Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking, BESLUIT:

7 februari 2008

BESLUIT RBD0203(L05) Gelet op • de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, alsmede op het Besluit biotechnologie bij dieren en de Regeling vergunning biotechnologie bij dieren; • de aanvraag van het Academisch Ziekenhuis Leiden te Leiden van 2 augustus 2007 met de aanvulling hierop van 12 september 2007; • het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren uitgebracht op 10 oktober 2007, kenmerk CBD/07.241/RT; • het ontwerpbesluit van 19 oktober 2007; • de hoorzitting gehouden op 19 november 2007; • de ingebrachte schriftelijke zienswijzen tegen het ontwerpbesluit van mevrouw Van der Kogel uit Amsterdam van 4 december 2007, mevrouw Vijn uit Amsterdam van 6 december 2007, mevrouw Ten Hulzen uit Wieringerwerf van 6 december 2007, de heer Destrée uit Hoofddorp van 10 december 2007, mevrouw Kuzee uit Den Haag van 11 december 2007 en de heer Schrama uit Leiden van 12 december 2007; • de reactie van de Commissie biotechnologie bij dieren op de zienswijzen van 28 januari 2008, kenmerk CBD/08.24/RT. Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking,

BESLUIT: 1. Een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdelen a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren wordt verleend aan het Academisch Ziekenhuis Leiden te Leiden. 2. De vergunning wordt verleend voor de werkzaamheden omschreven in beperking 2 en zoals omschreven in de aanvraag van het Academisch Ziekenhuis Leiden te Leiden van 2 augustus 2007 met de aanvulling hierop van 12 september 2007, met inachtneming van de in deze vergunning opgenomen voorschriften en beperkingen.

Beperking 1 De biotechnologische handelingen mogen uitsluitend plaatsvinden in het LUMC gebouw 2, Einthovenweg 20 te Leiden. Beperking 2 1. De onderhavige vergunning heeft uitsluitend betrekking op het navolgende, zoals beschreven in de aanvraag van 2 augustus 2007 met de aanvulling hierop van 12 september 2007 van het Academisch Ziekenhuis Leiden te Leiden: a) micro-injectie van (gemodificeerde) embryonale stamcellen in blastocysten; b) waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende genen en genconstructen: • VHH-genen die coderen voor antilichaamfragmenten, door de maker aangemerkt als: 3F5, 3E9, 3A9, VHH8, VHH18 en VHH29; • tevens zal gebruik gemaakt worden van genen en genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I van het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren). 2. De biotechnologische handelingen bij dieren dienen binnen vijf jaar na dagtekening van dit besluit te zijn verricht.

BESLUIT VERGUNNING RBD0203(L05) BESLUIT BIOTECHNOLOGIE BIJ DIEREN

pag. 1

3. Bij de in het kader van deze vergunning toegestane biotechnologische handelingen mogen in totaal maximaal 2100 muizen worden gebruikt voor het genereren van 12 lijnen, waarbij gemiddeld 175 muizen per lijn gebruikt mogen worden.

Voorschrift 1 Het bij de werkzaamheden betrokken personeel dient van de bepalingen van deze vergunning op de hoogte te zijn. Voorschrift 2 Indien zich (bij-)effecten voordoen, waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren in meer dan geringe mate benadeeld wordt, worden de dieren waarvan de gezondheid of het welzijn in meer dan geringe mate benadeeld wordt, onverwijld gedood. Van deze dieren wordt een pathologierapport opgesteld dat toegevoegd wordt aan het in voorschrift 4 genoemde logboek. Voorschrift 3 Van (bij-)effecten die niet als beoogd of verwacht worden genoemd in de aanvraag van het Academisch Ziekenhuis Leiden te Leiden van 2 augustus 2007 met de aanvulling hierop van 12 september 2007 en derhalve onverwacht zijn, en waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren in meer dan geringe mate wordt benadeeld, wordt onverwijld door middel van een aangetekend schrijven aan de Minister van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit melding gemaakt, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, het gebruikte genconstruct en de waargenomen onverwachte effecten. Tevens dienen de betrokken dieren conform voorschrift 2 onverwijld te worden gedood en dient er van deze dieren een pathologierapport opgesteld te worden dat toegevoegd wordt aan het in voorschrift 4 genoemde logboek. Voorschrift 4 1. Gedurende het uitvoeren van de in beperking 2, eerste lid, beschreven handelingen en gedurende het onderzoek dat door de vergunninghouder met de vervaardigde genetisch gemodificeerde dieren wordt verricht, wordt een logboek of database als bedoeld in de “Code of Practice, welzijnsbewaking van proefdieren” van de Voedsel en Waren Autoriteit bijgehouden. 2. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, dient aanwezig te zijn in de inrichting waar de betrokken dieren gehuisvest zijn. 3. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, omvat tenminste de volgende gegevens: • het aantal dieren gebruikt bij de biotechnologische handeling; • het aantal dieren dat de genetische modificatie (chimaera en transgenen) bezit; • gegevens met betrekking tot de algemene gezondheids- en welzijnstoestand van de bij het onderzoek betrokken dieren, te weten: de eetlust, het gewichtsverloop, het gedrag van de dieren, en gegevens met betrekking tot eventuele opvallende kenmerken of afwijkingen van de genetisch gemodificeerde dieren (chimaera en transgenen). 4. De vergunninghouder is verplicht aan toezichthoudende ambtenaren op hun verzoek inzage te verlenen in het logboek of de database. Een belanghebbende kan tegen dit besluit beroep instellen bij het College van Beroep voor het bedrijfsleven. Het beroepschrift moet - vergezeld van een afschrift van dit besluit - binnen zes weken na de dag waarop het besluit ter inzage is gelegd worden verzonden naar: Het College van Beroep voor het bedrijfsleven Postbus 20021 2500 EZ Den Haag.


pag. 2

Voor de behandeling van het beroepschrift is een griffierecht verschuldigd, dat voor natuurlijke personen € 211,-- bedraagt en voor andere dan natuurlijke personen € 422,-- bedraagt. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren bestaat in ieder geval de bevoegdheid tot onmiddellijke schorsing, intrekking of wijziging van deze beschikking indien wordt gehandeld in strijd met de aan deze vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder deze vergunning is verleend.

‘s-Gravenhage, 7 februari 2008 DE MINISTER VAN LANDBOUW, NATUUR EN VOEDSELKWALITEIT, Voor deze: DE DIRECTEUR-GENERAAL,

mr. J.P. Hoogeveen MPA


pag. 3

Bijlage I bij besluit RBD0203(L05) Gelezen de aanvraag van het Academisch Ziekenhuis Leiden te Leiden van 2 augustus 2007 met de aanvulling hierop van 12 september 2007 met het verzoek om een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdeel a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, in het kader van het Besluit biotechnologie bij dieren; Gelet op • het ontwerpbesluit van 19 oktober 2007; • de ingebrachte schriftelijke zienswijzen tegen het ontwerpbesluit van mevrouw Van der Kogel uit Amsterdam van 4 december 2007, mevrouw Vijn uit Amsterdam van 6 december 2007, mevrouw Ten Hulzen uit Wieringerwerf van 6 december 2007, de heer Destrée uit Hoofddorp van 10 december 2007, mevrouw Kuzee uit Den Haag van 11 december 2007 en de heer Schrama uit Leiden van 12 december 2007; • de reactie van de Commissie biotechnologie bij dieren op deze zienswijzen van 28 januari 2008. Aan het besluit liggen de volgende feiten en overwegingen ten grondslag. I. Aanvraag De aanvraag en de aanvullende informatie hebben betrekking op: a) micro-injectie van (gemodificeerde) embryonale stamcellen in blastocysten; b) waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende genen en genconstructen: • VHH-genen die coderen voor antilichaamfragmenten, door de maker aangemerkt als: 3F5, 3E9, 3A9, VHH8, VHH18 en VHH29; • tevens zal gebruik gemaakt worden van genen en genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I van het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren); c) de biotechnologische handelingen bij dieren zullen uitgevoerd worden gedurende een periode van vijf jaar; d) bij dit onderzoek zullen maximaal 2100 muizen nodig zijn voor het genereren van 12 lijnen; e) waardevolle transgene lijnen zullen behouden blijven door middel van cryopreservatie (invriezen) van embryo’s en sperma en zullen aan andere onderzoekers ter beschikking worden gesteld. Het onderzoek richt zich op het ontwikkelen van een therapie voor de ziekte oculopharyngeale spierdystrofie (OPMD). De ziekte OPMD wordt veroorzaakt door een mutatie (verandering) in het gen PABPN1. Door deze mutatie wordt het PABPN1-eiwit niet goed aangemaakt. Hierdoor kan het eiwit niet goed functioneren en gaat het zich ophopen in de spiercellen, waardoor de spieren verzwakken. Het eiwit hoopt zich vooral op in spieren van de oogleden, de keel en de bekkengordel. De bovenste oogleden gaan hangen en na een aantal jaren gaan de oogleden voor de pupil hangen, waardoor het kijken wordt belemmerd. In de keel verliezen de slikspieren langzaam hun kracht. In het begin hebben patiënten moeite met doorslikken van vast voedsel, later wordt ook het doorslikken van vloeistof moeilijker. Het krachtverlies in de keelspieren heeft op den duur ook invloed op de spraak. Meestal ontstaat ook krachtverlies in de spieren van de heupen en bovenbenen waardoor eerst problemen ontstaan met traplopen en later ook met gewoon lopen. Patiënten kunnen hierdoor in een rolstoel terechtkomen. De aanvrager heeft een potentiële nieuwe therapie ontwikkeld die de opeenhoping van het PABPN1-eiwit kan voorkomen. Deze therapie is gebaseerd op PABPN1-antilichaamfragmenten. In een celmodel en een fruitvliegmodel is aangetoond dat deze antilichaamfragmenten de ophoping van PABPN1-eiwit kunnen voorkomen en al bestaande eiwitophopingen kunnen verkleinen. Fruitvliegen die de ziekte OPMD hebben, kunnen niet vliegen doordat hun vliegspieren verzwakt zijn. Bij 20% tot 30% van de fruitvliegen leidde de aanwezigheid van de antilichaamfragmenten ertoe dat ze weer konden vliegen. Het doel op korte termijn is het genereren van muizen waarin genen zijn geïntroduceerd die coderen voor PABPN1-antilichaamfragmenten. In deze muizen worden het functioneren en eventuele bijwerkingen van de antilichaamfragmenten bestudeerd. Daarnaast worden deze muizen gekruist met muizen die de ziekte OPMD hebben. In de muizen die uit deze kruising ontstaan, kan bestudeerd worden of de antilichaamfragmenten de ophoping van het eiwit kunnen voorkomen en het ziekteproces kunnen vertragen. Op lange termijn kan het onderzoek bijdragen aan de ontwikkeling van een therapie voor de ziekte OPMD. De resultaten van het onderzoek

