fatty liver-nafl) dan nonalcoholic

Tinjauan Pustaka

NONALCOHOLTC STEATOHEPATIfl S (NASH)

Lydia Octasaril 'RS Siloam Sriwijaya Palembang

penyakit hepar mirip alkoholik,

PENDAHULUAN

Penyakit perlemakan hepar nonalkoholik

(nonalcoholic fotty liver disease-NAFLD) adalah suatu kondisi medis yang ditandai dengan infiltrasi lemak pada hepar dan tidak berhubungan dengan alkohol. Ada dua tipe infiltrasi lemak pada hepar nonalkoholik, yaitu perlemakan hepar nonalkohohk (nonalcoholic fatty liver-NAFL) dan nonalcoholic steatohepatitis (NASH). NAFL bersifat lebih ringan karena perlemakan hepar tidak sampai

menimbulkan inflamasi. Jika perlemakan hepar sudah menyebabkan inflamasi dan akumulasi jaringan parut fibrosa, kondisi

dan

steatohepatitis nonalkoholik. Terminologi yang digunakan secara luas sekarang ini adalah nonalcoholic steatohepatitis yang pertama kali dikenalkan oleh Ludwig pada tahun 1980. Istilah tersebut muncul setelah Ludwig dan kawan-kawan melaporkan sekelompok pasien yang tidak mengonsumsi alkohol tetapi menunjukkan gambaran biopsi hepar yang sulit dibedakan dengan hepatitis akibat alkohol.' Sebagian besar penderita NASH tidak merasa gejala apapun dan tidak menyadari bahwa mereka mempunyai masalah pada heparnya.

tersebut dinamakan steatohepatitis.l Walaupun steatosis hepatoseluler menimbulkan gejala yang minimal, NASH dapat berkembang

Penyakit perlemakan hepar nonalkoholik

menjadi sirosis hepatis, gagal hepar, dan

sekuder karena mempunyai patogenesis dan hasil yang berbeda.

karsinoma hepatoseluler.

I

sebaiknya dibedakan dengan steatosis dengan atau tanpa hepatitis yang berasal dari penyebab

Prevalensi NAFLD di Amerika sebesar 467o dan jumlahnya meningkat pada ras Hispanik. Dari jumlah tersebut, yang progresi menjadi

Biopsi hepar merupakan baku emas (gold standard) pemeriksaan penunjang untuk

sendiri belum diketahui dengan jelas. NAFLD sering dihubungkan dengan gaya hidup, obesitas dan sindrom metabolik. Di negara

membedakan steatosis dengan steatohepatitis atau perlemakan hepar nonalkoholik dengan

NASH sebesar IZVo. Penyebab NAFLD

Asia, insidens dan prevalensi

meningkat secara cepat karena

NASH

perlemakan hepar alkoholik. Pencitraan dengan ultrasonografi dapat jrga dijadikan

adanya

pilihan untuk mendeteksi perlemakan hepar.*

perubahan gaya hidup dan pendidikan. Gambaran histopatologi menunjukkan adanya kerusakan hepar yang diinduksi oleh alkohol tetapi terjadi pada orang yang tidak mengonsumsi alkohol. Berbagai terminologi telah diberikan untuk menjelaskan penyakit ini, seperti hepatitis perlemakan, penyakit

Laennec nonalkoholik, hepatitis

menegakkan diagnosis. Pemeriksaan laboratorium tidak dapat secara akurat

diabetes,

Lydia Octasari(R)

Sampai sekarang ini, terapi spesifik untuk NASH masih terbatas. Belum ada terapi yang secara universal dapat dikatakan efektif. Strategi pengobatan cenderung dilakukan dengan pendekatan empiris karena patogenesis penyakit jrga belum begitu jelas diketahui. Modifikasi gaya hidup, seperti pengontrolan berat badan, diet yang seimbang, olah ruga yang cukup, dan menghindari konsumsi alkohol menjadi rekomendasi pengobatan yang sangat penting.

RS Siloam Sriwijaya, Palembang

UNIVERSITAS PELITA HARAPAN

27

NONALCOHOLIC STEATOH EPATITIS DEFINISI DAN ETIOLOGI

hasil tes fungsi hepar dan berkembang menjadi NASH pada pasien dengan perlemakan hepar

NAFLD adalah terminologi yang diberikan

untuk kondisi yang ditandai

sederhana.

dengan

penumpukan lemak yang luas pada sel hepar

orang yang tidak minum alkohol berlebihan. Akhir dari kondisi ini adalah perlemakan hepar sederhana atau steatosis. Pada stadium ini, lemak pertama kali terdeteksi pada sel hepar dan keadaan ini tidak berbahaya (inak). Umumnya, disepakati bahwa steatohepatitis nonalkoholik (nonalcoholic steatohepatitis = NASH) merupakan perkembangan signifikan dari NAFLD, ditandai dengan perlemakan hepar dan peradangan di dalam dan sekitar sel hepar yang mengalami perlemakan.

