Filozofická fakulta Katedra psychologie

Univerzita Palackého v Olomouci

Filozofická fakulta Katedra psychologie Schizofrenie v bio-psycho-socio-environmentální perspektivě: Soudobé teorie a aktuální poznatky v oblasti etiologie a rizikových faktorů. Aetiology of schizophrenia in bio-psycho-social-environmental paradigma: Present theories and contemporary evidence of risk factors.

Bakalářská diplomová práce Autor:

Mgr. Vojtěch Herentin

Vedoucí práce:

Mgr. Martin Kupka, PhD.

Olomouc 2014

Prohlášení

Ochrana informací v souladu s ustanovením § 47b zákona o vysokých školách, autorským zákonem a směrnicí rektora k Zadání tématu, odevzdávání a evidence údajů o bakalářské, diplomové, disertační práci a rigorózní práci a způsob jejich zveřejnění. Student odpovídá za to, že veřejná část závěrečné práce je koncipována a strukturována tak, aby podávala úplné informace o cílech závěrečné práce a dosažených výsledcích. Student nebude zveřejňovat v elektronické verzi závěrečné práce plné znění standardizovaných psychodiagnostických metod chráněných autorským zákonem (záznamový arch, test/dotazník, manuál). Plné znění psychodiagnostických metod může být pouze přílohou tištěné verze závěrečné práce. Zveřejnění je možné pouze po dohodě s autorem nebo vydavatelem.

Místopřísežně prohlašuji, že jsem bakalářskou diplomovou práci na téma: Schizofrenie v biopsycho-socio-environmentální perspektivě: Soudobé teorie a aktuální poznatky v oblasti etiologie a rizikových faktorů vypracoval samostatně pod odborným dohledem vedoucího diplomové práce a uvedl jsem všechny použité podklady a literaturu.

V Praze, dne 25. 3. 2014

Podpis ……………………………

Tímto bych chtěl poděkovat mému vedoucímu práce, Mgr. Martinovi Kupkovi, PhD., za citlivé vedení, cenné rady a rovněž trpělivost s mými neustále se měnícími nápady.

Obsah Úvod ........................................................................................................................................... 7 1.

Schizofrenie v historickém kontextu .................................................................................. 8

2.

Aktuální paradigmata, uvažované přístupy a východiska práce ........................................ 9

3.

Etiologie a rizikové faktory v biologické a environmentální perspektivě ....................... 11 3.1

3.1.1

Výzkumy dědičnosti v rodinách schizofrenních pacientů .................................. 14

3.1.1

GWAS a CNV studie.......................................................................................... 16

3.1.3

Aktuální otázky a směry dalšího výzkumu......................................................... 22

3.2

4.

Genetický výzkum ..................................................................................................... 13

Neurovývojová hypotéza ........................................................................................... 24

3.2.1

Historie neurovývojové hypotézy....................................................................... 24

3.2.2

Hlavní myšlenky neurovývojové hypotézy ........................................................ 25

3.2.3

Aktuální oblasti výzkumu příčinných a rizikových faktorů ............................... 27

3.2.4

Anatomická evidence neuropatologie ve vztahu ke schizofrenii ....................... 29

3.2.5

Funkční neuropatologické projevy u schizofrenie ............................................. 31

3.2.6

Premorbidní klinické projevy u preschizofrenních dětí ..................................... 32

3.2.7

Anomální lateralizace - schizofrenie jako trest lidstvu za řeč? .......................... 34

3.2.8

Model vývojové nestability ................................................................................ 36

3.2.9

Schizofrenie jako progresivní neurovývojová porucha? .................................... 39

3.3

Dopaminová hypotéza a její revize ............................................................................ 40

3.4

Environmentální hypotéza ......................................................................................... 41

3.4.1

Prekoncepční vlivy ............................................................................................. 41

3.4.2

Prenatální vlivy ................................................................................................... 42

3.4.3

Perinatální vlivy.................................................................................................. 42

Etiologie a rizikové faktory z pohledu psychosociálního přístupu ................................... 43 4.1

HPA model stresové reakce ....................................................................................... 44

4.2

Vývojově psychologické a rodinné dynamické přístupy ........................................... 47

4.2.1

Vliv vztahové konstelace v raném dětství .......................................................... 48

4.2.2

Specifika komunikačních stylů v rodinách nemocných ..................................... 49

4.2.3

Jiná specifika rodin schizofrenních pacientů ...................................................... 50

4.3

Existenciální přístup ke schizofrenii .......................................................................... 51

4.4

Aktuální poznatky neuropsychologie ........................................................................ 52

5.

Diskuse ............................................................................................................................ 54

6.

Závěry............................................................................................................................... 55

7.

Souhrn .............................................................................................................................. 56

Literatura .................................................................................................................................. 58

6

Úvod R.D. Laing kdysi v jednom televizním rozhovoru řekl: „Psychóza je zcela normální reakcí na zcela nenormální životní situaci.“ Měl naprostou pravdu. Domnívám se také, že zúžíme-li jeho výrok pouze na „schizofrenní psychózy“, respektive kteroukoliv ze schizofrenií, jak je popisuje současná psychiatrická klasifikace, platí jeho výrok dvojnásob. Přinejmenším současný stav poznání o etiologii a rizikových faktorech, podílejících se na rozvoji této nemoci, mu, zdá se, dává za pravdu. Alespoň potud, dokážemeli s jistým odstupem za součást oné „nenormální životní situace“ považovat také ty atributy „vrženosti do světa“, jakými jsou například některé genetické faktory vulnerability, teratogenní vlivy či „smůla“ v podobě absence primárních vztažných osob, se kterými by bylo možno utvářet dostatečně jistou vazbu. Schizofrenie je v současnosti chápána jako tzv. neurovývojová porucha s multifaktoriálním etiologickým základem. Poznatků o různých faktorech, podílejících se na rozvoji této poruchy, přitom existuje bez nadsázky nepřeberné množství. Situace je o to komplikovanější, oč je současná věda v pochopení souvislostí mezi biologickou, psychologickou, sociální a environmentální perspektivou lidské existence oproti vědě 20. století dále. Odtud také pramení má motivace k tématu. Jelikož jsem měl tu příležitost s lidmi, kteří prošli (mnohdy opakovaně) zkušeností schizofrenní ataky, po jisté údobí svého života v roli pomáhajícího profesionála pracovat, potkával jsem se tak „dnes a denně“ s okamžiky, kdy pátrání po podstatě oné „nenormální situace“, která uvedla mé klienty v nemoc, představovalo přímo esenciální východisko směrem k porozumění a možnostem pomoci. Bez porozumění příčinám a mechanismům, vedoucím od zranitelnosti k nemoci, totiž léčba ani žádná jiná pomoc, jak jsem přesvědčen, nepřichází v úvahu. Dostupných zdrojů, prostřednictvím nichž by se kdokoliv, kdo chce příčinám a mechanismům vedoucím k rozvoji schizofrenie porozumět v integrující perspektivě, a přitom „up-to-date“, není mnoho. Po pravdě řečeno, nedokázal jsem při vší snaze najít žádný takový. Ačkoliv totiž česky psaných, dostupných a často i poměrně aktuálních publikací, které o etiologii schizofrenie (respektive různých příčinných a rizikových faktorech) referují, je na trhu v současnosti relativní dostatek, faktem je, že žádná z nich, podle mého soudu, nemapuje tuto oblast v celé šíři bio-psycho-socio-environmentální perspektivy dostatečně důsledně. Tato ryze teoretická práce je tedy pokusem přispět v tomto ohledu ke kýžené změně. 7

Od toho se odvíjí také dva různé, byť kontextuálně na sebe navazující cíle, které jsem si pro svou práci stanovil: 1. Zmapovat aktuální stav poznání a poskytnout pokud možno ucelený a aktuální přehled o etiologii schizofrenie v kontextu bio-psycho-socio-environmentální perspektivy. 2. Zhodnotit dosavadní výkladové modely ve smyslu jejich explanačního potenciálu a šíře, v níž zahrnují rizikové faktory účastnící se na rozvoji schizofrenie v rámci všech čtyřech aspektů bio-psycho-socio-environmentální perspektivy. Pevně věřím, že navzdory obrovské šíři současných poznatků a jistě nelehké situaci v jejich dohledávání, třídění, porozumění napříč různými vědními obory a porovnávání jejich relevance, se mi podaří vytyčených cílů dosáhnout alespoň do té míry, aby případnému čtenáři byl čas strávený nad touto prací jakkoliv k užitku.

1.

Schizofrenie v historickém kontextu

Schizofrenie je závažnou poruchou, postihující napříč různými kulturami zhruba jedno procento populace. Předpokládá se přitom, že prevalence je v tomto smyslu relativně neměnná také v průběhu historie. K propuknutí schizofrenie přitom dochází typicky v „produktivním“ věku, nejčastěji mezi 20. a 40. rokem života. V tomto faktu do jisté míry tkví podstatná část tragičnosti této nemoci (ačkoliv se osobně přikláním k pojetí schizofrenie jako progresivní neurovývojové poruchy, z důvodů převážně stylistických ji budu mnohdy označovat také jako nemoc či onemocnění). Termín schizofrenie přitom zavedl v roce 1908 švýcarský psychiatr Eugen Bleuler ve své studii pojednávající o celkem 647 pacientech curyšského psychiatrického zařízení Burgholzli Asylum. Traduje se, že Bleuler měl tímto pojmem ve skutečnosti na mysli celé spektrum poruch, tedy skupinu schizofrenií (Motlová, 1997). Ještě před Bleulerem jiný významný švýcarský psychiatr, Emil Kraepelin, ve vztahu k současnému pojetí této diagnózy zavedl pojem „dementia praecox“ („předčasná demence“) (Šťastný, 2008). Vzhledem k negativní symptomatice, tehdejším možnostem léčby a v porovnání s dneškem omezeným možnostem tehdejší vědy není až tak s podivem, že se 8

Kraepelinovi mohli jeho pacienti jevit jako nevyléčitelní a postupně směřující ke stavu blízkému klinickému obrazu skutečné demence. Od dob Bleulerových se pochopitelně v chápání schizofrenie, jejích příčin, mechanismů psychopatologie, možností léčby i diagnostických kritérií mnohé změnilo. Jistě by na tomto místě bylo nanejvýš zajímavé zabývat se podrobněji historií „před Bleulerem“ i „po něm“. Nechci však práci „natahovat“ o relativně známá fakta – tím spíše, že jednak předpokládám spíše zasvěceného čtenáře a rovněž proto, že historie, ač ji osobně chovám v oblibě, není přeci jen meritem této práce. Proto se nyní spokojme s konstatováním nutného (jelikož takřka všemi prameny citovaného) a pokročme k další kapitole.

2.

Aktuální paradigmata, uvažované přístupy a východiska práce

Podobně jako v první kapitole, ani zde se nebudu podrobně zabývat obecnostmi, jako například jednotlivými diagnostickými kritérii (ať už v pojetí manuálu DSM-IV nebo MKN10), považujíc je jednak za známá, jednak za bez námahy dohledatelná. Stejně tak se nebudu věnovat výčtu a popisu jednotlivých schizofrenií, neb od případného nutného seznámení se s typologií této poruchy dnes potenciálního čtenáře dělí pouhých pár kliknutí myší. Za zmínku však podle mého názoru stojí aktuálně hojně diskutované téma opodstatněnosti v současné době platné klasifikace ve světle poznatků soudobé vědy. Ukazuje se totiž, že zejména v kontextu neurovědního přístupu se veškerá symptomatika schizofrenie jeví jako ryze nespecifická – tj., u schizofrenie nenacházíme žádný dílčí pozorovatelný symptom (ať již v chování nemocného nebo v rámci anatomie či neurochemických dějů, odehrávajících se v jeho mozku), který by byl specifický výhradně jen pro ni. Vzato z opačného konce logiky, veškerou ze současnými diagnostickými manuály popsané symptomatiky schizofrenie najdeme odděleně a jednotlivě také u jiných psychiatrických diagnóz. Schizofrenie je tedy typická spíše kombinací této symptomatiky – ačkoliv i toto tvrzení poněkud pokulhává ve srovnání s diverzitou, se kterou se člověk setká, navštíví-li kterékoliv psychiatrické zařízení a promluví s několika málo schizofrenními pacienty. Dalším potenciální problém pak představuje proměnlivost vývoje nemoci v čase. Akutní stav je i pro naprosto nezasvěceného člověka zcela zřetelně rozlišitelný od stabilní remise, a ten 9

zase od chronického reziduálního stavu. Jak tedy poznamenává Motlová (1997), schizofrenii můžeme spíše než za nemoc považovat za syndrom – soubor příznaků. Skutečně z hlediska současného poznání se zdá být současná klasifikace schizofrenie poněkud neodpovídající. Je tedy pravděpodobné, že další revize zmíněných manuálů zahrne pro diagnostiku schizofrenie přednostně jiná kritéria, například ve vztahu k úrovni poškození kognitivních funkcí, převažujícího typu symptomatiky (pozitivní nebo naopak negativní) a dalších aspektů. Současný pohled na schizofrenii jde přitom „ruku v ruce“ s aktuálním převládajícím paradigmatem v psychiatrii i dalších souvisejících vědách. Ve snaze o porozumění etilogii, průběhu i principům léčby se tak po staletích opět prosazuje holistický model, v rámci soudobé epistémy nazývaný jako „bio-sycho-socio-environmentální“ (byť se můžeme v různých publikacích setkat s částečně odlišným pojmenováním a například zahrnováním spirituální dimenze, v principu jde podle mého soudu o totéž). Tento model nazírání schizofrenie budu ve své práci rovněž uplatňovat, jak jsem naznačil již v úvodu. Další nedílnou součástí aktuálního paradigmatu v nahlížení schizofrenie (jakož i veškerých dalších onemocnění) je model diatéza-stres, resp. vulnerabilita-stres. Základem tohoto modelu, jak předestírá Probstová (in Pěč, et al., 2009) je předpoklad o vrozené dispozici k rozvoji nemoci, resp. specifické zranitelnosti, která v důsledku působení vnějších stresorů, respektive významných „life-events“ ve smyslu rizikových faktorů, ve výsledku překročí pomyslný „práh únosnosti“, čímž následně dojde k rozvoji nemoci. Rovněž k tomuto modelu se budu v průběhu práce mnohokrát vztahovat. Dalším důležitým východiskem této práce je současný interakční model gen-prostředí. Navzdory po dlouhá desetiletí mnohdy urputně vedeným akademickým sporům ve smyslu „nature vs. nurture" je dnes evidentní, že tuto kdysi esenciální debatu ve skutečnosti zřejmě vůbec nelze považovat za „vědeckou otázku“. Fakt, že naše osudy jsou přímo bytostně spjaty s naší genetickou výbavou, a že úroveň exprese (jakož i rozsáhlejších změn ve smyslu metylace DNA či radikální mutace) naší genetické výbavy je přímo odvislá od naší zkušenosti, se dnes pravděpodobně jen málokdo bude pokoušet zpochybňovat. Jedná se tedy o velmi komplexní vazbu v obou směrech, a předpoklad této neustálé interakce zahrnující neustálé změny na obou pomyslných pólech gen-prostředí je pro mne rovněž důležitým východiskem. 10

Pojďme však nyní opustit oblast východisek a přístupů. Domnívám se totiž, že to skutečně důležité ve vztahu k cílům této práce je obsaženo v následujících dvou obsáhlých kapitolách. Tyto kapitoly z důvodu provázanosti celé bio-psycho-socio-environmentální perspektivy nakonec nedělím na čtyři různé oddíly. V návaznosti na podobnosti a rozdíly v metodologii výzkumu přírodních a humanitních věd mi totiž připadá smysluplnější a logičtější rozdělit je na biologicko-environmentální a psychosociální perspektivu.

3.

Etiologie a rizikové faktory v biologické a environmentální perspektivě

Výzkum etiologie schizofrenie se již od zavedení této diagnózy E. Bleulerem uskutečňoval vždy zejména v rovině biologické, tedy alespoň potud, budeme-li uvažovat „klasické“ virové a další teratogenní hypotézy 1. poloviny 20. století jako součást biologického přístupu a odmyslíme-li se od interakčního modelu (konkrétně hypotézy o "schizofrenogenní matce"), který koncem 50. let na jistou dobu opanoval teoretické výkladové modely zejména v USA. Je to patrně dáno podstatou psychiatrie samotné, coby lékařské vědy, přinejmenším v Evropě tradičně vyučované na lékařských fakultách, jakož i dalšími kulturními a historickými souvislostmi, které se podílí na epistémě doby. Z mnoha takových souvislostí můžeme uvažovat přinejmenším historické dědictví vědeckého pozitivismu, masovou sekularizaci evropské společnosti v počátcích 20. století, a další. Toto velmi stručné „entrée“ uvádím záměrně proto, že důraz kladený současnou vědou na biologicky orientovaný výzkum v oblasti psychopatologie nelze podle mého názoru v žádném případě považovat za samozřejmý, neboť zjevně má svá historická a kulturní opodstatnění. Aniž bych tak chtěl biologickou perspektivu v pátrání po příčinách schizofrenie jakkoliv devalvovat (ve vztahu k současnému stavu poznání by takový přístup jistě musel být zcela oprávněně považován za výraz „tmářství“), považuji ve vztahu k širšímu porozumění současnému výzkumu v oblasti etiologie psychiatrických poruch, a tedy i schizofrenie, za nezbytné tento kontext alespoň stručně zmínit. Pomineme-li totiž některé další, zejména ekonomické souvislosti, můžeme tímto kontextem částečně vysvětlit akcent, který je na biologicky orientovaný výzkum (projevující se zřetelně například v nepoměrně vyšším počtu

11

výzkumných studií na téma etiologie, průběhu i léčby schizofrenie oproti jiným perspektivám) v současné době kladen. Pojďme se však nyní podívat blíže na dominantní hypotézy, teorie a jednotlivé směry aktuálního výzkumu schizofrenie právě z pohledu biologického přístupu. Rahn a Mankopf (2000) klasifikují současný biologicky orientovaný výzkum v oblasti etiologie schizofrenie do následujících charakteristických směrů: • Genetický výzkum • Neurotransmitterové hypotézy • Virová hypotéza a porucha zrání mozku • Hypotéza maturace mozku • Jiné hypotézy Jelikož však v současné době mnozí autoři (Opler, et al., 2013) řadí virovou hypotézu do kategorie environmentální perspektivy ve výzkumu etiologie této nemoci (která navíc představuje poměrně rozsáhlou oblast popisující desítky různých rizikových faktorů)

přikláním se rovněž k této

perspektivě, a uvedu podle mého soudu logičtější řazení Fišarovo (2009). Ten rozděluje biologicky orientovaný výzkum v oblasti etiologie schizofrenie ve smyslu různých teoretických modelů na následující kategorie: • Environmentální modely • Genetické modely • Neurovývojovou hypotézu • Neurochemické hypotézy • Jiné biologické modely (Fišar, 2009) Jelikož však citovaný autor v rámci tohoto dělení pod environmentální modely řadí také model psychosociální, které jiní autoři (Probstová, in Pěč, et al., 2009) zpravidla zařazují odlišným způsobem, environmentální model ponechám na samotný závěr této kapitoly a 12

psychosociální perspektivě se budu věnovat v kapitole zcela samostatné. Prezentaci aktuálních poznatků z oblasti etiologie a rizikových faktorů tedy začnu nejprve prostřednictvím modelů genetických. Koneckonců, už vzhledem k pokrokům, které genetika coby relativně mladé odvětví soudobé vědy v posledních dvou dekádách uskutečnila, a s přihlédnutím k významu aktuálně převládajícímu konceptu gen-prostředí v mezioborové diskusi považuji tento postup za zcela oprávněný a do jisté míry i symbolický.