BIJLAGE BIJ BESLUIT VERGUNNING RBD0203(L05) BESLUIT BIOTECHNOLOGIE BIJ DIEREN

pag. 1

kunnen ook bijdragen aan de ontwikkeling van therapieën voor ziekten die veroorzaakt worden door de ophoping van andere eiwitten, zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Huntington. II. Procedure De procedure is conform en krachtens het bepaalde in het Besluit biotechnologie bij dieren uitgevoerd. Overzicht van de procedure 02-08-2007 Ontvangst aanvraag 14-08-2007 Publicatie ontvangst van de aanvraag 04-09-2007 Verzoek aanvullende informatie aanvrager 12-09-2007 Ontvangst aanvullende informatie 11-10-2007 Ontvangst advies van de Commissie biotechnologie bij dieren 19-10-2007 Ontwerpbesluit 26-10-2007 Publicatie ontwerpbesluit 19-11-2007 Hoorzitting 04-12-2007 Ontvangst schriftelijke zienswijzen van mevrouw Van der Kogel 06-12-2007 Ontvangst schriftelijke zienswijzen van mevrouw Vijn 06-12-2007 Ontvangst schriftelijke zienswijzen van mevrouw Ten Hulzen 10-12-2007 Ontvangst schriftelijke zienswijzen van de heer Destrée 11-12-2007 Ontvangst schriftelijke zienswijzen van mevrouw Kuzee 12-12-2007 Ontvangst schriftelijke zienswijzen van de heer Schrama 31-01-2008 Ontvangst reactie op de zienswijzen van de Commissie biotechnologie bij dieren III. Ingewonnen advies en ingebrachte zienswijzen Het ontwerpbesluit is genomen op basis van de aanvraag met de aanvulling hierop en het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren (verder: de Commissie) dat ontvangen is op 11 oktober 2007, kenmerk CBD/07.241/RT. Na publicatie van het ontwerpbesluit is er op 19 november 2007 door de vergunningverlener een hoorzitting georganiseerd waarbij een gedachtewisseling over het ontwerp van het besluit heeft plaatsgevonden en eenieder in de gelegenheid is gesteld tot het mondeling inbrengen van zienswijzen daartegen. Het verslag van deze hoorzitting is bijgevoegd (bijlage II). Na de hoorzitting zijn op 4 december 2007, 6 december 2007, 10 december 2007, 11 december 2007 en 12 december 2007 schriftelijke zienswijzen ingebracht. Deze zienswijzen en de reactie van de Commissie hierop, kenmerk CBD/08.24/RT, zijn als bijlagen bij deze toelichting gevoegd (bijlagen III en IV). De Commissie heeft in de ingebrachte zienswijzen geen aanleiding gezien haar advies te herzien. Het besluit verschilt derhalve niet van het ontwerpbesluit, behoudens dat de tekst van voorschrift 2 en 3 aangepast is conform het advies van de Commissie van 11 oktober 2007, kenmerk CBD/07.241/RT. Ingebrachte zienswijzen Reactie op de zienswijzen van mevrouw Van der Kogel 1. Waar “ongerief” staat dient pijn gelezen te worden. De Commissie antwoordt: “Hoewel de Commissie al meerdere keren op een bedenking van deze strekking is ingegaan, wil zij toch nog eens duidelijk maken waarom zij de term “ongerief” gebruikt. De term is afkomstig uit de Wet op de dierproeven. Daar wordt ook aangegeven wat in deze context verstaan moet worden onder “ongerief”. Art. 1, lid 2 vermeldt: “Voor de toepassing van het bij of krachtens deze wet bepaalde wordt onder het berokkenen van ongerief verstaan: het berokkenen van pijn, lijden, ongemak of blijvend letsel”. Het begrip ongerief wordt dus gebruikt om aan te geven dat het niet alleen om pijn gaat, maar om alles waar het dier last van heeft. Dat kan dus bijvoorbeeld ook jeuk zijn, of een verlamming van één of meer poten. De Commissie onderkent dat de term ongerief als een eufemisme zou kunnen worden opgevat. De Commissie neemt daar nadrukkelijk afstand van.


pag. 2

De Commissie heeft absoluut niet de intentie om een eufemistische term te gebruiken of het leed van de dieren te bagatelliseren.” 2. De dieren worden moedwillig ziek gemaakt. De Commissie reageert: “De Commissie meent dat deze bewering in de brief van mevrouw Van der Kogel niet onweersproken mag blijven. De dieren ondervinden geen nadelige gevolgen van de voorgestelde genetische modificaties. Integendeel, de genetische modificaties zijn gericht op het voorkomen of in elk geval verminderen van de symptomen van de ziekte OPMD. De Commissie stelt in haar afweging nadrukkelijk dat er hooguit sprake zal zijn van gering ongerief bij de genetisch gemodificeerde dieren.” 3. Het knippen van oren en staarten om de dieren te genotyperen is onaanvaardbaar. Zijn daar geen alternatieven voor? De Commissie antwoordt: “De Commissie is het met de indiener van de zienswijze eens dat deze methode om de dieren te genotyperen niet de voorkeur zou hebben als er andere, minder verminkende en invasieve, methoden voorhanden zouden zijn. De heer Hoeijmakers, namens de Commissie aanwezig bij de hoorzitting, heeft daar uitgelegd dat er op dit moment geen goede alternatieven zijn. Typering op basis van speekselmonsters of haar leiden zeer vaak tot onjuiste uitslagen. Dit leidt er onherroepelijk toe dat onderzoek mislukt, hetgeen zeer veel extra dieren kost. Het is overigens geen optie om de dieren dan maar helemaal niet te genotyperen. Zonder dat is het onderzoek niet mogelijk. De Commissie deelt de inschatting van de heer Hoeijmakers dat het ongerief als gevolg van staarten/of oorknips relatief gering is.” 4. De Commissie zou de aanvragers moeten verplichten om meer onderzoek te doen naar alternatieven en ze daarvan bij een volgende aanvraag schriftelijk verslag moeten laten doen. De Commissie reageert: “Om te beginnen wil de Commissie opmerken dat de aanvragers nu al wordt gevraagd op welke wijze zij naar alternatieven hebben gezocht (vraag 18 van het aanvraagformulier). De Commissie wil verder de indruk wegnemen dat onderzoekers helemaal niet na zouden denken over alternatieven voor de dierproeven die ze doen. Dit doen ze voortdurend. De aanvrager heeft in de aanloop naar dit onderzoek in celmodellen en in fruitvliegen (vervangingsalternatieven) onderzocht of zijn benadering zou kunnen werken. Verder heeft hij nadrukkelijk nagedacht over mogelijke alternatieven waarvoor geen genetische modificatie nodig zou zijn. Die alternatieven heeft hij met goede redenen omkleed verworpen. De ervaring van de Commissie is dat onderzoekers voortdurend op zoek zijn naar eenvoudiger methoden om hun onderzoek te doen en naar methoden die minder belastend zijn voor de dieren.” Reactie op de zienswijzen van de heer Destrée 1. Al jarenlang wordt het aantal muizen nodig ter verkrijging van een genetisch gemodificeerd exemplaar gesteld op 150 dieren. Het succespercentage van de methoden varieert van 5 tot 25%. In het gunstigste geval kunnen ruim 100 pasgeborenen meteen gedood worden, in het ongunstigste geval worden ze (bijna) allemaal meteen gedood. In dit geval worden er per lijn 175 dieren aangevraagd, omdat de gebruikte FVB ES cellijn naar verwachting minder effectief is. Er worden dus meer in plaats van minder dieren gebruikt. De Commissie reageert: “De Commissie parafraseert hieronder wat zij in haar advies over deze kwestie schreef: De Commissie hanteert als stelregel dat in een goed geoutilleerd transgenenlaboratorium met ervaren medewerkers een gemiddelde van 150 dieren voor het genereren van een lijn door middel van micro-injectie van ES-cellen in blastocysten voldoende dient te zijn. Dit geldt voor ES-cellijnen afkomstig van de OLA/sv of 129 muislijn. De aanvrager wil echter werken met een ES-cellijn afkomstig van FVB muizen, omdat ook het OPMD muismodel deze genetische achtergrond heeft. De verwachting is dat genetische modificatie met FVB ES-cellijnen iets minder efficiënt verloopt en dat er daarom in dit geval circa 175 dieren nodig zijn voor het genereren van een lijn. Tegenover het gebruik van een beperkt aantal extra dieren voor het genereren van een lijn staat echter een besparing van veel meer dieren later in het onderzoek. Er zou namelijk een uitgebreid fokprogramma van meerdere generaties nodig zijn om de


