Reasearch monograph 1982,

Gos91

M Gossop. J . 'A Comparison of the Withdrawal Responses of Heroin and Methadone Addicts during

41:264-8 Detoxification', British Journal of Psychiatry (1991), 158, 697-699 Gos94

Gossop M. Verschreibung von Heroin und anderen injizierbaren Drogen an Abhängige aus britischer Sicht.

Gos00

Gossop M, Marsden J, Stewart D e.a. Patterns of drinking and drinking outcomes among drug misusers 1-

Sucht 1994; 5: 325-33. year follow-up results. J Subst Abuse Treat 2000; 19: 45-50. Gou99

Gourlay SG, Stead LF, Benowitz NL. Clonidine for smoking cessation. The Cochrane Library 1999; 3; 1-10.

128


Gow00

Gowing LR, Ali RL, White JM. The management of opioid withdrawal: an overview of research literature. DASC Monograph No 9 Research Series.Drug & Alcohol Services Council South Australia. Drug and Alcohol Services Council: Parkside SA 5063 Australia, 2000.

Gow00a

Gowing L, Ali R, White J. Buprenorphine for the management of opioid withdrawal (Cochrane Review).The Cochrane Library, 2000.

Gow02

Gowing L, Ali R, White J. Buprenorphine for the Management of opioid withdrawal (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2002, Issue 2 (www.update-software.com).

Gow02a

Gowing L, Farrell M, Ali R, e.a. Alpha2 adrenergic agonists for the management of opioid withdrawal (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2002, Issue 2 (www.update-software.com).

Gow02b

Gowing L, Ali R, White J. Opioid antagonists with minimal sedation for opioid withdrawal (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2002, Issue 2 (www.update-software.com).

Gow03

Gowing L, Ali R, White J, Opioid antagonists under heavy sedation or anaesthesia for opioid withdrawal (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, Issue 1, 2003, Oxford

GR95

Gezondheidsraad. Advies inzake het voorschrijven van heroïne aan verslaafden aan heroïne. Den Haag: Gezondheidsraad, 1995 (publicatie nr 1995/12).

GR98

Gezondheidsraad. Advies inzake onderzoek op druggebruik. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1998 (publicatie nr 1998/04).

Gra89

Gray RF, Ferry A, Jauhar P. Emergence of buprenorphine dependence. Br J Addict, 1989, 84: 1373-4

Gre02

Greenwald MK, Shuh KJ, Hopper JA, et al., Effects of buprenorphine sublingual tablet maintenance on

Gre86

Gremse DA, Artman M, Boerth RC. Hypertension associated with naloxone treatment for clonidine

opioid drug-seeking behavior by humans, Phychopharmacol 2002, 160:344-52 poisoning. J Pediatr 1986; 108(5 Pt 1): 776-778. Gro01

Gross A, Jacobs EA, Petry NM, et al. Limits to Buprenorphine dosing: a comparison between quintuple and

Gru58

Gruhzit CC. Pharmacological investigation and evaluation of the effects of combined barbiturate and heroin

sextuple the maintenance dose every 5 days, Drug Alcohol Depend 2001, 1,64,1:111-6 inhalation by addicts. Bull-Narc 1958: 7-11. Gsc03

Gschwend P, Rehm J, Blattler R, Steffen T, Seidenber A, Christen A et al. Dosages in the prescription of heroin and other narcotics to chronic opioid addicts in Swithzerland - Swiss national cohort study PROVE. Eur Addict Res 2003 (in press).

Gyr00

Gyr E, Brenneisen R, Bourquin D, Lehmann T, Vonlanthen D, Hug I. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of intravenously, orally and rectally administered diacetylmorphine in opioid dependents, a two- patient pilot study within a heroin-assisted treatment program. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38(10): 486-491.

Hal99

Hall WD, Wodak A, Is naltrexone a cure for heroin dependence? MJA 171:9-10

Häm01

Hämmig RB, Tschacher W. Effects of High-Dose Heroin versus Morphine in Intravenous Drug Users: A

Hee79

Heel RC, Brodgen RN, Speight TM e.a. Buprenorphine: a review of its pharmacological properties and

Randomised Double-Blind Crossover Study. J Psychoactive Drugs 2001; 33 (2): 105-10. therapeutic efficacy. Drugs 1979; 17(2): 81-110.


129

Hee99

Heelon MW, Meade LB. Methadone withdrawal when starting an antiretroviral regimen including nevirapine. Pharmacotherapy 1999; 19(4): 471-472.

Hen01

Hendriks VM, Van den Brink W, Blanken P, Bosman IJ, Van Ree JM, Heroin self administration by means of ‘chasing the dragon’: pharmacodynamics and bioavailability of inhaled heroin, Eur Neuropsychopharmacology 2001, 11:241-52

Her98

Hermstad R, Johannessen G, Michelsen K. [What effects does methadone maintenance treatment have on the rehabilitation of heroin addicts?]. Tidsskr Nor Laegeforen 1998; 118(20): 3139-3141.

Her98a

Hersch D, van Kirk JR, Kranzler HR. Naltrexone treatment of comorbid alcohol and cocaine use disorders. Psychopharmacology 1998; 139: 44-52.

Her98b

Hervé F, Quenum S. [Buprenorphine (Subutex) and neonatal withdrawal syndrome]. Arch Pediatr 1998; 5(2): 206-207.

Hil95

Hiltunen AJ, Lafolie P, Martel J, Ottosson EC, Boreus LO, Beck O et al. Subjective and objective symptoms in relation to plasma methadone concentration in methadone patients. Psychopharmacology (Berl) 1995; 118(2): 122-126.

Hil99

Hiltunen AJ, Beck O, Hjemdahl P, Liljeberg P, Almstrom U, Brodin K et al. Rated well-being in relation to plasma concentrations of l- and d-methadone in satisfied and dissatisfied patients on methadone maintenance treatment. Psychopharmacology (Berl) 1999; 143(4): 385-393.

Hil01

Hillebrand J, Marsden J, Finch E, e.a. Excessive alcohol consumption and drinking expectations among clients in methadone maintenance. J Subst Abuse Treat 2001; 21: 155-60.

Hod84

Hoder EL, Leckman JF, Poulsen J, Caruso KA, Ehrenkranz RA, Kleber HD et al. Clonidine treatment of neonatal narcotic abstinence syndrome. Psychiatry Res 1984; 13(3): 243-251.

Hof95

Hoffman BB, Lefkowitz RJ, Taylor P, Neurotransmission. The automatic and somatic motor nervous systems. In: G&G96 105-139

Hog03

Hogen Esch AJ, Brink Wvd, Bruynzeel DP, Coenraads PJ. Contactallergie voor heroine: een nieuwe beroepsdermatose? Nederlands tijdschrift voor dermatologie & venereologie 2003; 13.

Hos01

Hosztafi S. [Heroin. II. Preparation, hydrolysis, stability, pharmacokinetics]. Acta Pharm Hung 2001; 71(3): 373-383.

Hou98

Houtsmuller EJ, Walsh SL, Schuh KJ, Johnson RE, Stitzer ML, Bigelow GE. Dose-response analysis of opioid cross-tolerance and withdrawal suppression during LAAM maintenance. J Pharmacol Exp Ther 1998; 285(2): 387-396.

Hua02

Huang B, Gu MN, Li GF et al., Experimetnal study of in vitro buprenorphine hydrochloride transdermal permeation through hairless mouse skin, Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao 2002, 22(10): 895-7

Hui87

Huizer H. Analytical studies on illicit heroin. V. Efficacy of volatilization during heroin smoking. Pharm Weekbl Sci 1987; 9(4): 203-211.

Hul01

Hulse GK, O'Neill G. Methadone and the pregnant user: a matter for careful clinical consideration. Aust N Z

Hun85

Hunt RD, Minderaa RB et al. Clonidine benefits children with attention deficit disorder and hyperactivity:

J Obstet Gynaecol 2001; 41: 3: 329-32. report of a double-blind placebo crossover therapeutic trial. J Am Acad Child Adolescent Psychiatry 5:61729

130


Hus98

Husestis MA, Umbricht A,Preston KL, e.a. Safety of buprenorphine: ceiling affect for subjective measures at high intravenous doses. CPDD Annual Meeting, Scottsdale, AZ 1998; 62.