3.1

Genetický výzkum

I přes nesporné úspěchy genetiky v oblasti mapování lidského genomu nadále platí, že veškeré detaily vlivu dědičnosti u schizofrenie stále neznáme. Přesto zvláště v posledních letech byly v této oblasti uskutečněny významné pokroky, a to zejména prostřednictvím projektů jako „The Human Genome Project“, „International HapMap Project“, „1000 Genomes Project“, nebo „ENCODE“, jak se o tom zmiňují Giusti-Rodríguez & Sullivan (2013). Oba autoři zde rovněž poukazují na význam nedávného přijetí rigorózních standardů pro analýzu dat v genetickém výzkumu v psychiatrii, což v posledních pěti letech v důsledku znatelně urychlilo celý výzkum. Díky tomuto procesu totiž mohou být v současné době poznatky získané z „různých koutů světa“ formulovány s daleko větší přesností, spolehlivostí a validitou, a jednotlivé výzkumné týmy následně mohou takto získané poznatky využít s větší důvěrou při formulaci nových hypotéz a plánů výzkumu. Zmíněný „boost“ co do šíře a spolehlivosti poznatků v oblasti psychiatricko-genetického výzkumu zřejmě souvisí také s nedávným přesunem hlavního těžiště výzkumu do prostředí velkých konsorcií. Kupříkladu jedna z těchto společností, The Psychiatric Genomisc Consortium (PGC), v současnosti zaměstnává více než 375 vědců v 22 zemích světa. Ti pak v rámci rozsáhlé studie GWAS, zaměřené na výzkum genetických aspektů schizofrenie a některých dalších poruch, aktuálně analyzují soubor o celkem 125000 případech a frekventantech v kontrolních skupinách v různých populacích světa, což v dosavadní historii psychiatrického výzkumu naprosto nemá obdoby(Giusti-Rodríguez & Sullivan, 2013). Je tedy zřejmé, že pokrok v této oblasti lidského bádání jde v posledních letech kupředu téměř exponenciálně se zvyšující rychlostí. Uvádím to proto, že závěry studií publikovaných třeba jen o dekádu či dokonce několik let dříve ve světle nových přístupů rychle pozbývají své 13

aktuálnosti, a mnohdy jsou dokonce zcela vyvráceny.

Zorientovat se v problematice

genetického výzkumu v psychiatrii ve smyslu „up-to-date“ je pak, jak jsem seznal během své rešerše, poměrně náročné zřejmě i pro mnohé vědce z oboru, o čemž patrně svědčí relativně vysoký podíl srovnávacích studií a meta-analýz z posledních let. Proto považuji za důležité, dříve než se pokusím vyložit aktuální úroveň poznatků v této oblasti, alespoň ve stručnosti nastínit vývoj úvah o genetických aspektech schizofrenie, jak byly zvažovány ještě v průběhu miulého století. 3.1.1 Výzkumy dědičnosti v rodinách schizofrenních pacientů Již Eugen Bleuler a před ním Emil Kraepelin připouštěli, že příčiny schizofrenie (resp. „dementia-praecox“ v Kraepelinově pojetí) pravděpodobně mohou mít alespoň v některých případech svůj biologický základ (Walker, et al., 2004). Za počátek seriózních vědeckých úvah o genetické podmíněnosti schizofrenie však můžeme považovat až první studie zabývající se výskytem onemocnění mezi dvojčaty a v rodinách, kde byla alespoň jednomu z jejích členů diagnostikována schizofrenie. Jednalo se zpočátku převážně o retrospektivně pojatý výzkum vycházející z demografických dat jednotlivých národních registrů. Zajímavé výsledky však přinesly také studie na téma prevalence schizofrenie v adoptivních rodinách, které se zároveň s vlivy dědičnosti pokoušely postihnout také vliv rodinného prostředí. Irving Gottesman (1991, in Walker, et al., 2004) ve svém díle „Schizophrenia Genesis: The origins of madness“ zpětně mapuje tento typ studií („family, twin & adoptive studies“) a první z nich datuje již do roku 1916. Kendler a Scott (1993) rozdělují zmíněné studie do dvou časových etap, přičemž první etapu vymezují od jejich počátků do raných 80. let 20. století. Historický mezník přitom nacházejí v metodologickém zpochybnění výsledků dosavadních studií dvěma nezávislými skupinami výzkumníků v letech 1982 a 1983. Konkrétně Pope et al. (1982, in Kendler & Scott, 1993) a Abrams & Taylor (1983, in Kendler & Scott, 1993) podle obou autorů zpochybnili ve svých pracích zejména způsob, jakým byl vybírán výzkumný vzorek (tj. rodiny, ve kterých někdo onemocněl schizofrenií), a to zejména s ohledem na příliš vágně nebo nedostatečně formulovaná diagnostická kritéria. Podle jejich závěrů by tak z dnešního pohledu mnozí tehdejší pacienti, kteří se výzkumů účastnili spolu se svými skutečnými či adoptivními rodinami, nemohli být z diagnostického hlediska do studií vůbec zařazeni pro odlišnou diagnózu. 14

Druhou etapu pak podle Kendlera & Scotta (1993) představují studie prováděné od konce 80. let v reakci na metodologické nedostatky studií předchozích. Konkrétně se podle obou autorů tato druhá generace výzkumů oproti dosavadním studiím odlišuje zejména v zařazení kontrolní skupiny, propracovanějších kritériích pro výběr zkoumané populace (včetně operacionalizace diagnostických kritérií v duchu aktuálních diagnostických manuálů) a v naplnění některých standardů tzv. „slepých“ studií. Ačkoliv se závěry ve vztahu k percentuálnímu vyjádření nárůstu míry rizika morbidity u příbuzných (na základě výše zmíněných studií) částečně liší, přesto shodně dokládají vliv dědičnosti. Oproti průměrnému riziku morbidity, které většina studií vymezuje mezi 0,5 a 1,6% (shodně napříč různými kulturami, pak zvýšené riziko výskytu schizofrenie u příbuzných kvantifikují v průměru přibližně následovně: • cca 13% - děti rodičů, z nichž jeden onemocněl schizofrenií • cca 10% - sourozenci • 4% - rodiče • 2-4% - vzdálenější příbuzní • cca 48% - děti dvou schizofrenních rodičů • 35-58% - jednovaječná dvojčata • 9-27% - dvouvaječná dvojčata (Fišar, 2009) Jiné zdroje pak povětšinou riziko morbidity rozlišují pouze pro příbuzné prvního (9%), druhého (4%) a třetího stupně (2%). (Rujescu, 2008). Motlová (2002) detailněji shrnuje také závěry známé studie na dánské populaci, přičemž považuji za zajímavé, že riziko onemocnění potomků se podle autorky liší v závislosti na pohlaví rodiče: „Důkaz o tom, že v obecné populaci mají významný vliv jak rodinné, pravděpodobně genetické faktory, tak faktory prostředí, poskytlo 1,75 milionu potomků všech Dánek, kteří se jim narodili v letech 1935 až 1987. Schizofrenií onemocnělo 2669 z nich. Genetické riziko představovalo 9,3 %, když schizofrenii měla matka, 7,2 %, když touto 15

nemocí trpěl otec, 46,9 %, když ji měli oba rodiče, a 7 %, jestliže ji měl alespoň jeden sourozenec.“ (Motlová, 2002, 514) Studie zaměřené na adoptivní rodiny rovněž podpořily hypotézu o vlivu genetických faktorů a povětšinou neprokázaly významný vliv prostředí. Ukázalo se totiž, že děti adoptované rodiči, u nichž ještě v době, kdy tyto děti vychovávali, propukla schizofrenie, neonemocněly statisticky významně častěji ve srovnání s běžnou populací. Zároveň bylo prokázáno, že „biologičtí příbuzní“ adoptovaných dětí, které během života schizofrenií onemocněly, vykazovali statisticky významně vyšší prevalenci oproti populační normě a také ve srovnání se svými nevlastními sourozenci v jejich adoptivních rodinách (Walker, et al., 2004). K poněkud odlišným výsledkům však nedávno dospěl tým finských vědců. Tienari, et al. (1994, in Walker, et al., 2004) v rozsáhlé studii zaměřené na adoptivní rodiny ve Finsku kromě prevalence sledovali také výchovné prostředí těchto rodin. Ukázalo se přitom, že adoptovaní potomci schizofrenních biologických rodičů onemocněli psychózou či jinou závažnou duševní poruchou mnohem častěji, pokud výchovné prostředí a „klima“ adoptivní rodiny bylo nějakým způsobem vážně narušeno. Kendler & Scott (1993), kteří sledovali zmiňovaný finský výzkum v době jeho průběhu, však upozorňují na potenciálně stejně pravděpodobný opačný efekt – tedy že adoptovaní potomci schizofrenních rodičů, kteří v dospělosti sami rozvinuli psychózu, mohli docela dobře v dětství významně napomoci rozkladu prostředí adoptivní rodiny. Vzhledem k poznatkům o vývojových odlišnostech v premorbidním období schizofrenních pacientů (zejména v prodromálním stadiu typickém pro adolescenci), specifikách náhradní rodinné péče a metodologicky „slabšímu“ retrospektivnímu charakteru zmiňovaného výzkumu se jejich námitky zdají být oprávněné. 3.1.1 GWAS a CNV studie Z populačních studií zkoumajících příspěvek dědičnosti k etiologii schizofrenie vyplynuly poměrně jasné závěry o významném podílu genetické zátěže na celkové diatéze. Tyto studie (v zahraničních zdrojích nejčastěji označované jako „family, twin & adoptive studies”), o kterých jsem stručně referoval v předchozí kapitole, můžeme považovat za typické pro výzkum vlivu dědičnosti, tedy de facto pro zodpovězení základní otázky, zda se na diatéze faktory dědičnosti podílí nebo ne. Vzhledem k aktuálnímu pokroku v genetice je však zcela 16

jistě na místě položit otázku po aktuálních poznatcích týkajících se samotných mechanismů dědičnosti a zcela konkrétních genetických aspektů vulnerability vůči schizofrenním psychózám. Ještě v 90. letech minulého století nebylo výzkumníkům v oblasti genetiky úplně jasné, zda se na diatéze nemocného podílí převážně jeden konkrétní gen, nebo je tato zranitelnost záležitostí aditivního efektu většího počtu genů. Byly tak zvažovány různé genetické modely, které pro přehled níže uvádím a jejichž jednotlivé hlavní teze ve stručnosti objasňuji v tabulce č. 1: Přehled genetických modelů schizofrenie Monogenové modely •

Všechny případy schizofrenního onemocnění sdílejí stejný jediný hlavní lokus; proměnná je expresivita daného genu nebo penetrace znaku.

Model výrazné různorodosti •

Schizofrenie je souborem několika různých nemocí, z nichž každá je spojena s jediným hlavním lokusem, který může být děděn buď dominantně, nebo recesivně; navíc existují sporadická, okolním prostředím způsobená onemocnění.

Multifaktorový-polygenový model s prahovým efektem •

Genetické faktory vzniku schizofrenie jsou dány aditivním efektem mnoha genů, z nichž každý má malý efekt a které se mohou vyskytovat na různých lokusech.

•

Náchylnost ke vzniku schizofrenie je výsledkem spojeného účinku více různých genů spolu s účinky nedědičných faktorů.

•

Náchylnost k vývoji nemoci se považuje za spojitě rozdělenou proměnnou ve sledované populaci a osoby, u nichž se objeví klinické projevy onemocnění, jsou považovány za ty, jejichž náchylnost překročí určitou prahovou hodnotu.

Smíšené nebo kombinované modely •

Exprese jednoho hlavního genu je pozměněna interakcí nebo spolupůsobením s větším počtem genů, které mají samy o sobě malý efekt.

•

V časném vývoji mozku dochází ke vzniku vývojových abnormalit, projevujících se v kognitivních a řečových funkcích, na čemž se podílí více genů produkujících defektní růstové faktory; až v časné dospělosti se aktivuje nějaký SML ("single major locus"), což vede ke vzniku klinických příznaků schizofrenie.

Tab. 1 Přehled genetických modelů schizofrenie Podle: Fišar, 2009

17

První z uvedených modelů, tedy model monogenový, byl majoritou vědecké obce zavrhnut již na základě výsledků zmíněných epidemiologických studií dvojčat. Pokud by se totiž v případě schizofrenie uplatňovala dědičnost na základě jednoho genu, muselo by u monozygotního dvojčete schizofrenního pacienta riziko propuknutí nemoci narůst nepoměrně vysoko nad doloženou cca 50% pravděpodobnost (Walker, et al., 2004). Ačkoliv tedy spekulace o možném výskytu vzácných mendelovských forem nebyly dosud uspokojivě vyvráceny (někteří vědci předpokládají, že by mohly být příčinou velmi časných propuknutí nemoci u dětí z rodin s extrémně vysokou mírou morbidity u jejích členů), faktem je, že dosud nebyly zaznamenány a jeví se tak jako velmi nepravděpodobné. Mendelovské subformy (tj., zpravidla monogenová dědičnost fenotypově vyjádřená na základě jednoduchého mechanismu exprese dvou alel genu „velkého účinku“) přitom byly zaznamenány například u Alzheimerovy choroby, mentální retardace či autismu (GuistiRodríguez & Sullivan, 2013). Současnému stavu poznání tedy pravděpodobně nejlépe odpovídá zmíněný Multifaktorovýpolygenový model s prahovým efektem, kdy onen „práh“ představuje vrozená a získaná konstituční výbava jedince a jeho překročení je důsledkem širokého spektra různých vlivů, včetně vlivu prostředí. S užitím moderních metod genetického výzkumu totiž vědci dospěli k závěru, že na dědičnosti faktorů podílejících se na individuální konstituci (a zvyšujících riziko onemocnění) se v případě schizofrenie podílí celá řada genů (Rujescu, 2008). Jak jsem již naznačil v úvodu této kapitoly, první skutečný pokrok v poznání specifik genetické architektury u schizofrenie byl učiněn teprve v posledních letech (konkrétně po roce 2008 v souvislosti s mapováním lidského genomu ve velkém populačním měřítku). Od té doby se „terén“ dosavadních hypotéz o genetických aspektech schizofrenie poměrně radikálně proměnil. Výzkumníci v oblasti genetiky tak nyní na základě dosavadních výsledků těchto studií, označovaných jako GWAS (z angl. Genome-Wide Association Studies), jak o nich referují Ayalew, et al. (2012), opouští původní předpoklady o relativně malém počtu genetických alterací se specifickým a relativně významným příspěvkem k morbiditě. Doherty, O’Donovan & Oven (2012) v tomto kontextu uvádí, že trend výzkumu posledních let potvrzuje spíše tzv. populačně-genetickou hypotézu, a poukazuje na obrovskou diverzitu mezi genetickými změnami, které jsou v široké populaci (tj., včetně „zdravé populace“) jednotlivě poměrně hojně zastoupeny, a navíc samy o sobě k rozvoji nemoci povětšinou 18

přispívají naprosto minimálně (tzv. „common variants“). Proto i přes četné zastoupení těchto dílčích genetických variací v běžné populaci obvykle k propuknutí nemoci nedojde. Mimo to však byl identifikován nepříliš četný soubor v populaci relativně vzácně zastoupených alel, které (povětšinou rovněž nespecificky) přispívají k riziku rozvoje schizofrenního onemocnění s větším efektem (tzv. „rare variants“). Propuknutí nemoci je pak povětšinou důsledkem kumulativního efektu kombinace mnoha genetických alterací zastoupených v obou výše zmíněných variantách. Podle alternativního přístupu v genetickém výzkumu (tzv. „CNV studies“) lze etiologii schizofrenie z genetické perspektivy vysvětlit obdobným způsobem pomocí výskytu tzv. CNV (z angl.. „Copy Number Variants“). Guisti-Rodríguez & Sullivan (2013) vysvětlují, že v případě CNV se jedná o změny v počtu kopií DNA oproti běžným hodnotám, projevující se buď jako delece nebo naopak duplikace mnohdy poměrně rozsáhlých oblastí genomu (zahrnující výjimečně jeden, častěji však rovnou desítky genů). Každá z těchto CNV přitom představuje obvykle jen minimální a zároveň nespecifický příspěvek k rozvoji schizofrenie. Na druhou stranu bylo do dnešního dne identifikováno i několik CNV s relativně vyšším efektem – oba autoři uvádí celkem 8 takových CNV identifikovaných na základě své aktuální a poměrně rozsáhlé meta-analýzy. Propuknutí nemoci v perspektivě tohoto přístupu pak podle aktuálních výzkumů (GuistiRodríguez & Sullivan, 2013; Doherty, O’Donovan & Oven, 2012, Rujescu, 2008) pravděpodobně nastává teprve v důsledku neurovývojových změn vyplývajících ze souhry velkého množství těchto CNV. Co se nespecifičnosti příspěvku vůči rozvoji schizofrenie týče, jde o to, že většinu CNV identifikovaných ve statisticky významně vyšší míře u schizofrenních pacientů obvykle nalézáme např. také u schizoafektivní poruchy, úzkostných poruch, bipolární afektivní poruchy, a nezřídka též u poruch autistického spektra a mentální retardace (Doherty, O’Donovan & Oven, 2012; Walker, et al., 2004). K dnešnímu dni zřejmě nejprůkazněji doloženou CNV ve smyslu genetické podmíněnosti schizofrenie, jak vyplývá z rozsáhlé meta-analýzy Guisti-Rodríguezové & Sullivana (2013), je delece na 22. chromozomu v oblasti označované jako 22q11.2. Ostatní, v nedávné době ještě „horcí kandidáti“ ze skupiny dříve identifikovaných „genů schizofrenie“ ve srovnávacích studiích posledních let podle jejich závěrů příliš neobstáli. 19