pag. 3

muizen terug te fokken naar een FVB achtergrond. Daarvoor zijn aanzienlijk meer dieren nodig. Volgens de inschatting van de Commissie wordt in dit onderzoek dus gebruik gemaakt van de methode die de minste dieren vergt.” 2. De verandering van het aantal muizen dat wordt opgegeven bij vraag 12 (2100 i.p.v. 1750) heeft gevolgen voor het aantal dieren dat volgens het antwoord op vraag 14 van het aanvraagformulier wordt genoemd. Het heeft geen zin om toestemming te verlenen voor de genetische manipulatie van 2100 muizen als geen toestemming wordt verleend voor de aantallen dieren die later worden gebruikt. Het één impliceert het ander. In het besluit moeten alle dieren worden genoemd, dus ook de dieren die later worden gebruikt. De Commissie reageert: “De taak van de Commissie is een advies te geven over de handelingen die nodig zijn om een genetisch gemodificeerde lijn te maken. Formeel heeft de Commissie geen zeggenschap over het aantal dieren dat in het vervolg van het onderzoek wordt gebruikt, daar het dan “gewone” dierproeven betreft en geen biotechnologische handelingen bij dieren. De ethische toetsing van “gewone” dierproeven is de verantwoordelijkheid van de Dierexperimentencommissie (DEC). De Commissie kan daarom ook niet adviseren over het aantal dieren dat in de loop van het onderzoek wordt gebruikt en daarvoor in het advies een voorwaarde opnemen. Voor het ontwikkelen van een stabiele lijn voor een bepaald model is een aantal dieren nodig. Dat aantal is vrij stabiel. Als een onderzoeker bijvoorbeeld zou aangeven dat er veel meer dieren nodig zijn om een stabiele lijn te maken, dan zou dat kunnen betekenen dat het reproductievermogen van de gebruikte muizen erg laag is. Dit zou kunnen duiden op welzijnsproblemen bij de dieren die uit de biotechnologische handelingen zijn ontstaan en voor de fok worden gebruikt, maar behoeft hoe dan ook een verklaring. Dit gegeven kan de Commissie meewegen in haar advies over de betreffende aanvraag. Vraag 14 lijkt daarom wellicht niet zo relevant voor de Commissie, omdat het gaat om een deel van de proeven waar de Commissie geen formele adviesfunctie voor heeft. Door deze vraag komt er echter voor iedereen meer inzicht, meer openheid, over het aantal dieren dat bij het realiseren van de korte termijndoelen betrokken is. En dat gaat verder dan alleen het aantal dieren dat betrokken is bij de genetische modificatie.” Reactie op de zienswijzen van de mevrouw Kuzee 1. De muis is geen goed diermodel voor de mens. De Commissie reageert: “De Commissie is al eerder zeer uitgebreid ingegaan op stellingen van deze aard. Dat hier opnieuw doen draagt naar het oordeel van de Commissie niet bij aan een verdere verheldering van de problematiek. De Commissie volstaat met te vermelden dat de aanvragers een bewuste keuze hebben gemaakt voor een bepaalde muizenstam (FVB), omdat in die genetische achtergrond reeds een OPMD model beschikbaar is. De onderzoeksvraag kan naar het oordeel van de Commissie beantwoord worden door de muizen die de onderzoeker wil genereren te kruisen met deze OPMD-muis en te kijken of de antilichamen in staat zijn om bij deze muis OPMD te voorkomen of te remmen. Dit zegt in eerste instantie iets over het mogelijke effect van de antilichamen die de onderzoeker heeft ontwikkeld bij patiënten met OPMD, maar zeker niet alles. De onderzoeker en de Commissie zijn zich dat bewust.” 2. De aanvragers hebben niet nagedacht over alternatief onderzoek. Ze weten zelfs niet wat een alternatief is. Het gaat om in vitro onderzoek en om het kunstmatig creëren van het antilichaam. De Commissie antwoordt: “De indiener van de zienswijze verkeert in de onjuiste veronderstelling dat het bij alternatieven voor dierproeven alleen zou gaan om vervangingsalternatieven (in vitro, computermodellen, epidemiologisch onderzoek bij de mens). Ook het verfijnen van onderzoek (d.w.z. het onderzoek zo opzetten dat het minder ongerief voor de dieren veroorzaakt) en zorgdragen voor een vermindering van het aantal benodigde dieren wordt als een alternatief gezien. De Commissie is ervan overtuigd dat de aanvrager goed heeft nagedacht over mogelijke alternatieven en deze ook gebruikt voor zover dat mogelijk is. In tegenstelling tot wat de indiener van de zienswijze denkt, gaat het in dit onderzoek niet om de productie van een antilichaam. Het gaat erom een muis te genereren die een antilichaamfragment zelf gaat maken op het moment dat de onderzoekers de genetisch modificatie activeren door het toedienen van een antibioticum. Als deze muis wordt gekruist met de OPMD-muis, dan kan BIJLAGE BIJ BESLUIT VERGUNNING RBD0203(L05) BESLUIT BIOTECHNOLOGIE BIJ DIEREN

pag. 4

worden onderzocht of dit antilichaamfragment de ziekte remt of voorkomt. Het gaat in dit onderzoek dus om een methode om het antilichaamfragment “af te leveren” in de spieren van de OPMD-muis. Daarvoor is op dit moment geen goed alternatief beschikbaar. De aanvrager heeft dat in antwoord op een aanvullende vraag van de Commissie nog eens uitvoerig toegelicht.” 3. Onderzoek naar OPMD wordt al gedaan. Er is al een OPMD muis. Dit onderzoek doubleert slechts ander onderzoek. De Commissie antwoordt: “De Commissie meent dat uit de beantwoording van de twee bovenstaande zienswijzen al duidelijk blijkt dat dit een op zichzelf staand onderzoek is. Er wordt niet nog een OPMD-muis gemaakt. Evenmin wordt getracht om met de muizen die de aanvrager wil genereren een vraag te beantwoorden die men elders ook reeds tracht te beantwoorden met een vergelijkbare methode.” 4. De aanvrager is niet deskundig. Hij weet niet wat een “lijn” is. De Commissie reageert: “Als de aanvrager over “founderlijn” spreekt, bedoelt hij inderdaad iets anders dan wanneer de Commissie spreekt over “lijn” in de zinsnede “175 dieren per lijn”. De aanvrager genereert twee tot drie founderlijnen per genconstruct. De Commissie gaat er vanuit dat hij voor het generen van die twee tot drie founderlijnen gemiddeld 175 dieren nodig heeft. De Commissie en de aanvrager hebben elkaar beslist goed begrepen. De terminologie verschilt enigszins, maar van een spraakverwarring is geen sprake. De aanvrager heeft in zijn brief met aanvullende informatie inderdaad aangegeven dat hij niet 10, maar 12 lijnen wenst te genereren en dus ook 350 dieren meer nodig heeft. De Commissie ziet geen reden om dat te weigeren, temeer daar de genen die coderen voor de antilichaamfragmenten gespecificeerd worden.” Reactie op de zienswijzen van de heer Schrama 1. Als er door dit onderzoek een therapie beschikbaar komt, dan zal die therapie niet door farmaceutische bedrijven in productie worden genomen. Met 200 patiënten in Nederland is zoiets niet rendabel. De Commissie reageert: “De Commissie wil om te beginnen opmerken dat het op wereldschaal om veel meer patiënten gaat. Verder vinden overheden het een kwestie van rechtvaardigheid dat ook patiënten die leiden aan een zeldzame aandoening uitzicht krijgen op de ontwikkeling van een behandeling voor hun aandoening. Dat blijkt bijvoorbeeld uit het bestaan van speciale subsidies voor zogenaamde “weesgeneesmiddelen”, waardoor het produceren van geneesmiddelen voor kleine patiëntengroepen toch bekostigd kan worden. Dergelijke “weesgeneesmiddelen” zijn ook al op de markt. De Commissie wil er bovendien op wijzen dat dit onderzoek zich ook richt op de meer algemene vraag of het mogelijk is om met antilichaamfragmenten de vorming van schadelijke eiwitaggregaten in cellen te remmen of geheel te voorkomen. Ophoping van eiwitaggregaten in de cellen is een verschijnsel dat bij veel aandoeningen voorkomt (onder andere de ziekte van Alzheimer).” 2. Het gebeurt regelmatig dat geneesmiddelen uit de handel worden genomen, omdat ze schadelijke bijwerkingen blijken te hebben. Dit ondanks het feit dat ze getest zijn in (zoog)dieren. Het testen van geneesmiddelen in dieren heeft dus geen zin. De Commissie antwoordt: “Naar de mening van de Commissie gaat de indiener van deze zienswijze voorbij aan het feit dat die testen in heel veel gevallen wel degelijk weten te voorkomen dat geneesmiddelen met ernstige schadelijke bijwerkingen op de markt komen. Uit het feit dat er soms geneesmiddelen door de tests komen die uiteindelijk toch schadelijke bijwerkingen blijken te hebben, kan niet worden afgeleid dat dit altijd zo is. Bovendien gaat het er in dit onderzoek helemaal niet om de veiligheid of de werkzaamheid van een geneesmiddel aan te tonen. Men wil nu onderzoeken of de benadering met antilichaamfragmenten in principe haalbaar is. Pas hierna gaat men werken aan de verdere ontwikkeling van antilichaamfragmenten en mogelijke toedieningsvormen daarvan.” 3. De dieren die niet bruikbaar zijn voor onderzoek, moeten uit een oogpunt van fatsoen en moraal in leven worden gelaten en goed verzorgd worden. De Commissie antwoordt: “De Commissie kan het zich voorstellen dat de indiener van de zienswijze het ethisch problematisch vindt dat er dieren gedood worden, simpelweg omdat ze overbodig worden geacht. De Commissie heeft niet zozeer een probleem met het doden van BIJLAGE BIJ BESLUIT VERGUNNING RBD0203(L05) BESLUIT BIOTECHNOLOGIE BIJ DIEREN

