Folia veterinaria
ACTUALITEIT Actuele stand van zaken: methicilline resistente Staphylococcus aureus (MRSA) in de diergeneeskunde
Staphylococcus aureus kan verschillende ziektebeelden veroorzaken, zowel bij de mens als bij dieren. Onder meer is de kiem betrokken bij pyodermie, wondinfecties, infecties na chirurgische ingrepen, abcessen, artritis, synovitis, osteomyelitis, mastitis, en septicaemiën. Methicilline resistente Staphylococcus aureus (MRSA) is een hardnekkige bacterie die bij mensen in ziekenhuizen voor een hogere morbiditeit en mortaliteit zorgt in vergelijking met stammen die gevoelig zijn voor methicilline. Naast resistentie voor alle beta-lactam antibiotica waaronder de penicillines, aminopenicillines, cephalosporines, en methicilline-groep (methicilline, oxacilline, nafcilline, cloxacilline), is deze ziekenhuisgeassocieerde MRSA (“hospital associated”, HAMRSA) vaak resistent voor andere klassen antimicrobiële middelen waaronder de macroliden, aminoglycosiden, tetracyclines en fluoroquinolones. Sinds eind jaren ’90 wordt ook bij patiënten buiten het ziekenhuis regelmatig een pathogene MRSA teruggevonden, de zogenaamde “community associated MRSA” (CA-MRSA). CA-MRSA is resistent voor betalactam antibiotica, maar in regel gevoelig voor andere antibioticagroepen zoals de fluoroquinolones, aminoglycosiden, de combinatie trimethoprimsulphonamiden en vaak ook tetracyclines. MRSA ST398 stam
In 2005-2007 brachten Nederlandse en Belgische onderzoeken aan het licht dat ook varkens vaak drager zijn van MRSA. Door moleculair onderzoek werd aangetoond dat het hier evenwel om een ander type MRSA gaat, namelijk van het type ST398 (Multi-locus sequence typing). Deze stam is resistent voor alle betalactam antibiotica die in de diergeneeskunde geregistreerd zijn, en bovendien resistent voor tetracyclines en trimethoprim. Ook resistentie tegenover andere antimicrobiële middelen kan voorkomen bij deze MRSA. Verder onderzoek heeft bovendien aangetoond dat ook gezonde paarden (circa 10 %) en pluimvee drager kunnen zijn. Momenteel wordt onderzocht in welke mate ST398 MRSA ook voorkomt bij andere
dieren. Zo blijken de eerste resultaten in Nederland te duiden op een grote prevalentie in de vleeskalverensector. In België en de omliggende landen werd deze kiem tevens sporadisch aangetoond bij kleine huisdieren, en in een minderheid van de melkstalen van runderen. Ook mensen die in contact komen met MRSAdragende dieren, zijn vaak drager van de ST398 stam. Bijvoorbeeld dierenartsen en varkenshouders blijken in respectievelijk circa 13% en 38% van de gevallen drager te zijn van MRSA ST398. Dit alles wijst erop dat in tegenstelling tot de klassieke pathogene stammen van S. aureus, de ST398 stam minder gastheerspecifiek is. In de humane geneeskunde hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat het multi-resistent karakter van de bacterie geassocieerd is met het antibioticumgebruik. Alhoewel hieromtrent nader onderzoek noodzakelijk is, zijn er redenen om aan te nemen dat ook bij dieren het antibioticumgebruik betrokken is in de epidemiologie van de MRSA ST398 stam. Nederlands onderzoek heeft dit reeds bevestigd in de varkenshouderij. Hieruit bleek dat voornamelijk de orale koppelbehandelingen het risico van voorkomen kunnen beïnvloeden. Vanwege het multi-resistent karakter werkt co-selectie door niet verwante antimicrobiële middelen de verspreiding allicht in de hand. De dierenarts, die belast is met het voorschrijven en verschaffen van antibiotica, draagt ingevolge dus een grote verantwoordelijkheid. Het bovengenoemde Nederlands onderzoek toonde ook aan dat de kiem tussen bedrijven kan worden overgedragen, meer bepaald van bedrijven die biggen leveren naar de afmestbedrijven. Er worden momenteel nieuwe onderzoeken gepland om de situatie verder te evalueren. In afwachting van bijkomende onderzoeksresultaten, worden momenteel hygiënische maatregelen, in combinatie met een verantwoord en verminderd antibioticumgebruik aangeraden om de verspreiding van de ST398 stam te beperken. Hygiënische maatregelen
Hygiënische maatregelen die verspreiding van de kiem tegengaan, zijn van toepassing op alle plaatsen waar dieren samenkomen, zowel in veeteeltbedrijven als in dierenklinieken. Regelmatige mechanische reiniging, desinfectie door ontsmettingsproducten, schroeien of stomen, gevolgd door een droogfase en een voldoende