Ina74

Inaba DS, Newmeyer JA, Gay GR e.a. "I got a yen for that darvon-N": a pilot study on the use of

Ina74a

Inaba DS, Gay GR, Whitehead CA e.a. The use of propoxyphene napsylate in the treatment of heroin and

propoxyphene napsylate in the treatment of heroin addiction. Am J Drug Alcohol Abuse 1974; 1(1): 67-78. methadone addiction. Western J Med 1974; 121(2): 106-11. Int84

Inturrisi CE, Max MB. Foley KM, Schultz M, Shin, SU, The Pharmacokinetics of heroin in patients with

Iri98

Iribarne C, Berthou F, Carlhant D, Dreano Y, Picart D, Lohezic F, Riche C, Inhibition of methadone and

chronic pain, N Eng J Med, 1984 Vol 310, 19: 1213-17 buprenorphine N-dealkylations by three HIV-1 protease inhibitors. Drug Metab Dispos 1998 Mar;26(3):257-60 Iru01

Iruin A, Aizpura I, Ruiz de Apodaka J., et al. [Review of scientific evidence on alternatives to methadone in the psychopharmacologic treatment of opiate dependence.] [Article in Spanish] Rev Esp Salud Publica 2001, 75(3):207-19

Jan94

Janiri L, Mannelli P, Persico AM, e.a. Opiate detoxification of methadone maintenance patients using

Jaf90

Jaffe JH, Martin WR, Opioid analgesics and antagonists. In: A.G. Gillman, Rall TW, Nies AS, Taylor P

lefetamine, clonidine and buprenorphine. Drug Alcohol Depend 1994; 36: 139-45. (eds), The pharmacological basis of therapeutics, 1990, 45, 513-9 Jas78

Jasinski DR, Pevnick JS, Griffith JD, Human Pharmacology and abuse potential of the analgesic

Jas89

Jasinski DR, Fudala PJ, Johnson RE, e.a. Sublingual versus subcutaneous buprenorphine in opiate abusers.

buprenorphine, Arch Gen Psychiatry 1978, 35:501-506 Clin Pharmacol Ther 1989; 45: 513-9. Jas96

Jasinski DR, Preston KL, Laboratory studies of buprenorphine in opioid abusers. In A.Cowan & JW Lewis

Jea99

Jeantaud I, Haramburu F, Begaud B, [Substitution Treatment for opiate dependence: survey of community

(Eds.), Buprenorphine: Combatting drug abuse with a unique opioid (pp.189-211), New York: Wiley-Liss pharmacies in Aquitaine] [article in French], Therapie 1999, 54,2: 251-5 Jen93

Jenkins AJ, Keenan RM, Cone EJ, Kivitt JB, Demuth K, Neu AV et al. A method for delivering smoked drugs of abuse in humans: Preliminary findings. Presented at The College on Problems of Drug Dependence Annual Meeting . 1993. Toronto, Ontario, Canada.

Jen94

Jenkins AJ, Keenan RM, Henningfield JE, Cone EJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of smoked heroin. J Anal Toxicol 1994; 18(6): 317-330.

Jen95

Jenkins AJ, Oyler JM, Cone EJ. Comparison of heroin and cocaine concentrations in saliva with concentrations in blood and plasma. J Anal Toxicol 1995; 19(6): 359-374.

Jim02

Jiménez-Lerma JM, Landabaso M, Iraurgi I, e.a., Nimodipine in opiate detoxification: a controlled trial, Addiction 2002, 97:819-824

Joh89

Johnson RE, Cone EJ, Henningfield JE, Fudala PJ. Use of buprenorphine in the treatment of opiate addiction. I. Physiologic and behavioral effects during a rapid dose induction. Clin Pharmacol Ther 1989; 46(3): 335-343.


131

Joh92

Johnson RE, Jaffe JH, Fudala PJ. A controlled trial of buprenorphine treatment for opioid dependence. JAMA 1992; 267: 2750-55.

Joh95

Johnson RE, Eissenberg T, Stitzer ML, e.a. Buprenorphine treatment of opioid dependence: clinical trial of

Joh97

Johnson RE, Review of US clinical trials of buprenorphine, European Forum on Buprenorhine: A new

daily versus alternate-day dosing. Drug Alcohol Depend 1995; 40(1): 27-35. substitution agent for the treatment of opioid addiction. Research and Clinical Forums, 1997, 19, 3: 17-23 Joh98

Johnson RE, LAAM for Opioid Dependence: Research and Clinical Update, AMTA 1998

Joh00

Johnson RE, Chutuape MA, Strain EC, e.a. A comparison of levomethadyl acetate, buprenorphine, and methadone for opioid dependence. N Engl J Med 2000; 343(18): 1290-7.

Jon00

Jonasson B, Jonasson U, Saldeen T. Among fatal poisonings dextropropoxyphene predominates in younger people, antidepressants in the middle aged and sedatives in the elderly. J Forensic Sci 2000; 45(1): 7-10.

Jon87

Jones RT. Psychopharmacology of cocaine. In: Washton AM, Gold MS, eds. Cocaine: a clinicians handbook. New York: Guilford Press, 1987: 55-72.

Jon98

Jones HE, Strain EC, Bigelow GE, e.a. Induction with levomethadyl acetate: safety and efficacy. Arch Gen Psychiatry 1998; 55(8): 729-36.

Jon99

Jones HE, Bigelow GE, Preston KL. Assessment of opioid partial agonist activity with a three-choice hydromorphone dose-discrimination procedure. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289(3): 1350-1361.

Jon01

Jones RT. The pharmacology of cocaine smoking in humans. In: 2001. P. 30-41.

Jon02

Jong CAJ de, Krabbe PMF. Snelle detoxificatie van opiaten. Wat voegt anesthesie toe? Korte termijn resultaten van een gerandomiseerde vergelijking tussen twee methoden van snelle detoxificatie bij afhankelijkheid van opiaten. Novadic-Netwerk voor Verslavingszorg 2002.

Jun93

June HL, Preston KL, Bigelow GE, Stitzer ML, Buprenorphine effects in methadone-maintained subjects. In: LS Harris (Ed), Problems of drug dependence, 1992 (NIDA Research Monograph No 132:334.)

Kal97

Kalant H, Opium revisited: a brief review of its nature, composition, non-medical use and relative risks, Addiction (1997) 92 (3), 267-77

Kam96

Kamendulis LM, Brzezinski MR, Pindel EV, Bosron WF, Dean RA. Metabolism of cocaine and heroin is catalyzed by the same human liver carboxylesterases. J Pharmacol Exp Ther 1996; 279(2): 713-717.

Kan91

Kanof PD, Aronson MJ, Ness R, Cochrane KJ, Horvath TB, Handelsman L. Levels of opioid physical dependence in heroin addicts. Drug Alcohol Depend 1991; 27(3): 253-262.

Ken01

Kendall JM, Reeves BC, Latter VS. Multicentre randomised controlled trial of nasal diamorphine for analgesia in children and teenagers with clinical fractures. BMJ 2001; 322(7281): 261-265.

Keo03

Keogh CF, Andrews GT, Spacey SD, Forkheim KE, Graeb DA. Neuroimaging features of heroin inhalation toxicity: "chasing the dragon". AJR Am J Roentgenol 2003; 180(3): 847-850.

Keu93

Keup W, Misbrauchspotential von codein und dihydrocodein [misuse potential of codeine and dihydrocodeine], Med Monatsschr Pharm 1993,16: 193-6

Kie03

Kiefer F, Jahn H, Tarnaske T, Helwig H, Briken P, Holzbach R et al. Comparing and combining naltrexone and acamprosate in relapse prevention of alcoholism: a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 2003; 60(1): 92-99.

132


Kin01

Kintz P, Deaths involving buprenorphine: a compendium of French cases. Forensic Sci Int 2001, 121 (1-2): 65-9

Kin02

Kintz P, A new series of 13 buprenorphine-related deaths, Clin Biochem 2002, 35 (7): 513-6

Kis00

Kishioka S, Paronis CA, Lewis JW, et al. Buprenorfine and methoclocinnamox: agonist and antagonist effects on respiratory function in rhesus monkeys, Eur J Pharmacol 2000, 391:289-97

Kle87

Kleber HD, Topazian M, Gaspari J, Riordan CE, Kosten T. Clonidine and naltrexone in the outpatient treatment of heroin withdrawal. Am J Drug Alcohol Abuse 1987; 13(1-2): 1-17.