pag. 5

de dieren op zich, omdat dit humaan en pijnloos gedaan wordt, maar met het aanmerken van dieren als “overtollig” alsof het om dingen zou gaan in plaats van om levende dieren. De Commissie vindt dan ook dat er alles aan gedaan dient te worden om te voorkomen dat er dieren worden geboren die “onbruikbaar” zijn. De methoden voor genetische modificatie zijn op dit moment echter nog niet zo efficiënt dat dat voorkomen kan worden. De Commissie meent dat in een afweging met betrekking tot de toelaatbaarheid van onderzoek met dieren meegewogen moet worden dat er (vooral bij de fok) relatief veel dieren ontstaan die overbodig zijn en die weer gedood moeten worden. Ethisch gezien legt dat zeker enig gewicht in de schaal. De Commissie meent aan de andere kant dat het in leven laten van dieren en ze huisvesten in een dierenlab, zonder dat ze gebruikt worden voor experimenten evenzeer problematisch is. In praktische zin is het problematisch, omdat dit ruimte en capaciteit vergt die ook gebruikt zou kunnen worden voor nuttige experimenten. Ethisch gezien kan men zich afvragen of de individuele dieren nu echt veel onrecht wordt aangedaan, wanneer ze pijnloos worden gedood. De Commissie wil daarbij de indiener van de zienswijze in overweging geven dat ook het houden van dieren tot ze oud zijn geworden een lijdensweg met zich mee kan brengen.” Reactie op de zienswijzen van mevrouw Vijn 1. Mevrouw Vijn vraagt zich af of het wel goed mogelijk is om uit te zoeken of soortgelijk onderzoek ook al elders in de wereld wordt gedaan. De Commissie antwoordt: “De onderzoekers hebben, zoals gebruikelijk, regelmatig contact met collega onderzoekers die onderzoek doen in hetzelfde veld, bijvoorbeeld tijdens congressen. Ook volgen zij de literatuur op hun vakgebied. Het is theoretisch mogelijk dat er andere onderzoekers zijn die recent zijn gestart met vergelijkbaar onderzoek en met een vergelijkbare benadering waarbij gebruik wordt gemaakt van antilichamen, zonder dat de aanvragers daarvan weten. De Commissie acht de kans echter zeer klein dat andere onderzoekers precies dezelfde genetisch gemodificeerde muizen zullen genereren. Het gaat hier om muizen met een genfragment dat codeert voor een zeer specifiek antilichaam dat door de aanvragers zelf is gemaakt. De Commissie meent overigens dat het feit dat men geen absolute zekerheid kan krijgen over de vraag of anderen hetzelfde onderzoek doen, op zich geen reden is om het onderzoek niet te doen. Dan zou er nog maar weinig onderzoek mogelijk zijn. Op de onderzoekers rust de professionele verplichting om de ontwikkelingen op hun onderzoeksterrein goed in de gaten te houden. Een verplichting om alles te weten hebben zij niet. Dat kan namelijk niet.” 4. De aanvragers zijn tevreden over hun in vitro tests en tests op fruitvliegen. Zij maken niet duidelijk wat de tests op muizen daaraan kunnen toevoegen. De vergunning dient om die reden te worden afgewezen. De Commissie reageert: “In celmodellen en in de fruitvlieg is aangetoond dat de antilichaamfragmenten die de aanvrager onderzoekt in staat zijn om aggregatie van het gemuteerde PABPN1 eiwit te voorkomen en bestaande aggregaten gedeeltelijk op te lossen. Dit betekent dat het in principe een methode kan zijn om de ziekte OPMD af te remmen. Zonder deze aanwijzingen in celmodellen en in de fruitvlieg zou de Commissie de aanvrager gevraagd hebben om aan te geven waar hij zijn idee, dat deze antilichamen de ziekte zouden kunnen vertragen of genezen, eigenlijk op baseert. De Commissie beschouwt dergelijke aanwijzingen uit ander onderzoek welhaast als een noodzakelijke voorwaarde. In de muizen die de aanvrager wil genereren zullen in eerste instantie het functioneren en de eventuele bijeffecten van de antilichaamfragmenten worden onderzocht. Deze muizen zullen daarna worden gekruist met een reeds beschikbare OPMD muis om te bestuderen of de antilichaamfragmenten in staat zijn de ophoping van de eiwitten te voorkomen en de ziekte te vertragen. Dat de antilichaamfragmenten in vitro of in een fruitvlieg eiwitophoping vertragen en gedeeltelijk weer oplossen, wil nog niet zeggen dat ze (zonder bijwerkingen) in staat zijn om de ziekte OPMD bij de muis of de mens te vertragen of genezen. Pas als in het OPMD muismodel is aangetoond dat de antilichaamfragmenten in principe in staat zijn om de ziekte te remmen of te genezen, zonder nadelige bijwerkingen, is het ethisch toelaatbaar om deze vorm van behandeling te gaan testen bij humane patiënten.”


pag. 6

Reactie op de zienswijzen van mevrouw Ten Hulzen 1. De Commissie betrekt ten onrechte niet in haar advies dat OPMD een relatief milde, niet dodelijke ziekte is, die zich pas laat in het leven (na het 40e levensjaar) openbaart en die maar weinig voorkomt. Dit betekent dat de dieren onevenredig veel lijden en dood te verwerken krijgen. De Commissie reageert: “De Commissie stelt als voorwaarde dat het belang van het onderzoek substantieel dient te zijn. Is er geen sprake van een substantieel belang, dan adviseert de Commissie om de aanvraag af te wijzen. In dit geval is de Commissie van mening dat de ziekte OPMD dermate ernstig is dat van een substantieel belang kan worden gesproken. Dat de ziekte zich omstreeks het 40 levensjaar openbaart, betekent dat de mensen die aan deze ziekte lijden daar gedurende de gehele tweede helft van hun leven ernstige last van ondervinden. De Commissie is bovendien van mening dat het ethisch discutabel is om te stellen dat de leeftijd waarop een ziekte zich openbaart (mede) bepaalt of het zinvol is om naar een therapie te zoeken. Dat zou impliceren dat iemand die veertig jaar is geworden “wel lang genoeg heeft geleefd” of maar moet accepteren dat hij ernstig ongemak ondervindt van een aandoening. De Commissie kan voor een dergelijke opvatting geen aanvaardbare argumenten bedenken. Daarnaast meent de Commissie dat in het algemeen gesteld kan worden dat onderzoek naar een bepaalde behandelingsstrategie die een bredere toepassing zou kunnen vinden dan OPMD ook wetenschappelijk van substantieel belang is (zie onder 3). Vervolgens gaat de Commissie na of in haar ogen dit belang opweegt tegen de schade voor de dieren. De dieren die uit de genetische modificatie ontstaan ondervinden daarvan geen nadelige gevolgen. Het is bovendien aannemelijk dat het tot expressie komen van de antilichaamfragmenten in een kruising met de OPMD muis de ziekteverschijnselen van die muis zal remmen of zelfs terugdringen. Dit betekent dat in de afweging uitsluitend het ongerief van de dieren die gebruikt worden om de lijnen te genereren kan worden betrokken. Daarbij gaat het om een relatief beperkt aantal dieren, waarvan de meeste slechts gering ongerief hebben en enkele hooguit matig ongerief. De Commissie meent dan ook dat het belang van het onderzoek opweegt tegen ongerief voor de dieren die worden gebruikt bij het genereren van de lijn.” 2. De aanvrager beweert dat OPMD onder andere model staat voor Alzheimer. Alzheimer is echter helemaal geen spierziekte. De Commissie laat zich met een kluitje in het riet sturen. De Commissie antwoordt: “De ziekte van Alzheimer is, net als OPMD, een ziekte waarbij zich in cellen schadelijke eiwitaggregaten ophopen (bij Alzheimer zijn dat amyloïde-plaques in hersencellen). De strategie die de aanvrager wil gebruiken om OPMD te remmen, kan mogelijk ook worden toegepast bij de ziekte van alzheimer. Die strategie berust er namelijk op dat men met behulp van antilichaamfragmenten de vorming van eiwitaggregaten remt en mogelijk zelfs de eiwitaggregaten doet verdwijnen. Wat men in dit onderzoek leert over de toepassing van zulke antilichaamfragmenten, kan mogelijk van waarde zijn voor het onderzoek naar methoden om Alzheimer - en andere ziekten waarbij eiwitophopingen de basis van het probleem vormen - te bestrijden. Het onderzoek kent dus ook een algemeen wetenschappelijk belang dat verder reikt dan OPMD.” 3. Als er een relatie is met Alzheimer, dan zou het Alzheimer onderzoek voorrang dienen te krijgen. Alzheimer is immers een veel voorkomende ziekte. De Commissie reageert: “De Commissie acht de ernst van de ziekte op zichzelf van groter belang bij het bepalen van het belang van het onderzoek, dan het aantal mensen dat aan de ziekte lijdt. De Commissie heeft al eerder uitgelegd dat zij het een kwestie van rechtvaardigheid vindt dat ook onderzoek gedaan wordt naar ziekten die maar weinig voorkomen, zodat ook mensen met een ziekte die weinig voorkomt uitzicht houden op het beschikbaar komen van een behandeling. In de praktijk worden er overigens natuurlijk al keuzes gemaakt. Er wordt veel meer geld geïnvesteerd in onderzoek naar de ziekte van Alzheimer, dan in onderzoek naar OPMD. Het is echter niet aan de Commissie om dergelijke keuzes te maken. Dat is niet haar taak.”


