původní práce – kazuistiky
FrOVATrIpTAN V KráTKODOBÉ prEVENTIVNÍ LÉčBĚ MENSTrUAčNÍ MIgrÉNY – SOUBOr KAzUISTIK frOvaTripTan fOr THE inTErmiTTEnT prEvEnTiOn Of Menstrual Migraine – set of case reports JOLANA MARKOVá1, JIŘí MASTíK2, OTAKAR KELLER1, MARKéTA GRüNERMELOVá1, HANA FUČíKOVá3 1 2 3
1 IPVZ – FTN, Neurologická klinika, Praha
MU LF a FN u sv. Anny, Neurologická klinika, Brno
Nemocnice Na Františku, Neurologické oddělení, Praha
SOUHRN U menstruační migrény jsou často pozorovány těžší záchvaty, které je obtížné ovlivnit běžnou terapií. Frovatriptan je selektivní agonista 5-HT receptorů, určený pro akutní léčbu migrenózního záchvatu. Má dlouhý biologický poločas a velmi dobrou snášenlivost. Lze tedy předpokládat, že by mohl být účinný i v krátkodobé preventivní léčbě menstruační migrény. Pacientkám s diagnózou menstruační migrény dle klasifikace International Headache Society jsme proto ordinovali frovatriptan, podávaný off-label jednou denně ráno ve dnech očekávaného záchvatu, s cílem redukce intenzity migrenózního záchvatu během prvních dnů menstruace. V této práci shrnujeme výsledky tohoto způsobu léčby u 37 žen ve 3 centrech, zejména ovlivnění výskytu migrenózních záchvatů během prvních 3 dnů cyklu a intenzity těchto záchvatů. Relativní četnost těžkých bolestí hlavy byla při terapii frovatriptanem redukována o 67 %, relativní četnost mírných bolestí se zvýšila na úkor silných, objevilo se více dnů během tohoto období menstruačního cyklu zcela bez bolesti hlavy. Můžeme shrnout, že frovatriptan podaný profylakticky byl účinný v redukci počtu migrenózních záchvatů v období menstruace. Frovatriptan redukoval také intenzitu migrenózních záchvatů a byla zjištěna i statisticky významná úleva od doprovodných příznaků migrény (nauzea, zvracení). Klíèová slova: frovatriptan, menstruační migréna, krátkodobá prevence
SUMMARY Menstrual migraines are often of a longer duration and more resistant to treatment than other types of migraines. Frovatriptan is a selective 5HT receptor agonist used for the short-term management of migraines. It has a long half-life and very good tolerability. These characteristics suggest that frovatriptan may be useful for the intermittent prevention of menstrual migraines. In our study, patients with pure menstrual migraines and menstrually-related migraines according to the International Headache Society diagnostic criteria received a single off-label prophylactic dose of frovatriptan in the morning, on days when a migraine attack was anticipated. The aim of the study was to reduce the migraine attack severity during the first days of the perimenstrual period. A total of 37 patients in three centers were included in the study, and both the incidence and severity of migraine attacks during the first 3 days were evaluated. Our results showed that the incidence of severe migraine headaches was reduced by 67% with frovatripatan, the frequency of mild headaches increased, and more days in the perimenstrual period were free of migraine attacks. We can summarize that frovatriptan given prophylactically was effective in reducing the incidence of menstrual migraines. Frovatriptan also reduced the severity of migraine attacks and we found significant relief of associated symptoms (nausea, vomiting) as well. Key words: frovatriptan, menstrual migraine, intermittent prevention
Frovatriptan v preventivní léčbě menstruační migrény Východiskem naší práce byl předpoklad, že triptan s déletrvajícím účinkem, v našem případě frovatriptan, může zamezit výskytu očekávaného migrenózního záchvatu během menstruačního cyklu u žen s menstruační migrénou. Úvod Frovatriptan je nejnovější z řady triptanů – specifických antimigrenik. Název triptany je odvozen od jejich hlavního účinku – agonistického působení na 5-HT (5-hydroxytryptamin) receptory. BOLEST 2/2008
V roce 1991 se objevil sumatriptan, který poskytoval větší účinnost a byl lépe snášen než dosud užívané deriváty námelových alkaloidů. Jeho účinek byl však poněkud limitován nižší biologickou dostupností a krátkým eliminačním poločasem. Poté následovala druhá generace triptanů s poněkud jinými farmakokinetickými profily, rychlejším účinkem nebo déletrvajícím efektem. Předpokládáným mechanizmem účinku triptanů je vazokonstrikce v oblasti meningeálního řečiště a redukce neurogenního zánětu v perivaskulární oblasti, zprostředkovaná trigeminovaskulárním systémem. Rozdíly mezi triptany nejsou velké, spíše se odlišuje efekt konkrétní103