Kle98

Kleber HD. Ultrarapid opiate detoxification. Addiction 1998; 93(11): 1629-1633.

Koc00

Koch M. Week-end LAAM – A useful Tool. Postersession tijdens AMTA 2000, San Francisco

Koo94

Kools JP. De dealer in de witte jas. Mainline 1994: 10-15.

Kor95

Kort M. de, Tussen patient en delinquent: geschiedenis van het Nederlandse drugsbeleid (Proefschrift,

Kos88

Kosten TR, Kleber HD. Buprenorphine detoxification from opioid dependence: a pilot study. Life Sci 1988;

Erasmus Universiteit Rotterdam). Hilversum: Uitgeverij Verloren, 1995. 42(6): 635-641. Kos90

Kosten TR. Recent Developments in Pharmalogical Treatments for Drug Abuse. Psychopharmacol Bull

Kos96

Kosten TR, McCance E. A review of Pharmacotherapies for Substance Abuse. Am J Addict 1996; 5: 58-65.

Kos00

Kosten TR, Rapid Opioid Detoxification. Workshop tijdens de American Methadone Treatment Association

1990; 26 (1): 69-74.

(AMTA) Conference, San Francisco, April 9-12, 2000. Kra02

Kraigher D, Ortner R, Eder H, Schindler S, Fischer G. [Slow-release morphine hydrochloride for maintenance therapy of opioid dependence]. Wien Klin Wochenschr 2002; 114(21-22): 904-910.

Kra03

Krausz, M. Persoonlijke mededeling, 2003

Kra97

Kraft MK, Rothbard AB, Hadley TR e.a. Are Supplementary Services Provided during Methadone Maintenance Really Cost-Effective? Am J Psychiatry 1997; 154(9): 1214-9.

Kra98

Krausz M,.Verthein U, Degkwitz P, Haasen C, Raschke P, Maintenance treatment of opiate addicts in Germany with medications containing codeine – results of a follow-up study, Addict 1998; 93,8:1161-7

Kra99

Krantzler HR, Amin H, Modesto-Lowe V, e.a. Pharmacologic Treatments for Drug and Alcohol

Kri99

Kriegstein AR, Shungu DC, Millar WS, Armitage BA, Brust JC, Chillrud S et al. Leukoencephalopathy and

Dependence. Psychiatr Clin North Am 1999; 22: 401-23. raised brain lactate from heroin vapor inhalation ("chasing the dragon"). Neurology 1999; 53(8): 17651773. Kuh96

Kuhlman JJ, Jr., Lalani S, Magluilo J, Jr., Levine B, Darwin WD. Human pharmacokinetics of intravenous, sublingual, and buccal buprenorphine. J Anal Toxicol 1996; 20(6): 369-378.

Kuh98

Kuhlman JJ Jr, Levine B, Johnson RE, et al. Relationship of plasma buprenorphine and norbuprenorhine to withdrawal symptons during dose induction, maintenance and withdrawal from sublingual buprenorphine, Addiction 1998, 93:549-59

Kum00

Kumar MS, Mudaliar S, Thyagarajan SP et al., Rapid assessment and response to injecting drug use in Madras, south India, 0955-3959 Mar 1, 11 (1-2):83-98.


133

Lam94

Lamas X, Farré M, Moreno V, Cami J, Effects of morphine in postaddict humans: a meta-analysis. Drug Alcohol Depend 36 (1994) 147-52

Lan89

Lançon JP, Pechinot A, Athis PD, et al. Pharmacocinétique du dextromoramide chez l’opéré. [Dextromoramide pharmacokinetics in surgical patients], Ann Françaises Anesthesie Réanimation 1989, 8:488-92

Lan90

Lange WR, Fudala PJ, Dax EM, Johnson RE. Safety and side-effects of buprenorphine in the clinical management of heroin addiction. Drug Alcohol Depend 1990; 26(1): 19-28.

Lat02

Latt NC, Jurd S, Houseman J, Wutzke SE. Naltrexone in alcohol dependence: a randomised controlled trial of effectiveness in a standard clinical setting. Med J Aust 2002; 176(11): 530-534.

Lav91

Lavelle TL, Hammersley R, Forsyth A. The use of buprenorphine and temazepam by drug injectors. J Addict Dis 1991; 10(3): 5-14.

Lee01

Lee BF, Chiu NT, Chen WH, Liu GC, Yu HS, Heroin-induced rhabdomyolysis as a cause of reflex sympathetic dystrophy, Clin Nucl Med 2001 Apr; 26(4):289-92

Lev97

Levin FR, Fischman MW, Connerney I, e.a. A protocol to switch high-dose, methadone-maintained subjects to buprenorphine. Am J Addict 1997; 6: 105-16.

Lew83

Lewis JW, Rance MJ, Sanger DJ, The pharmacology and abuse potential of buprenorphine, a new antagonist analgesic. In: Advances in substance abuse (vol 3). JAI Press, New York, 103-54

Lew99

Lewis DC. Access to Narcotic Addiction Treatment and Medical care: Prospects for the Expansion of Methadone Maintenance Treatment. Journal of Addictive Diseases 1999; 18: 5-21.

Li02

Li X, Zhou Y, Stanton B. Illicit drug initiation among institutionalized drug users in China. Addiction 2002; 97(5): 575-582.

Lie95

Lieber CS. Medical disorders of alcoholism. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. N Engl J Med 1995; 333 (16): 1058-65.

Lin96

Ling W, Wesson DR, Charuvastra C, e.a. A Controlled Trial Comparing Buprenorphine and Methadone Maintenance in Opioid Dependence. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 401-7.

Lin97

Ling W, Shoptaw S. Integration of Research in Pharmacotherapy for Addictive Disease: Where Are We? Where Are We Going?. Journal of addictive diseases: the official journal of ASAM 1997;16 (4):83-103.

Lin98

Ling W, Charuvastra C, Collins JF, et al., Buprenorphine maintenance treatment of opiate dependence: a multicenter, randomized clinical trial. Addiction 1998, 93:475-86

Lin99

Ling W. A review of US studies. Research and Clinical Forums 1999; 21(3): 37-49.

Lin01

Lintzeris N, Clark N, Muhleisen P e.a. Clinical guidelines: buprenorphine treatment of heroin dependence;

Lin02

Ling W, Smith D, Buprenorphine: blending practice and research. J Subst Abuse Treat 2002, 23 (2): 87-92

Lit99

Litten RZ, Allen JP. Medications for Alcohol, Illicit Drug, and Tobacco Dependence: an Update of

Australia, march 2001 (www/dhs.vic.gov.au/phb/buprenorphine/bupguidelines.pdf).

Research. J Subst Abuse Treat 1999; 16 (2): 105-12. Loc80

Lockridge O, Mottershaw-Jackson N, Eckerson HW, La Du BN. Hydrolysis of diacetylmorphine (heroin) by human serum cholinesterase. J Pharmacol Exp Ther 1980; 215(1): 1-8.

Loi91

Loimer N, Linzmayer L, Schmid R, et al., Similar Efficacy of Abrupt Opiate Detoxification, Am J Drug Alcohol Abuse 1991, 17,3: 307-12

134


Maa89

Maany I, Dhopesh V, Arndt IO, Burke W, Woody G, O'Brien CP. Increase in desipramine serum levels associated with methadone treatment. Am J Psychiatry 1989; 146(12): 1611-1613.