Překážkou v oblasti predikce (a potažmo prevence) však při zjištěné deleci 22q11.2 zůstává stejný problém, který je v závěrech vyplývajících z aktuálního genetického výzkumu schizofrenie formulován shodně napříč různými studiemi. Jedná se o to, že příspěvek zmíněné delece 22q11.2 vůči rozvoji schizofrenie je podobně jako u jiných CNV relativně malý a nespecifický. Byl totiž zaznamenán v různých populacích pouze v míře odpovídající 0,3-2% nemocných a obdobně jako u jiných CNV identifikovaných ve zvýšené míře u schizofrenních pacientů jej nalézáme rovněž u dalších psychiatrických diagnóz. Mimo to je odpovědný také za některé strukturální změny v oblasti obličeje, hlavy a srdce (toto zjištění by podle mého názoru mělo do budoucna v ideálním případě ovlivnit lékařská vyšetření schizofrenních pacientů vzhledem ke zvýšenému riziku komorbidity ve smyslu kardiovaskulárních poruch). I přes relativně nevelký a nespecifický příspěvek a poměrně vzácný výskyt lze však deleci 22q11.2 vůči rozvoji schizofrenie patrně považovat za dosud nejspolehlivěji potvrzený rizikový faktor v oblasti genetického příspěvku vůči tomuto onemocnění (Guisti-Rodríguez & Sullivan, 2013; Walker, et al. 2004). Ayalew, et al. (2012) ve svém nedávném výzkumu srovnali data o genomu celkem 6634 schizofrenních pacientů a 7281 jedinců zařazených do kontrolní skupiny, vyplývající z předchozí GWAS studie, s údaji, které zjistili během svých předchozích výzkumů. Jednalo se přitom o data popisující specifika genové exprese u schizofrenních pacientů, získaná „postmortem“ nálezy změn v mozku, běžnými odběry krve, a některými dalšími metodami, včetně genetických pokusů s laboratorními myšmi. Tento postup, zahrnující poměrně široké spektrum výzkumných nástrojů, autoři označují jako tzv. Konvergentní funkční genomickou analýzu. Ačkoliv vzhledem ke zjevné komplikovanosti tohoto přístupu nejsem schopen zhodnotit přiléhavost jejich metodologického počínání, přesto tuto studii uvádím, především jako doklad komplexity a náročnosti soudobého genetického výzkumu v oblasti duševních poruch. Za velmi zajímavé však rozhodně považuji jejich závěry. Díky výše zmíněné Konvergentní funkční genomické analýze identifikovali celkem 4 „žhavé kandidáty“ na „gen schizofrenie“ (pochopitelně v pojetí Multifaktorového-polygenového modelu, jak jsem jej vysvětlil výše, tj. nikoliv ve smyslu jednoduché Mendelovské dědičnosti!). Jedná se konkrétně o tyto genetické sekvence:

20

• DISC1(Disrupted-in Schizophrenia 1) je odpovědný za změnu v kódování některých proteinů účastnícího se neurovývojových procesů a funkcí včetně ovlivňování neuronální konektivity; • TCF4 (Transcription factor 4) kóduje transkripční faktor uplatňující se v rámci imunitního systému a v neuronálních buňkách, a je nezbytný pro optimální funkční vývojovou diferenciaci jednotlivých typů neuronů; • MBP (Myelin basic protein) se účastní kódování hlavního proteinu podílejícího se na konstituci myelinové ochrany olygodendrocytů a Schwannových buněk; • HSPA1B (Heat-Shock 70kDa protein 1B) doprovází stressovou reakci tím, že se podílí na tvorbě proteinů, které se jí účastní, a brání jejich nadměrnému hromadění; (Ayalew, et al., 2012) Paralela k neurovývojové tezi je ve světle těchto závěrů jistě zřejmá. Navíc přinejmenším co se DISC1 týče, tento gen je v současnosti jedním z nejcitovanějších ve smyslu rizikového faktoru pro rozvoj schizofrenie, ačkoliv, jak uvádí Doherty, O’Donovan & Oven (2012), jeho role se prokázala rovněž při rozvoji dalších psychiatrických poruch, zejména bipolární afektivní poruchy, AD/HD, mentální retardaci, autismu a idiopatické generalizované epilepsii. Přinejmenším závěr o příspěvku DISC1 k rozvoji schizofrenie tedy lze v současnosti brát jako relativně spolehlivý. Mimo to, autoři zmíněné Konvergentní funkční genomické analýzy také navrhují zcela konkrétní a praktické implikace směrem k diagnostice a prevenci. Všechny 4 zmíněné geny se jim totiž podařilo asociovat se zcela specifickými biomarkery, zaznamenatelnými prostřednictvím analýzy krevního obrazu. Tři z těchto čtyř biomarkerů pak nejenže poukazují na zvýšené riziko rozvoje schizofrenie, ale váží se rovněž specificky k různé psychiatrické symptomatologii – biomarker TCF4 k míře bludné produkce, MBP k náladě a HSPA1B zase k míře anxiety (Ayalew, et al., 2012). Ačkoliv by jistě bylo zajímavé věnovat se soudobým poznatkům o genetických aspektech vulnerability na tomto místě ještě dále a podrobněji, vzhledem k rozsahu a zaměření práce to nepovažuji za reálné. Vždyť už několik roků „staré“ studie (Conti & Fulcheri, 2010) odkazují na více než 130 do té doby identifikovaných genů, které se pravděpodobně na rozvoji 21

schizofrenie podílí. A od té doby zákonitě musela přibýt celá řada nových „adeptů“. Spokojme se tedy alespoň s tímto stručným uvedením do problematiky ve smyslu historie přístupu, typologie aktuálních studií, vysvětlením základních mechanismů a výčtem aktuálně nejčastěji uvažovaných genů a jejich role v rozvoji nemoci. V následující podkapitole navíc ještě stručně zmíním některé z hlavních otázek aktuálního výzkumu.

3.1.3 Aktuální otázky a směry dalšího výzkumu Jednou z nejpalčivějších dosud nezodpovězených otázek zatím zůstává, zda může k rozvoji schizofrenie u konkrétního člověka dojít také navzdory minimální či alespoň teoretické nulové genetické zátěži. Jinými slovy, existují případy, kdy došlo k rozvoji nemoci výhradně na základě vlivů prostředí (ať již v důsledku psychologické, sociální, ekologické či jiné zátěže)? Vědci si zodpovězením této otázky stále nejsou příliš jisti, ačkoliv někteří (Walker, et al., 2004) tuto možnost zcela vážně předpokládají. Otázku lze však položit v perspektivě genetického přístupu ještě jinak. Například Doherty, O’Donovan & Oven (2012) a Guisti-Rodríguez & Sullivan (2013) referují o četných nálezech genetických změn vyskytnuvších se tzv. „de novo“ , tj. takových alterací v konkrétním genotypu, které nebyly získány na základě dědičnosti. Fakticky se tak v daném genotypu objevily zcela nově (odtud „de novo“) na základě různých typů mutací v průběhu vývoje konkrétního jedince. Takových nálezů bylo v poslední době učiněno dost na to, aby v důsledku zpětně potvrdily oprávněnost hypotéz o vlivu vnějšího prostředí, odpovědném za drobné mutace (např. bodové mutace, nebo krátké duplikace či delece) a následné změny v genové expresi. V duchu biologické perspektivy je tak podle mého názoru možné tyto případy propuknutí nemoci u jedince s minimální vrozenou genetickou vulnerabilitou na základě obou výše zmíněných přístupů vysvětlit dvojím způsobem. Prvně můžeme uvažovat „přímou“ reakci organismu na environmentální stres a některé další vnější vlivy (např. výživu, toxiny, apod.). Zde by se patrně uplatnily zejména hormonální změny (v duchu stresové reakce), vedoucí následně ke změnám v konektivitě synaptických 22

spojení, postupné atrofii některých oblastí mozku (např. hippokampu), a dalším důsledkům. Může také dojít k ovlivnění produkce některých neurotransmitterů, změnám v „přilnavosti“ a počtu jejich specifických receptorů, apod. Druhou variantou je pak „nepřímá“ reakce, kdy k naznačeným změnám v neuroplasticitě, „chemii“ a „architektuře“ mozku může dojít skrze předcházející mutaci některých genů, které se těchto pochodů účastní. V důsledku změn v jejich expresi pak může dojít k podobným efektům, jaké jsem popsal v předcházejícím odstavci. Dalším problémem, který dosud čeká na své rozluštění, zůstává vysvětlení existence vysoce vulnerabilních genotypů, jejichž nositelé schizofrenii ani žádnou jinou známou psychiatrickou poruchu během svého života nikdy nerozvinuli. Otázka zřejmě opět odkazuje k účinkům vlivu vnějšího prostředí (v tom nejširším slova smyslu). Je však patrně možné uvažovat rovněž o dosud neznámých endogenních protektivních faktorech. Na tomto místě se naprosto ztotožňuji s Walkerem, et al. (2004), kteří v duchu úvah o příčinách tohoto jevu volají po důslednějším výzkumném úsilí, které by následně vyústilo v konkrétní praktické aplikace v oblasti prevence. Navzdory významným pokrokům směrem k identifikaci rizikových genů díky nedávným rozsáhlým studiím typu GWAS také není zatím zcela jisté, zda se alespoň v některých světových populacích nevyskytují některé CNV implikující velmi vysokou mírou rizika onemocnění. Dosavadní výzkum zatím výskyt takových variant nepotvrdil – dokonce ani v rodinách s extrémně vysokou četností výskytu schizofrenie, jak o tom referuje např. Klar (2010). To však podle autorů současných genetických výzkumů (Doherty, O’Donovan & Oven, 2012; Guisti-Rodríguez & Sullivan, 2013), jakož i z logiky „selského rozumu“, rozhodně neznamená, že neexistují. Všechny výše naznačené otázky, podle mého názoru, odkazují přímo esenciálním způsobem na provázanost v rámci celé bio-psycho-socio-environmentální perspektivy. Proto se k nim ještě vrátím v průběhu dalších kapitol. Nyní se však pojďme blíže podívat na tzv. neurovývojovou hypotézu, která ostatně s tématem genetické vulnerability v mnoha ohledech velmi úzce souvisí. 23

3.2

Neurovývojová hypotéza

3.2.1 Historie neurovývojové hypotézy Počátky neurovývojové hypotézy v otázce eitologie schizofrenie můžeme patrně nalézt již v pojetí

Kraepelinově,

který

její

symptomatolologii

odvozoval

od

předpokladu

neurodegenerativních změn v mozcích svých pacientů (odtud také Kraepelinem zavedený pojem "dementia praecox"). Přesto, budeme-li trvat na kritériu patologického vývoje mozku, majícího své počátky již v raných fázích vývoje konkrétního jedince, shledáme, že historie této hypotéze ve skutečnosti příliš nepřála. Jak k tomuto tématu poznamenává Fišar (2009), v průběhu 20. století totiž vesměs převládalo přesvědčení o tom, že pokud vůbec schizofrenie souvisí s patologickými změnami v mozku, pak tyto změny nastupují až v rané dospělosti, respektive těsně předcházejí rozvoji schizofrenní symptomatologie. Považuji přitom za důležité na tomto místě podotknout, že doložit předpoklad o patologických změnách v mozku schizofrenních pacientů bylo po většinu minulého století nedostižnou metou, a to i navzdory četným studiím typu "post-mortem". Ty ovšem i v případě některých nálezů nespecifického charaketru (např. zvětšení postranní a třetí mozkové komory, vyšší míra symetrie obou mozkových hemisfér, apod.) ztěžka mohly být na základě tohoto typu studií považovány jednoznačně za příčinné factory (Rahn & Mankpof, 2000). Výstižně toto údobí výzkumu charakterizuje Koukolík (1995, 185):

"Tehdejší největší

autority klinického výzkumu schizofrenie, jakými byli E. Kraepelin nebo E. Bleuler, ani představitelé neuropatologie, např. A. Alzheimer, nepochybovali o tom, že schizofrenie má nějaký anatomický základ, který bude objeven. Prvních sedmdesát let zkoumání schizofrenie v našem století jim za pravdu nedávalo. F. Plum nazval schizofrenii "hřbitovem neuropatologů". Schizofrenie byla chápána jako "funkční psychóza", onemocnění nemající zjistitelný anatomický podklad." Částečný pokrok tak přišel až s polovinou 70. let spolu s rozvojem moderních zobrazovacích a následně též funkčních zobrazovacích metod (CT, PET, MRI, fMRI, apod.). Údajům, které díky nim byly zaznamenány a závěrům a dílčím hypotézám, které z nich vyplývají, se budu podrobněji věnovat v dalších pasážích této podkapitoly. Nyní se však pojďme ještě na chvíli vrátit k historii neurovývojové hypotézy. 24

První propracovanější neurovývojovou hypotézu můžeme nalézt v sérií prací Irwina Feinberga (1982, in Panaccione, et al., 2013) věnované hypotéze o patologickém průběhu redukce synaptických spojení mezi neurony, majícím své počátky v raném dětství a vyústění v rozvoji schizofrenní symptomatiky v adolescenci a rané dospělosti. Za další milník pak lze považovat souběžně uveřejněné práce Daniela Weinbergera v USA (1987, in Panaccione, et al., 2013) a Richarda Murraye v UK (1987, in Panaccione, et al., 2013), kteří v roce 1987 představili velmi podrobnou hypotézu vysvětlující původ jak pozitivní, tak i negatovní symptomatologie z neurovývojového hlediska. Na základě těchto prací pak byla řadou dalších výzkumníků neurovývojová hypotéza dále rozvíjena a propracovávána, přičemž do dnešního dne inkorporovala také řadu poznatků z dalších přístupů (genetický, environmentální, psychosociální, apod.). (Panaccione, et al., 2013)

3.2.2 Hlavní myšlenky neurovývojové hypotézy V čem tedy neurovývojová hypotéza fakticky spočívá? Fišar (2009, 228) její podstatu stručně vysvětluje takto: "Podle neurovývojové hypotézy schizofrenie značná část osob s diagnózou schizofrenie v dospělém věku prodělala poruchu vývoje mozku desítky let před symptomatickou fází onemocnění. Neurovývojový model zaměřuje pozornost na rizikové faktory, které mohou mít vliv na vývoj mozku především v průběhu prenatálního a perinatálního života. Normální ontogeneze mozku přitom může být narušena vadnými geny nebo poškozením vlivem vnějšího prostředí."

Vinař (1998, 207) naopak vykládá základní principy neurovývojové teze s větším důrazem na psychologické aspekty podílející se na etiologii, a to, podle mého názoru, velmi srozumitelným a zároveň citlivým způsobem: "Nejzranitelnější je člověk v období kolem narození a v útlém dětství. Poškození mozku při porodu, ale častěji psychotraumatizace (např. odloučení od matky, pocity odvržení) v tomto citlivém období jako by zanechaly na mozku jizvu, která zůstává němá až do období puberty a brzy po pubertě. V dospívání je mladý člověk vystaven velké zátěži intelektuální (maturita, volba vysoké školy a zaměstnání) i emoční (probouzení erotické touhy, výběr partnera, zkušenosti s láskou). V té době probíhá v mozku jakási grandiózní přestavba nervových spojů ("rewiring", tedy "předrátování"). Je to 25

období, kdy se může projevit vliv oné jizvy, ať

už geneti

po narození." Toto poměrně poetické vysvětlení Vinařovo (1998) osobně považuji za vzorný příklad toho, jak by bylo možné neurovývojvou hypotézu úspěšně a citlivě objasnit samotným nemocným či jejich blízkým. Mimo to jej nyní použiji jako příslovečný "oslí můstek" směrem ke klasifikaci neurovývojové hypotézy ve smyslu dvou alternativních přístupů k vysvětlení mechanismu zpožděného nástupu onemocnění. Podle Fišara (2009) lze fakt rozvoje schizofrenní symptomatiky, nastupující obvykle nejdříve v období pozdní adolescence, považovat za esenciální ve smyslu základu pro vědecké spory v rámci jinak poměrně konzistentního pojetí schizofrenie coby neurovývojové poruchy. Autor tak s odvoláním na další zdroje (Weinberger, 1995, in Hirsch & Weinberger, 1995) rozděluje neurovývojovou hypotézu ve smyslu různého výkladu mechanismu zpožděného nástupu symptomatické fáze onemocnění do dvou různých přístupů: Podle tzv. Dualistického přístupu lze tento mechanismus zpožděného účinku vysvětlit existencí dalších patologických procesů, které se projeví až v době kolem nástupu klinických příznaků. Jinými slovy, "buď není narušený vývoj "in utero" dostatečně patologický, nebo je průvodní, nebo je to pouze jedna ze dvou relativně nezávislých patologií, které charaketrizují nemoc." (Fišar, 2009, 230) V odkazu na konkrétní neurologické nálezy lze pak v rámci tohoto přístupu uvažovat různá etiologická vysvětlení. Fišar (2009) pak v tomto kontextu odkazuje na již zmíněnou práci Weinbergerovu (1995, in Hirsch & Weinberger, 1995), ve které autor tento dualistický přístup objasňuje v procesuálním smyslu třemi do té doby uvažovanými dílčími hypotézami: 

Hypotézou o poruše v reorganizaci synapsí v adolescenci, což ovšem nemusí nutně předpokládat patologický vývoj "in utero";



Obohacením předchozí hypotézy o předpoklad, že k narušené synaptické reorganizaci v adolescenci dochází v důsledku vývojové neuropatologie, mající své počátky již v prenatálním období;



Jinými mechanismy zpožděného nástupu, jako např. abnormalitami myelinace nebo nepříznivým vlivem neuronální transmise v důsledku nadměrného stresu (oba jevy jsou přitom pro období adolescence typické)