původní práce – kazuistiky
ho triptanu pro určitého pacienta. Obecně největší odlišností je rychlost efektu a délka trvání efektu jednotlivé dávky s vlivem na rekurenci bolesti (Jhee et al., 2001). Toto je podmíněno i biologickým poločasem, který je u frovatriptanu několikanásobně delší než u ostatních triptanů. Biologický poločas eliminace frovatriptanu je 26 hodin (u ostatních triptanů je v rozmezí od 2 do 6,3 hodin). Výhodou frovatriptanu je i zvýšená selektivita pro cerebrální cévy proti koronární cirkulaci (Marková et al., 2006). Optimální účinná dávka frovatriptanu byla testována ve dvou rozsáhlých placebem kontrolovaných zaslepených studiích (Rappoport et al., 2002), kdy byly testovány dávky od 0,5 do 40 mg. Nejnižší dávka, která poskytla signifikantní zlepšení proti placebu byla 2,5 mg. Frovatriptan byl účinný i při hodnocení ústupu nauzey, fotofobie a fonofobie. Vzhledem k dlouhému eliminačnímu poločasu se předpokládal efekt i v prevenci rekurence bolesti (Geraud et al., 2003). Dá se konstatovat, že frovatriptan nejlépe zabrání vzniku rekurencí z celé skupiny triptanů. Byly testovány i potenciální interakce s ostatními léčivy. Dále bylo shledáno, že frovatriptan nemá inhibiční nebo indukující efekt na CYP enzymy a má jen slabou vazbu k proteinům plazmy. Proto je pravděpodobné, že nebude měnit farmakokinetiku současně podávaných léčiv, což bylo ověřováno na moclobemidu, orálních kontraceptivech, propranololu a fluvoxami- Pøíloha 1: Záznamový diář prázdný. nu (Buchan et al., 2002). Jednotlivé triptany (sumatriptan, eletriptan, naratriptan, frovatriptan) byly užity i k prevenci záchvatů 3. s pravidelným menstruačním cyklem, včetně žen užíu pacientek s menstruační migrénou, většinou však v dávkování vajících hormonální antikoncepci, jedna tableta 2krát denně či 3krát denně. V těchto studiích bylo 4. ve věku od 18 let až do období menopauzy. dosaženo uspokojivých výsledků (Tepper, 2006). Ovšem za cenu užití dvou či tří tablet triptanu denně můžeme uvažovat, Do popisovaného léèebného režimu jsme nezařadili ženy: zda přece jen v praxi není lépe počkat, zda záchvat přijde a pak 1. s kontraindikací podání triptanů, jej včas léčit jednou účinnou dávkou. A pokud přihlédneme 2. s nepravidelným menstruačním cyklem, i k ceně takto preventivně užitých léků, opět dospějeme k té3. neschopné pochopit či vyplnit záznam pacientky. to úvaze. Proto jsme na základě úvahy o dlouhém poločase a minimální rekurenci záchvatů po užití frovatriptanu předpoZařazené ženy dostaly záznamový diář na období 5 měsíčkládali, že by k preventivnímu účinku mohla stačit jedna tableta ních cyklů. Prvé dva měsíce si zapisovaly výskyt migrény ve užitá off-label ráno v den očekávaného záchvatu menstruační dvou posledních dnech cyklu (den -2 a den -1) a v prvé tři dny migrény. menstruačního krvácení (den 1, 2, 3). Zaznamenávaly i intenzitu migrenózního záchvatu (těžká – T, střední – S a mírMetodika ná – M), přítomnost doprovodných projevů (N – nauzea Do popisovaného léèebného režimu jsme zařadili pacientky: a Z – zvracení) a nutnost užití záchranné medikace. 1. s pravou menstruační migrénou (pure menstrual migPo získání dat ze dvou měsíců užily pacientky třetí, čtvrtý raine) dle kritérií IHS, kde se záchvaty migrény vyskytují jen a pátý měsíc preventivně vždy ráno, v očekávaný den bolesti v období menstruačního cyklu, hlavy (většinou den 1) jednu tabletu frovatriptanu. Frova2. s „nepravou“ menstruační migrénou – migrénou ve vaz- triptan užívaly většinou 3 dny. Tyto údaje jsme sledovali po bě na menstruaci (menstrually- related migraine) dle kritérií dobu 3 následných cyklů a údaje vyhodnotili. Jako záchranIHS, kdy se záchvaty vyskytují vždy v období menstruačního nou medikaci jsme ordinovali nimesulid ve formě granulí pro cyklu, ale také i mimo něj, rychlý nástup účinku a velmi dobrou snášenlivost. 104
BOLEST 2/2008
původní práce – kazuistiky
Pøíloha 2: Výsledky – nonrespondentka.