Man99

Mandal TK, Development of Biodegradable Drug Delivery System to treat Addiction, Drug Dev and

Man00

Manlandro JJ, Opioid Maintenance Pharmacotherapy: Focus on Methadone/LAAM – a Course for

Industrial Pharmacy, 1999, 25(6): 773-9 Clinicians. Cursus voorafgaand aan AMTA 2000 Man03

Manocha A, Sharma KK, Mediratta PK. Possible mechanism involved in the anticonvulsant action of

Mar61

Martin WR, Fraser HF, A comparative study of physiological and subjective effects of heroin and morphine

butorphanol in mice. Pharmacol Biochem Behav 2003; 74(2): 343-350. administered intravenously in post-addicts. J Pharmacol Experimental Ther 1961:1333:388-99 Mar97

Marquet P, Chevrel J, Lavignasse P, Merle L, Lachatre G. Buprenorphine withdrawal syndrome in a

Mar99

Martindale. The complete drug reference, 32nd Edition, Parfitt K (ed), 1999, London, Pharmaceutical Press

Mat98

Mattick RP, Bell J, Daws LC, e.a. Review of the evidence on the effectiveness of antagonists in managing

newborn. Clin Pharmacol Ther 1997; 62(5): 569-571.

opioid dependence. National Drug and Alcohol Researuch Centre (NDARC). University of New South Wales, Australia 1998; monograph no.34. Mat99

Matheson C, Bond CM, Hickey F, Prescribing and dispensing for drug misusers in primary care: current practice in Scotland, 1999, Family Practice Vol 16, 4:375-9

Mat02

Mattick RP, Kimber J, Breen C, Davoli M, Buprenorphine Maintenance versus Placebo or Methadone

Mat03

Matheson C, Pitcairn J, Bond CM, Van Teijlingen E, Ryan M, General practice management of illicit drug

Maintenance for Opioid Dependence (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, 4, 2002, Oxford users in Scotland: a national survey, 2003, Addiction, Vol 98(1):119-26 Max99

Maxwell S, Shinderman M, Optimizing Response to Methadone Maintenance Treatment: Use of Higher-

McC96

McCusker C, Davis M, Prescribing drug of choice to illicit heroin users: the experience of a UK community

Dose Methadone, 1999 Vol 31(2), April-June 1999 drug team. J Subst Abuse Treat. 1996 Nov-Dec, 13 (6): 521-31 McC97

McCann MJ, Miotto K, Rawson RA et al., Outpatient Non-Opioid Detoxification for Opioid Withdrawal:

McC98

McCance-Katz EF, Kosten TR. (Eds). New treatments for chemical addiction. Rev Psychiatry, vol 17.

Who is likely to benefit? Am J Addict 1997; 6:218-223 Washington D.C.: American Psychiatric Press, 1998. McC98a

McCance-Katz EF, Rainey PM, Jatlow p, Friedland G. Methadone effects on zidovudine disposition (AIDS

McC00

McCance-Katz EF, Farber S, Selwyn PA, O’Connor A, Decrease in Methadone Levels with Nelfinavir

Clinical Trials Group 262) J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998;18:435-43 Mesylate. (Letters to the Editor) Am J Psyciatry 157:3, March 2000, 481 McC02

McCann B, Hunter R, McCann J, Cocaine/heroin induced rhabdomyolysis and ventricular fibrillation,

McG02

McGuire W, Fowlie PW. Naloxone for narcotic-exposed newborn infants. Cochrane Database Syst Rev

Emerg Med J 2002 May, 19(3):264-5 2002;(4): CD003483.


135

McN00

McNicholas L. What are the latest developments on buprenorphine? Pre-conference session, San Francisco, April 8. Cursus voorafgaand aan AMTA 2000

Mel85a

Mello NK, Lokas SE, Mendelson JH. Buprenorphine effects on cigarette smoking. Psychopharmacology

Men96

Mendelson J, Jones RT, Fernandez I, e.a. Buprenorphine and naloxone interactions in opiate-dependent

1985; 86: 417-25. volunteers. Clin Pharmacol Ther 1996; 60: 105-14. Men97

Mendelson J, Upton RA, Everhart ET, Jacob P, III, Jones RT. Bioavailability of sublingual buprenorphine. J

Men99

Mendelsohn J, Jones RT, Welm S, e.a. Buprenorphine and naloxone combinations: the effects of three dose

Clin Pharmacol 1997; 37(1): 31-37. ratios in morphine-stabilized, opiate-dependent volunteers. Psychopharmacol 1999; 141: 37-46. Mer02

Merrill JO, Policy Progress for physician treatment of opiate addiction, J Gen Intern Med 2002 17 (5):361-8

Met98

Metrebian N, Shanahan W, Wells B, e.a. Feasibility of prescribing injectable heroin and methadone to opiate-dependent drug users: associated health gains and harm reductions. Med J Aust 1998; 168: 596-600.

Mio97

Miotto K, McCann MJ, Rawson RA e.a. Overdose, suicide attempts and death among a cohort of naltrexone -treated opioid addicts. Drug Alcohol Depend 1997; 45: 131-4.

Mio02

Miotto K, Mc Cann M, et al. Naltrexone and dysphoria: fact or myth? Am J Addict 2002, 11(2):151-60

Mo66

Mo BP, Way EL. An assessment of inhalation as a mode of administration of heroin by addicts. J Pharmacol Exp Ther 1966; 154(1): 142-151.

Moa90

Moa G, Zetterstrom H. Sublingual buprenorphine as postoperative analgesic: a double-blind comparison

Mod97

Modesto-Lowe V, Burleson JA, Hersh D, e.a. Effects of naltrexone on cue-elicited craving for alcohol and

with pethidine. Acta Anaesthesiol Scand 1990; 34(1): 68-71. aldan cocaine. Drug Alcohol Depend 1997; 49: 9-16. Mor89

Morrison V. Psychoactive substance use and related behaviors of 135 regular illicit drug users in Scotland.

Mor98

Morgan D, Picker MJ. The mu opioid irreversible antagonist beta-funaltrexamine differentiates the

Drug Alcohol Depend, 1989, 23:95-101. discriminative stimulus effects of opioids with high and low efficacy at the mu opioid receptor. Psychopharmacology 1998; 140: 20-8. Mug90

Muga R, Tor J, Forteza-Rei J, Jacas C, Altes J, Mestre L. [Comparative effectiveness of alpha-2 adrenergic agonists (clonidine- guanfacine) in the hospital detoxification of opiate addicts]. Med Clin (Barc) 1990; 94(5): 169-172.

Myl96

Myles JS, α2-Adrenoceptors in addiction, J of Pshycopharmacol 1996 10 Suppl 3: 49-52.

Nak75

Nakamura GR, Thornton JI, Noguchi TT. Kinetics of heroin deacetylation in aqueous alkaline solution and in human serum and whole blood. J Chromatogr 1975; 110(1): 81-89.

Nak82

Nakamura K, Hachey DL, Kreek MJ, Irving CS, Klein PD. Quantitation of methadone enantiomers in humans using stable isotope- labeled [2H3]-, [2H5]-, and [2H8]Methadone. J Pharm Sci 1982; 71(1): 40-43.

Nat99

Nath RP, Upton RA, Everhart ET, Cheung P, Shwonek P, Jones RT et al. Buprenorphine pharmacokinetics: relative bioavailability of sublingual tablet and liquid formulations. J Clin Pharmacol 1999; 39(6): 619-623.

Nei00

Neiman J, Haapaniemi HM, Hillbom M, Neurological complications of drug abuse: pathophysiological mechanisms Eur J Neurol 2000 Nov; 7(6):595-606

136


NEPOD01

National Drug and Alcohol Research Centre. National evaluation of pharmacotherapies for opioids dependence (NEPOD): summary of report ot ministerial council on drug strategy. Sydney: University of New South Wales; 2001. internet: http://www.med.unsw.edu.au/ndarc/nepod.

Ner91

Neri Serneri GG, Modesti PA. [Medical complications connected with the use of drugs]. Ann Ital Med Int 1991; 6(3): 313-324.

Nic00

Nicholson A, Bradley C, Pascoe P. Medications: effect on sleep and wakefulness. In: Kruger MH, practice of sleep medicine. Philadelphia: WB Saunders and Co.; 2000. P. 364-372.

NIDA99

NIDA Community Epidemiology Workgroup 1999. How is heroin used? In: NIDA Reseach Report Series, Heroin Abuse and Addiction, 2002.

NIDA02

NIDA Reseach Report Series, Heroin Abuse and Addiction, 2002.