26

Naproti tomu tzv. Kontinuální přístup předpokládá četné průběžné interakce mezi "statickým vývojovým defektem a normálními vývojovými programy nebo událostmi, které nastávají v období časné dospělosti, tzn. určité neuronální systémy jsou předurčeny poruchami v časném vývoji k narušené funkci, avšak do určitého stavu vývoje mozku nefungují vadně v klinicky významném stupni anebo je jejich špatná funkce kompenzována jinými systémy." (Weinberger, 1995, in Fišar, 2009, 230) 3.2.3 Aktuální oblasti výzkumu příčinných a rizikových faktorů Genetickým příspěvkem k rozvoji schizofrenie jsem se podrobněji zabýval v předchozí kapitole. V kontextu neurovývojové hypotézy jak pak zřejmé, že dosavadní závěry výzkumu v oblasti genetiky tuto hypotézu vesměs podporují. Vezmeme-li totiž v úvahu nejcitovanější nalezené změny v DNA schizofrenních pacientů (jako např. již zmíněnou deleci 22q11.2, DISC1 či TCF4), všechny tyto nálezy v důsledku odkazují k časnému narušení vývoje mozku. Rovněž epigenetické změny a nálezy genových mutací vyskytnuvších se "de novo" a podílejících se na vývoji a zrání mozku, pokud k nim dojde ještě před dosažením dospělosti, lze považovat za slučitelné s neurovývojovou hypotézou. Co se prenatálních rizikových faktorů a porodních komplikací týče, těmi se budu podrobněji zabývat v kapitole věnované environmentálním faktorům. V duchu požadavku na srozumitelnost a kompaktnost této kapitoly však alespoň stručně uvedu ty rizikové faktory, které byly v korelaci s výskytem schizofrenie dosud nejlépe prověřeny. Za rizikové faktory v období prenatálního vývoju mozku jsou tedy nejčastěji považovány zejména nedostatečná výživa matky (esenciální význam zde mají patrně foláty, vitamín D, železo a některé další mikronutrienty), některé infekce prodělané v těhotenství (zejména herpes simplex typu 2, zarděnky, chřipka, infekce dýchacích cest a některé pohlavně přenosné choroby) a poškození plodu v důsledku napadení parazity (např. toxoplazmóza). Uvažuje se rovněž o roli nadměrného či dlouhodobě působícího stresu během těhotenství, neboť bylo prokázáno, že placenta je jednak prostupná vůči kortizolu, a rovněž že v důsledku stresu dochází k jejím vazokonstrikcím vedoucím následně k hypoxii u plodu (Opler, et al., 2013). Co se perinatálních vlivů týče, nejčastěji jsou uvažovány různá mozková traumata či hypoxie v průběhu porodu. Závěry dosavadních studií na toto téma však zdaleka nejsou konzistentní a mnohé výzkumy tyto nálezy naopak vyvracejí. Zvažována je rovněž otázka kauzality. Dosud 27

totiž není zcela jasné, zda se narušení vývoje mozku vyskytuje častěji v důsledku zmíněné hypoxie či porodních traumat, nebo naopak k těmto komplikacím dochází spíše následkem neurovývojové patologie s počátky již v prenatálním období - a v důsledku tak ke snížené schopnosti plodu úspěšně se "vypořádat" s porodem (Walker, et. al., 2004). Všechny tyto komplikace, které jsem naznačil v předcházejících dvou odstavcích, se nepochybně mohou podílet na časném poškození vývoje mozku, a mimo svá vyústění ve zcela odlišné psychopatologii patrně mohou vést rovněž k rozvoji schizofrenie. Jsou tedy v rámci neurovývojové hypotézy společně s genetickými vlivy nadále přezkoumávány. Mimo to je dnes dobře prokázáno, že na fyziologických i patologických změnách v anatomické i funkční plasticitě mozku se kromě biologických příčin (majících svůj původ zejména v genové expresi, která dále ovlivňuje různé další subsystémy - růstové faktory, produkci hormonů, syntézu neurotransmitterů a sekundárních i terciárních poslů, apod.) a environmentálních vlivů (například výživa, mající dopad na veškeré neurochemické děje a v důsledku také možnosti přenosu akčního potenciálu, nebo vliv toxinů, psychoaktivních látek či různých druhů záření) významně podílí také psychosociální vlivy. Těmi se však na tomto místě nebudu podrobněji zaobírat, neboť jim věnuji samostatnou kapitolu. Spokojme se tedy pro tuto chvíli alespoň s následující krátkou citací, která podle mého soudu vliv psychologických aspektů na lidský mozek (zde konkrétně emoční zkušenosti) v kontextu neurovývojové hypotézy iustruje velmi výstižně: "Stačí jediná, krátká, zejména citově významná skutečnost, a vznikne mimořádné množství nových synapsí, také na celý život." (Koukolík, 1995) Jednotlivé směry, kterými se ubírá současný výzkum v kontextu neurovývojové hypotézy schizofrenie, jsem dosud rozděloval takovým způsobem, abych co nejlépe sledoval logiku bio-psycho-socio-environmentální perspektivy ve smyslu odlišení příspěvku jednotlivých vlivů vůči celkové předpokládané etiologii. V posledních letech jsou však stále častěji diskutovány i některé další, relativně obsáhlé a komplexní teorie, které lze stále ještě považovat za součást neurovývojové teze. Tyto poměrně komplikované teorie však v sobě implicitně zahrnují kombinaci více perspektiv. Jedná se především o tzv. "lateralizační" hypotézu a model vývojové nestability. K oběma těmto teoriím se ještě vrátím, neboť vzhledem k aktuálnímu diskurzu je rozhodně nelze opomenout. Ovšem než tak učiním, považuji za nezbytné nejprve uvést a objasnit 28

dosavadní neuropatologické nálezy a poznatky o klinických projevech vývojové neuropatologie, zejména ve vztahu k premorbidnímu období. Obě zmíněné teorie totiž vycházejí poměrně striktně právě z dosavadní neuropatologické evidence.

3.2.4 Anatomická evidence neuropatologie ve vztahu ke schizofrenii Jak jsem již uvedl z kraje této kapitoly, věnované neurovývojové hypotéze, tušení výzkumníků předpokládajících strukturální a funkční abnormality v mozcích schizofrenních pacientů byla potvrzena až s rozvojem moderních zobrazovacích a funkčních zobrazovacích metod. Do té doby nebylo možné účinně vyvozovat a ověřovat hypotézy, které by bylo možné zasadit do etiologického kontextu. I přes četné studie typu "post-mortem" nebo sporadické případy aplikace psychochirurgických zákroků tak vědci nebyli schopni rozhodnout základní otázku, zda nálezy některých abnormalit nebo důsledků těchto zákroků odkazují skutečně k příčinám onemocnění nebo spíše k jeho následkům. Na druhou stranu i přes rozvoj těchto moderních zobrazovacích metod v posledních dekádách není dosud v otázce některých nálezů v kontextu kauzality jednoznačný konsensus (není povětšinou jasné, zda potvrzují spíše neurovývojovou hypotézu či naopak neurodegenerativní procesy). Navíc většina zaznamenaných morfologických změn nedosahuje ve srovnání se zdravou populací natolik výrazných odchylek, aby na jejich základě mohly být vyvozovány jednoznačné závěry. Další komplikací je v tomto ohledu fakt, že většina strukturálních, jakož i funkčních změn zaznamenaných v mozcích schizofrenních pacientů, je nespecifického charakteru, tj., nalézáme je rovněž u dalších psychiatrických poruch nebo dokonce v rámci širší fyziologické normy (Walker, et al., 2004). I přes výše uvedené komplikace však napříč různými studiemi můžeme nalézt některé důkazy, které neurovývojovou hypotézu podporují, nebo jí přinejmenším neodporují. Mezi historicky první a zároveň napříč různými výzkumy konzistentní nálezy ve smyslu strukturálních abnormalit u schizofrenních pacientů tak patří data potvrzující zvětšení některých mozkových komor na úkor okolní "šedé hmoty". Nejlépe doloženy jsou přitom nálezy zvětšení objemu levé postranní a třetí mozkové komory (Dennert & Andreasen, 1983, in Walker, et al., 2004; Gattaz & Gasser, 1998, in Rahn & Mankopf, 2000).

29

Napříč různými studiemi pak lze nalézt rovněž velmi konzistentní data dokládající zmenšení objemu a některé strukturální anomálie (např. abnormální orientace pyramidových buněk) postihující hippokampus u "běžných" schizofrenních pacientů, jakož i u případů velmi časných propuknutí nemoci a adolescentů v prodromální fázi. Tyto nálezy jsou přitom vůči neurovývojové tezi považovány za velmi cenné, neboť dokládají, že existují konkrétní doklady neuropatologie, která předchází rozvoji schizofrenní symptomatiky. Za dobře prověřené a významné ve shodném kontextu pak můžeme rovněž považovat nálezy typu "post-mortem", dokládající četnou absenci gliózy v mozcích schizofrenních pacientů, k níž typicky dochází následkem raných traumat mozku (Gupta & Kulhara, 2010; Walker, et al., 2004; Fišar, 2009). Dále bylo četnými studiemi založenými na metodě MRI a některých dalších doloženo snížení objemu frontálních a temporálních laloků, jakož i celého mozku ve srovnání se zdravou populací, které postihuje jak šedou, tak bílou hmotu mozkovou (Lawrie & Abukmeil, 1998, in Walker et al., 2004). Fišar (2009) v tomto kontextu dále uvádí nálezy "in vivo" přisuzující schizofrenním pacientům širší kortikální štěrbiny a rýhy, zmenšení objemu mozečku, corpus callosum, nucleus caudatus, globus pallidus, levého hippokampu, talamu, a dalších oblastí mozku. Zároveň v kontradikci k závěrům Lawrie & Abukmeila (1998, in Walker, et al., 2004) uvádí nálezy zvětšené levé prefrontální oblasti a levého frontálního a temporálního laloku u schizofrenních pacientů. Jiné studie a články (Gupta & Kulhara, 2010; Vinař, 1998) v této otázce zmiňují pouze záznamy o abnormalitách v oblasti obou zmíněných laloků, a o jejich objemu nepodávají žádnou zprávu. Relativně aktuální a zároveň poměrně přesná data o neuropatologii schizofrenních pacientů pak poskytuje nedávná meta-analýza Singha & O' Reillyho (2009). Ti došli na základě pečlivé analýzy mnoha dosavadních studiích k závěru, že odchylka v redukci objemu mozků schizofrenních pacientů oproti zdravé populaci představuje v průměru 3%. Co se dílčích oblastí mozku týče, nemocní v průměru vykazují pokles objemu u obou spánkových laloků (cca 6% levý a cca 9,5% pravý lalok), amygdaly a hippokampu (cca 6,5% v oblasti levé hemisféry a cca 5,5% v pravé hemisféře), celkové snížení objemu šedé hmoty mozkové (zde autoři přesná data neuvádějí) a naopak zvýšení objemu postranních komor (v průměru 44% u levé a 36% u pravé postranní komory).

30

3.2.5 Funkční neuropatologické projevy u schizofrenie Mezi funkční neuropatologické projevy u schizofrenie bychom jistě mohli řadit mimo jiné anomálie v neurochemii mozku, zejména pak v oblasti změn v syntéze, koncentraci nebo distribuci neurotransmiterů, funkční odchylek jejich specifických receptorů, některých zaznamenaných změn oproti fyziologické funkci sekundárních a terciárních poslů, apod. Jelikož však neurotransmitterové hypotéze věnuji samostatnou (byť zdaleka ne vyčerpávající) kapitolu, toto téma nyní opustím a zaměřím se pouze stručně na oblast nálezů, které poskytla funkční zobrazovací zařízení, a především pak na hypotézu malfunkce některých neuronálních okruhů. Rozvoj funkčních zobrazovacích metod (především pozitronové emisní tomografie - PET, funkční magnetické rezonance - fMRI, jednofotonové emisní počítačové tomografie - SPECT a magnetické rezonanční spektroskopie - MRS) pomohl "na svět" mnohým poznatkům o podstatě schizofrenní symptomatiky (Preiss, et al., 2006). Jak uvádí Koukolík (1995), pomocí PET byly u schizofrenních pacientů prokázány některé funkční neurologické koreláty k jednotlivým fenoménům ve smyslu pozitivní i negativní symptomatiky. Autor ve svém pojednání dále tuto problematiku rovněž dokládá některými dílčími nálezy: Například "Psychomotorické ochuzení, dezorganizace i zkreslení skutečnosti jsou provázeny odchylkami mozkového krevního průtoku. První dva příznaky se projevují poklesem průtoku krve v rozličných místech kůry předních částí čelních mozkových laloků, třetímu odpovídá pokleslý krevní průtok vnitřních částí laloků spánkových. Při myšlenkových úkolech vyžadujících zaměřenou pozornost se zdravým lidem zvyšuje krevní průtok vnitřních částí levého čelního laloku (pravděpodobně gyrus cinguli), mozek schizofreniků to nesvede. Při sluchových halucinacích se chovají řečové oblasti mozkové kůry schizofreniků podobně jako u lidí zdravých naslouchajících vlastnímu hlasu, s tím zásadním rozdílem, že u schizofreniků není uvedena do činnosti kůra předních částí levého čelního laloku." (Koukolík, 1995, 186) Preiss, et al. (2006) uvádí pro změnu výsledky vyšetření MRS, vysvětlující pravděpodobné příčiny nadměrné redukce synaptických spojení u schizofrenních pacientů, které byly zaznamenány zejména oblasti frontálních a temporálních laloků. Prostřednictvím této funkční zobrazovací metody byly v mozcích pacientů v průměru zaznamenány statisticky významné odchylky v koncentraci fosfolipidových metabolitů, účastnících se mimo jiné podstatnou 31

měrou na růstu dendritických trnů a synaptického prořezávání v rámci fyziologických procesů maturace mozku. Walker, et al. (2004) v souvislosti s funkční neuropatologií v rámci neurovývojové hypotézy schizofrenie zmiňují koncept maladaptace neuronálních okruhů. Walker (1994) předpokládá, že rozvoj schizofrenní symptomatiky je do jisté míry způsoben abnormalitami ve funkci kortiko-striatálních drah, které propojují rozličné oblasti kortexu s limbickým systémem a striatem. Tyto poměrně komplexní okruhy zahrnují rovněž několik neurotransmitterových systémů a jejich narušení může být v důsledku odpovědné např. za některé behaviorální projevy v rámci symptomatiky nemoci. Autor rovněž zvažuje hypotézu, podle které by tyto abnormality v jednom či více neuronálních okruzích mohly být přímo odpovědné za rozvoj symptomatické fáze onemocnění v důsledku narušení fyziologických procesů maturace mozku v adolescenci a rané dospělosti. K obdobným závěrům dochází také další autoři (Andreasen, et al., 1999, in Walker et al., 2004) - povětšinou s tou výhradou, že narušení těchto velmi komplexních neuronálních okruhů může mít za následek velmi různorodou škálu individuálních potíží, jakož i ryze „psychiatrických“ důsledků. Preiss (2006) uvádí v tomto kontextu narušení aktivity osy frontální lalok-mozeček-talamus, které by mohlo být odpovědné za narušení některých exekutivních funkcí u schizofrenních pacientů. V důsledku lze teorie vycházející z předpokladu narušení aktivity či malfunkce jednotlivých neuronálních okruhů považovat za samostatné „velké“ hypotézy, vzhledem ke komplexitě dějů, které procesy související s jejich činností zahrnují. Obecně vzato však s neurovývojovou hypotézou nejsou nikterak v konfliktu a spíše ji podporují (Walker, et al., 2004).

3.2.6 Premorbidní klinické projevy u preschizofrenních dětí Pojetí schizofrenie jako neurovývojové poruchy ze své podstaty skýtá jisté naděje na možnosti časného zachycení projevů v rámci narušeného vývoje mozku a v ideálním případě rovněž více či méně efektivní prevenci. Je docela dobře možné, že jednoho dne se v tomto kontextu dočkáme efektivních screeningových metod a specializovaných testů, které dokáží riziko budoucího rozvoje nemoci odhalit a co nejpřesněji kvantifikovat například již u předškolních dětí. Zatím se jedná spíše o vědeckou fikci, ovšem v posledních několika dekádách byla provedena řada prospektivních studií, mapujících různé oblasti klinických 32

projevů neuropatologie u dětí, které by mohly na budoucí riziko propuknutí nemoci odkazovat. Do dnešní doby však zatím, bohužel, nebyly žádné takové spolehlivé prekurzory objeveny. Podobně jako v dalších souvisejících oblastech výzkumu schizofrenie byla naopak popsána spíše široká škála různých nespecifických projevů premorbidity (Strous, et al., 2004). Jedním z takových nespecifických ukazatelů je celkové snížení úrovně kognitivních funkcí, které se může projevit v průměru většinou jen mírně zhoršeným školním prospěchem nebo celkovým skórem v IQ testech (Jones, et al., 1994, in Walker, et al., 2004). Popsány byly také potíže v sociálním přizpůsobení, snížená responzivita na různé sociální situace a snížená míra vyjadřování pozitivních emocí u preschizofrenních dětí. (Strous, et al., 2004) Ruku v ruce s těmito nálezy souvisí nepřekvapivě zjištění o častějším vyjadřování negativních emocí u těchto dětí ve srovnání s běžnou dětskou populací, a to již během prvního roku života (Grimmes & Walker, 1994). Zaznamenány byly rovněž obtíže preschizofrenních dětí v oblasti hrubé motoriky a lokomoce (Walker, Savoie & Davis, 1994). Autoři popisují zejména zpoždění v nástupu bimanuálních manipulace a chůze oproti normám vývojových škál. Bohužel ani tyto projevy predikci nijak neusnadňují, neboť mají obdobný vztah například ke specifickým poruchám učení a řadě dalších diagnóz. Situace v oblasti predikce se pak částečně mění až s nástupem adolescence. V této souvislosti byla popsána řada projevů, které by bylo možné popsat v rámci diagnostické kategorie Schizotypální porucha osobnosti. Tato porucha se (dle kritérií DSM IV) projevuje některými příznaky co do charakteru v podstatě podobnými prodromální fázi schizofrenie, tj., sociální úzkostí či stažením se, excentrickým chováním, nezvyklými nápady nebo nevysvětlitelnou senzorickou zkušeností (Walker, et al., 2004). Podle mého názoru, jistě ne radikálně odlišného od názorů mnohých autorit, však i zde musí snahy o predikci narazit na četné problémy, zejména v důsledku podobnosti s typickým průběhem adolescence u zdravé populace (alespoň co se adolescentů vyrůstajících v prostředí našeho civilizačního okruhu týče). V závěru tedy nelze než konstatovat, že ačkoliv klinické projevy předpokládané a mnohdy i lékařskými diagnostickými metodami doložené neuropatologie u preschizofrenních dětí partně dávají neurovývojové hypotéze za pravdu, 33

faktem je, že k účinné diagnostice a prevenci nám zatím, vzhledem ke své nespecifičnosti, jejich odhalení napomoci nedokáže. 3.2.7 Anomální lateralizace - schizofrenie jako trest lidstvu za řeč? V důsledku opakovaných zjištění o vyšší míře symetrie mozku schizofrenních pacientů oproti zdravé populaci je mnohými výzkumníky i teoretiky rozvíjena tzv. "lateralizační hypotéza", kterou přitom můžeme považovat za součást konceptu neurovývojové poruchy. Na toto téma bylo publikováno poměrně velké množství studií, jejichž počátky sahají do 80. let minulého století. V té době byla právě vyhodnocována předchozí rozsáhlá vyšetření rekrutů v USA a anglických školáku (v době výzkumu jedenáctiletých), která v obou zemích iniciovaly týmy psychiatrů v očekávání, že výsledky takových "plošných" prospektivních studií by mohly napomoci lepšímu pochopení příčin později propuknuvších psychiatrických poruch, včetně schizofrenie (Vinař, 1998). Obě studie přitom přinesly poměrně zajímavé výsledky. Jak dále uvádí Vinař (1998), ukázalo se, že v době dospívání měli budoucí schizofrenní pacienti četné problémy v komunikaci s vrstevníky, a to nejen v důsledku tendencí k izolaci a souvisejících potíží typických pro prodromální stadium nemoci. Nedovedli totiž především adekvátně slovy popsat různé situace. Angličtí školáci, kteří v době sběru dat dostali mimo jiné za úkol nakreslit dva obrázky - jeden levou a druhý pravou rukou -, poskytli mimo jiné také důkaz, že nedokonale vyjádřená funkční lateralizace několikanásobně zvyšuje riziko budoucího onemocnění schizofrenií. U zhruba 1% školáků, kteří kreslili stejně dobře jak levou, tak pravou rukou, totiž v budoucnu došlo k rozvoji schizofrenie mnohem častěji oproti průměru celého vzorku. Naopak děti s velmi silně vyjádřenou pravo-levou dominancí onemocněly schizofrenií statisticky významně méně často, než průměr. Tato zjištění následně vedla k rozvoji zmíněné slibné, a podle mého soudu i velmi přitažlivé, "lateralizační" teorie. Vznik schizofrenie tak byl interpretován jako důsledek nedostatečné funkční lateralizace a nedokonale rozvinuté asymetrie mozku (jak bylo následnými výzkumu u schizofrenních pacientů prokázáno). Přirozená dominance jedné z mozkových hemisfér (projevující se anatomicky rovněž v jejím "zbytnění") je přitom pro lidský druh specifická (vynechme pro tuto chvíli zjištění o asymetrii spánkových laloků nalezené u šimpanzů - ostatně bylo prokázáno, že šimpanzi jsou schopni se částečně naučit znakovou řeč),