lange leegstand dienen te worden gerespecteerd. Hierbij moeten minder goed bereikbare plaatsen, zoals ventilatietoestellen, drink- en eetbakken, extra aandacht krijgen. Een grondige leegstand is van uitermate groot belang in all-in all-out productiesystemen. Verder dient bedrijfskledij regelmatig te worden gereinigd en/of vervangen, zeker aan het eind van iedere productieronde. Een goede handhygiëne op basis van alcoholhoudende producten is uitermate belangrijk om de overdracht naar andere personen of familieleden te vermijden. Het Centers for Disease Control and prevention (VS) heeft aanbevelingen gemaakt om de verspreiding van CAMRSA te beperken. Maatregelen ter preventie van de verspreiding van CA-MRSA
-
Drainerende wonden bedekken met een proper verband Regelmatig baden en de handen wassen of ontsmetten Kleding na contact met huidletsels wassen. Voorwerpen die besmet kunnen zijn niet delen (handdoeken, kleding, scheeren sportmateriaal)
De ST398 stam wordt evenwel ook geïsoleerd in klinische gevallen, ondermeer bij paarden en gezelschapsdieren en recent ook bij varkens. Bij dieren zijn dit voornamelijk infecties van de huid en wondinfecties, vaak na chirurgische ingrepen. Naast het operatieveld zelf, dient men ter preventie ook voor de directe operatieomgeving steriliteit na te streven. De benadering van dergelijke patiënten dient enerzijds de verspreiding in de omgeving te minimaliseren door een goede hygiëne van oppervlakken en materialen, en anderzijds naar potentiële patiënten via isolatiemaatregelen. In geval van MRSA bij rundermastitis dient overwogen te worden om het dier op te ruimen, zeker wanneer het een oude koe betreft in het einde van de lactatie of wanneer meerdere kwartieren zijn aangetast. Dierenartsen dienen eveneens rekening te houden met mogelijke kruisbesmetting van het dier naar de eigenaar/veehouder en van de eigenaar/veehouder naar het dier. Aan dit potentieel zoönotisch aspect van de MRSA ST398 dient aandacht te worden besteed wanneer behandelingen bij dier of mens niet het gewenste resultaat geven. Herbesmettingen vanuit een onbehandeld reservoir kunnen immers een reden zijn voor therapiefalen. Voor de behandeling van dieren die geïnfecteerd zijn met MRSA, of waarvan dit vermoed wordt, kunnen volgende internationaal aanvaarde richtlijnen nuttig zijn.
Vermits het vaak gaat om besmettingen van de huid of weke delen, is een goede drainage, wondreiniging en ontsmetting doorslaggevend voor succes. Ondersteunende antibiotica hebben zin in geval van gecompliceerde infecties of vermoeden van septicaemie. Dit dient gepaard te gaan met een bacteriologisch onderzoek, inclusief antibiogram. Gedurende het laatste decennium hebben verschillende onderzoeken bevestigd dat om klinisch effect te waarborgen en resistentie te minimaliseren, een hoge antibioticumdosis en een zo kort mogelijke behandelingsduur aangewezen zijn. Dit werd manifest aangetoond voor concentratieafhankelijke antibiotica (fluoroquinolones en aminoglycosiden), hoewel onderzoeksresultaten ook voor tijdsafhankelijke antibiotica (bv. macroliden) een dergelijk effect suggereren. Verder zijn regelmatige doseringsintervallen van belang voor het handhaven van werkzame antibioticumspiegels in de getroffen weefsels. Daarentegen zal indien er een lage aanvangsdosis wordt toegediend, of de behandeling wordt overgeslagen of er niet lang genoeg wordt behandeld, de plasma- of weefselconcentratie vroegtijdig dalen en wordt de kans vergroot dat een resistente subpopulatie niet meer wordt vernietigd. Internationaal groeit de consensus dat circa twee dagen na het verdwijnen van de symptomen de therapie kan worden stopgezet. Een nauwgezette verdere opvolging van ernstig zieke patiënten is evenwel steeds noodzakelijk. Personen, drager van MRSA ST398
Het overgrote deel van de mensen en dieren die gekoloniseerd zijn met MRSA ST398 worden niet ziek. Personen die beroepsmatig nauw contact hebben met bijvoorbeeld varkens, vleeskalveren of paarden, met klachten die wijzen op een infectie met stafylokokken (steenpuisten, ontstoken huid, ontstoken wonden), doen er goed aan bij een consultatie van de huisarts hun achtergrond toe te lichten. Dit geldt evenzeer bij opname in een ziekenhuis of verpleeghuis, alsook voor naaste verwanten en familieleden. De eerste gevallen van menselijke besmettingen en infectie met MRSA ST398 zijn immers bevestigd.