Nig94

Nigam AK, Srivastava RP, Saxena SS, e.a. Naloxone-induced withdrawal in patients with buprenorphine

NIH97

National Institutes of Health. Consensus Development Conference Statement Acupuncture, November 3-5,

dependence. Addiction 1994; 89: 317-20. 1997. Nut01

Nutt D, The Neuropharmacology of treatment with antagonists. Paper presented at the Stapleford

Nuy98

Nuytten D, Wyffels E, Michiels K, Ferrante M, Verbraeken H, Daelemans R, Baeck E, Cras P, Drug-induced

Conference, London, 11-12 April 2001 spongiform leucoencephalopathy, a case report with review of the literature. Acta Neurol Belg 1998 Mar;98(1):32-5 O’Co98a

O'Connor PG, Kosten TR. Rapid and ultrarapid opioid detoxification techniques. JAMA 1998; 279(3): 229234.

O’Co00

O'Connor P, Fiellin DA; Pharmacologic treatment of heroin-dependent patients; Ann Intern Med 2000; 133: 40-54.

O’Ma92

O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang C, et al., Naltrexone and Coping Skills Therapy for Alcohol Dependence, Arch Gen Psychiatry, 1992, 49:881-7

Oba01

Obadia Y, Perrin V, Feroni I, et al. Injecting misuse of buprenorphine among French drug users., Addiction 2001, 96(2):267-72

O'Br97

O'Brien CP. A range of research based pharmacotherapies for addiction. Science 1997; 278: 66-70.

O’Br03

O'Brien CS, Crandall CS, McKinney PE. From Poppy Fields to Potter's Field: Increased mortality after Nonfatal Heroin Overdose. Acad Emerg Med 2003.

O'Co96

O'Connor PG, Oliveto AH, Shi JM, e.a. A Pilot Study of Primary-Care-Based Buprenorphine Maintenance

O'Co97

O'Connor PG, Carroll KM, Shi JM, e.a. Three methods of opioid detoxification in a primary care setting.

for Heroin Dependence. Am J Drug Alcohol Abuse 1996; 22: 523-31. Ann Intern Med 1997; 127: 526-30. O'Co98

O'Connor PG, Oliveto AH, Shi JM, e.a. A Randomized Trial of Buprenorphine Maintenance for Heroin Dependence in a Primary Care Clinic for Substance Users versus a Methadone Clinic. Am J Med 1998; 105: 100-5.

O’Co00

O'Connor PG, Fiellin DA. Pharmacologic treatment of heroin-dependent patients. Ann Intern Med 2000; 133(1): 40-54.


137

Oeh02

Oehler U, Sinicina I, Helpap B, [Extensive bilateral lower leg muscle necrosis after nasal application of heroin. Macroscopic and histologic findings in a 23-year-old man] [article in German], Pathologe 2002 Jul; 23(4):318-20

Old72

Oldendorf WH, Hyman S, Braun L Oldendorf SZ, Blood-brain barrier: penetration of morphine, codeine, heroin, and methadone after carotid injection, Science, 1972 Dec 1;178(64):984-6

Oli95

Oliveto A, Kosten TR, Schottenfeld R, e.a. Desipramine, amantadine, or fluoxetine in buprenorphinemaintained cocaine users. J Subst Abuse Treat 1995; 12(6): 423

Oll88

Olley JE, Tiong GKL, Plasma levels of opioid material in man, following sublingual and intavenous administration of buprenorphine: exogenous/endogenous opioid interaction? J Pharm Phamacol 1988, 40:666-67

Osb02

Osborn DA, Jeffery HE, Cole MJ, Sedatives for opiate withdrawal in newborn infants, Cochrane Database

Ott99

Ottomanelli G, Methadone Patients and Alcohol Abuse, J Substance Abuse Treatment, 1999, Vol 16;2:113-

Syst Rev 2002, 3: 2-53 21 Oue95

Ouellet LJ, Wayne Wiebel W, Jimenez AD. Team Research Methods for Studying Intranasal Heroin Use and Its HIV Risks. In: NIDA Research Monograph, 1995.

Pan98

Panda S, Chatterjee A, Bhattacharjee S et al, HIV, hepatitits B and sexual practices in the street –recruited injecting drug users of Calcutta: risk perception versus observed risks., Int J STD AIDS 1998, 9 (4):214-8

Pan00

Pani PP, Maremmani I, et al. Buprenorphine: a controlled clinical trial in the treatment of opioid

Pay00

Payte JT, Opioid Maintenance Pharmacotherapy: Focus on Methadone/LAAM. A course for clinicians.

dependence, Drug and Alcohol Depend 2000, 60:39-50 Cursus voorafgaand aan AMTA 2000 Pea00

Pearson R, Robertson G, Gibb R, The identification and treatment of opiate users in police custody, Med Sci

Per98

Perneger TV, Giner F, del Rio M e.a. Randomized trial of heroin maintenance programme for addicts who

Law, Oct; 2000, 40(4):305-12 fail in conventional drug treatments. Br Med J 1998; 317: 13-8. Per00

Perez de los Cobos J, Martin S, Etcheberrigaray A, Trujols J, Batlle F, Tejero A et al. A controlled trial of daily versus thrice-weekly buprenorphine administration for the treatment of opioid dependence. Drug Alcohol Depend 2000; 59(3): 223-233.

Pet99

Petry NM, Bickel WK, Badger GJ, A comparison of four buprenorphine dosing regimens in the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacol Ther 1999, 66:306-14

Pet01

Petry NM, Bickel WK, Badger GJ, Examining the limits of the buprenorphine interdosing interval: daily, every-third-day and every-fifth-day dosing regimens., Addiction 2001, 96,6:823-34

Pig31

Pignot M, Dermatos eruptive chez des ouvriers fabriquant de la morphine. VIe Congres international des accididents et des maladies du Travail 1931.

Pin97

Pindel EV, Kedishvili NY, Abraham TL, Brzezinski MR, Zhang J, Dean RA et al. Purification and cloning of a broad substrate specificity human liver carboxylesterase that catalyzes the hydrolysis of cocaine and heroin. J Biol Chem 1997; 272(23): 14769-14775.

138


Pol99

Polettini A, Groppi A, Montagna M. The role of alcohol abuse in the etiology of heroin-related deaths. Evidence for pharmacokinetic interactions between heroin and alcohol. J Anal Toxicol 1999; 23(7): 570576.

Pre85

Preston KL, Bigelow GE, Liebson IA. Self-administration of clonidine, oxazepam, and hydromorphone by patients undergoing methadone detoxification. Clin Pharmacol Ther 1985; 38(2): 219-227.

Pre88

Preston KL, Bigelow GE, Liebson IA. Butorphanol-precipitated withdrawal in opioid-dependent human volunteers. J Pharmacol Exp Ther 1988; 246(2): 441-448.

Pre90

Preston KL, Bigelow GE, Liebson IA. Discrimination of butorphanol and nalbuphine in opioid-dependent humans. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37(3): 511-522.

Pre94

Preston KL, Bigelow GE. Drug discrimination assessment of agonist-antagonist opioids in humans: a threechoice saline-hydromorphone-butorphanol procedure. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271(1): 48-60.

Pre99

Preston KL, Silverman K, Umbricht A, DeJesus A, Montoya ID, Schuster CR. Improvement in naltrexone treatment compliance with contingency management. Drug Alcohol Depend 1999; 54(2): 127-135.

Pus80

Puschel K, Schulz F, Naeve W, Arnold W. [Fatal sniffing of heroin (author's transl)]. Z Rechtsmed 1980; 84(4): 279-290.

Rai00

Rainey PM, Friedland G, McCance-Katz EF, et al. Interaction of methadone with didanosine and stavudine. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000,24:241-8

Rai02

Raisch DW, Fye CL, Boardman KD, Sather MR. Opioid dependence treatment, including buprenorphine/ naloxone. Ann Pharmacother 2002; 36(2): 312-321.

Ras94

Raschke P et al. Substitutionstherapie. Ergebnisse langfristiger Behandlung van Opiatabhängigen, 1994, Freiburg: Lambertus Verlag

Reh01

Rehm J, Geschwend P, Steffen T e.a. Feasibility, safety and efficacy of injectable heroin prescription for refractory opioid addicts: a follow-up study. Lancet 2001; 358 : 1417-20.

Rei95

Reisine T, Pasternak G, Opioid analgesics and antagonists, In: Goodman & Gilman’s, The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996, pp. 521-55.

Ren01

Rentsch KM, Kullak-Ublick GA, Reichel C, Meier PJ, Fattinger K. Arterial and venous pharmacokinetics of intravenous heroin in subjects who are addicted to narcotics. Clin Pharmacol Ther 2001; 70(3): 237-246.