pag. 7

4. OPMD is een erfelijke ziekte. Dragers van deze ziekte kunnen met DNA diagnostiek worden opgespoord. Zij kunnen beter zelf geen kinderen krijgen, maar kinderen adopteren. De Commissie reageert: “De Commissie heeft eerder gereageerd op een zienswijze van deze strekking bij ontwerpbesluit L04. De Commissie wil volstaan met een verwijzing naar die reactie.” 5. Dierproeven zijn ethisch niet verantwoord. Bovendien zijn ze onwetenschappelijk. De dieren reageren in het laboratorium niet op een natuurlijke manier, omdat ze niet in natuurlijke omstandigheden leven. De Commissie antwoordt: “De Commissie beschouwt het eerste deel van deze zienswijze als een niet onderbouwde stelling. Zij gaat daar niet op in. Het tweede deel van de zienswijze (dierproeven zijn onwetenschappelijk, omdat dieren in een laboratorium niet op een natuurlijke manier reageren) gaat volstrekt voorbij aan alle argumenten die worden aangedragen door de aanvragers en de Commissie, waarom de onderzoekers nu juist deze genetisch gemodificeerde muizen nodig hebben om een zeer specifieke vraag te beantwoorden. Men doet er juist alles aan om de omstandigheden waarin de proeven worden gedaan zo goed mogelijk te controleren, opdat de resultaten niet worden verstoord door externe factoren (die men in natuurlijke omstandigheden absoluut niet in de hand zou hebben). Bovendien is het zo dat bij de huisvesting van proefdieren zeer goed gelet wordt op de soortspecifieke behoeften van de dieren. Toepassing van kooiverrijking die dieren in staat stelt om hun natuurlijke gedragingen te vertonen is wettelijk verplicht.” 6. Stress, pijn en angst bij de dieren beïnvloeden de onderzoeksresultaten dusdanig dat die niet meer geldig kunnen zijn. De Commissie reageert: “Het is bekend dat stress, pijn en angst invloed kunnen hebben op de resultaten. Onderzoekers zijn zich dat terdege bewust. Zij doen dus al het mogelijke om stress, pijn en angst te voorkomen. Dat is bovendien wettelijk verplicht en wordt getoetst door de Dierexperimentencommissie. Verder zetten zij hun onderzoek zo op (met bijvoorbeeld controlegroepen) dat de ongewenste invloeden van dit soort factoren uit de resultaten “gefilterd” kunnen worden.” 7. Wie wil er zoveel proefdierenleed op zijn of haar geweten hebben? De Commissie antwoordt: “De Commissie kan hieruit geen zienswijze afleiden die een reactie van de Commissie behoeft.” De vergunningverlener heeft erop toegezien dat bovenstaande argumenten van de Commissie, in reactie op de ingebracht zienswijzen, zorgvuldig tot stand zijn gekomen. De vergunningverlener onderschrijft bovenstaande argumenten en neemt deze over. Ingewonnen advies Samengevat meent de Commissie: “De Commissie hecht sterk aan haar ethische opdracht om bij de toetsing van een vergunningaanvraag uit te gaan van de erkenning van de intrinsieke waarde van het dier. Dit betekent dat de principes van “geen schade doen” en “respect voor integriteit” het uitgangspunt vormen voor de toetsing. Het “nee, tenzij” beleid ten aanzien van biotechnologie bij dieren is gebaseerd op de gedachte dat het genetisch veranderen van dieren op zichzelf moreel problematisch is. Dit impliceert dat het schaden van de gezondheid en het welzijn van de dieren en het aantasten van hun integriteit middels genetische modificatie uitsluitend aanvaardbaar is indien dit geschiedt voor een doel dat van substantieel belang is, waarvan aannemelijk is dat het gerealiseerd zal worden. Ook mag er geen reëel alternatief zijn voor het realiseren van de doelstelling. De Commissie heeft daarom eerst getoetst of het doel van het onderzoek van voldoende substantieel belang is om het wijzigen van de bestaande genetische code van het dier, met artificiële constructen afkomstig van andere organismen, te rechtvaardigen. Het gaat daarbij om een doelstelling op korte termijn en een doelstelling op lange termijn (zie paragraaf II.1 “Met betrekking tot de doelstelling” van het advies van de Commissie). De korte termijn doelstelling en de lange termijn doelstelling worden door de Commissie beide in de afweging betrokken.


pag. 8

Wetenschappelijk is dit onderzoek van belang, omdat het meer inzicht verschaft in de mogelijkheden die er zijn om eiwitaggregatieziekten te behandelen met behulp van antilichaamfragmenten die zich richten tegen het gemuteerde gen dat de ophopingen van eiwit veroorzaakt. Het onderzoek is maatschappelijk van belang, omdat het zich direct richt op het ontwikkelen van een therapie voor de ziekte OPMD. Het onderzoek in deze muizen vormt een noodzakelijke stap op weg naar het toepassen van deze therapievorm in mensen. Op lange termijn zou dit onderzoek bovendien kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van op een vergelijkbare strategie gebaseerde therapieën voor andere eiwitaggregatieziekten, zoals de ziekte van Huntington en de ziekte van Alzheimer. Het onderzoek dient niet alleen van substantieel belang te zijn, maar dient ook te voldoen aan bepaalde wetenschappelijke kwaliteitseisen. Wanneer de wetenschappelijke kwaliteit en de gekozen methoden onder de maat zouden zijn, dan: 1) vermindert dat de kans dat de op zichzelf substantiële doelstelling van het onderzoek wordt gerealiseerd. Aangezien het substantiële belang van de doelstelling van het onderzoek de rechtvaardiging vormt voor het toebrengen van schade aan de dieren en het aantasten van hun integriteit, dient er naar te worden gestreefd deze kans zo groot mogelijk te laten zijn; 2) vergroot dat de kans dat er onnodig veel dieren worden gebruikt die bovendien een groter risico lopen meer dan nodig is te worden aangetast in hun gezondheid, welzijn en integriteit. Dat is in strijd met de principes van “niet schaden” en “respect voor integriteit”. De Commissie hecht daarom veel waarde aan de beoordeling van de wetenschappelijke opzet van de experimenten door onafhankelijke vakgenoten. In dit geval stelt ze vast dat het onderzoek van de aanvrager mede wordt gefinancierd door de National Institutes of Health (NIH) en de Muscular Dystrophy Association (MDA) in de VS en door de Europese Unie. Deze organisaties maken bij het toekennen van subsidies en financiering voor onderzoek gebruik van onafhankelijke vakgenoten die het onderzoek beoordelen. Voor de Commissie is dat een belangrijke aanvullende reden om aan te nemen dat het onderzoek wetenschappelijk van belang, van goede kwaliteit en haalbaar is. Op grond van al hetgeen hiervoor is gesteld, is de Commissie van mening dat het hier gaat om onderzoek dat haalbaar en van een dusdanig substantieel belang is, dat in beginsel het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen, zoals dat is omschreven in de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, voor dit specifieke onderzoek kan worden opgeheven. De Commissie hecht er sterk aan dat geen dieren genetisch worden gemodificeerd, wanneer de bovengenoemde doelstelling ook te realiseren valt met lagere organismen zoals bacteriën en schimmels, of door middel van in vitro onderzoek, bijvoorbeeld met cellijnen of in weefselkweken. Ze is nagegaan of er reële alternatieven voor dit onderzoek bestaan, omdat de vraag naar het bestaan van eventuele alternatieven onderdeel uitmaakt van de ethische toets die de Commissie op grond van de wet dient uit te voeren. Ze heeft geconstateerd dat er geen reële alternatieven voorhanden zijn, omdat dit onderzoek een essentiële stap vormt op weg naar toepassing van de beoogde therapievorm in de mens. De Commissie constateert dat het substantiële belang van de doelstelling, in afwezigheid van reële alternatieven, het genetisch veranderen van dieren in principe moreel rechtvaardigt. Dan nog echter, dient men in de dierethiek af te wegen of dit belang, in dit geval een bepaald “goed voor de mens”, opweegt tegen wat de dieren wordt aangedaan. Het kan gaan om een inbreuk op het ethische beginsel van “geen kwaad doen”, wat tot gevolg kan hebben dat het dier schade aan gezondheid en welzijn ondervindt, maar het kan ook gaan om een inbreuk op het principe van “respect voor integriteit”. De Commissie heeft daarom bekeken of de dieren als gevolg van de biotechnologische handelingen eventueel schade aan gezondheid en welzijn zullen ondervinden en of hun integriteit door de handelingen wordt aangetast. De Commissie verwacht op basis van haar kennis dat de gezondheid en het welzijn van de dieren als gevolg van de genetische modificaties hooguit in geringe mate zal worden geschaad. De Commissie wil benadrukken dat de onderzoekers de dieren intensief dienen te observeren en, in het geval toch meer dan gering ongerief optreedt, de dieren dienen te doden. Op deze wijze