De aanbevelingen voor dierenartsen werden in overleg met externe partijen geformuleerd door de MedVet MRSA Task Force . (https://portal.health.fgov.be/portal/page?_pageid= 56,12622488&_dad=portal&_schema=PORTAL) Eerdere artikels over dit onderwerp verschenen in de Folia Veterinaria (FV 2006 nr. 3, FV 2007 nr. 2)
© Folia Veterinaria BCFI CBIP 2008
2
Referenties: -
-
-
-
-
van Duijkeren E, Ikawaty R, Broekhuizen-Stins MJ, Jansen MD, Spalburg EC, de Neeling AJ, Allaart JG, van Nes A, Wagenaar JA, Fluit AC. Transmission of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains between different kinds of pig farms. Vet Microbiol. 2008 Jan 25;126(4):383-9. Wulf MW, Sørum M, van Nes A, Skov R, Melchers WJ, Klaassen CH, Voss A. Prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus among veterinarians: an international study. Clin Microbiol Infect. 2008 Jan;14(1):29-34. Witte W, Strommenger B, Stanek C, Cuny C. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ST398 in humans and animals, Central Europe. Emerg Infect Dis. 2007 Feb;13(2):255-8. Anderson ME, Lefebvre SL, Weese JS. Evaluation of prevalence and risk factors for methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in veterinary personnel attending an international equine veterinary conference. Vet Microbiol. 2007 Dec 4 Prevalence survey of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in swine and pig farmers in Belgium compared to other human population. Final Report, September 2008.
Bijwerkingen van procaïne benzylpenicilline en natrium-, of kaliumbenzylpenicilline bij paarden. L. OLSÉN, C. INGVAST-LARSSON, H. BROSTRÖM, P. LARSSON, H. TJÄLVE Clinical signs and etiology of adverse reactions to procaine benzylpenicillin and sodium/potassium benzylpenicillin in horses Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics Vol. 30 Issue 3 Page 201 June 2007
Zweedse onderzoekers beschrijven de symptomen bij 59 paarden waarvan bijwerkingen werden gemeld na de injectie van benzylpenicilline (procaïne of natrium- of kaliumbenzylpenicilline) en gaan bij 29 van deze paarden na of er een verband is tussen een lagere plasma-esterasespiegel en een verhoogde kans op het ontstaan van deze bijwerkingen. Bij de onderzochte paarden vertoonden twee paarden reacties bij iv injectie van natrium- of kaliumbenzylpenicilline, de overige paarden reageerden na een im injectie met procaïnebenzylpenicilline (PBP). Op basis van de symptomen (urticaria en dyspnee), besloten de onderzoekers dat in de twee eerste gevallen en in een aantal (n=3) gevallen in de groep met paarden die met PBP werden behandeld, de reacties waarschijnlijk te wijten zijn aan een allergische reactie. De reacties bij het merendeel van de paarden behandeld met PBP kunnen omschreven worden als neurologische symptomen (abnormale bewegingen en abnormaal gedrag) die tijdens of onmiddellijk na de injectie optraden. Deze symptomen zijn vergelijkbaar met de reacties die
gezien worden na iv toediening van procaïne aan paarden. Procaïnebenzylpenicilline dissocieert in het plasma tot vrij procaïne en benzylpenicilline. Vervolgens wordt procaïne in het plasma door de aanwezige esterasen gemetaboliseerd tot niet-toxische metabolieten. Wanneer de esterase-capaciteit van het plasma wordt overstegen, kunnen er toxische symptomen ontstaan. Tijdens dit onderzoek werd bij 29 paarden die reageerden op de behandeling met PBP, een lagere esterase-activiteit vastgesteld dan bij de paarden uit de controlegroep (17 paarden die zonder problemen met PBP behandeld werden). De onderzoekers vermoeden dat het risico van deze bijwerkingen door procaïne toeneemt wanneer er ter hoogte van de injectieplaats door herhaalde injecties een sterk gevasculariseerde granulomateuze ontsteking ontstaat waardoor de kans dat tijdens de im-injectie er toch een vene aangeprikt wordt en het geneesmiddel in de algemene circulatie komt, verhoogt. Bovendien blijkt uit andere onderzoek dat herhaalde procaïne-injecties de gevoeligheid van het zenuwstelsel voor procaïne zou kunnen doen verhogen.