Res01

Resnick RB, Galanter M, Resnick E, Pycha C, Buprenorphine treatment of heroin dependence (detoxification and maintenance) in a private practice setting,, J Addict Dis 2001, 20(2):75-83.

Rho97

Rhodes DJ, Grossman SA. Hydromorphone polymer implant. A potential alternative to methadone maintenance. J Subst Abuse Treat 1997; 14(6): 535-542.

Ric00

Richards JR, Rhabdomyolysis and drugs of abuse, J Emerg Med 2000, 19,1:51-6

Riz97

Rizzuto N, Morbin M, Ferrari S, Cavallaro T, Sparaco M, Boso G, Gaetti L. Delayed leukoencephalopathy after heroin abuse. Acta Neuropathol (Berl) 1997 Jul;94(1):87-90

Rob90

Robertson JR, Witcomb J, Roberts JJK, Egan J, Misuse of dihydrocodeine tatrate (DF 118) among opium

Rob93

Robinson GM, Dukes PD, Robinson BJ, Cooke RR, Mahoney GN. The misuse of buprenorphine and a

addicts, Br Med J 1990, 301:119 buprenorphine-naloxone combination in Wellington, New Zealand. Drug Alcohol Depend 1993; 33(1): 8186.


139

Rob02

Robles E, Gilmore-Thomas KK, Miller FB, McMillan DE. Sensitivity to acute methadone dose changes in maintenance patients. J Subst Abuse Treat 2002; 23(4): 409-413.Rog83Rogers JF, Cubeddu LX. Naloxone does not antagonize the antihypertensive effect of clonidine in essential hypertension. Clin Pharmacol Ther 1983; 34(1): 68-73.

Roo97

Roozen HG, Deden AL, Kerkhof AJFM, e.a. Ontgifting bij opiaatverslaving en het voorkomen van terugval: toepassing van naltrexon en cognitieve gedragstherapie. Ned Tijdschr Geneskd 1997; 141(49): 2377-80.

Roo03

Roozen HG, Kerkhof AJ, van den BW. Experiences with an outpatient relapse program (community reinforcement approach) combined with naltrexone in the treatment of opioid- dependence: effect on addictive behaviors and the predictive value of psychiatric comorbidity. Eur Addict Res 2003; 9(2): 53-58.

\Ros95

Rosen M, Kosten TR, Detoxification and induction onto naltrexone. In In A.Cowan & JW Lewis (Eds.), Buprenorphine: Combatting drug abuse with a unique opioid (pp.289-305), New York: Wiley-Liss

Rot02

Rothenberg JL, Sullivan MA, Church SH, Seracini A, Collins E, Kleber HD et al. Behavioral naltrexone therapy. An integrated treatment for opiate dependence. J Subst Abuse Treat 2002; 23(4): 351-360.

Sak89

Sakol MS, Stark C, Sykes R. Buprenorphine and temazepam abuse by drug takers in Glasgow – an increase. Br J Addict 1989, 84: 439-41

Sal99

Salmon AY, Goren Z, Avissar Y, Soreq H. Human erythrocyte but not brain acetylcholinesterase hydrolyses heroin to morphine. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999; 26(8): 596-600.

SAM02

Substance Abuse and Mental Health Services Administration., About Buprenorphine Therapy, 2002, http:// buprenorphine.samhsa.gov/about.html

San93

San L, Torrens M, Castillo C, e.a. Consumption of buprenorphine and other drugs among heroin addicts under ambulatory treatment: results from cross-sectional studies in 1988 and 1990. Addiction 1993; 88: 1341-49.

Saw86

Sawynok J. The therapeutic use of heroin: a review of the pharmacological literature. Can J Physiol Pharmacol 1986; 64(1): 1-6.

Sch97

Schottenfeld RS, Pakes JR, Oliveto A, et al. Buprenorphine vs Methadone Maintenance Treatment for concurrent opioid dependence and cocaine abuse, Arch Gen Psychiatry 1997 54:713-20

Sch98

Schopper J, Erlaß “Orale Substitutionsbehandlung von Suchtkranken”, Bundesministerium für Arbeit,

Sch99

Schuh KJ, Walsh SL, Stitzer ML, Onset, Magnitude and duration of opioid blockade produced by

Gesundheit und Soziales, Ref: GZ 21.551/6-VIII/B/12/98. 9 Juni 1998, Wien, Österreich. buprenorphine and naltrexone in humans, Psychopharmacol 1999, 145:162-74 Sch00

Schottenfeld RS, Pakes J, O’Conner P, et al., Thrice-weekly versus daily buprenorphine maintenance.

Sch01

Schutz M. Quick reference guide to antiretrovirals. Eur J Med Res 2001; 6(5): 219-227.

Sch01a

Schwetz BA. Labeling changes for Orlaam; JAMA 2001; 285: 2705.

Sch01b

Schmitz JM, Stotts AL, Rhoades HM, e.a. Naltrexone and relapse prevention treatment for cocaine-

Sci97

Themanummer Science 1997: Frontiers in Neuroscience: the Science of Substance Abuse, Science, vol

Biological Psychiatry 2000, 47(12):1072-9

dependent patients. Addict Behav 2001; 26: 167-80. 278:45-70

140


Sco82

Scott PV, Fischer HB. Intraspinal opiates and itching: a new reflex? Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284(6321): 1015-1016.

Sco88

Scott DB (ed.), Diamorphine – Its Chemistry, Pharmacology and Clinical Use. Woodhead-Faulkner, New

Sei02

Seivewright N, Iqbal, MZ, Prescribing to drug misusers in practice – often effective, but rarely

York. straightforward, Addict Biol 2002, 7: 269-77 Sei98

Seidenberg A, Honegger U, Methadon, Heroin und andere Opioide. Medizinisches Manual für die

Sel97

Sell L, Farrell M, Robson P. Prescription of diamorphine, dipipanone and cocaine in England and Wales.

ambulante opioidgestüdzte Behandlung, Bern: Verlag Hans Huber Drug Alcohol Rev 1997; 16: 221-6. Sel01

Selley DE, Cao CC, Sexton T, Schwegel JA, Martin TJ, Childers SR. mu Opioid receptor-mediated Gprotein activation by heroin metabolites: evidence for greater efficacy of 6-monoacetylmorphine compared with morphine. Biochem Pharmacol 2001; 62(4): 447-455.

Sey98

Seymour RB. The dangers of 'skin-popping'. Psychopharmacology Update, June 1998.

Sey01

Seymour A, Black M, Oliver JS, Jay J, Dihydrocodeine – drug of use or misuse?, Br J Gen Pract 2001 May

Sey01a

Seymour A, Black M, Jay J, Oliver JS, The role of dihydrocodeine in causing death among drug users in the

51(466):404-5 west of Scotland, 2001, Scot Med J 46:143-6 Sey01b

Seymour A, Black M, Oliver JS. Drug related deaths in the Strathclyde region of Scotland, 1995-1998.

Shi01

Shinderman M. ROD/RAI developments. Persoonlijke mededeling, juli 2001.

Sie02

Sie RB, Engbers FHM, et al. Ultrarapid opioid detoxification under general anesthesia using Naltrexone,

Forensic Sci Int 2001; 122(1): 52-59.

TCI propofil and BIS monitoring, 7th International Stapleford Conference on addicition management, Nijmegen, 2002. Sim97

Simon DL. Rapid opioid detoxification using opioid antagonists: history, theory and the state of the art. J Addict Dis 1997; 16(1): 103-22.

Sin92

Singh RA, Mattoo SK, Malhotra A, Varma VK. Cases of buprenorphine abuse in India. Acta Psychiatr

Sko97

Skopp G, Ganssmann B, Cone EJ, Aderjan R. Plasma concentrations of heroin and morphine-related

Scand, 1992, 86: 46-8 metabolites after intranasal and intramuscular administration. J Anal Toxicol 1997; 21(2): 105-111. Smo99

Smolka M, Schmidt LG. The influence of heroin dose and route of administration on the severity of the

Son95

Sonntag I, Substitutionsbehandlung Drogenabhängiger, Gesundh Wes 1995 57:36-38

Sor86

Sorkin EM, Heel RC. Guanfacine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and

opiate withdrawal syndrome. Addiction 1999; 94(8): 1191-1198.

therapeutic efficacy in the treatment of hypertension. Drugs 1986; 31(4): 301-336. Spe89

Spencer L, Gregory M. Clonidine transdermal patches for use in outpatient opiate withdrawal. J Subst Abuse Treat 1989; 6(2): 113-117.