a je vysvětlována jako důsledek lidské fylogeneze,

konkrétně osvojení si řeči a myšlení, zejména pak jeho abstraktní úrovně, tj. myšlenkovými 34

operacemi s pojmy, jejich různými kategoriemi, apod. V tuto chvíli již, jak se zdálo, nic nebránilo tomu, aby anglický psychiatr Timothy Crow (nedatováno, in Vinař, 1998, 308) označil schizofrenii za "vývojovou poruchu, která byla lidstvu udělena jako trest za to, že se naučilo mluvit." Ačkoliv toto vysvětlení schizofrenie jako "Božího trestu" uděleného lidstvu za řeč může znít pro mnohé lákavě (jakkoliv může či nemusí v křesťanské tradici konotovat k biblickému příběhu o vyhnání z ráje - jablko poznání by přece docela dobře mohlo být vztaženo k řeči a myšlení),

skutečnost je, zdá se,

podstatně komplikovanější. Sommer, et al. (2001) se proto pokusili o poměrně rozsáhlou meta-analýzu mapující studie, které byly dosud na téma vztahu schizofrenie a funkční laterality nebo schizofrenie a symetrie mozku provedeny. Celkem do své analýzy zahrnuli 29 studií korelujících výskyt schizofrenie a funkční lateralizaci (rukou, sluchu) a 39 studií zkoumajících míru anatomické asymetrie mozku schizofrenních pacientů. Výsledky této meta-analýzy přinesly vesměs velmi pádnou evidenci, podporující dosavadní hypotézu o snížené funkční lateralizaci i anatomické asymetrii mozku u schizofrenních pacientů. Detailnější závěry vyplývající ze zmíněné metaanalýzy pak uvádím v následujícím odstavci. Výskyt "ne-praváků" (tj., "leváků" a osob s minimálně vyjádřenou dominancí) byl v populaci schizofrenních pacientů shledán jako statisticky významně vyšší v porovnání se zdravou populací, jakož i populací zahrnující ostatní psychiatrické diagnózy. Pravo-levá dominance ve smyslu sluchových predispozic takto silně potvrzena nebyla. Pouze v některých subtestech schizofrenní pacienti skórovali statisticky významně častěji ve prospěch nedostatečně vyjádřené funkční lateralizace oproti kontrolní skupině. Co se týče míry anatomické asymetrie mozku, ta byla u schizofrenních pacientů shledána jako oproti zdravé populaci statisticky významně nižší v oblasti Planum temporale a Sylviovy rýhy. (Sommer, et al., 2001) Také mnozí další autoři (Dragovic & Hammond, 2005; Dollfus, et al., 2012; Saltz & Green, 1999) poukazují na velmi podobná data týkající se anatomické a funkční lateralizace u schizofrenních pacientů. Důkazy podporující tuto hypotézu jsou tedy poměrně dobře ověřené. Ačkoliv z nich patrně nelze vyvozovat závěry o výhradní kauzalitě, je zřejmé, že nedostatečně vyjádřená funkční lateralita a snížená míra asymetrie mozku s rozvojem nemoci souvisí. Považuji však za nezbytné upozornit na to, že dosavadní poznatky o etiologii schizofrenie zahrnují obrovskou šíři dalších faktorů a poukazají tak v důsledku na multifaktoriální 35

kauzalitu. Proto na základě těchto závěrů rozhodně nelze provést tak přímou interpretační zkratku, jakou by bylo považovat schizofrenii za zmíněný "trest lidstvu za řeč".

3.2.8 Model vývojové nestability Tento model (integrující v sobě poznatky o změnách v cytoarchitektuře mozku u schizofrenních pacientů, některé závěry soudobého genetického výzkumu a hypotézu o narušených mechanismech neuronální migrace)

lze v současnosti považovat za nejprůkaznější ve smyslu "evidence-based" podpory neurovývojové hypotézy. K tomuto závěru se alespoň přiklání Fišar (2009) ve své poměrně aktuální monografii věnované biologické psychiatrii. Důvody autorova verdiktu jsem proto poměrně detailně prozkoumával prostřednictvím pečlivého mapování aktuálních studií, a v závěru se rovněž přikláním k jeho stanovisku. Za historický základ tohoto modelu můžeme považovat první nálezy změn v cytoarchitektuře mozku u schizofrenních pacientů. Tyto změny zahrnují zejména nálezy anomálií v laminární organizaci v neokortexu (zejména frontálním a temproálním laloku) a limbické kůře, abnormality v orientaci hippokampálních pyramidových buněk, vysoké míře redukce synaptických spojení v některých oblastech mozku nebo obecně nedostatečné myelinizaci neuronů (Fišar, 2009; Singh & O' Reilly, 2009). Při pátrání po příčinách těchto změn v mnoha ohledech přispěl současný genetický výzkum. Předpokládá se rovněž účast teratogenních vlivů. Ve výsledku však tyto změny

(mimo

zmíněnou nedostatečnou myelinizaci nebo nadměrnou redukci synaptických spojení, které jsou vysvětlovány odlišným způsobem)

povětšinou kauzálně vztahovány k velmi časným obdobím vývoje mozku.

Konkrétně poruchy v migraci neuronů patrně spočívají v narušení proliferace nervových buněk počínající obvykle okolo 40.-45. dne gestace (Fišar, 2009). Tyto změny přitom bývají dávány do souvislosti nejčastěji s poruchami v interakci některých genů, jako je NRG-1 (Neuregulin 1) nebo DISC-1 (Disrupted-in schizophrenia 1), které jsou mezi současnými studiemi v této souvislosti uváděny nejčastěji, s některými receptory, proteiny, imunitními a dalšími faktory. To v důsledku vede k narušení migrace neuronů z periventrikulární zóny a následně k uvedeným abnormalitám v neuronální výstavbě neokortextu, které byly v této souvislosti se schizofrenií pozorovány (Sei, et al., 2007; YoungPearse, et al., 2010; Fung, et al., 2011). 36

Okolo příspěvku DISC-1 v etiologii schizofrenie jsou přitom v současnosti vedeny poměrně četné diskuse. Ačkoliv, jak jsem zaznamenal, většina současných studií a meta-analýz (Sei, et al., 2007; Young-Pearse, et al., 2010; Fung, et al., 2011; Doherty, O’Donovan & Oven, 2012; Ayalew, et al., 2012; Gupta &Kulhara, 2010) poruchy v jeho expresi považuje za významný rizikový faktor pro schizofrenii, existují také studie, které tento vztah popírají (GuistiRodríguez & Sullivan, 2013; Beasley, Cotter & Everall, 2002). Osobně nejsem sto v této při zaujmout dostatečnou fundovaností a porozuměním podložené stanovisko. Nedávno provedený výzkum japonských vědců (Namba, et al., 2011) by však v tomto ohledu mohl přinést rozřešení. Vědci se pokoušeli vysvětlit dosud málo objasněné mechanismy tvorby a migrace nových neuronů v gyru dentatu (oblast náležející k hippokampální formaci) u dospělých jedinců. Pokusy s injekčním podáním antagonistů NMDA receptorů (dále jen NMDA-R) u laboratorních myší způsobily doslova "chaos" v migraci nových neuronů, které za běžných okolností v tomto konkrétním případě neputují dále než mimo hippokampální formaci. Po aplikaci těchto antagonistů se však nové neurony mnohdy usídlily v různých vzdálených oblastech mozku. Docházelo přitom ještě k mnoha dalším abnormalitám, z nichž některé poměrně dobře odpovídají nálezům v mozcích schizofrenních pacientů. Další analýzou pak vědci došli ke zjištění, že mediátorem v narušení tohoto procesu je snížení genové exprese u DISC-1, která je ovlivňována prostřednictvím signální funkce NMDA-R. Ve výsledku je tedy možné, že dosud tak často skloňovaná příčina odlišností v cytoarchitektuře (pre)schizofrenních pacientů, tj., narušení genové exprese DISC-1 (genu takřka kriticky odpovědném za správný průběh neuronální migrace), má alespoň zčásti svou příčinu právě v narušení signální funkce NMDA-R (Namba, et al., 2011). Pokud by tedy známky této narušené funkce NMDA-R byly u schizofrenních pacientů prokázány, domnívám se, že by šlo patrně o významný důkaz ve prospěch tolik diskutované role DISC-1 v etiologii schizofrenie. Zároveň by tak byl přidán další pomyslný "puzzlík", konkrétní doklad typu "evidence-based", do celkové "skládačky" ve smyslu pojetí této nemoci jako neurovývojové poruchy. Dosud jsem se v rámci modelu vývojové nestability zabýval pouze abnormalitám dokládajícím narušený raný proces migrace neuronů u schizofrenních pacientů. V úvodu této podkapitoly jsem však zmínil také některé další zaznamenané anomálie - celkovou sníženou míru myelinizace neuronálních axonů a oproti zdravé populaci výrazně redukovanou síť 37

synaptických spojení. Ačkoliv některé studie (Talbot, et al., 2011) se ve smyslu těchto nálezů zabývají rovněž jejich příčinnými faktory a asociují je tak například s variacemi genu DTNBP1 (účastnící se pravděpodobně redukce synaptických spojení v neokortexu), povětšinou se zabývají více jejich důsledky ve smyslu etiopatogeneze, než kauzalitou v duchu etilogie. Snížená míra myelinizace je tak např. dávána do souvislosti s postižením prostorové pracovní paměti a sociální maladaptací (Malá, 2009). Důsledky onemocnění schizofrenií však nejsou předmětem této práce, proto se jimi nebudu zabývat. Navíc některé pravděpodobné příčiny nadměrné redukce synaptických spojení u schizofrenních pacientů jsem naznačil v kapitole, pojednávající o funkčních neuropatologických projevech. Dovolím si však v tomto ohledu alespoň rozvinout jednu vlastní myšlenku. Výrazná redukce synaptických spojení je v období adolescence považována za fyziologickou, stejně jako urychlení procesu myelinizace. Oba jevy přitom pravděpodobně souvisí s prudkým rozvojem abstraktního myšlení a obohacení prožitkové základny ve smyslu objevivších se "směsí emočních směsí", jak výstižně poznamenává Koukolík (1995), charakteristickými právě pro toto vývojové období. Vezmeme-li v úvahu předpoklad, že mladý člověk s kombinací rozličných biologických a environmentálních dispozic k propuknutí nemoci a odlišné prožitkové základny získané v průběhu vývoje až do adolescence pro toto období vývojově znevýhodněn, je možné, že v důsledku kombinace těchto znevýhodnění nedokáže z tohoto kritického vývojového období "vytěžit" tolik, jako jeho zdraví vrstevníci. V takovém případě pak není divu, že v důsledku nedostatečného využití své jedinečné vývojové šance dojde u takového člověka k větší redukci synaptických spojení a menší míře myelinizace nervových drah, než je pro toto vývojové období typické. V důsledku poměrně obsáhlé problematiky modelu vývojové nestability, rozsahu práce a mé odlišné studijní orientaci a odborné zdatnosti se nyní nebudu pouštět do další dílčí evidence na podporu tohoto modelu - ač by rozhodně bylo ještě zhusta o čem referovat. Domnívám se totiž, že její aktuální souhrn by podobně jako v případě poznatků z oblasti genetického výzkumu a neurochemie vydal hned na několikero rozsáhlých publikací. Ačkoliv tedy tento model považuji za nesmírně zajímavý, úžasně provázaný s poznatky z dalších přístupů, včetně těch "nebiologických", a explanačně velmi potentní, spokojme se nyní alespoň s dosud objasněnými základními principy, a přejděme k závěrečné otázce neurovývojové perspektivy.

38

3.2.9 Schizofrenie jako progresivní neurovývojová porucha? Obecně vztato přinjemenším prostřednictvím evidence anatomických abnormalit, až na určité výjimky (týkající se např. zvýšené míry symetrie obou mozkových hemisfér nebo studií prokazujících strukturální změny v hippokampu ještě v premorbidní fázi, případně zmíněnou absenci gliózy),

není zatím

možné přímo podpořit neurovývojovou hypotézu, neboť tyto nálezy mohou poukazovat rovněž na historicky starší tzv. neurodegenerativní hypotézu (tj., může k nim docela dobře dojít v důsledku propuknuvší schizofrenie). Je tedy zřejmé, že další výzkum vztažený zejména k premorbidnímu období, je rozhodně namístě, podobně jako větší množství pečlivých metaanalýz. Demjaha, et al. (2012) navíc poukazují na další dvě významné okolnosti v otázce kauzality v redukci šedé hmoty mozkové u schizofrenních pacientů. Nejprve citují nedávnou rozsáhlou meta-analýzu zabývající se komparací studií na toto téma u schizofrenních a bipolárních pacientů vůči zdravé populaci, konkrétně práci kolektivu autorů Hallahana, et al. (2011, in Damjaha, et al., 2012), kteří na základě srovnání dosavadních výsledků došli k závěru o přímé úměře mezi úbytkem šedé hmoty mozkové a délkou trvání symptomatické fáze nemoci, respektive počtu relapsů. Zároveň poukazují na stále přetrvávající debatu o vlivu velmi vysoké četnosti komorbidity závislostního charakteru, postihující ve vysoké míře právě schizofrenní pacienty (jedná se především o mnohdy velmi těžký nikotinismus, občasné zneužívání alkoholu a relativně vysokou oblibu kanabinoidů).

Také zvýšené množství produkce kortizolu (vzhledem k

častěji prožívanému intenzivnímu stresu)

a vliv některých antipsychotik se patrně na celkovém

úbytku šedé hmoty jistou měrou podílí. Ačkoliv z hlediska poznatků v oblasti neuropatologie, genetického výzkumu a neurochemie v současnosti převládá neurovývojová hypotéza, ve skutečnosti v dosud v mnoha ohledech není zcela jasné, zda některé z doložených změn v mozcích schizofrenních pacientů neodkazují naopak k důkladné revizi historicky starší hypotézy neurodegenerativní. Elegantním řešením, propojujícím obě teze, se v posledních letech zdá být pojetí schizofrenie jako tzv. progresivní neurovývojové poruchy. Argumenty pro toto pojetí shrnují Gupta & Kulhara (2010) a prezentují je srovnáním klinických a neuropatologických mezníků ve vývoji schizofrenie, které pro přehled uvádím v tabulce č. 2. Toto pojetí se přitom začíná prosazovat velmi aktuálně - ve skutečnosti je záležitostí několika málo posledních let. Gupta & Kulhara (2010, 26) o něm podávají následující zprávu: "Tento 39

termín a koncept je nový, a jiných poruch, které by jeho prostřednictvím mohly být popsány, je málo. Dá se dokonce říci, že byl vytvořen speciálně pro schizofrenii v důsledku integrace aktuálních poznatků z jejího výzkumu. Teoretická báze této hypotézy je stále ve vývoji, přičemž její největší "síla" je v tom, že je budována výhradně na aktuálních výzkumných zjištěních, ne naopak. Zdá se, že tato porucha je v jistém smyslu unikátní, a proto vyžaduje také unikátní biologická vysvětlení."

Srovnání klinických a neuropatologických stadií vývoje schizofrenie Klinické stadium

Stadium neuropatologie

Premorbidní

Neurovývojové

Prodromální

Neuronální maturace

Propuknutí nemoci

Endogenní neurochemická senzitivizace

Chronifikace nemoci

Neuroprogresivní toxicita

Tab. 2 Srovnání klinických a neuropatologických stádií vývoje schizofrenie Podle: Gupta & Kulhara, 2010

Zdá se tedy, že zmíněná progresivní neurovývojová koncepce by mohla alespoň pro další období výzkumu etiologie schizofrenie přinést jakýsi smírčí konsensus mezi odborníky akcentujícími různé směry výzkumu. Zda-li to tak skutečně bude, to prověří až nejbližší roky.

3.3

Dopaminová hypotéza a její revize

Klasická dopaminová hypotéza schizofrenie předpokládá, že psychotické symptomy souvisí s dopaminergní hyperaktivitou určitých oblastí mozku, která vede k pozitivním symptomům schizofrenie, a současně k dopaminergnímu deficitu v jiných oblastech mozku, v důsledku kterého se objevují negativní symptomy. Tato hypotéza v důsledku z velké části vysvětlila účinek prvních antipsychotik na podkladu řady výzkumů, které ovšem doložily také její nedostatky.

Ty vedly k její revizi a doplnění o roli serotonergního a glutamátergního

systému. Doplněná dopaminová hypotéza, která je považována v současnosti za nejvhodnější biochemickou hypotézu schizofrenie, předpokládá, že podstata psychotických příznaků je 40

podmíněna nadměrnou aktivací systému pro přenos dopaminu v limbickém systému. Současný nedostatek zpětnovazebných mechnismů zapříčiňuje, že mozková kůra již není schopna vzniklé informace zpracovat a v důsledku toho vznikají psychotické příznaky. Vzhledem k zapojení různých neurotransmitterových systémů lze v tomto kontext „schizofrenii považovat za nerovnováhu neurotransmiterů se smíšenou etiologií“ (Fišar, et al., 2009, 240). Ačkoliv dopaminová hypotéza a její revize není v současnosti jedinou neurochemickou hypotézou, pokoušející se vysvětlit vznik a mechanismy fungování řady symptomů, jež u schizofrenie nalézáme, vzhledem k množství publikací na toto téma neurochemické hypotézy v tomto místě opustím a budu se raději na její úkor věnovat podrobněji jiným kapitolám.

