Fundamenteel onderzoek op herstel van ruggenmergletsels Peter Ponsaerts Laboratorium voor Experimentele Hematologie Vaccin en Infectieziekten Instituut Universiteit Antwerpen
Ruggenmergtrauma – huidige onderzoeksprioriteiten (1)
Onderzoeksprioriteiten opgesteld op basis van vragenlijst aan patiënten, artsen en zorgverstekkende diensten !
Ruggenmergtrauma – huidige onderzoeksprioriteiten (2)
Resulteert stamceltherapie in een verbeterd herstel en is dit afhankelijk van het type ruggenmergtrauma (acuut of chronisch, partiële of volledige dwarslaesie)?
Overgenomen uit: van Middendorp JJ et al. et al. The Lancet Neurology 2014
Commerciële stamceltherapie voor ruggenmergtrauma (1)
Lijst van bedrijven / organisaties die “commerciële” stamceltherapieën aanbieden
Commerciële stamceltherapie voor ruggenmergtrauma (2)
Quote from website: “Almost 60% of the spinal cord injury patients treated with stem cells show improvement.” Quote from treatment contract: “The patient confirms that, before signing this contract, he/she was informed that successful outcome of the treatment cannot be guaranteed.” Quote from (old) price list: “SCI surgery 38.445 Euro. Private room 5000 Euro.”
Beenmergstamcellen ter behandeling van ruggenmergtrauma
functional recovery following SCI 7
*
BBB-score
6 5 4 3 2 1 0 D1
D4
W1
W2
W3
W4
Postoperative time
bone marrow stem cells
W5
W6 W12 control
Ronsyn et al. 2005 - unpublished data
Kan celtherapie bijdragen tot herstel na ruggenmergtrauma ?
Ronsyn et al. spinal Cord 2008
Ruggenmergtrauma – acute fase
1.
Directe impact
2.
Vernietigde axonen
3.
Beschadigde axonen
4.
Inflammatie
Ronsyn et al. spinal Cord 2008
Ruggenmergtrauma – chronische fase
1.
Centrale caviteit
2.
Wondweefsel
3.
Inhibitie axonale regeneratie
4.
Demyelinatie
5.
Afsterven axonen
6.
Inflammatie
Ronsyn et al. spinal Cord 2008
Ruggenmergtrauma – fundamenteel onderzoek
1.
Cel- en weefseltransplantatie •
2.
Blokkering inhibitie van axonale groei •
3.
4.
Adulte en embryonale stamcellen
Inhibitie van NogoA
Stimulatie axonale regeneratie •
Neurotrophe factoren
•
Chondroitinase ABC
Modulatie van inflammatie •
Regeneratie-bevorderende immuunresponsen
Ronsyn et al. spinal Cord 2008
Cel- en weefseltransplantatie (1) “gepubliceerde succesvolle (?) preklinische studies” •
•
•
Celtype: • Beenmergstamcellen • Neurale stam/progenitor cellen • Mesenchymale (stam)cellen • Embryonale stamcellen / IPSC • Olfactory ensheating cells • Schwann cellen Route van administratie: • Intraveneus • Intrathecaal • Intraspinaal Tijdstip van administratie: • Acuut • Chronisch
•
•
•
Resultaat: • Functioneel herstel • Morfologisch herstel Mechanisme: • Celintegratie • Immunomodulatie • Endogene regeneratie Bemerkingen: • Geen standardisatie … • Lage reproduceerbaarheid … • Mechanisme onduidelijk … • Weinig vervolgstudies … • …
Cel- en weefseltransplantatie (2) “gepubliceerde succesvolle (?) klinische studies”
Overgenomen uit: Sabapathy V et al. Stem Cells International 2015
Momenteel enkel fase 1 studies die “veiligheid” mogen suggereren … Functioneel herstel onduidelijk … (althans niet de “holy grail”)
Neuroinflammatie – huidige denkpiste (1)
Overgenomen uit: Czeh M et al. Developmental Neuroscience 2011;33:199–209
Neuroinflammatie – huidige denkpiste (2)
Overgenomen uit: Cherry JD et al. Journal of Neuroinflammation. 2014; 11: 98.
Wat met corticosterioden (methylprednisolone) ? Kunnen we de M1/M2 balans moduleren in vivo ?
Het cuprizone muis model voor CZS inflammatie en demyelinatie
Praet et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2014
Transplantatie van IL13-producerence stamcellen in CPZ model (1)
Stereotactic injection
implantatie van syngeneische MSC getransduceerd met een lentivirale vector coderend voor interleukine (IL)-13
Le Blon et al. Manuscript submitted
Transplantatie van IL13-producerence stamcellen in CPZ model (2)
Le Blon et al. Manuscript submitted
Transplantatie van IL13-producerence stamcellen in CPZ model (3)
Bescherming tegen vernietigende microglia responsen en demyelinatie gaat gepaard met het verschijnen van neuroprotectieve macrofagen
Le Blon et al. Manuscript submitted
Transplantatie van IL13-producerence stamcellen in SCI model (1)
4
*
BMS score
3
MSC/IL-13 (n=17) MSC (n=16) NaCl (n=12)
2 1
1 2 3 4 5 6 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 28
0
Days after SCI Ruggenmergtrauma op T8 – Stamcelimplantatie in acute fase
Dooley et al. Manuscript in preparation
Transplantatie van IL13-producerence stamcellen in SCI model (2)
Overlay
DAPI
GFAP
GFP
Overlay
SCI Lesion
ROI
Rostral
RFP
Caudal
Dooley et al. Manuscript in preparation
Besluiten
• Stamceltherapie voor andere dan hematopoietische aandoeningen zit nog in een zeer vroeg onderzoeks / klinisch stadium … • Alhoewel veelbelovende preklinische resultaten, bestaat er momenteel geen overtuigend bewijs dat stamceltransplantatie beter, of zelfs maar even goed, is dan bestaande behandelingsmethoden voor ruggenmergtrauma … • Gerichte immunomodulatie en bescherming tegen degeneratie is slechts een eerste stap in een succesvolle behandeling van ruggenmergtrauma … • Stamceltherapie voor ruggenmergtrauma zal een plaats vinden in geneeskunde, maar het zal niet de eenvoudig te commercialiseren stamceltherapie zijn die ook de grootste efficaciteit zal bieden …
Dankwoord
Experimental Cell Transplantation Group
Clinical Pharmacotherapy
Jasmijn Daans Chloé Hoornaert Debbie le Blon Anne Declercq Dr. Kristien Reekmans (former lab member) Dr. Nathalie De Vocht (former lab member) Dr. Jelle Praet (former lab member) Dr. Roberta Costa (former lab member) Dr. Irene Bergwerf (former lab member) Dr. Bart Tambuyzer (former lab member) Dr. Mark Ronsyn (former lab member)
Prof. Philippe Jorens
BioImaging Laboratory
MOLMED (KUL)
Prof. Annemie Van der Linden Caroline Guglielmetti
Prof. Veerle Baekelandt
Vaxinfectio Prof. Zwi Berneman Prof. Herman Goossens Prof. Pierre Van Damme
Censtat (Uhasselt) Prof. Niel Hens Dr. Dan Lin Eva Santermans BIOMED (Uhasselt) Prof. Sven Hendrickx Dr. Evi Lemmens Dearbhaile Dooley