Spl01

Splendiani G, Mazzarella V, Cipriani S, Pollicita S, Rodio F, Casciani CU, Dialytic treatment of rhabdomyolysis-induced acute renal failure: our experience. Ren Fail 2001 Mar;23(2):183-91


141

Sri02

Srisurapanont M, Jarusuraisin N, Kittirattanapaiboon P. Treament for amphetamine dependence and abuse (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2002, Issue 2. Oxford, Update Software (www.updatesoftware.com).

Sri02b

Srisurapanont M, Jarusuraisin N, Kittirattanapaiboon P. Treatment for amphetamine psychosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2002, Isuue 2. Oxford, Update Software (www.update-software.com).

STA01

STAKES, National Research and Development Centre for Welfare and Health. National report on the drugs situation in Finland. 2001. In: www.emcdda.org.

Sta01

Stapleford Trust and The Stapleford Centre 6th International Conference. A two-day conference on advances in antagonist-assisted abstinence, rapid opiate detoxification and naltrexone treatment. London, April 2001.

Sta97 Ste00

Stalder AB. Heroin-zigaretten: in Vitro und in Vivo Rauchstudien [dissertation]. 1997. Stewart MJ, Moar JJ, Mwesigwa J, Kokot M. Forensic toxicology in urban South Africa. J Toxicol Clin Toxicol 2000; 38(4): 415-419.

Ste01

Steentoft A, Teige B, Ceder G, Vuori E, e.a., Fatal poisoning in drug addicts in Nordic countries, Forensic Sci Internat 2001, 123:63-69

Str85

Strang J. Abuse of buprenorphine. Lancet 1985, ii: 725

Str92

Strain EC, Preston KL, Liebson IA, e.a. Acute effects of buprenorphine, hydromorphone and naloxone in methadone-maintained volunteers. J Pharmacol Exp Ther 1992; 261(3): 985-93.

Str97

Strang J, Griffiths P, Gossop M. Heroin smoking by 'chasing the dragon': origins and history. Addiction

Str97a

Strain EC, Walsh SL, Preston KL, Liebson IA, Bigelow GE. The effects of buprenorphine in buprenorphine-

1997; 92(6): 673-683. maintained volunteers. Psychopharmacology (Berl) 1997; 129(4): 329-338. Str98

Strain EC, LAAM for Opioid Dependence: Research and Clinical Update, AMTA 1998

Str98a

Strang J, Bearn J, Farrell M, e.a. Route of drug use and its implications for drug effect, risk of dependence and health consequences. Drug Alcohol Rev 1998; 17: 197-211.

Str99

Strain EC. Buprenorphine: A new option for the treatment of opioid addiction for the practicing physician. NIDA-Buprenorphine Meeting Info-Strain Presentation 1999; 1-2.

Str00

Strain EC, Stoller K, Walsh SL, Bigelow GE. Effects of buprenorphine versus buprenorphine/naloxone tablets in nondependent opioid abusers. Psychopharmacology (Berl) 2000; 148(4): 374-383.

Str00a

Strang J, Marsden J, Cummins M e.a. Randomised trial of supervised injectable versus oral methadone maintenance: report on feasibility and 6-month outcome. Addiction 2000; 95: 1631-45.

Str01

Strain EC, Treatment of Opioid Dependence: Naltrexone, Methadone, Buprenorphine. Lezing tijdens Physician training for buprenorphine treatment of opiate dependence, pre-conference session, AMTA 2001, St Louis, Missouri, 6 October 2001

Str01a

Strain EC, Induction and Maintenance with Buprenorphine. Lezing tijdens Physician training for buprenorphine treatment of opiate dependence, pre-conference session, AMTA 2001, St Louis, Missouri, 6 October 2001

Sub97

Subutex (buprenorphine). Product monograph. Wells Medical Limited, Tunbridge Wells, England 1997.

Sul95

Sullivan JT, et al. Does clonidine alter the abuse potential of morphine? J Clin Pharmacol Ther 1995, 57:163

142


Sul97

Sullivan JR, Watson A. Naltrexone: a case report of pruritus from an antipruritic. Australas J Dermatol 1997; 38(4): 196-198.

Swa90

Swadi H, Wells B, Power R, Misuse of dihydrocodeine tatrate (DF 118) among opium addicts, Br Med J

Swi99

Swift RM. Medications and alcohol craving. Alcohol Res Health 1999; 23(3): 207-213.

Tai97

Tai B, Blaine J. Naltrexone - An antagonist therapy for heroin addiction. NIDA Treatment Workgroup:

1990, 300:1313

November 12-13, 1997. http://www.nida.nih.gov/meetsum/naltrexone. Tan97

Tan AU, Jr., Cohen AH, Levine BS. Renal amyloidosis in a drug abuser. J Am Soc Nephrol 1995; 5(9): 1653-1658.

Täs91

Täschner KL, Wiesbeck GA. Heroinsucht; Teil I: Verbreitung, pharmakologische Grundslagen und Wirkungen des Heroins. Dtsch Med Wochenschr 1991; 116(42): 1603-1609.

Tay00

Taylor T, Opioid Maintenance Pharmacotherapy: Focus on Methadone/LAAM – a Course for Clinicians. Cursus voorafgaand aan AMTA 2000

Ten75

Tennant FS, Russell BA, Casas SK e.a. Heroin detoxification. A comparison of propoxyphene and methadone. JAMA 1975; 232 (10): 1019-22.

Thi02

Thirion X, Lapierre V, Micallef J, et al., Buprenorphine prescription by general practitioners in a French region, Drug Alcohol Depend 2002 1, 65(2):197-204

Tor00

Torrens M. Injectable methadone: cautious interest. Addiction 2000; 95(12): 1864-1865.

Uch97

Uchtenhagen A, Gutzwiller F, Dobler-Mikola A, Versuche für eine ärtzliche Verschreibung van Betäubungsmitteln: Abschluss-bericht der Forschungsbeauftragten, 1997, Zürich: Institut für Suchtforschung in Verbinding mit der Universität Zürich

Uch99

Uchtenhagen A, e.a. Prescription of narcotics to heroin addicts. Karger Basel 1999.

Ueh98

Uehlinger C, Deglon J, Livoti S, e.a. Comparison of buprenorphine and methadone in the treatment of

Ufk98

Ufkes JGR, De Vos JW, Van Brussel GHA, Determination and pharmacokinetics of dextromoramide in

opioid dependence. Swiss multicentre study. Eur Addict Res 1998; 4: 13-8. methadone maintenance therapy. Pharm World Sci 1998, 20,2:83-7? Umb99

Umbricht A, Montoya ID, Hoover DR, e.a. Naltrexone shortened opioid detoxification with buprenorphine.

Umb03

Umbricht A, Hoover DR, Tucker MJ, Leslie JM, Chaisson RE, Preston KL. Opioid detoxification with

Drug Alcohol Depend 1999; 56: 181-90. buprenorphine, clonidine, or methadone in hospitalized heroin-dependent patients with HIV infection. Drug Alcohol Depend 2003; 69(3): 263-272. Var02

Varescon I, Vidal-Trecan G, Nabet N, Boissonnas A, [Buprenorphine abuse: High dose intravenous administration of buprenorphine] [article in French], Encephale 2002, 28 (5 Pt 1):397-402

Ver76

Verebey K, Volavka J, Mule SJ, Resnick RB. Naltrexone: disposition, metabolism, and effects after acute and chronic dosing. Clin Pharmacol Ther 1976; 20(3): 315-328.