Pøíloha 3: Výsledky – respondentka.
BOLEST 2/2008
105
Snížení doprovodných příznaků nauzey o 34 %
97 %
100 %
migréna
těžká intenzita
střední intenzita
mírná intenzita
bez bolesti
bez profylaxe
1,04
1,18
0,34
0,45
léčba frovatriptanem
0,23
0,74
0,98
1,36
nauzea – výskyt v %
Průměrný počet dnů s bolestí hlavy na jeden cyklus
80 % 64 % 60 % 40 % 20 % 0%
Průměrný počet dnů s bolestí hlavy na jeden cyklus, n = 37
1,4 1,2 1
původní medikace
p < 0,01
p = 0,01 p < 0,01
0,8
p = 0,014
0,6 0,4
Snížení doprovodných příznaků zvracení o 53 %
0,2
60 %
0 T
S
původní medikace
M
O
léčba frovatriptanem
Graf 1: Výsledky sledování (výsledky původní léèby a léèby frovatriptanem).
Popisovaný léčebný režim použila tři centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy a v nich celkem 5 lékařů. Ve Fakultní Thomayerově nemocnici (FTN) v Praze jsme takto léčili 22 pacientek, ve Fakultní Nemocnici u svaté Anny v Brně 11 pacientek a v Nemocnici Na Františku v Praze 4 pacientky. Dohromady jsou tedy k dispozici data o léčbě 37 pacientek. Diáře byly prohlédnuty a údaje zaznamenány do tabulek. Výsledky pak statisticky zpracovala RNDr. Lánská, CSc. z IKEM, byl užit Wilcoxonův test. Výsledky Před zahájením léčby, v prvním sledovaném období, byly pacientky léčeny většinou triptany (84 % pacientek), nejčastěji byl užíván sumatriptan, dále eletriptan a zolmitriptan, 16 % pacientek bylo léčeno nesteroidními anirevmatiky (NSA) nebo analgetiky. 19 % pacientek z celkového množství užívalo ke zvládání migrenózních záchvatů kombinaci triptanů a analgetik či NSA. Pro zhodnocení jsme vybrali parametry, které zásadně ovlivňují kvalitu života – hodnotili jsme výskyt počtu těžkých, středních a mírných migrenózních záchvatů na jeden cyklus, čímž jsme získali možnost srovnávat výskyt jednotlivých záchvatů ve dvou cyklech při původní akutní léčbě se třemi cykly s novou preventivní medikací frovatriptanem. Při původní léčbě byl zaznamenán výskyt těžké migrény v počtu 1,04 přepočteno na jeden na cyklus, při popisované léčbě frovatriptanem jen 0,23 na cyklus. Výskyt středně těžké intenzity bolesti byl při původní léčbě 1,18 na jeden cyklus a při léčbě frovatriptanem 0,74 na cyklus. Naopak zastoupení mírných 106
léčba frovatriptanem
Graf 2: Výskyt doprovodných projevů – nauzea.