3.4

Environmentální hypotéza

Mezi environmentálními vlivy, podílejícími se na etiologii schizofrenie, budu v této kapitole uvažovat pouze ty, které nelze rovněž zařadit do kategorie vlivů psychosociálních. Záměrně zde tedy zúžím hledisko, neboť uvažovaným vlivům psychosociálního charakteru se budu věnovat v následující kapitole. Tuto kapitolu navíc v respektu k logice, kterou zvolili Opler, et al. (2013) ve své nedávné meta-analýze, rozdělím na podkapitoly věnované prekoncepčním, prenatálním, perinatálním a raně postnatálním vlivům. 3.4.1 Prekoncepční vlivy Mezi nejčastěji uvažované prekoncepční vlivy patří především reprodukční věk rodičů, délka období, po kterou se rodiče pokoušeli o početí, výživa matky a místo bydlení. Vzhledem k nezměrně vyššímu počtu buněčných dělení v průběhu spermatogeneze jsou muži o poznání náchylnější k předání výrazně pozměněné genetické informace, přičemž toto riziko logicky stoupá úměrně s věkem. Podobně jako protrahované období pokusů o početí je tedy tento faktor považován a rovněž výzkumy doložen jako rizikový pro rozvoj schizofrenie u takto počatých dětí (Toriello & Meck, 2008, in Opler, et al. 2013). Co se výživy matky týče, četnými výzkumy (včetně rozsáhlých retrospektivních studií zaměřených na důsledky hladomorů ve 20. století – zejména tzv. „Holandské hladové zimy“) byl doložen vztah absence některých mikronutrientů ve vztahu k riziku rozvoje schizofrenie u 41

potomků – dlouhodobá absence těchto mikronutrientů přitom může být rizikovým faktorem nejen v době těhotenství, ale také v období, které mu relativně těsně předcházelo. O zhoubném důsledku holandského hladomoru v této souvislosti referuje např. Motlová (2002). O jaké mikronutrienty se tedy konkrétně jedná? Ve vztahu k rozvoji schizofrenie byla jako klíčová identifikována především absence či nízká hladina folátů (sloučeniny kyseliny listové) a železa (Opler, et al., 2013). Zdá se, že jistý vliv může mít v tomto smyslu rovněž nedostatek vitamínu D (Vinař, 2000). Zajímavé závěry přinesly rovněž rozsáhlé epidemiologické studie 20. století. Díky nim bylo zjištěno, že ve městech a větších aglomeracích je v průměru po celém světě zaznamenávána o něco vyšší prevalence, než jakou nacházíme ve venkovských oblastech (Opler, et al., 2013). 3.4.2 Prenatální vlivy Příležitostí k teratogennímu poškození plodu je v průběhu těhotenství, žel, vskutku nezměrné množství. Opler, et al. (2013) ve vztahu k schizofrenii zmiňují především infekční a virová onemocnění, jejichž vliv na genezi nemoci byl rovněž potvrzen mnoha studiemi. Jedná se pravděpodobně především o chřipku (na tuto „stopu“ výzkumníky původně přivedla statistická data, poukazující na vliv ročního období, ve kterém došlo k početí – řádově o 10% vyšší prevalence byla zaznamenána mezi dětmi, které první nebo druhý trimestr prožily v podzimních měsících). Doložen však byl rovněž vliv herpes simplex typu B, některých dalších pohlavně přenosných nemocí nebo zarděnek. Motlová (2002) zmiňuje také poměrně důvěryhodné závěry z posledních let výzkumu o vlivu toxoplazmózy jako významného rizikového faktoru. Dalším faktorem, o kterém se v současnosti vážně uvažuje, je vliv nadměrného stresu matky v průběhu těhotenství. Je totiž prokázáno, že kortizol jakožto významný průvodce stresové reakce, který může mít ve vyšších koncentracích a dlouhodobém působení poměrně zhoubné následky pro vyvíjející se mozek, je dobře prostupný skrze placentu, a může tak poškodit rovněž plod. (Opler, et al., 2013) 3.4.3 Perinatální vlivy Mezi velmi často uvažované vlivy (ač závěry jsou v tomto ohledu velmi nejednotné) patří rovněž porodní celé spektrum porodních komplikací. V duchu neurovývojové hypotézy patrně poškození mozku při porodu (ať už vlivem hypoxie či traumat) ve vztahu k schizofrenii dává

42

patrně smysl. Problematický je ovšem fakt, že tyto komplikace mají spíše nespecifický účinek, neboť většinou vedou ke zcela odlišným poruchám. Rovněž data pocházející z odlišných výzkumů se v ohledu četností výskytu těchto komplikací v historii zkoumaného vzorku schizofrenních pacientů poměrně dosti různí. Obdobně jsou pak na tom závěry týkající se vztahu schizofrenie a nižší porodní váhy (Opler, et al., 2013) Ačkoliv některé z uvažovaných rizikových faktorů v rámci environmentální perspektivy bude jistě vhodné ještě dále přezkoumat, je zřejmé, že přinejmenším některé z nich se mohou na rozvoji onemocnění podílet.

4. Etiologie a rizikové faktory z pohledu psychosociálního přístupu Na rozdíl od biologicky orientovaného výzkumu se v oblasti vědeckého úsilí o identifikaci příčinných faktorů a explanaci mechanismů, podílejících se na rozvoji schizofrenie, v perspektivě psychologického přístupu v posledních několika dekádách mnoho nového neudálo. Podobně se současný stav jeví při porovnání environmentálně orientovaných výzkumných

snah

(v

užším

smyslu

slova

„environmentální“,

tj.,

nezahrnujícím

psychosociální vlivy) s přístupem pátrajícím spíše po rizikových faktorech sociálně-interakční podstaty. Je to pravděpodobně dáno mnoha okolnostmi. Pominu-li soudobou epistému a převažující vědecký diskurs, ekonomické důvody, současný společenský důraz na okamžitá vysvětlení a řešení „teď a tady“, včetně všeobecné obliby farmakologického typu léčby, a dalších příčin, které bychom mohli v této souvislosti uvažovat, je zřejmé, že na tomto nepoměrném rozdílu mají svůj podíl i některé „pragmatičtější“ důvody. Podle mého soudu se jedná především o důsledek „revoluce“, kterou do psychiatrie přinesla první antipsychotika. Vezmeme-li v úvahu dosavadní zkušenosti s účinností léčby prostřednictvím těchto farmak, není až tak s podivem, že snahy o objasnění příčin schizofrenie se soustředí především okolo biologických hypotéz. A tedy že psychologové od chvíle, kdy byla první účinná antipsychotika do léčby „masově“ zavedena, ve své snaze vysvětlit příčiny zejména pozitivní symptomatiky „psychologickým způsobem“ poněkud rezignovali. Rovněž rozvoj moderních zobrazovacích a funkčních zobrazovacích metod, který v důsledku znamenal ne krok, ale doslova skok dopředu v poznání neurochemických a dalších 43

dějů odehrávajících se v lidském mozku a jejich detailní porovnání s ryze „psychologickými“ fenomény, se patrně na současném (ne)přístupu psychologů podílí. Nic naplat, není zřejmě divu, že zaujetí psychologů pro vysvětlení schizofrenních fenoménů svým „psychologickým jazykem“ a teoriemi různých psychologických škol od té doby notně ochladlo. Ponechme nyní stranou, zejména ti z nás, kterým je psychologie jakkoliv blízká, případná pokušení hodnotit, zda je to tak správně nebo naopak škoda, a raději se spokojme s tímto stavem věcí jako s faktem. Nakonec, jak kdysi výstižně poznamenal Carl Rogers (nedatováno), „fakta jsou přívětivá“. Když už tedy v posledních letech nejsou příliš rozvíjeny „velké psychologické teorie“ ve vztahu k etiologii schizofrenie a explanaci její symptomatiky, pojďme se alespoň ve stručnosti podívat na některé důležité milníky v historii psychologického výzkumu v této oblasti a na současné poznatky o rizikových faktorech. Podobně jako v úvodu kapitoly věnované biologické a environmentální perspektivě, i zde svůj výklad začnu v reflexi k současnému převládajícímu proudu ve výzkumu poněkud symbolicky – tedy podkapitolou věnovanou psychobiologickým mechanismům stresové odpovědi. Pochopení těchto mechanismů přitom považuji za esenciální ve vztahu k závěrečné podkapitole věnované aktuálním poznatkům z oblasti neuropsychologie a neuropsychoterapie. Rovnou přitom naznačím, že ačkoliv tento úvod vyznívá pro psychologii ve srovnání s aktuálním biologickým přístupem k pochopení etiologie schizofrenie poněkud skepticky, v této závěrečné podkapitole přeci jen poznáme, že (navzdory jisté „dýchavičnosti klasických psychologických škol“ v tomto směru)

přinejmenším aktuální integrující tendence v psychologii,

jejímž snad nejvíce „ukázkovým“ ztělesněním je v posledních letech slibně se rozvíjející proud neuropsychologie a neuropsychoterapie, má v současnosti k etiologii schizofrenii přeci jen mnohé co říci.

4.1

HPA model stresové reakce

Psychobiologické mechanismy stresové odpovědi jsou v současné době velmi dobře prozkoumány a mezi vědci různých vztažných oborů o nich panuje rovněž poměrně dobrý konsensus. Vzhledem k zaměření této práce se zde nebudu zabývat celým spektrem procesů, které se stresové reakce účastní. Takový přístup by ostatně vydal na celou obsáhlou publikaci. V následujícím výkladu tedy vynechám řadu pochodů, které se v průběhu stresové reakce 44

odehrávají v celém těle, a budu se věnovat pouze těm procesům, které se přímo týkají lidského mozku, jakkoliv ve skutečnosti nelze tyto mechanismy oddělovat, aniž by došlo k významnému zkreslení reality. Konkrétně se pak zaměřím na tzv. HPA model neurobiologické odpovědi na stres. HPA je hojně užívanou zkratkou pro označení hypatalamo-hypofyzo-adrenální osy (z angl.. „Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis“). HPA osa je přitom v současnosti nazírána jako základ „stresovového systému těla“, kontrolující hladinu mnoha hormonů (zejména kortizolu), které se stresové reakce účastní, přičemž přispívá svou činností k celkovému energetickému metabolismu a podílí se rovněž na neuroimunomodulaci (Bob, in Fišar, et al., 2009). Každý stres (včetně stresu ryze „psychogenního“ původu), kterému je člověk vystaven po dobu delší několika minut, se v těle projeví zvýšenou koncentrací kortizolu vylučovaného v kůře nadledvinek. K zvýšenému vylučování kortizolu přitom dochází v důsledku uvolnění kortikotropin-uvolňujícího faktoru (označován jako CRF nebo také CRH – kortikotropinuvolňující hormon), který je v odpovědi na tento stres uvolňován prostřednistvím aktivace paraventrikulárních jader hypotalamu. CRF následně působí na hypofýzu, která v reakci na jeho přítomnost začíná uvolňovat plejádu dalších působků, zejména pak adrenokortikotropní hormon (ACTH) a některé morfinu podobné sloučeniny (proto při výrazném stresu v důsledku dochází ke snížení prahu bolesti).

Významnou součáastí této kaskády dějů je pak již zmíněné

uvolnění kortizolu a dalších glukokortikoidů z kůry nadledvinek. Hladina kortizolu je pak ovlivňována prostřednictvím negativní zpětné vazby díky řízené genovou expresí CRH, ale také hippokampem, který je díky velkému množství glukokortikoidních receptorů významnou součástí celého zpětnovazebního systému (Bob, in Fišar, et al., 2009). Zde se pomalu dostáváme k pointě celého „příběhu“. Moderní poznatky totiž poukazují na to, že nadměrný stres může prostřednictvím účinků zvýšené hladiny kortizolu a některých dalších hormonů a neurotrofních faktorů (např. BDNF účastnícího se reparace poškozených hipokampálních neuronů a neurogeneze buněk nových) vést k postupné atrofii hippokampu. Tím je v důsledku narušena důležitá součást popsaného zpětnovazebního systému, a každá další proběhlá stresová reakce je tak ve svých účincích společně s touto postupující atrofií čím dál více umocňována. To pak spolu s mnoha dalšími faktory postupně může vyústit v genezi

45

širokého spektra psychiatrických poruch, na jejichž etiologii se stres významnou měrou podílí, a to včetně schizofrenie (Frodl & O’Keane, 2013; Vodička, et al., 2014). Tuto myšlenkovou zkratku jsem však učinil zatím příliš brzy, neboť nadměrného působení stresu má ve skutečnosti mnohem dalekosáhlejší důsledky, než „pouhou“ atrofii hippokampu. Ačkoliv důsledky této postupující atrofie mají již samy o sobě nezměrný dopad na lidské prožívání (uvažme jen jejich logiku – čím více nadměrného stresu prožíváme nyní, tím více nadměrného stresu budeme patrně prožívat v budoucnu!), ve skutečnosti se jedná jen o součást kaskády dalších dějů, umocňujících v důsledku zhoubné dopady nadměrného stresu na lidskou psychiku a mozek. Se zmíněnou atrofií hippokampu, v jejímž důsledku pak dochází k patologické potenciaci fyziologických a psychologických projevů stresu, jsou totiž pravděpodobně přímo spojeny některé „psychopatologické“ fenomény – např. atypická konsolidace paměti, amnézie nebo disociace. K těmto fenoménům ve skutečnosti dochází zejména ve spojení s limbickým systémem, který se významně účastní procesu konsolidace traumatické paměti, přičemž zahrnují poměrně složité děje odehrávající se prostřednictvím změn na molekulární úrovni (jak je známe ve smyslu syntézy proteinů účastnících se transformace obsahů z krátkodobé do dlouhodobé paměti). (Weymar, et al., 2012) Jak k tomuto tématu poznamenává Bob (In Fišar, et al., 2009, 203), „tyto poznatky jsou v souladu s klinickou zkušeností a studiemi ukazujícími, že vlivem velmi intenzivního stresu dochází k významnému ovlivnění konsolidace paměťových procesů, které vedou k poruchám vztahů a integrace vnitřního prožívání v kontextu vnímání, cítění a myšlení.“ V důsledku nadměrného a intenzivního stresu však dochází ještě k dalším neblahým vlivům na lidské prožívání a fyziologii procesů odehrávajících se v lidském mozku. Patří mezi ně především zvýšená limbická iritabilita a jev, který byl na základě pokusů s laboratorními zvířaty nazván jako kindling Bob (In Fišar, et al., 2009). Pojem zvýšená limbická iritabilita, jak ji interpetuje Bob (In Fišar, et al., 2009)zjednodušeně řečeno odkazuje na zvýšení senzitivity organismu vůči stresovým podnětům. Prostřednictvím této zvýšené iritability dochází k dalšímu umocnění stresové reakce – respektive k jejímu rozšiřování na čím dál drobnější, do té doby jen málo významné, podněty.

46

Kindlingem pak bývá označován jev představující progresivně narůstající odpověď čím dál tím větší skupiny lokálně blízkých neuronů na opakující se stimul, který následně vyústí v jejich hypersynchronizaci. Ta je pravděpodobně odpovědná za následný vznik drobného epileptického ložiska, projevujícího se výraznými odchylkami v EEG a majícího často své vyústění v tzv. parciálních záchvatech (označovaných někdy jako „snové stavy“). Co je ovšem zajímavé, je fakt, že tyto záchvaty, postihují-li dílčí oblasti temporálního laloku, vedou mimo jiné mnohdy ke krátkým halucinacím (Palizvan & Khademi, 2014). Vliv nadměrného a/nebo intenzivního stresu na lidské zdraví tedy rozhodně nelze podceňovat. Naopak se zdá, že právě nadměrný stres je mnohdy pomyslnou „poslední kapkou“ podílející se na „přesmyku“ mnohdy již tak dost vulnerabilního organismu ze stavu širší fyziologické normy do stavů, které popisuje současná psychopatologie. Nemusí se přitom jednat jen o dočasné kvalitativní či kvantitativní poruchy jednotlivých kategorií prožívání (např. již zmíněnou krátkodobou amnézii či dočasné stavy disociace), ale v horším případě rovnou o propuknutí (mnohdy i trvalé) psychiatrické poruchy, jakou může být i schizofrenie.

4.2

Vývojově psychologické a rodinné dynamické přístupy

Psychologové se napříč různými směry, školami a přístupy obecně shodují na pojetí schizofrenie jako poruchy, která má své „psychologické“ příčiny zejména v raném dětství. Ačkoliv však vesměs všechny psychologické směry akcentují význam kojeneckého věku (a potažmo alespoň částečně také význam vývojového období batolete),

v otázce rizikových faktorů již

zdaleka tak významná shoda nepanuje. Jak uvádí Rahn & Mankpof (2000), psychologický výzkum v oblasti příčinných a rizikových faktorů modulujících průběh onemocnění a do jisté míry rozhodujících o tom, zda schizofrenie u daného jedince v budoucnu propukne, či ne, lze rozdělit trojím možným způsobem – na výzkum akcentující význam vztahové konstelace v raném dětství, vliv stylů komunikace v rodině nebo kulturní vlivy. Poslední zmiňovaný přístup, „vyživující“ v době svého rozmachu především tzv. antipsychiatrické hnutí (osobně nepochybuji, vedle některých neblahých vlivů, o mnoha jeho blahodárných dopadech!),

se ovšem v důsledku pozdějších transkulturně orientovaných epidemiologických

studií ukázal být co do potence přispět k osvětlení etiologie schizofrenie jako poněkud mylný. Na druhou stranu je poměrně dobře prokázaným faktem, že prognóza dalšího vývoje 47

schizofrenního onemocnění ve chvíli, kdy u daného člověka již propuklo, je v statisticky vzato řádově o poznání lepší v rozvojových zemích, než v zemích západního civilizačního okruhu. 4.2.1 Vliv vztahové konstelace v raném dětství Co se vlivu vztahové konstelace v raném dětství týče, pojďme se alespoň ve stručnosti podívat na některé poznatky a teorie různých psychologických přístupů. Jedním z nejkontroverznějších přístupů je v tomto ohledu hypotéza Friedy FrommReichmannové o schizofrenogenní matce, která na jistý čas (cca 1940-1970) významně ovlivnila teoretické výkladové modely schizofrenie zejména v USA. Z dnešní perspektivy se zdá být dávno překonána (a vzhledem k sekundárnímu efektu podpory konceptu „hledání viníka“ za nemoc v rodině snad i právem zatracována).