Ver94

Verthein U, Die Substitutionsbehandlung mit Remedacen. In Raschke P, Substitutionstherapie – Ergebnisse langfristiger Behandlung von Opiatabhängiger. Freiburg: Lambertus; S. 421-72

Ver96

Verthein U, Degkwitz P, Haasen C, Raschke P, Krausz M, Die Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger mit Codein/ Dihydrocodein und Methadon – ein Kontrollgruppenvergleich. [Effects of Codeine/


143

Dihydrocodeine and Methadone Substitution Treatment of Opiate Addicts – a case-control Study, Sucht 1996, 42,2:108-17 Vid03

Vidal-Trecan G, Varescon I, Nabet N, Boissonnas A. Intravenous use of prescribed sublingual buprenorphine tablets by drug users receiving maintenance therapy in France. Drug Alcohol Depend 2003; 69(2): 175-181.

Vig98

Vignau J, Brunelle E. Differences between general practitioner- and addiction centre- prescribed buprenorphine substitution therapy in France. Preliminary results. Eur Addict Res 1998; 4 Suppl 1: 24-8.

Vig01

Vignau J, Duhamel A, Catteau J, et al., Practice-based buprenorphine maintenance treatment (BMT) : how do French heatlhcare providers manage the opiate-addicted patients?, J Subst Abuse Treat 2001, 21,3:13544

Viv99

Vivian JA, DeYoung MB, Sumpter TL, Traynor JR, Lewis JW, Woods JH. kappa-Opioid receptor effects of

Voc00

Vocci FJ. The efficacy of benefits of methadone maintenance treatment for the management of opiate

butorphanol in rhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290(1): 259-265. addiction. Paper presented at the Congres The effectiveness of medication in treating drug addicts, Stichting EBAR, Amsterdam, June 7, 2000. Voc00a

Vocci FJ, Office-based treatment with Buprenorphine. Lezing tijdens AMTA 2000

Vol92

Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M et al.< Naltrexone in the treatment of alcoholism: predicting response to naltrexone. Arch Gen Psychiatry, 1992, 49: 876-80

Vol95

Volpicelli JR, Volpicelli LA, O’Brien CP, Medical Management of Alcohol Dependence : Clinical use and

Vor01

Vormfelde SV, Poser W. Death attributed to methadone. Pharmacopsychiatry 2001; 34(6): 217-222.

Vos98

Vos JW de, L-Methadone and D, L-Methadone in Methadone Maintenance treatment: a comparison of

limitations of naltrexone treatment, Alcohol and Alcoholism 1995, 30,6:789-98

Therapeutic Effectiveness and Plasma Concentrations, Eur Addict Res, 1998 Sep; 4 (3): 134-41 Vos99

Vos JW de, Ufkes JGR, Van den Brink W, Van Brussel GHA, De Wolff FA, Craving Patterns in Methadone maintenance treatment with dextromoramide as adjuvant. Addict Behav, 24,5: 707-13

Wal74

Waldorf D, Orlick M, Reinarman C. Morphine Maintenance, The Shreveport Clinic 1919-1923. ??: The Drug Abuse Council, 1974.

Wal86

Wallenstein SL, Kaiki RF, Rogers AG, Houde RW, Crossover trials in clinical analgesic assays: studies of buprenorphine and morphine, Pharmacotherapy 1986 Sep-Oct: 6 (5):228-35

Wal92

Walsh , Preston KL, Stitzer ML, et al., Comparison of the acute effects of buprenorphine and methadone in non-dependent humans. In Harris LS (ed), Problems of drug dependence, 1992. Proceedings of the 54th Annual Scientific Meeting, the committee on Problems of Drug Dependence, NIDA Research Monograph 132:333

Wal97

Walter DS, Chapleo CB, Reisinger M. European forum on buprenorphine: a new substitution agent for the treatment of opioid addiction. Discussion Forum. In: Research and Clinical Forums 1997; 19 (3): 39-46.

Wal98

Walsh SL, Johnson RE, Cone EJ, e.a. Intravenous and oral I-alpha-acetylmethadol: Pharmacodynamics and pharmacokinetics in humans. J Pharmacol Exp Ther 1998; 285(1): 71-82.

Wal98a

Walsh SL, LAAM for Opioid Dependence: Research and Clinical Update, AMTA 1998

144


Wal98b

Walker EA, Zernig G, Young AM. In vivo apparent affinity and efficacy estimates for mu opiates in a rat tail-withdrawal assay. Psychopharmacology (Berl) 1998; 136(1): 15-23.

Wan01

Wang D, Raehal KM, Bilsky EJ, Sadee W. Inverse agonists and neutral antagonists at mu opioid receptor (MOR): possible role of basal receptor signaling in narcotic dependence. J Neurochem 2001; 77(6): 15901600.

Wan03

Wang JS, DeVane CL. Involvement of CYP3A4, CYP2C8, and CYP2D6 in the metabolism of (R)- and (S)methadone in vitro. Drug Metab Dispos 2003; 31(6): 742-747.

War98

Ward J, Mattick RP, Hall W. (Eds.), Methadone Maintenance Treatment and Other Opioid Replacement Therapies, Harwood Academic Publishers, Amsterdam 1998

War99

Ward J, Hall W, Mattick RP. Role of maintenance treatment in opioid dependence. Lancet 1999; 353(9148): 221-226.

Was83

Washton AM, Resnick RB, Geyer G. Opiate withdrawal using lofexidine, a clonidine analogue with fewer side effects. J Clin Psychiatry 1983; 44(9): 335-337.Was82Washton AM, Resnick RB, Perzel JF, Garwood J. Opiate detoxification using lofexidine. NIDA Res Monogr 1982; 41: 261-263.

Way65

Way BEL, Young JM, Kemp JW. Metabolism of heroin and its pharmacologic implications. Bulletin on Narcotics, 1965, Vol XVII, nr 1:25-33 1965.

Wed89

Wedin GP, Edwards LJ. Clonidine poisoning treated with naloxone. Am J Emerg Med 1989; 7(3): 343-344.

Wei89

Weinhold LL, Bigelow GE, Preston KL. Combination of naloxone with buprenorphine in humans. NIDA notes 1989; 95: 485.

WHO01

WHO Expert Committee on Drug Dependence, Who Technical Report Series (2001) 903:32

WHO03

WHO. WHO Expert Committee on Drug Dependence, Thirty-Third Report. World Health Organ Tech Rep Ser 2003; 915: i-26, back.

Woo85

Woods JH, France CP, Bertalmio AJ, e.a. Behavioral assessment of insurmountable narcotic agonists and antagonists.In: Seiden-LS, Behavioral pharmacology: the current status. Liss: New York Neurology and neurobiology, 1985; 13: 75-92.

Woo95

Woods JH, Lewis JW, Winger G, et al., Methoclocinnamox: a ì Partial Agonist with pharmacotherapeutic potential for heroin abuse, Natl Inst Drug Abuse Res Monogr Ser 1995, 147: 195-219

Wri35

Wright CI, Barbour FA. J Pharmacol 1935;(54): 25.

Yob95

Yoburn BC, Shah S, Chan K, e.a. Supersensitivity to opioid analgesics following chronic opioid antagonist treatment: relationship to receptor selectivity. Pharmacol Biochem Behav 1995; 51: 535-9.

You71

Young AM, Rosenberg FR. Cutaneous stigmas of heroin addiction. Arch Derm 1971; 80.

Zad01

Zador D, Injectable opiate maintenance in the UK: is it good clinical practice? Addiction 2001,96:547-53

Zer97

Zernig G, Lewis JW, Woods JH. Clocinnamox inhibits the intravenous self-administration of opioid agonists in rhesus monkeys: comparison with effects on opioid agonist- mediated antinociception. Psychopharmacology (Berl) 1997; 129(3): 233-242.

Zer98

Zernig G, Fibiger HC. Acute and prolonged effects of clocinnamox and methoclocinnamox on nucleus accumbens dopamine overflow. Psychopharmacology (Berl) 1998; 135(1): 17-21.

Zer03

Zernig G, Giacomuzzi S, Riemer Y, Wakonigg G, Sturm K, Saria A. Intravenous drug injection habits: drug users' self-reports versus researchers' perception. Pharmacology 2003; 68(1): 49-56.


145

Zuc96

Zuckerman GB, Ruiz DC, Keller IA, Brooks J, Neurologic complications following intranasal administration of heroin in an adolescent. Ann Pharmacother 1996, 30(7-8):778-81

146


Geneesmiddelen bij verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht. Detoxificatie en terugvalpreventie bij verslaving aan opiaten: litteratuuroverzicht

Recommend Documents