51 %
50 % zvracení – výskyt v %
původní práce – kazuistiky
Tab. 1: Výsledky sledování (výsledky původní léèby a léèby frovatriptanem).
40 % 30 %
24 %
20 % 10 % 0% původní medikace
léčba frovatriptanem
Graf 3: Výskyt doprovodných projevů – zvracení.
migrenózních záchvatů se zvýšilo z původních 0,34 na jeden cyklus na 1,36 na jeden cyklus. Toto je jednoznačně interpretovatelné jako zmírnění intenzity záchvatu po užití preventivní medikace. Počet dnů, kdy pacientka byla úplně bez bolesti, stoupl z původních 0,45 na 1,36 při léčbě frovatriptanem. Počet záchvatů migrény se silnou intenzitou bolesti se snížil o více než 67 %. Signifikantně se snížila četnost záchvatů migrény se středně silnou intenzitou bolesti. Graf 1 znázorňuje vyšší počet migrenózních záchvatů s mírnou intenzitou bolesti po užití preventivní léčby frovatriptanem. To souvisí s tím, že u části pacientek s těžkou a středně těžkou migrénou nastalo zlepšení a dostavila se jen migréna se slabou intenzitou bolesti místo silné, nebo se bolest nedostavila vůbec. Razantní zlepšení je patrné jak z grafického znázornění, tak z prokázané statistické významnosti výsledků. Kromě účinnosti jsme sledovali i počet doprovodných příznaků. V prvém sledovaném období, jen s akutní léčbou, zaznamenalo nauzeu 97 % pacientek, zvracení 51 %. V období popisované léčby frovatriptanem mělo nauzeu 64 % pacientek, zvracení 24 %. Pro nauzeu se redukovalo o 34% a pro zvracení o 53%. BOLEST 2/2008
původní práce – kazuistiky
Diskuze V rozsáhlé zaslepené Silbersteinově studii bylo testováno užití frovatriptanu u menstruační migrény, která je charakterizována delším trváním záchvatu, menším efektem užitých léků a častější rekurencí (Silberstein et al., 2004). Studie se účastnilo 546 žen, které trpěly záchvaty migrény během menstruačního cyklu . V této studii byly 3 větve, každá žena prošla všemi 3 možnostmi léčby (placebo, frovatriptan 1krát denně, frovatriptan 2krát denně), každá větev během tří menstruačních cyklů. Léčba byla vždy zahájena dva dny před menstruací a trvala celkem 6 dnů. Bylo shledáno, že frovatriptan v obou způsobech dávkování redukuje jak incidenci, tak i trvání ataky menstruační migrény ve srovnání s placebem. Rovněž působí i na doprovodné příznaky a snižuje množství užité povolené záchranné medikace (byl povolen ibuprofen a paracetamol). Rovněž se ukázalo, že frovatriptan v tomto režimu řeší komplexně problémy menstruační migrény, jak bolesti hlavy, tak i doprovodné příznaky. Nepotvrdil se názor, že záchvaty se jen „odsunou“ na dobu po 6 dnech preventivní léčby. Užívání hormonální antikoncepce neovlivnilo výsledky. Byla prokázána dobrá snášenlivost frovatriptanu během krátkodobé i dlouhodobé léčby. Užití frovatripanu nebylo spojeno se zvýšeným počtem kardiovaskulárních příhod. Náš soubor pacientek je podstatně menší, nemáme srovnání s placebem. Podávali jsme jednu ranní dávku frovatriptanu 2,5 mg s očekáváním, že bude efekt dostatečný, a že omezí intenzitu záchvatů či jejich vymizení ve dny, kdy je výskyt záchvatu očekáván. Pokud pacientka užívala hormonální antikoncepci, byl začátek podávání frovatriptanu jednoznačný, v den očekávaného migrenózního záchvatu v závislosti na začátku krvácení. U pacientek, které antikoncepci neužívaly a tudíž dopředu neznaly přesný den začátku menstruačního krvácení, bylo doporučeno užít prvou tabletu v den prvého výskytu migrény při začátku menstruačního krvácení. Statistické zpracování potvrdilo pokles výskytu těžkých migrenózních záchvatů o 67 % na jeden cyklus, z průměrného počtu 1,04 na 0,23, středně