pag. 9

wordt, met een beroep op het ethische beginsel van “geen kwaad doen”, de duur van een eventueel ernstig en niet meer te verhelpen lijden ingeperkt. De Commissie constateert dat de integriteit van de dieren in geringe mate, namelijk uitsluitend op het niveau van het genoom, wordt aangetast. Hoewel ze bij haar oordeel rekening houdt met het feit dat er in de samenleving reële zorgen bestaan omtrent biotechnologische handelingen die bij dieren worden uitgevoerd – zorgen die voor een deel berusten op ethische overwegingen en die hebben geleid tot wettelijke maatregelen op dit punt – constateert ze dat er, in verband met biotechnologische handelingen bij dieren, altijd ethische bezwaren kunnen worden aangevoerd. Waar het naar de mening van de Commissie echter om gaat is of deze ethische bezwaren doorslaggevend zijn, met andere woorden of deze in moreel opzicht van groter gewicht zijn dan de waarde van de te verwachten baten. Ze meent dat het criterium genoemd in artikel 66, lid 3 onder b van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren aldus dient te worden uitgelegd. In dit geval gaat het daarbij om het ontwikkelen van een therapie voor de spierziekte OPMD. Op grond van het voorgaande komt de Commissie tot de conclusie dat het in de onderhavige aanvraag gaat om een toetsbare eenheid, om onderzoek dat zowel wetenschappelijk als maatschappelijk van belang is en waarvoor geen reële alternatieven bestaan. Verder heeft ze geconstateerd dat de gezondheid, het welzijn en de integriteit van de dieren die genetisch gemodificeerd worden naar verwachting zullen worden aangetast, maar niet in die mate dat dit moreel zwaarder weegt dan het belang van het doel van het onderzoek. De Commissie acht derhalve de biotechnologische handelingen waarvoor vergunning is aangevraagd moreel aanvaardbaar en meent dat het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren, zoals omschreven in art. 66 lid 1 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, kan worden opgeheven.” De Commissie adviseert (…) een vergunning te verlenen onder de volgende voorwaarden: • de dieren dienen indien meer dan gering ongerief ontstaat onverwijld te worden gedood; • ten behoeve van het vaststellen van de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren als gevolg van het onderzoek, dient een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking proefdieren te worden bijgehouden; • indien blijkt dat er elders een lijn, die de aanvrager wenst te genereren, beschikbaar is, dan mag deze lijn niet meer door de aanvrager gegenereerd worden, en onder de volgende beperking: •

voor het genereren van ten hoogste 12 genetisch gemodificeerde lijnen mogen maximaal 2100 dieren gebruikt worden.

De vergunningverlener deelt het standpunt van de Commissie en neemt dit advies over. IV. Wettelijk kader en beoordeling Een vergunning tot het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren kan op grond van artikel 66 van de Gezondheids- en welzijnswet bij dieren slechts worden verleend indien naar het oordeel van de Minister van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit tegen de handelingen 1. geen ethische bezwaren bestaan en 2. de handelingen geen onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid en het welzijn van dieren. Op grond van artikel 66, vijfde lid, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kunnen aan een vergunning voorschriften worden verbonden en kan een vergunning onder beperkingen worden verleend. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kan een vergunning in ieder geval met onmiddellijke ingang worden geschorst, gewijzigd of ingetrokken indien wordt gehandeld in strijd met de aan de vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder de vergunning is verleend.


pag. 10

Voorafgaand aan zijn beslissing op een aanvraag voor een vergunning dient de Minister van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit de Commissie biotechnologie bij dieren als bedoeld in artikel 69 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren te horen (zie onderdeel III, voorgaand). Met betrekking tot de aantallen dieren is de Commissie van mening dat: “De aanvrager geeft in het aanvraagformulier bij vraag 12a/b aan maximaal 175 muizen nodig te hebben voor het generen van een bruikbare lijn door middel van injectie van gemodificeerde ES-cellen in blastocysten. Hij gaat er daarbij vanuit twee tot drie founderlijnen nodig te hebben voor het selecteren van een bruikbaar diermodel. De Commissie hanteert als stelregel dat in een goed geoutilleerd transgenenlaboratorium met ervaren medewerkers een gemiddelde van 150 dieren voor het genereren van een lijn door middel van micro-injectie van ES-cellen in blastocysten voldoende dient te zijn. Dit geldt voor ES-cellijnen afkomstig van de OLA/sv of 129 muislijn. De aanvrager wil echter werken met een ES-cellijn afkomstig van FVB muizen, omdat ook het OPMD muismodel deze genetische achtergrond heeft. De verwachting is dat genetische modificatie met FVB ES-cellijnen iets minder efficiënt verloopt en dat er daarom in dit geval circa 175 dieren nodig zijn voor het genereren van een lijn. Tegenover het gebruik van een beperkt aantal extra dieren voor het genereren van een lijn staat echter een besparing van veel meer dieren later in het onderzoek. Er zou namelijk een uitgebreid fokprogramma van meerdere generaties nodig zijn om de muizen terug te fokken naar een FVB achtergrond. De Commissie adviseert dan ook om vergunning te verlenen voor het genereren van twaalf genetisch gemodificeerde lijnen, waarbij gebruik gemaakt mag worden van maximaal 2100 dieren.” Deze conclusies en overwegingen van de Commissie worden onderschreven en overgenomen door de vergunningverlener. Ad 1. Toetsing op ethische bezwaren Het oordeel of ethische bezwaren bestaan is afhankelijk van de (deels samenhangende) beantwoording van de volgende vragen: 1. Is de doelstelling van het onderzoek zodanig belangwekkend dat een opheffing van het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren in principe acceptabel kan zijn? 2. Bestaat er een reëel alternatief voor het onderzoek? 3. Indien de handeling op korte of langere termijn negatieve effecten heeft of kan veroorzaken (aantasting van de integriteit van dieren, gevolgen voor individuele dieren, gevolgen voorgezondheid en welzijn van mensen), zijn deze effecten - in het licht van het belang van het onderzoek - zodanig dat de mogelijke gevolgen onaanvaardbaar zijn? Beoordeling Ten aanzien van de doelstelling is de Commissie ondermeer van mening: “Het onderzoek van de aanvrager richt zich op de ziekte Oculopharyngeale Spierdystrofie (OPMD). Deze ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen PABPN1. Als gevolg van die mutatie ontstaat een ophoping van het gemuteerde eiwit in de spierkern. Dit leidt tot een progressieve verzwakking van de ooglid-, slik-, en bekkengordelspieren. Het is reeds aangetoond dat een vertraging van de ophoping van het eiwit leidt tot een vertraging van het ziekteproces. Deze ziekte staat volgens de aanvrager model voor een groot aantal ziekten waarbij zich eiwitten ophopen, bijvoorbeeld voor de ziekte van Huntington, een neurodegeneratieve ziekte. Het verwerven van kennis over de effectiviteit van strategieën gericht op het voorkomen van eiwitophoping kan van belang zijn voor allerlei ziekten die het gevolg zijn van een ophoping van eiwitten. De aanvrager heeft een nieuwe anti-aggregatietherapie ontwikkeld, die zich specifiek richt op PABPN1, het gen dat gemuteerd is bij de ziekte OPMD. Het gaat om antilichaamfragmenten die specifiek zijn voor dit gen. In een celmodel voor OPMD en in de fruitvlieg is reeds aangetoond dat deze antilichaamfragmenten in staat zijn om aggregatie van het eiwit te voorkomen en bestaande aggregaten gedeeltelijk op te lossen. In beide modellen zijn geen toxische effecten waargenomen. De aanvrager wil nu genen die coderen voor deze antilichaamfragmenten inbrengen in het genoom van de muis. Dit gebeurt op een dusdanige wijze dat het gen alleen tot expressie komt in de spier, nadat het is geactiveerd. In deze muizen zullen het functioneren en de eventuele bijeffecten van de antilichaamfragmenten worden onderzocht. Deze muizen zullen daarna worden gekruist met een reeds beschikbare OPMD muis om te bestuderen of de antilichaamfragmenten in staat zijn de ophoping van de eiwitten te voorkomen en de ziekte te vertragen. BIJLAGE BIJ BESLUIT VERGUNNING RBD0203(L05) BESLUIT BIOTECHNOLOGIE BIJ DIEREN