Na druhou stranu některé soudobé poznatky týkající se vztahu

schizofrenie a nejistého typu vztahové vazby, jak se jím budu podrobněji zabývat dále, tuto hypotézu zpětně alespoň částečně rehabilitují (Seeman, 2009). Když už jsem se však nyní (alespoň letmo) dotknul psychoanalytického výkladového modelu, pojďme se podívat rovnou na Freudovo pojetí schizofrenie, neboť různé psychologické perspektivy akcentující význam raných prožitků v genezi nemoci vesměs nakonec stejně z jím formulovaných tezí vychází. Jak vysvětlují Rahn & Mankopf (2000), Freud spatřoval příčiny schizofrenie především v narušeném dětském narcismu a chápal ji především jako onemocnění struktury ega. V návaznosti na jeho hypotézu byly následně četnými dalšími autory rozvíjeny teorie vysvětlující příčiny schizofrenie v narušení raných objektních vztahů. V důsledku tohoto narušení není dítěti umožněno navázat s matkou psychickou symbiózu a použít její psychický aparát jako prodloužení vlastního já za účelem neohrožujícího zkoumání okolí, což vede k dalším etiologicky významným důsledkům: • Dětské já je zaplaveno podněty z okolí a dochází k psychické dezintegraci se vznikem úzkosti a se ztrátou vlastní integrity a identity; • Dítě reaguje regresí na určitý stupeň vývoje, na kterém se odděluje od okolního světa, aby žilo ve vnitřním objektu obklopeném tajemstvím;

48

• Časem nakonec vyvine poruchu já, která postihuje hlavně objektní vztahy a rozlišování mezi vnitřní a vnější realitou; (Rahn & Mankopf, 2000, 187) Psychoanalytický výkladový model by na tomto místě jistě zasloužil větší pozornost a výklad prostřednictvím primárních pramenů. Vzhledem k zaměření práce, reflektující především soudobý hlavní proud ve výzkumu etiologie a rizikových faktorů a nové trendy v tomto kontextu, jakož i vzhledem k jejímu rozsahu, však nyní raději pokročím směrem k dalším výkladovým modelům. Přesto si neodpustím alespoň krátkou poznámku o tom, že navzdory Freudově skepsi vůči možnostem psychoanalytické léčby schizofrenie je v současné době tato metoda ve spojení s dalšími léčebnými postupy přinejmenším coby podpůrná forma terapie poměrně úspěšně využívána (Probstová, in Pěč a kol., 2009). Relativně těsný vztah k psychoanalýze má v rámci přístupu k faktorům podílejícím se na rozvoji schizofrenie v kontextu uvažovaného raného narušení vztahové konstelace koncept připoutání (attachment), chápaný dnes jako jedna z nejdůležitějších lidských potřeb (nalézáme ji však rovněž u dalších primátů!). Za základ tohoto konceptu můžeme pravděpodobně považovat práci H. S. Sullivana (1953, in Grawe, 2006), přičemž s pojmem jako takovým a rovněž s propracovanou teorií připoutání přišel o 20 let později Bowlby (1969, in Grawe, 2006). Současným stavem poznání o roli nejistého připoutání v etiologii psychiatrických poruch, včetně schizofrenie, se však budu blíže zabývat až v závěrečné podkapitole věnované aktuálním poznatkům z oblasti neuropsychologie. Pokročme tedy nyní ve výkladu dále a pojďme se blíže podívat na v úvodu zmíněný vliv komunikačních stylů v rodině. 4.2.2 Specifika komunikačních stylů v rodinách nemocných V 60. letech minulého století se na jistý čas v rámci výkladu příčinných souvislostí u schizofrenie „ujala“ také teorie tzv. „dvojné vazby“ („double bind“) Gregoryho Batesona. Jedná se v podstatě o komunikačně teoretický model, který umožnil následné systémově teoretické úvahy o schozofrenii (Rahn & Mankopf, 2000). Staggon (2005, 1041) se ve své práci věnované odkazu Batesonova díla dušuje doslovnou citací autorovy definice dvojné vazby a uvádí nezbytné podmínky jejího vzniku takto: 49

1. Účast dvou nebo více osob; 2. Jedná se o opakovanou zkušenost; 3. Dochází k primární negativní výzvě – trestem zajištěnému zákazu; 4. Dochází k sekundární výzvě v konfliktu vůči primární výzvě, rovněž zajištěné trestem; 5. Dochází k terciární výzvě zakazující oběti opustit „pole“, tj. vzdálit ze situace se vzdálit; 6. Úplný vzorec může být ve chvíli, kdy jej oběť přijme za své, odpovídajícím způsobem zkrácen

Rahn & Mankopf (2000) upřesňují čtvrtý bod tak, že tato sekundární výzva může být vyjádřena i neverbálně, a citují Batesona samotného prostřednictvím jím popsaného konkrétního příkladu dvojné vazby: „Mladého muže, který se poměrně dobře zotavil z akutní schizofrenní ataky, navštívila v nemocnici jeho matka. Těšilo ho, že ji vidí, a objal ji impulzivně kolem ramen, načež ona ztuhla. Stáhl tedy svou ruku zpět a ona se ho zeptala: „Už mě nemáš rád?“ On zčervenal a matka řekla: „Drahý, nemusíš se tak snadno nechat uvést do rozpaků a mít strach před svými pocity.“

(Bateson, nedatováno, in Rahn & Mankopf, 2000, 188) Ačkoliv popsaná situace z pohledu onoho mladého muže jistě jistě může budit mnohé ambivalentní pocity současně (stud, pocity viny, vztek, …), z pohledu soudobé perspektivy se zdá být poměrně dobře doloženo, že situace dvojné vazby ve skutečnosti nepřispívá k rozvoji schizofrenie, ač je patrně účastna vzniku některých odlišných psychiatrických poruch (Rahn & Mankopf, 2000; Grawe, 2006). Ve vztahu k příčinám schizofrenie byly rovněž zkoumány další komunikační zvláštnosti v rodinách pacientů. Poukazováno bylo např. na podobnost sémantických a syntaktických zvláštností, odlišných pojmenování a atribucí v užívání jazyka u schizofrenních pacientů s podobnými odchylkami, jež se, byť v subtilnější formě, někdy vyskytují také v jejich rodinách. Odchylky v komunikaci zaznamenané u těchto rodin byly pozorovány především ve smyslu strukturálních aspektů komunikace, a podle Goldsteina (1988, in, Rahn & Mankopf, 2000) vysoká míra takových odchylek zvyšuje pravděpodobnost rozvoje onemocnění u některého z jejích členů. 4.2.3 Jiná specifika rodin schizofrenních pacientů Rahn & Mankopf (2000, 185) popisují některé výzkumy doložené zvláštnosti v rodinách schizofrenních pacientů explicitně takto: 50

•

Matky schizofreniků jsou často uzavřené, nepřístupné nebo schizoidní a mají sklon k přehnané, ať už pasivní nebo nepřátelské starostlivosti;

•

V manželstvích rodičů nacházíme často závažné manželské konflikty, nepřátelství, obtížné hledání konsensu a zcela otevřenou agresi;

•

Především u chronických schizofreniků nacházímesignifikantní přemíru závislosti dítěte na matce;

•

U rodičů nacházíme v menší míře spontánní souhlas, především tehdy, když jsou názory vyjádřeny odděleně;

•

Rodiče vykazují časté nápadné jazykové zvyklosti a mají sklon k nejasnému komunikačnímu stylu;

Byly doloženy (Cierpka, 1990, in Rahn & Mankopf, 2000) také některé další rozdíly (např. vyšší míra sociální izolace, nižší míra self-koherence jednotlivých členů a naopak vyšší míra osobní propustnosti hranic členů rodiny, časté přesahy existujících konfliktů až ke generaci prarodičů, apod.) v rodinách schizofrenních pacientů oproti kontrolním „zdravým“ rodinám. Zdá se však, že tato specifika nejsou ve výhradním příčinném vztahu k schizofrenii, neboť je nalézáme rovněž např. v rodinách neurotických pacientů (Strobl, 1998, in Rahn & Mankopf, 2000). Ačkoliv přímé příčinné faktory je ve vztahu k onemocnění schizofrenií v kontextu výzkumu rodin schizofrenních pacientů stále poměrně obtížné prokázat (jistě by pomohlo větší množství prospektivních studií), přinejmenším je jisté, že celkové „klima“ „kultura“ rodinného zázemí (např. ve smyslu vyjadřování emocí či míry kriticismu) jsou nesmírně důležitými faktory ve smyslu zotavení a prevence relapsu (Vaughn, et al., 1982).

4.3

Existenciální přístup ke schizofrenii

R. D. Laing (2000) v kontextu příčinných faktorů u schizofrenie v duchu psychoanalytické a existenciální tradice akcentuje význam tzv. „rozděleného self“. Autor tento pojem zavádí ve smyslu polarizace „skutečného self“ konkrétního člověka a „falešného self“, jež si buduje v průběhu života v reakci na ohrožující podněty přicházející z jeho vnitřního světa a vlastního obrazu světě vnějším. Ačkoliv jeho výklad považuji za velmi poutavý, osobně považuji tento koncept za velmi těžko prokazatelný, a vnímám jej spíše než ve smyslu objasnění etiologie schizofrenie jako přínosný pro psychoterapeutický kontext. Jiní autoři se pokoušejí schizofrenii vysvětlit v kontextu existenciálních výzev lidského údělu. Irwin D. Yalom (2006, 159) například částečně vysvětluje schizofrenní symptomatiku 51

prostřednictvím nevědomého strachu ze smrti: „Mnozí, ne-li všichni, schizofrenní pacienti nedokážou vnímat sami sebe, jako že jsou plně naživu. Není pochyb, že tato mrtvolnost je funkcí celkového potlačení všech emocí u schizofrenního pacienta … Být „mrtvý“ může pacienta chránit před smrtí. Omezená smrt je lepší než skutečná smrt. Člověk se nemusí smrti bát, je-li už stejně mrtvý.“ Podobně jako ve výše uvedeném případě výkladu schizofrenie jako důsledku „rozděleného self“ navzdory jisté přitažlivosti autorovy úvahy o vztahu schizofrenie a nevědomém strachu ze smrti lze ve výsledku jen těžko vyvodit, zda lze tento předpoklad k etiologii nemoci jakkoliv doložit. Přesto věřím, že v rámci psychoterapie může mít taková perspektiva své opodstatnění.

4.4

Aktuální poznatky neuropsychologie

Neuropsychologie je v současné době velmi slibně se prosazující disciplínou, která podle mého soudu zcela ojedinělým způsobem integruje poznatky různých psychologických směrů s poznatky přírodních věd, zejména pak neurochemie, neurobiologie a neurofyziologie. Ačkoliv ve své podstatě nepřináší příliš nových teoretických modelů, může být do budoucna docela dobře směrem, který by mohl psychologii jako vědu vyvést z tak často zmiňovaného „předparadigmálního stadia“. Má rovněž své praktické aplikace, a to zejména v podobě neuropsychoterapie. Ve svém výkladu etiologie, průběhu i léčby různých více či méně závažných poruch či diagnóz navíc velmi zřetelně koresponduje s logikou již zmíněné neurovývojové hypotézy. Co nového tedy neuropsychologie, potažmo neuropsychoterapie v objasnění příčin schizofrenie přináší? Odpověď na tuto otázku se nyní pokusím vyložit, avšak aby bylo možné plně porozumět jejímu významu, bude nejprve nutné alespoň ve stručnosti objasnit její vlastní model lidských potřeb, jejichž naplnění je podobně jako u jiných přístupů v psychologii chápáno jako nezbytný předpoklad individuálního zdraví. Grawe (2006) ve své publikaci věnované právě neuropsychoterapii představuje následující esenciální lidské potřeby: potřebu navození libosti a vyhnutí se nelibosti,potřebu zvýšení a ochrany vlastní hodnoty, potřebu orientace a kontroly a potřebu připoutání. Právě posledně zmiňovaná potřeba připoutání („attachmentu“ - známe ji ostatně dobře již z teorií představitelů jiných psychologických směrů a můžeme ji zaměňovat rovněž s českým 52

ekvivalentem „vazba“), jak se zdá, má ve vztahu k etiologii schizofrenie přímo esenciální význam. Ačkoliv drtivá většina rizikových faktorů, kterými jsem se v této práci dosud zaobíral, ve skutečnosti skýtá pouze „nespecifický“ příspěvek k rozvoji schizofrenie, nedávná zjištění výzkumníků v oblasti neuropsychologie ve shodě s jejich teorií lidských potřeb patrně vedou v tomto ohledu k významné příčinné proměnné. Touto příčinnou proměnnou je podle zjištění Doziera, Stovalla & Albuse (1999, in Grawe, 2006), kteří relativně nedávno provedli souhrnnou meta-analýzu studií, zabývajících se vztahem připoutání (zjišťovaným „retrospektivně“ na základě reprezentace osobní historie prostřednictvím pro tyto účely speciálně vyvinuté metody „AAI“ – z angl.. „adult attachment interview“) pacientů různých psychiatrických diagnóz, jeden ze tří typů „patologické“ vazby/připoutání. Jedná se konkrétně o tzv. „nejisté-vyhýbavé připoutání“. Důležitý je však tomto kontextu fakt, že schizofrenní pacienti jako jediní vykazovali převahu právě tohoto typu vazby, a to v rovných 90% (!) případů. Celá plejáda ostatních psychiatrických poruch se přitom podle zjištění autorů zcela zřetelně (více než ve 40% případů) váže s odlišným, ač rovněž „patologickým“, „nejistým-ambivalentním“ typem připoutání (až na 2 kategorie – poruchy příjmu potravy a asociální poruchu osobnosti, které vykazují přibližně shodný poměr všech tří „patologických typů vazby, tj., dvou již zmíněných a „nejistéhoodmítajícího typu připoutání).

53

5.

Diskuse

V rámci tohoto oddílu bych s ohledem na teoretické založení práce rád diskutoval především metodologická úskalí, se kterými jsem se na cestě k jejímu vypracování potýkal. Pravděpodobně největším takovým úskalím bylo nepřeberné množství informací (zejména v oblasti biologické perspektivy), které navíc mnohdy vůči sobě stály v naprosto kontradiktorní pozici. Zvláště v oblasti genetického výzkumu rizikových faktorů podílejících se na vzniku schizofrenie, který v posledních letech zaznamenává velmi prudký rozvoj, nebylo vůbec jednoduché se zorientovat. Tím spíše, že znalosti z tohoto oboru jsou mi známy jen v relativně omezené míře. Jakkoliv jsem se tedy snažil v rámci celé práce vycházet z aktuálních zdrojů (povětšinou publikovaných nejméně po roce 1990) a zejména pak metaanalýz, v této oblasti to pro mne platilo dvojnásob. Dalším úskalím se ukázala být dostupnost některých zdrojů. Pominu-li fakt, že aktuální psychologické literatury a článků na téma etiologie schizofrenie obecně není mnoho (patrně v důsledku vývoje, který jsem naznačil v úvodu čtvrté kapitoly), pokud jsem již na některý z relevantních zdrojů během své rešerše narazil, mnohdy nebylo vůbec jednoduché jej získat a v některých případech jsem pak byl nucen vycházet ze sekundárních pramenů. Je tedy pravděpodobné, že zejména v těchto místech mohlo dojít z mé strany k určitým dezinterpretacím či jinému zkreslení. Ačkoliv během práce s literaturou jsem obecně využíval především elektronických databází (EBSCO) a databáze národní knihovny, pokud bych chtěl v budoucnu toto téma dále teoreticky mapovat, využil bych pro tentokrát již zcela jistě specializované služby rešerše přímo v knihovně. Je také více než pravděpodobné, že mi v průběhu rešerše uniknul některý z důležitých zdrojů. Má původní očekávání motivovaná poskytnutím pokud možno kompletního přehledu aktuálních a relevantních poznatků totiž vzhledem k obrovské šíři současného poznání zjevně nebylo možné beze zbytku splnit. Přesto se domnívám, že předložený souhrn těchto poznatků alespoň v převážné míře obsáhnul vytyčené téma a jednotlivé perspektivy. V každém případě jsem však přesvědčen, že podobným způsobem pojatých prací, mapujících aktuální stav poznání o příčinných faktorech, jakož i možnostech prevence a léčby schizofrenie by do budoucna bylo zapotřebí více, neboť mohou mít jistý dopad rovněž pro praxi, především pak prevenci a léčbu. Jsem však přesvědčen, že pro skutečně významný 54

úspěch v dosažení cílů, které jsem si v rámci této práce vytyčil, by jistě bylo zapotřebí celého týmu zkušených odborníků, a to v kontextu multidisciplinárním přístupu.

6.

Závěry

Ačkoliv vzhledem k charakteru práce nebudu pravděpodobně schopen předložit zcela explicitní závěry, pokusím se alespoň zhodnotit, do jaké míry se podařilo naplnit jednotlivé cíle této práce a přinejmenším naznačit, jaké konkrétní využití by souhrn takto získaných poznatků z různých perspektiv mohl mít v klinické praxi. Cíl 1: Zmapovat aktuální stav poznání a poskytnou pokud možno ucelený a aktuální přehled o etiologii schizofrenie v kontextu bio-psycho-socio-environmentální perspektivy. Zdá se, že na vzniku schizofrenie se podílí nesčetně faktorů v rámci všech dílčích perspektiv. 1. V oblasti biologických příčin hrají nejvýznamnější roli pravděpodobně dědičnost, epigenetické vlivy, genová exprese a individuální zvláštnosti v utváření a zrání mozku, jak po stránce anatomické, tak rovněž funkční. 2. V oblasti environmentálních vlivů mají patrně největší význam zejména vliv infekcí, virů a některých parazitů v průběhu těhotenství, za důležité faktory však můžeme rovněž považovat nedostatečnou výživu plodu, vliv nadměrného stresu matky, porodních komplikací či bydlení ve velkých městech a aglomeracích 3. v oblasti psychosociálních vlivů (kategorii záměrně spojuji, neboť podle mého názoru lze složky jen ztěžka oddělit) se zdá být nejvýznamnějšími faktory dlouhodobé a nadměrné působení stresu, nejistý-vyhýbavý typ vazby s primárními vztažnými osobami (zejména v raném dětství, kdy ještě nejsou zralé příslušné struktury pro explicitní paměť) a některé komunikační odchylky v rámci rodinného systému, a s prahem dospělosti pak nezvládnutí separačního vývojového úkolu, jakož i dalších výzev dospělého věku. Cíl 2: Zhodnotit dosavadní výkladové modely ve smyslu jejich explanačního potenciálu a šíře, v níž zahrnují rizikové faktory účastnící se na rozvoji schizofrenie v rámci všech čtyřech aspektů bio-psycho-socio-environmentální perspektivy. 55

Zdá se, že nejlepší odpověď na tuto otázku nám v současnosti může poskytnout model schizofrenie jako tzv. neurovývojové poruchy a do budoucna snad také jeho rozšíření ve smyslu pojetí schizofrenie jakožto progresivní neurovývojové poruchy, jak o nšm referují Gupta & Kulhara (2010). Navíc ve spojení s poznatky současné neuropsychologie tak, jak o nich pojednává Grawe (2006), by pravděpodobně mohlo být v budoucnu ověřeno mnoho dosavadních předpokladů o vzájemných vztazích mezi dosud identifikovanými rizikovými faktory v rámci jednoho uceleného explanačního modelu.

7.