těžkých záchvatů o 37,3 %, z 1,18 na 0,74 na jeden cyklus a zvýšení počtu záchvatů hodnocených jako mírné z 0,34 na 0,68, což znamená, že místo původní těžké migrény měla pacientka jen záchvat mírné intenzity. Počet dnů, kdy byly pacientky úplně bez bolesti při původní léčbě, byl nízký, průměrná hodnota byla 0,45. Při léčbě frovatriptanem se počet dnů bez bolesti ve sledovaném období zvýšil na 1,36 na jeden cyklus. Jako v každém souboru byly i v našem souboru zachyceny mezní výsledky, odpovídající Gaussově křivce. V souboru jsme zachytili jak non-respondentky, kde se stav bolestí hlavy během cyklu podáním frovatriptanu nezměnil, tak téměř absolutní respondentky s úplným vymizením migrén při preventivní léčbě frovatriptanem. V této druhé skupině bylo pacientek více, právě tyto nejvíce z profylaktického užití frovatriptanu profitovaly. Diskutovat o důvodech nonrespondence je při těchto malých číslech obtížné. Ale zjistili jsme, že léčba nepomohla nebo pomohla jen nepatrně těm ženám, které i pro léčbu akutní těžké bolesti v cyklech před podáním krátkodobé profylaxe frovatriptanem užívaly raději větší dávku nesteroidních antirevmatik, protože triptany nebyly dostatečně účinné a nezmírnily obtíže účinněji než NSA. Z toho lze snad soudit, že se právě u těchto žen na mechanizmu vzniku a rozvoje migrény podílí jako spouštěcí 108
faktor prostaglandiny a lékem tak mohou být spíše NSA jako inhibitory prostaglandinů. Pro tuto podskupinu by tedy pravděpodobně mohla lépe pomoci krátkodobá profylaxe menstruační migrény užitím naproxenu nebo jiných nesteroidních antirevmatik s delším poločasem. Závěr Závěrem můžeme konstatovat, že výsledky popisovaného způsobu krátkodobé preventivní léčby menstruační migrény frovatriptanem, jsou pozitivní a statisticky významné. Léčba přinesla zlepšení kvality života pacientek s menstruační migrénou. Zpracování výsledků potvrdilo, že kromě bolesti jsou významně redukovány i doprovodné vegetativní příznaky – nauzea o 34 % a zvracení o 53 %. Studie rovněž potvrdila výbornou snášenlivost frovatriptanu. Prokázali jsme také, že frovatriptan, triptan s dlouhým biologickým poločasem, dokáže v některých případech i zabránit vzniku očekávaného migrenózního záchvatu.
Literatura: 1. Buchan P, Wade A, Ward C, Oliver SD, Steward AJ, Freestone S. Frovatriptan: A review of drug-drug interactions. Headache 2002; 42 Suppl 2:63-73. 2. Geraud G, Keywood C, Senard JM. Migraine headache recurrence: relationship to clinical, pharmacological and farmacokinetic properties of triptans. Headache 2003; 43: 376-388. 3. Jhee SS, Shiovitz T, Crawford AW, Cutler NR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the triptan antimigraine agents: a comparative review. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 189-205. 4. Marková J, Procházková M, Doležal T. Frovatriptan, profily léčiv. Farmakoterapie 2006;3 :265-270. 5. Rapoport A, Ryan R, Goldstein J, Keywood C. Dose rangefinding studies with frovatriptan in the acute treatment of migraine. Headache 2002; 42( Suppl 2) :74-83. 6. Silberstein SD, Elkind AH, Schreiber C, Keywood C. A randomized trial of frovatriptan for the intermittent prevention of menstrual migraine. Neurology 2004;63:261-269. 7. Tepper, S.J. Tailoring management strategies for the patient with menstrual migraine: Focus on prevention and treatment. Headache 2006; 46 (suppl 2): S 61-68.
MUDr. Jolana Marková Neurologická klinika FTN a IPVZ Praha Vídeňská 800 140 59 Praha E-mail:
[email protected]
Do redakce došlo: 14. 2. 2008 K publikaci pøijato: 8. 4. 2008
BOLEST 2/2008