pag. 11

Op korte termijn gaat het de aanvrager er dus om genetisch gemodificeerde muizen te genereren waarmee onderzocht kan worden of geselecteerde antilichaamfragmenten in staat zijn om de ziekte OPMD af te remmen. Ook kan in deze muizen worden onderzocht of de antilichaamfragmenten toxische bijwerkingen hebben. Op lange termijn kan dit onderzoek bijdragen aan het tot stand komen van een nieuwe therapie voor OPMD en kunnen de inzichten die met dit onderzoek worden verworven bijdragen aan het ontwikkelen van therapieën voor andere aandoeningen waarbij zich ophopende eiwitten voor problemen zorgen. Wetenschappelijk is dit onderzoek van belang, omdat het meer inzicht verschaft in de mogelijkheden die er zijn om eiwitaggregatieziekten te behandelen met behulp van antilichaamfragmenten die zich richten tegen het gemuteerde gen dat de ophopingen van eiwit veroorzaakt. Het onderzoek is maatschappelijk van belang, omdat het zich direct richt op het ontwikkelen van een therapie voor de ziekte OPMD. Het onderzoek in deze muizen vormt een noodzakelijke stap op weg naar het toepassen van deze therapievorm in mensen. Op lange termijn zou dit onderzoek bovendien kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van op een vergelijkbare strategie gebaseerde therapieën voor andere eiwitaggregatieziekten, zoals de ziekte van Huntington en de ziekte van Alzheimer.” Ten aanzien van de beschikbaarheid van reële alternatieven overweegt de Commissie ondermeer: “(…) De aanvrager heeft in de aanloop naar dit onderzoek in muizen, reeds gewerkt met celmodellen en met fruitvliegen. Daarin heeft hij aangetoond dat zijn benadering in principe zou kunnen werken. De aanvrager beschouwt het onderzoek in deze genetisch gemodificeerde muizen als een essentiële stap op weg naar het toepassen van therapieën met antilichaamfragmenten die zich specifiek richten tegen het gemuteerde gen in de mens. Het systemisch toedienen van de antilichaamfragmenten aan de reeds bestaande OPMD muis (een genetische gemodificeerd muismodel voor de ziekte OPMD) leidt tot onvoldoende opname van de antilichaamfragmenten in de spieren. Op dit moment zijn evenmin goede vectoren beschikbaar die in staat zouden zijn om langs gentherapeutische weg de genen die coderen voor de antilichaamfragmenten in de spieren van de muis in te brengen. De Commissie meent daarom dat genetische modificatie op dit moment de enige haalbare methode is om expressie van de VHH genen in de spieren van de muis te bewerkstelligen. Indien op die manier wordt aangetoond dat de antilichaamfragmenten werkzaam zijn tegen de spierziekte OPMD, dan geeft dat een extra impuls aan het onderzoek naar methoden om de antilichaamfragmenten in de spier af te leveren. De aanvrager wil induceerbaar en weefselspecifiek VHH genen introduceren op een bepaalde locatie in het genoom. Deze muizen wil hij vervolgens kruisen met een reeds bestaand genetisch gemodificeerd muizenmodel voor de ziekte OPMD. De technieken die de aanvrager wil toepassen kunnen op dit moment uitsluitend in muizen worden uitgevoerd en ook het reeds beschikbaar zijn van een genetisch gemodificeerd muismodel voor OPMD vormt een extra argument om in muizen te werken. De Commissie heeft herhaaldelijk aangegeven dat zij er een voorstander van is dat er gebruik gemaakt wordt van reeds bestaande genetisch gemodificeerde modellen wanneer die beschikbaar zijn. Op die manier kan worden voorkomen dat nieuwe genetisch gemodificeerde diermodellen worden gemaakt. Ook in de laatste alinea van deze paragraaf laat de Commissie zich weer in die zin uit. Op grond van de hiervoor genoemde redenen meent de Commissie dat het gebruik van muizen de enige reële optie vormt voor dit onderzoek. Gelet op de doelstelling van de biotechnologische handelingen zijn er, in het licht van de stand van het wetenschappelijk en technologisch onderzoek, naar de mening van de Commissie op dit moment geen reële alternatieven beschikbaar. De aanvrager maakt waar mogelijk steeds gebruik van beschikbare alternatieven, maar voor de huidige doeleinden is het genereren van genetische gemodificeerde muizen de enige optie. De Commissie wenst echter wel op te merken dat de aanvrager nauwlettend in de gaten dient te houden of, op het ogenblik dat de biotechnologische handelingen uitgevoerd gaan worden om een bepaalde muizenlijn te maken, een dergelijke muizenlijn elders al aanwezig en beschikbaar is. (…) De Commissie wenst daarmee aan te geven dat doublures bij biotechnologische handelingen bij dieren zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden.”


pag. 12

Ten aanzien van de aantasting van de integriteit overweegt de Commissie ondermeer: “In het “Nee, tenzij” beleid ten aanzien van biotechnologie bij dieren zijn biotechnologische handelingen bij dieren niet alleen problematisch vanwege de mogelijke effecten op de gezondheid en welzijn van de dieren, maar ook omdat door middel van het veranderen van genetisch materiaal “de eigenheid” van het dier door de mens wordt veranderd. Door het genetisch modificeren van dieren, zoals hier wordt bedoeld, worden hun eigenschappen doelbewust en gericht gewijzigd ten nutte van de mens. Deze genetische modificaties worden omschreven als een aantasting van de integriteit van het dier. In dit onderzoek worden aan het genoom van de muis DNA constructen toegevoegd. Hierdoor zal de genotypische integriteit van het dier aangetast worden. De Commissie meent dat de mate van aantasting van de integriteit die optreedt apart beoordeeld dient te worden. Ze wil daarmee aangeven dat het bij de beoordeling van de aantasting van de integriteit gaat om andere zaken dan die bij de aantasting van de gezondheid en het welzijn beoordeeld zijn. Om vervolgens de mate van aantasting van die integriteit te beoordelen let de Commissie vooral op de aard en de omvang van de veranderingen in fenotypische kenmerken zoals het gedrag, het uiterlijk, de mate van zelfredzaamheid van het dier, de fenotypische identiteit en de (toegenomen) bevattelijkheid voor aandoeningen van het dier. Naar het oordeel van de Commissie mag verwacht worden dat de fenotypische integriteit van de dieren die genen tot expressie brengen die coderen voor geselecteerde antilichaamfragmenten niet zal worden aangetast. De Commissie concludeert, gelet op de genen die bij de biotechnologische handelingen zullen worden gebruikt, dat sprake zal zijn van een geringe aantasting van de integriteit, namelijk uitsluitend op het niveau van het genoom.” Het aantal bij de biotechnologische handelingen betrokken muizen bedraagt in totaal 2100 voor het genereren van 12 lijnen. Het gebruik van dit aantal dieren wordt door de vergunningverlener, gelet op het belang van het onderzoek, acceptabel geacht. Conclusie: Gelet op de bovenvermelde overwegingen van de Commissie, welke overwegingen door de vergunningverlener worden overgenomen, gelet op het doel van het beschreven onderzoek, gelet op het ontbreken van reële alternatieven, gelet op de niet op voorhand onaanvaardbaar geachte aantasting van integriteit van de dieren, gelet op het aantal dieren dat ten behoeve van het vervaardigen van de genetisch gemodificeerde muizen wordt gebruikt en gelet op de conclusie van de Commissie dat genoemde ethische bezwaren niet opwegen tegen het belang van de doelstelling van het onderzoek en derhalve niet onaanvaardbaar worden geacht – welke conclusie wordt onderschreven en overgenomen -, wegen de ethische bezwaren tegen het generen van de genetisch gemodificeerde muizen en micro-injectie van (gemodificeerde) embryonale stamcellen in blastocysten niet op tegen het belang van de doelstelling van het onderzoek. Ad 2. Toetsing op gezondheid en welzijn van dieren Het oordeel of onaanvaardbare effecten op de gezondheid en het welzijn van dieren optreden wordt geveld op grond van een beoordeling van de mogelijke gezondheids- en welzijnsrisico’s verbonden aan de voorgenomen werkzaamheden en is afhankelijk van de (deels samenhangende) beantwoording van de volgende vragen: 1. In welke mate wijzigen de biotechnologische handelingen de normale fysiologie van het dier? 2. Heeft de wijziging van de normale fysiologie van het dier naar verwachting negatieve gezondheids- en welzijnseffecten? 3. Indien de biotechnologische handelingen naar verwachting negatieve gezondheids- en welzijnseffecten kunnen hebben, zijn deze effecten zodanig dat de gevolgen - gelet op het belang van het onderzoek - onaanvaardbaar zijn? Beoordeling De Commissie overweegt ondermeer het volgende: “De aanvrager geeft aan dat de muizen die na inductie van de genetisch modificatie met tamoxifen de genen die coderen voor antilichaamfragmenten tot expressie zullen brengen in hun spieren daarvan geen nadelige effecten zullen ondervinden. Deze uitspraak doet hij op basis van het feit dat in celmodellen en BIJLAGE BIJ BESLUIT VERGUNNING RBD0203(L05) BESLUIT BIOTECHNOLOGIE BIJ DIEREN