Gebruik van cefovecin in de behandeling van oppervlakkige pyodermie bij de hond Recent werd cefovecin (Convenia® Pfizer A.H.), een cefalosporine van de tweede groep, in België op de markt gebracht. De indicaties zijn bij de hond de behandeing van infecties van de huid, de weke weefsels en van de urinewegen en bij de kat de behandeling van geïnfecteerde huidwonden en abcessen en van infecties van de urinewegen. In hetgeen volgt wordt getracht om de belangrijkste eigenschappen van dit geneesmiddel te evalueren in het kader van de behandeling van oppervlakkige pyodermie bij de hond (zie ook Folia Veterinaria 2007, nr 2). Toediening
Voor de behandeling van oppervlakkige pyodermie bij de hond vermeldt de SPK van het geneesmiddel een éénmalige subcutane injectie van 8 mg/kg. De behandeling mag indien nodig vier keer herhaald worden met een interval van telkens 14 dagen.
© Folia Veterinaria BCFI CBIP 2008
3
Farmacodynamie
Cefovecin is een bactericide antibioticum waarvan de werking tijdsafhankelijk is. Volgens de SPK bezit cefovecin een activiteit tegen Staphylococcus intermedius, een hoofdrolspeler in de pathologie van oppervlakkige pyodernie bij de hond. De minimale inhibitorische concentratie (MIC) ligt tussen 0,06 en 8 µg/ml, MIC90 bedraagt 0,25 µg/ml. Uit een studie uitgevoerd door de firma op 270 Staphylococcus-intermedius-isolaten afkomstig uit verschillende Europese landen, bleek resistentie tegen cefovecin relatief zelden voor te komen. Vier isolaten waarvan de MIC-waarde zich boven 8 µg/ml bevond, werden als resistent beschouwd. Deze resistentie van 1,5 % is vergelijkbaar met deze van cefalexine, die eveneens geïndiceerd is voor de behandeling van oppervlakkige pyodermie bij de hond. Farmacokinetiek
Cevovecin bezit een uitzonderlijke farmacokinetiek. De eliminatiehalfwaardetijd bij de hond bedraagt 5,5 dagen. Deze lange halfwaardetijd is deels te wijten aan een hoge mate van proteïnebinding in het plasma (96,0 tot 98,7 %) en deels aan de actieve reabsorptie van de actieve stof ter hoogte van de niertubuli. Na het aanbevolen behandelingsinterval van 14 dagen, bedraagt de totale plasmaconcentratie 5,6 µg/ml; een concentratie dus van meerdere malen de MIC90 voor Staphylococcus intermedius. In een studie uitgevoerd bij drie gezonde honden werd de concentratie van vrij cefovecin, zijnde de actieve fractie van cefovecin, nagegaan. Het bereiken van de maximale plasmaconcentratie van vrij cefovecin (1,34 ± 0,41 µg/ml) 4 h na toediening, wordt gevolgd door een progressieve afname van deze concentratie. Op de zesde dag wordt de MIC90 bereikt van Staphylococcus intermedius (0,30 ± 0,08 µg/ml). Het is belangrijk dat er voldoende hoge concentraties van het actief bestanddeel bereikt worden ter hoogte van het doelorgaan, in dit geval de huid. Het disributievolume van cefovecin is relatief klein: 0,1 l/kg. In een studie werd bij gezonde honden weefsel geïnplanteerd in het subcutane parenchym als model voor huidinfectie bij de hond. De maximumoncentratie van vrij cefovecin in het exudaat bedroeg 48 h na toediening 1,78 ± 0,88 µg/ml. Deze concentratie is zeven maal de MIC90