Souhrn

Tato práce mapuje současný stav poznání o etiologii a rizikových faktorech podílejících se na vzniku schizofrenie, a to napříč celým spektrem bio-psycho-socio-environmentální perspektivy. V předkládané práci tak lze nalézt především souhrn aktuálních poznatků z různých vědních oborů ve vztahu k výzkumu i teorii, týkajícím se explanace rizikových faktorů a mechanismů podílejících se na vzniku schizofrenie. Diskutovány tak jsou zejména oblast současného genetického výzkumu a poznatků o vlivech dědičnosti, jakož i poznatky z oblasti neurověd. Tato oblast výzkumu je v současné době ve vztahu k příčinám schizofrenie zjevně nejvíce exponována. I přes aktuální významný rozvoj těchto věd, který byl umožněn zejména prostřednictvím rozsáhlých genetických populačních studií typu GWAS a studií zaměřujících se na identifikaci důležitých změn jednotlivých částí lidského genomu ve vztahu ke schizofrenii z perspektivy tzv. CNV studií, však závěry současného genetického výzkumu v této oblasti stále vyznívají poněkud rozpačitě. V kontextu neurověd je pak poměrně detailně diskutováno pojetí schizofrenie jako neurovývojové poruchy, které se zdá být v současné době tím nejlepším výchozím bodem pro výzkum v oblasti etiologie a etiopatogeneze. Zajímavé výsledky přinesl také výzkum v oblasti environmentálních faktorů. V posledních letech byla v tomto smyslu znovu „oprášena“ tzv. virová hypotéza a zatím se zdá, že by mohla přinést mnohá důležitá zjištění, ačkoliv mnohé její teze bude pravděpodobně nutné ještě dále ověřit. 56

Současný psychologický výzkum oproti biologicko-environmentální perspektivě poněkud „pokulhává“, alespoň co se tradičních psychologických škol týče. Zajímavým zjištěním posledních let je však poznatek o významné roli tzv. nejistého-vyhýbavého typu připoutání, jako zřejmě vysoce specifického rizikového faktoru pro rozvoj schizofrenie. Tento předpoklad však ještě bude nutné podpořit dalšími výzkumy. Rovněž soudobé poznatky o významu role stresu v genezi nemoci a a mechanismů, účastnících se stresové reakce se zdají významně přispívat k lepšímu pochopení příčin této nemoci.

57

Literatura Ayalew, M. et al. (2012). Convergent functional genomics of schizophrenia: from comprehensive understanding to genetic risk prediction. Molecular physiatry, 17, 887-905. Beasley, C. L., Cotter, D. R., & Everall, I. P. (2002). Density and distribution of white matter neurons in schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder: no evidence for abnormalities of neuronal migration. Molecular Psychiatry, 7(6), 564. Conti, C. V., & Fulcheri, M. M. (2010). INTERDISCPLINARY FACTORS OF NEUROPATHOLOGY IN SCHIZOPHRENIA. European Journal Of Inflammation, 8(2), 131-136. Corcoran, C., Walker, E., Huot, R., Mittal, V., Tessner, K., Kestler, L., & Malaspina, D. (2003). The Stress Cascade and Schizophrenia: Etiology and Onset. Schizophrenia Bulletin, 29(4), 671-692. Demjaha, A., MacCabe, J. H., & Murray, R. M. (2012). How genes and environmental factors determine the different neurodevelopmental trajectories of schizophrenia and bipolar disorder. Schizophrenia Bulletin, 38(2), 209-214. doi:10.1093/schbul/sbr100 Doherty, J. L., O’Donovan, M. C. & Oven, M. J. (2012). Recent genomic advances in schizophrenia. Clinical Genetics, 81, 103–109. Dollfus, S. S., Alary, M. M., Razafimandimby, A. A., Prelipceanu, D. D., Rybakowski, J. K., Davidson, M. M., & ... the EUFEST, g. (2012). Familial sinistrality and handedness in patients with first episode schizophrenia: The EUFEST study. Laterality, 17(2), 217-224. doi:10.1080/1357650X.2011.558510 Dragovic, M. M., & Hammond, G. G. (2005). Handedness in schizophrenia: a quantitative review of evidence. Acta Psychiatrica Scandinavica, 111(6), 410-419. doi:10.1111/j.16000447.2005.00519.x Electical Kindling in Rats. (English). Journal Of Mazandaran University Of Medical Sciences (JMUMS), 23(109), 62-69. Fišar, Zdeněk a kol. (2009) Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie. 2., přeprac. a dopl. vyd. Praha: Grada. Psyché. 58

Frodl, T., & O'Keane, V. (2013). How does the brain deal with cumulative stress? A review with focus on developmental stress, HPA axis function and hippocampal structure in humans. Neurobiology Of Disease, 5224-37. doi:10.1016/j.nbd.2012.03.012 Fung, S. J., Joshi, D., Allen, K. M., Sivagnanasundaram, S., Rothmond, D. A., Saunders, R., & ... Weickert, C. (2011). Developmental Patterns of Doublecortin Expression and White Matter Neuron Density in the Postnatal Primate Prefrontal Cortex and Schizophrenia. Plos ONE, 6(9), 1-15. doi:10.1371/journal.pone.0025194 Giusti-Rodríguez, P., & Sullivan, P. F. (2013). The genomics of schizophrenia: update and implications. Journal Of Clinical Investigation, 123(11), 4557-4563. doi:10.1172/JCI66031 Gottesman, I. I., & Wolfgram, D. L. (1991). Schizophrenia genesis: The origins of madness. New York: Freeman. Grawe, Klaus. (2007). Neuropsychoterapie: nové přístupy k terapii na základě poznatků neurovědy. Vyd. 1. Praha: Portál. Grimes, K., & Walker, E. F. (1994). Childhood emotional expressions, educational attainment, and age at onset of illness in schizophrenia.Journal Of Abnormal Psychology, 103(4), 784-790. doi:10.1037/0021-843X.103.4.784 Gupta, S., & Kulhara, P. (2010). What is schizophrenia: A neurodevelopmental or neurodegenerative disorder or a combination of both? A critical analysis. Indian Journal Of Psychiatry, 52(1), 21-27. doi:10.4103/0019-5545.58891 Hoschl, C. (2008). Discrete and continuous approach in the conceptualization of psychoses. Annals Of General Psychiatry, 71. doi:10.1186/1744-859X-7-S1-S41 Kendler, K. S., & Diehl, S. R. (1993). The Genetics of Schizophrenia: A Current, GeneticEpidemioiogic Perspective. Schizophrenia Bulletin, 19(2), 261-285. Klar, A. S. (2010). A proposal for re-defining the way the aetiology of schizophrenia and bipolar human psychiatric diseases is investigated. Journal Of Biosciences, 35(1), 11-15. doi:10.1007/s12038-010-0002-x Koukolík, F. (1995). Schizofrenie. Vesmír, 74, s. 185-187. Laing, R. D. (2000). Rozdělené self: existenciální studie o duševním zdraví a nemoci. Vyd. 1. 59

Praha: Psychoanalytické nakladatelství. Malá, E. (2009). Česká a Slovenská Psychiatrie, Vol 105(5), pp. 212-217. Motlová, L.(2002). Schizofrenie: Známe viníky? Vesmír, 81, 514-515. Namba, T., Ming, G., Song, H., Waga, C., Enomoto, A., Kaibuchi, K., & ... Uchino, S. (2011). NMDA receptor regulates migration of newly generated neurons in the adult hippocampus via Disrupted-In-Schizophrenia 1 ( DISC1). Journal Of Neurochemistry, 118(1), 34-44. doi:10.1111/j.1471-4159.2011.07282.x Opler, M., Charap, J., Greig, A., Stein, V., Polito, S., & Malaspina, D. (2013). Environmental risk factors and schizophrenia. International Journal Of Mental Health, 42(1), 23-32. doi:10.2753/IMH0020-7411420102 Palizvan, M., & Khademi, S. (2014). Repeated Foot Pad Electrical Stimulation Facilitate. Panaccione, I., Napoletano, F., Forte, A., Kotzalidis, G. D., Casale, A., Rapinesi, C., & ... Girardi, P. (2013). Neurodevelopment in Schizophrenia: The Role of the Wnt Pathways. Current Neuropharmacology, 535-558. Pěč, O., Probstová V. (2009). Psychózy: psychoterapie, rehabilitace a komunitní péče. 1. vyd. V Praze: Triton. Preiss, Marek a kol. Neuropsychologie v psychiatrii. Vyd. 1. Praha: Grada, 2006. 411 s. Psyché. Rahn, E. a Mahnkopf, A. (2000) Psychiatrie: učebnice pro studium a praxi. Vyd. 1. Praha: Grada, Psyché. Rujescu, D. (2008). Is the roler coaster ride in schizophrenia coming to an end? The World Journal of Biological Psychiatry, 9(3): 162-164. Satz, P., & Green, M. (1999). Atypical handedness in schizophrenia: Some methodological and theoretical issues. Schizophrenia Bulletin, 25(1), 63-78. Seeman, M. V. (2009). The changing role of mother of the mentally ill: From schizophrenogenic mother to multigenerational caregiver. Psychiatry: Interpersonal And Biological Processes, 72(3), 284-294. doi:10.1521/psyc.2009.72.3.284 60

Sei, Y. Y., Ren-Patterson, R. R., Li, Z. Z., Tunbridge, E. M., Egan, M. F., Kolachana, B. S., & Weinberger, D. R. (2007). Neuregulin1-induced cell migration is impaired in schizophrenia: association with neuregulin1 and catechol-o-methyltransferase gene polymorphisms. Molecular Psychiatry, 12(10), 946-957. doi:10.1038/sj.mp.4001994 Singh, S. M., & O'Reilly, R. (2009). (Epi)genomics and neurodevelopment in schizophrenia: monozygotic twins discordant for schizophrenia augment the search for disease-related (epi)genomic alterations. Genome, 52(1), 8-19. doi:10.1139/G08-095 Sommer, I., Aleman, A., Ramsey, N., Bouma, A., & Kahn, R. (2001). Handedness, language lateralisation and anatomical asymmetry in schizophrenia. British Journal Of Psychiatry, 178344-351. doi:10.1192/bjp.178.4.344 Strous, R. D., Alvir, J. J., Robinson, D., Gal, G., Sheitman, B., Chakos, M., & Lieberman, J. A. (2004). Premorbid Functioning in Schizophrenia: Relation to Baseline Symptoms, Treatment Response, and Medication Side Effects. Schizophrenia Bulletin, 30(2), 265-278. Talbot, K., Louneva, N., Cohen, J. W., Kazi, H., Blake, D. J., & Arnold, S. E. (2011). Synaptic Dysbindin-1 Reductions in Schizophrenia Occur in an Isoform-Specific Manner Indicating Their Subsynaptic Location. Plos ONE, 6(3), 1-14. doi:10.1371/journal.pone.0016886 Vaughn, C., Snyder, K. S., Freeman, W., Jones, S., Falloon, I. H., & Liberman, R. (1982). Family factors in schizophrenic relapse: A replication.Schizophrenia Bulletin, 8(2), 425-426. Vodička, M., Ergang, P., Mikulecká, A., Řeháková, L., Klusoňová, P., Makal, J., & ... Pácha, J. (2014). Regulation of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 and 7α-Hydroxylase CYP7B1 during Social Stress. Plos ONE, 9(2), 1-12. doi:10.1371/journal.pone.0089421 Walker, E. F. (1994). Developmentally moderated expressions of the neuropathology underlying schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 20(3), 453-480. Walker, E. F., & Diforio, D. (1997). Schizophrenia: A neural diathesis-stress model. Psychological Review, 104(4), 667-685. doi:10.1037/0033-295X.104.4.667 Walker, E., Kestler, L., Bollini, A., Hochman, K. M. (2004). Annual Review of Psychology. Vol. 55 Issue 1, p. 401-430. 61

Walker, E. F., Savoie, T., & Davis, D. (1994). Neuromotor precursors of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 20(3), 441-451. Weymar, M., Schwabe, L., Löw, A., Hamm, A. O. (2012). Stress sensitizes the brain: Increased processing of unpleasant pictures after exposure to acute stress. Journal Of Cognitive Neuroscience, 24(7), 1511-1518. Yalom, I. D. (2006). Existenciální psychoterapie. Vyd. 1. Praha: Portál. Young-Pearse, Tracy L., Suth, S., Luth, Eric S., Sawa, A., Selkoe, D. J. (2010). Journal of Neuroscience. Vol. 30, Issue 31, p.10431-10440. 10p. 6 Diagrams, 4 Graphs. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1445-10.2010.

62

PŘÍLOHY

Příloha 1: FORMULÁŘ ZADÁNÍ DIPLOMOVÉ PRÁCE 8QLYHU]LWD3DODFNpKRY2ORPRXFL

6WXGLMQtSURJUDP3V\FKRORJLH

)LOR]RILFNiIDNXOWD

)RUPD.RPELQRYDQi

$NDGHPLFNêURN

2ERUNRPE3V\FKRORJLH36<% 3RGNODGSUR]DGiQt%$.$/Èě6.eSUiFHVWXGHQWD

3ě('./È'È

$'5(6$

262%1ËýË6/2

0JU+(5(17,19RMWČFK

+RUQLFNpGRP\ÒVWtQDG/DEHP9ãHERĜLFH

)

7e0$ý(6.< 6FKL]RIUHQLHYELRSV\FKRVRFLRHQYLURQPHQWiOQtSHUVSHNWLYČ6RXGREpWHRULHDDNWXiOQtSR]QDWN\YREODVWLHWLRORJLHD UL]LNRYêFKIDNWRUĤ 1È=(9$1*/,&.< $HWLRORJ\RIVFKL]RSKUHQLDLQELRSV\FKRVRFLDOHQYLURQPHQWDOSDUDGLJPD3UHVHQWWKHRULHVDQGFRQWHPSRUDU\HYLGHQFHRIULVN IDFWRUV 9('28&Ë35È&( 0JU0DUWLQ.XSND3K'3&+ =È6$'<3529<35$&29È1Ë 6WXGLXPDDQDOê]D]GURMĤSULPiUQČRGERUQpþOiQN\QHVWDUãtURNĤXYHĜHMQČQpYHVWČåHMQtFKSV\FKRORJLFNêFKDGDOãtFK SHULRGLNiFKVHNXQGiUQČPRQRJUDILHDHO]GURMH SRMHGQiYDMtFtFKRMHGQRWOLYêFKWHRULtFKDVRXþDVQpPYê]NXPXYREODVWL HWLRORJLHVFKL]RIUHQLH3ĜLUHãHUãL]GURMĤEXGHUHVSHNWRYiQRELRSV\FKRVRFLRHQYLURPHQWiOQtSDUDGLJPDDE\WDNQiVOHGQČ ]PDSRYDQiREODVWE\ODFRQHMXFHOHQČMãtDSRNXGPRåQRNRPSOH[Qt]KOHGLVNDãtĜHSR]QDWNĤURYQČåVRKOHGHPQDY\YiåHQRVWYH VP\VOXUHSUH]HQWDWLYQRVWLDSURSRUFLRQDOLW\MHGQRWOLYêFKSĜtVWXSĤ 0DSRYiQtVRXþDVQpKRVWDYXYČGHFNpKRSR]QiQtRSĜtþLQiFKDIDNWRUHFKSĜLVStYDMtFtFKNHY]QLNXDUR]YRMLQHPRFL 9\SUDFRYiQtXFHOHQpKRDNRPSOH[QtKR"XSWRGDWH"SĜHKOHGXQD~URYQLVRXGREpWHRULHDYê]NXPXYREODVWLHWLRORJLHUHVS UL]LNRêFKIDNWRUĤ XVFKL]RIUHQQtFKSV\FKy] .ULWLFNp]KRGQRFHQtVRXþDVQpKRVWDYXYČGHFNpKRSR]QiQtYUiPFLDQDO\]RYDQpREODVWLDIRUPXODFH]iYČUĤ 6KUQXWtD]iYČUHþQiGLVNXVHVDNFHQWHPQDSRWHQFLiONGDOãtPXYê]NXPXDY\XåLWtVRXGREêFKSR]QDWNĤYSUHYHQFL 6(=1$0'23258ý(1e/,7(5$785< %DFKPDQQ6HWDO $QWLERGLHVWR7R[RSODVPDJRQGLLDQGUHVSRQVHWRWUHDWPHQWLQILUVWHSLVRGHVFKL]RSKUHQLFSDWLHQWV 6FKL]RSKUHQLD5HVHDUFK &DSUD) 7KHZHERIOLIH$QHZV\QWKHVLVRIPLQGDQGPDWWHU1HZ
Šťastný, F. (2008). Schizofrenie z pohledu staletí: před Eugenem Bleulerem a po něm. Vesmír, 87 (6). 372-375. Torrey E. F., & Yolken R. H. (1995). Could schizophrenia be a viral zoonosis transmitted from house cats? Schizophrenia Bulletin, 21. 167-171.

Podpis studenta:

..............................................................

Podpis vedoucího práce:

..................................................

Datum: ..............................

Datum: ..............................

(c) IS/STAG , Portál - Podklad kvalifikační práce , F11268 , 27.03.2014 05:51

Příloha 2: ABSTRAKT DIPLOMOVÉ PRÁCE

Název práce: Schizofrenie v bio-psycho-socio-environmentální perspektivě: Soudobé teorie a aktuální poznatky v oblasti etiologie a rizikových faktorů.

Autor práce: Mgr. Vojtěch Herentin Vedoucí práce: Mgr. Martin Kupka, PhD. Počet stran a znaků: 62 stran, 128 243 znaků Počet příloh: 2 Počet titulů použité literatury: 48 Abstrakt (800–1200 zn.): Schizofrenie je i v současné době stále jedním z nejzávažnějších duševních onemocnění, které navzdory rozdílnosti kultur (a pravděpodobně rovněž dob) postihuje v průměru okolo 1% světové populace. Navzdory společenské i individuální závažnosti tohoto faktu však dosud nebyly v uspokojivé míře odhaleny její příčiny, ani mechanismy, skrze něž k rozvoji nemoci dochází. Ačkoliv zejména v posledních dekádách bylo v rámci výzkumu učiněno mnohé na cestě k pochopení příčin i efektivní léčbě, velká část tajemství této nemoci stále zůstává neodhalena. Tato práce je výsledkem snahy zmapovat současné poznatky o etiologii a rizikových faktorech, podílejících se na vzniku tohoto onemocnění. Je zároveň pokusem integrovat dosavadní znalosti v perspektivě celé šíře bio-psycho-socio-environmentálního kontextu. Zahrnuje tedy mnohé aktuální poznatky především z oblasti genetiky, neurověd a psychologie.

Klíčová slova: schizofrenie, etiologie, rizikové faktory

ABSTRAKT OF THESIS

Title: Aetiology of schizophrenia in bio-psycho-social-environmental paradigma: Present theories and contemporary evidence of risk factors. Author: Mgr. Vojtěch Herentin Supervisor: Mgr. Martin Kupka, PhD. Number of pages and characters: 62 pages, 128 243 characters Number of appendices: 2 Number of references: 48 Abstract (800–1200 characters): Schizophrenia, even in recent days, i sone of the most serious psychiatric diseases, which despite on the differences among various cultures (and very certainly also ages) affects around 1% of the world population. Despite on social and individual seriousness of this fact there is still not enough clear findings about its aetiology nad mechanisms, by which the disease arise – at least in fully satistfying scale. Even when in last decades we made a good progress threw many researches towards a better understanding of its origin and effective treatment, quite a lot af its mysteria still stays in a shadow of a secret. This work is a result of a will to map the field of recent acknowledgemenst about the aetiology and risk factors, which contributes to the origins of this disorder. I tis also a trial to integrate the recent acknowledgements in the whole and wide bio-psycho-socialenvironmental percpective. It includes many of contemporary evidence from varous fields of science such as genetics, neuroscience and psychology.

Key words: Schizophrenia, aetiology, risk factors