pag. 13

genetisch gemodificeerde fruitvliegen geen bijeffecten werden geconstateerd. Dit biedt weliswaar geen garantie dat ook in muizen geen bijeffecten zullen optreden, maar de Commissie acht deze veronderstelling goed verdedigbaar. De muizen waarbij de genen zijn ingebracht die coderen voor antilichaamfragmenten zullen worden gekruist met een reeds bestaande genetische gemodificeerde muis die model staat voor de ziekte OPMD. Deze reeds bestaande genetisch gemodificeerde muis vertoont verschijnselen van de ziekte OPMD (een progressieve verzwakking van de ooglid-, slik-, en bekkengordelspieren). De verwachting is dat de kruisingen zeker niet meer ongerief zullen hebben dan de reeds bestaand OPMD-muis. Als de antilichaamfragmenten het verwachte effect hebben, dan zal de ernst van de aandoening juist verminderen. De Commissie concludeert dat naar verwachting als gevolg van de genetische modificaties geen of hooguit gering ongerief op zal treden. De Commissie wenst op te merken dat indien als gevolg van de biotechnologische handelingen, voorzien of onvoorzien, toch meer dan gering ongerief mocht optreden, de dieren onverwijld dienen te worden gedood, zodat de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren van korte duur zal zijn. Om de schade aan de gezondheid en het welzijn, die bij dit onderzoek eventueel optreedt, vast te kunnen stellen, meent de Commissie dat door de onderzoekers een welzijnsdagboek conform het gestelde in de “Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren” van de Voedsel en Waren Autoriteit dient te worden bijgehouden waarin het verloop van het welzijn alsmede de genomen maatregelen en uitgevoerde ingrepen worden vastgelegd. Het doel van het vastleggen van deze gegevens is dat de Commissie hoopt dat met behulp van die gegevens in de toekomst een meer adequaat oordeel geveld zal kunnen worden aangaande de gevolgen voor gezondheid en welzijn. De Commissie acht het in de eerste plaats haar taak om de gevolgen voor gezondheid en welzijn van de biotechnologische handelingen in kaart te brengen voor die dieren die uit de handelingen ontstaan (de genetisch gemodificeerde dieren). De Commissie acht het echter ook van belang dat zichtbaar wordt gemaakt dat bij het genereren van een genetisch gemodificeerde muizenlijn normaalgesproken gemiddeld 150 muizen betrokken zijn. In dit geval betreft het gemiddeld 175 muizen voor een lijn (…). Voor het genereren van een knock-out of knock-in founder betreft het: dekmannen, gevasectomeerde mannetjes, blastocystdonoren, fosters (draagmoeders), niet-chimere pups, chimere pups en fokdieren. De fokdieren worden gekruist met de chimeren. De dieren die uit die kruising ontstaan worden agouti’s genoemd. Sommige daarvan zijn mutant en andere niet. De niet mutante agouti’s maken ook deel uit van de genoemde 150 dieren per lijn die gebruikt mogen worden. Voor het genereren van een transgene founder gaat het om: dekmannen, gevasectomeerde mannetjes, embryodonoren, fosters (draagmoeders) en transgene- en niettransgene pups. Veel van deze 150 dieren leiden een normaal leven, bijvoorbeeld als zij uitsluitend worden gebruikt om mee te fokken. Op de meeste dieren worden slechts beperkte handelingen uitgevoerd (het geven van injecties of het nemen van weefselmonsters om na te gaan of het dier al dan niet genetisch gemodificeerd is). Gevasectomeerde mannetjes zijn door middel van een ingreep onvruchtbaar gemaakt. Zij worden gebruikt om vrouwtjes schijnzwanger te maken. De schijnzwangere vrouwtjes worden vervolgens als draagmoeder gebruikt. Daarbij wordt een aantal embryo’s ingebracht in de geslachtsorganen van deze vrouwtjes. Naar het oordeel van de Commissie blijft het ongerief voor deze dieren in alle gevallen beperkt (gering tot maximaal matig). De Commissie betrekt het gebruik en het ongerief van deze dieren in haar uiteindelijke afweging over de toelaatbaarheid van de biotechnologische handelingen waarvoor vergunning wordt gevraagd.” Conclusie: De mogelijk optredende negatieve effecten op de gezondheid en het welzijn van de dieren in het kader van dit onderzoek worden, gelet op bovenstaande overwegingen van de Commissie, welke overwegingen door de vergunningverlener worden onderschreven en overgenomen, gelet op het doel van het beschreven onderzoek, gelet op het ontbreken van reële alternatieven, gelet op het aantal dieren dat ten behoeve van het vervaardigen van de genetisch gemodificeerde muizen wordt gebruikt en gelet op de conclusie van de Commissie dat de bezwaren op grond van de aantasting van de gezondheid en het welzijn van de dieren niet opwegen tegen het belang van het onderzoek, mits ernst en duur van de schade voor de dieren


pag. 14

beperkt wordt, niet onaanvaardbaar geacht, mits de dieren gedood worden bij verdenking van ernstig leed (zie voorschrift 2 en het navolgende onder V). De procedure is krachtens en conform het bepaalde in het Besluit biotechnologie bij dieren uitgevoerd. Door de aanvraag, de aanvulling daarop en het advies van de Commissie heeft de vergunningverlener de nodige gegevens omtrent de relevante feiten en de af te wegen belangen verzameld. Tevens heeft hij er op toe gezien dat de advisering door de Commissie zorgvuldig heeft plaats gevonden. De vergunningverlener onderschrijft de argumenten van de Commissie en neemt deze over. Gelet op het bovenstaande is de vergunningverlener van mening dat er geen sprake is van handelingen die onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid of het welzijn van dieren. De ethische bezwaren wegen niet op tegen het belang van de doelstelling van het onderzoek. Derhalve kan een vergunning verleend worden, onder de navolgende beperkingen en voorschriften. V Beperkingen en voorschriften Beperkingen De bij beperking 1 en 2 gestelde beperkingen zijn in overeenstemming met het gestelde in de aanvraag en de aanvulling hierop. In de overwegingen bij haar advies merkt de Commissie op dat door de aanvrager nauwlettend in de gaten gehouden dient te worden of er niet al, op het ogenblik dat de biotechnologische handelingen uitgevoerd gaan worden om een bepaalde muizenlijn te maken, een dergelijke muizenlijn elders (bijvoorbeeld in het buitenland) bestaat. Indien elders een relevante muizenlijn bestaat, is de Commissie van mening dat er een reëel alternatief bestaat en dient de aanvrager de houder van die muizenlijn te verzoeken om daarvan gebruik te mogen maken. De Commissie wenst daarmee aan te geven dat doublures in de biotechnologische handelingen bij dieren zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden. Vergunningverlener onderschrijft dat doublures in het verrichten van biotechnologische handelingen zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden, maar is van mening dat het onnodig is dit onderdeel van het advies van de Commissie in de vorm van een beperking over te nemen. De toets op het al dan niet aanwezig zijn van alternatieven voor de biotechnologische handelingen waarvoor een vergunning wordt aangevraagd dient éénmalig plaats te vinden en wel voorafgaand aan de verlening van een vergunning. Dit laat onverlet dat op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren de bevoegdheid bestaat tot wijziging van een beschikking, indien na de verlening van de vergunning is gebleken van feiten en omstandigheden die, waren zij bekend op het moment van de verlening van de vergunning, aanleiding zouden zijn geweest om de aanvraag te wijzigen dan wel af te wijzen. Bovendien mag, op grond van artikel 10, eerste lid, aanhef en onder a, van de Wet op de Dierproeven (Wod) een dierproef niet worden verricht indien naar de algemene kenbare, onder deskundigen heersende opvatting, het doel ook kan worden bereikt door middel van een dierproef waarbij minder dieren kunnen worden gebruikt. Derhalve dient in het geval een te vervaardigen transgeen dier reeds beschikbaar is, daarvan gebruik gemaakt te worden. De vergunninghouder ex. artikel 2 Wod is daarnaast, op grond van artikel 10a Wod, verplicht dierproeven voor advies voor te leggen aan een dierenexperimentencommissie ex. artikel 18a Wod. Bij de beoordeling van een dergelijk verzoek dienen de meeste recente ontwikkelingen met betrekking tot de beschikbaarheid van de in het kader van een dierproef te vervaardigen genetisch gemodificeerde dieren betrokken te worden. Voorschriften Er worden vier voorschriften bij de vergunning gesteld. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kan een vergunning ondermeer met onmiddellijke ingang geschorst of gewijzigd worden dan wel worden ingetrokken indien na de verlening van de vergunning is gebleken van feiten en omstandigheden die, waren zij bekend op het moment van de verlening van de vergunning, aanleiding zouden zijn geweest om de aanvraag te wijzigen dan wel af te wijzen. Omdat veranderingen in de integriteit, de normale fysiologie en het functioneren van de proefdieren ten gevolge van het toevoegen van de genoemde genen niet met zekerheid te voorspellen zijn, wordt het - overeenkomstig het gestelde in de aanvraag en advies van de Commissie - van belang geacht dat de dieren die onnodig meer dan gering ongerief blijken te ondervinden worden gedood. De Commissie meent dat bij meer dan gering ongerief de dieren


pag. 15

onverwijld dienen te worden gedood. De vergunningverlener onderschrijft dit advies. Hiertoe is voorschrift 2 opgenomen. Omdat vergunningverlener meer inzicht wil krijgen in de aard van mogelijk optredend ernstig ongerief, is zowel voorschrift 2 als voorschrift 3 uitgebreid met de eis dat van de dieren die onverwijld gedood werden vanwege meer dan gering ongerief een pathologierapport dient te worden opgesteld. Dit pathologierapport dient toegevoegd te worden aan het logboek zoals bijgehouden wordt op grond van voorschrift 4, zodat het inzichtelijk is voor bevoegde ambtenaren van de controlerende instanties. Daarnaast wordt het van belang geacht dat onverwachte effecten op de gezondheid of het welzijn van dieren gemeld worden. Hiertoe is voorschrift 3 opgenomen en dient de vergunninghouder, in overeenstemming met het advies van de Commissie, op basis van voorschrift 4 een logboek of een database als bedoeld in de “Code of Practice welzijnsbewaking bij proefdieren” van de Voedsel en Waren Autoriteit bij te houden. In het logboek of de database dienen gegevens over de gezondheids- en welzijnstoestand [eetlust, gewichtsverloop, het gedrag van de dieren en eventuele opvallende kenmerken of afwijkingen van de genetisch gemodificeerde dieren (chimaera's en transgenen)] doelmatig, dat wil zeggen inzichtelijk voor de controlerende instantie en met een zodanige regelmaat dat het verloop van de gezondheids- en welzijnstoestand weergegeven wordt, vermeld te worden. Eveneens dient in het logboek vermeld te worden: • het aantal dieren gebruikt bij de biotechnologische handeling • het aantal dieren dat de genetische modificatie (chimaera's en transgenen) bezit. Hierbij kan gebruik worden gemaakt van de “Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren” van de Voedsel en Waren Autoriteit (zie hoofdstuk 6) en indien gewenst kan ook gebruik gemaakt worden van de aantekeningen die reeds gemaakt dienen te worden op basis van artikel 15 Wod juncto artikel 10 Dierproevenbesluit, welke aantekeningen daartoe zodanig aangevuld dienen te worden dat alle voorgenoemde gegevens vermeld worden. Opdat de beperkingen en voorschriften van deze vergunning nageleefd worden, wordt in voorschrift 1 bepaald dat het bij de werkzaamheden betrokken personeel van de bepalingen van deze vergunning op de hoogte dient te zijn. --------------------------------------------


pag. 16

Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking, BESLUIT:

Recommend Documents