van Staphylococcus intermedius. De concentratie van vrij cefovecin ter hoogte van ontstoken huidweefsel is bijgevolg hoger dan de plasmaconcentratie. Er wordt echter opgemerkt dat er geen gegevens zijn over de concentraties op verdere tijdstippen, dus na 48 h. De duur tijdens de welke de concentratie in het ontstkoken huidweefsel groter blijft dan de MIC90 is onbekend. Rekening houdend met de concentraties in het transsudaat blijkt dat deze concentraties gedurende negentien dagen groter blijven dan de MIC90 van Staphylococcus intermedius, dus langer dan het behandelingsinterval. Gezien de pathologie waarvoor dit geneesmiddel geïndiceerd is, is het kennen van het concentratieverloop van de vrije fractie in het exudaat echter belangrijker dan van dit in het transsudaat. Door het ontbreken van gegevens over concentraties in het exudaat na 48 h en het beperkt aantal dieren (drie) die in deze studie werden gebruikt, kan men niet met zekerheid zeggen dat de werkzame concentraties tegenover het pathogeen agens bij alle honden gehandhaafd worden gedurende de hele duur van het behandelingsinterval. Klinisch werking en tolerantie
De firma voerde een studie uit waarin de werking van cefovecin (Convenia, sc, 8 mg actief/kg per dag) vergeleken werd met deze van de combinatie amoxicilline met clavulaanzuur (Synulox, po, 2 x 12,5 mg actief/kg per dag) bij de behandeling van oppervlakkige en diepe pyodermie en bij de behandeling van huidwonden en abcessen bij de hond. Achtentwintig dagen na de start van de behandeling werden voor wat betreft oppervalkkige pyodermie (n=152), vergelijkbare resultaten vastgesteld in verband met klinische genezing. Cefovecin blijkt bijgevolg een vergelijkende werking te hebben als de combinatie amoxicilline met clavulaanzuur. Tussen beide behandelingen bleken geen grote verschillen in tolerantie tegenover de actieve bestanddelen. Besluit
Met het nieuw genesmiddel Convenia, beschikt de dierenarts over een bijkomende behandeling van oppervlakkige pyodermie. Deze cefalosporine wordt subcutaan toegediend met een interval van 14 dagen. Dit interval zal hoe dan ook het mislukken
© Folia Veterinaria BCFI CBIP 2008
4
van de behandeling te wijten aan een gebrekkige therapietrouw van de eigenaar voorkomen. Resultaten van de eerste klinische studies schijnen overtuigend, doch de farmacokinetische eigenschappen van cefovecin manen aan tot een zekere voorzichtigheid. Tenslotte kan men zich de vraag stellen welke, ondanks de geringe resistentie van deze antimicrobiële stof, de gepaste benadering is wanneer de behandeling van een bepaald dier met cefovecin geen klinisch effect blijkt te hebben. Het toedienen van een andere antimicrobiële stof zal hoe dan ook leiden tot een combinatie van tenminste twee actieve stoffen in vivo, gezien de lange aanwezigheid van cefovecin in het lichaam van het dier. Een van de criteria die een rol spelen
in de keuze van de alternatieve stof is in dit geval de compatibiliteit met een cefalosporine. Een andere onbekende factor is de invloed die een dergelijke behandelingsduur heeft op het ontstaan van resistenties. Literatuur -
-
-
Stegemann M.R., Passmore C.A., Sherington J., Lindeman C.J., Papp G., Weigel D.J., Skogerboe T.L., 2006. Antimicrobial activity and spectrum of cefovecin, a new extended-spectrum cephalosporin, against pathogens collected from dogs and cats in Europe and North America. Antimicrob. Agents Chemother. 50, 2286-2292. Stegemann M.R., Sherington J., Blanchflower S., 2006. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefovecin in dogs. J. Vet. Pharmacol. Therap. 29, 501-511. Stegeman M.R., Coati N., Passmore C.A., Sherington J., 2007. Clinical efficacy and safety of cefovecin in the treatment of canine pyoderma and wound infections. J. Small Anim. Pract. 48, 378-386.
© Folia Veterinaria BCFI CBIP 2008
5