Dikatakan sebagai perlemakan hepar apabila kandungan lemak di hepar, sebagian besar terdiri dari trigliserida, melebihi 5Vo dari seluruh berat hepar. Karena pengukuran berat hepar sangat sulit dan tidak praktis, diagnosis dibuat berdasarkan analisis spesimen biopsi jaringan hepar, yaitu ditemukannya minimal 5107o sel lemak dari keseluruhan hepatosit.

Kriteria lain yang tak kalah penting

pengertian nonalkoholik. Batas

adalah

untuk menyatakan seseorang minum alkohol yang tidak bermakna sempat menjadi perdebatan. Sebagian ahli menyepakati konsumsi alkohol

sampai 20 gram per hari masih bisa digolongkan sebagai nonalkoholik. Bila steatohepatitis terjadi pada penderita yang bukan peminum alkohol, keadaan tersebut dinamakan NASH. Penyebab pasti NASH tidak diketahui dengan

jelas. Perlemakan hepar dan diasosiasikan dengan faktor

risiko

NASH

obesitas,

diabetes mellitus tipe 2, dislipidemia, resistensi insulin, DM tipe 2, dan sindrom metabolik. Perlemakan hepar dan NASH jarang diasosiasikan dengan penyakit kronik yang berat seperti tuberculosis dan kanker, pembedahan obesitas, dan penggunaan obatobatan seperti kortikosteroid dan amiodaron. Penurunan berat badan yang cepat pada pasien yang menjalani diet ketat dapat memperburuk

28

PATOGENESIS

Patogenesis NASH hampir tidak dapat dimengerti sejak penyakit ini pertama kali dideskripsikan. Banyak teori yang berkembang saat ini hanya merupakan hipotesis. Hipotesis patogenesis NASH yang sampai saat ini banyak diterima adalah the two hit theory yang diajukan oleh Day dan James. Hit pertama terjadi akibat penumpukan lemak di hepatosit yang disebabkan oleh berbagai keadaan, termasuk dislipidemia, diabetes mellitus, dan obesitas. Seperti diketahui bahwa dalam keadaan normal, asam lemak bebas diantarkan memasuki organ hepar melalui sirkulasi darah arteri dan portal. Di hepar, asam lemak bebas akan mengalami metabolisme lebih lanjut, seperti proses re-esterifikasi menjadi trigliserid a atau digunakan untuk pembentukan lemak lainnya. Adanya peningkatan massa jaringan lemak tubuh, khususnyapada obesitas sentral akan meningkatkan pelepasan asam lemak bebas yang kemudian menumpuk di dalam hepatosit. Bertambahnya asam lemak bebas dalam hepar akan menimbulkan peningkatan oksidasi dan

esterifikasi lemak. Proses ini terfokus pada mitokondria sel hepar sehingga akhirnya akan

mengakibatkan kerusakan mitokondria itu sendiri. Inilah yang disebut sebagar hit kedua. Peningkatan stres oksidatif sendiri dapat juga terjadi karena resistensi insulin, peningkatan kadar endotoksin dalam hepar, peningkatan aktivitas uncoupling protein mitokondria, peningkatan aktivitas sitokrom P-450 zEI, peningkatan cadangan besi, dan menurunnya aktivitas antioksidan. Ketika stres oksidatif yang terjadi di hepar melebihi kemampuan perlawanan antioksidan, aktivasi sel stelata dan sitokin proinflamasi akan berlanjut dengan inflamasi progresif, pembengkakan hepatosit dan berujung pada kematian sel, pembentukan badan Mallory, serta fibrosis.3'5

UNIVERSITAS PELITA HARAPAN

MEDICINUS . Vol.

Nnrnnal

4 No. 7 Oktober

4

Stemtos[s

2014 - Januari 2015

lmflarnnration

ffi-t

arud

r&Hn-s*EE rdHd r*sisterc* '?'

tnzuliri

Fibrosis

t*ccnrp*ete FFA etidatinn

'

inffur i. FF.Auridstjc* i Tngliuende exF.lrt i&dipcneclin T FE&

'

'

Oxid.atirre sEnREs

{lren- CYFIEI

}

t+efctlc$B hp-*pqrtosis I$--lF, l*-l*,TtfiF:a-LE#in

t3fu

E

'*,i[!!rj Pi* [+"]"

fle*1.'*t'r*:{'+rr*n,s

ffr:!L'l'] , :" -.rFdcr: 5tf st{,:r5 s't:

l"-i'}

n$l**rn{l: st*dti*cgltx" 1i'!g!-ti!': rBsfi{frr}H a::d eF .irfr*e",d*k u{r}palmn ,rt t,sif+ .s;*.sm :!!*!Brrr8

rrr

Frrftl*

hletai+i rteulrrs';.

i:eg*uur

:rr.3hr:*'#r *,rrrmnn

ir*

.rtj

rr*rtritl'

x

Frrd*fir +1.:trrr. lp+jr. ir .* m*ls::i*:xifi r*:r+:r i: $m;ledat rr F,:LxsHi *r,vr,*trl. i:tf; *rrr'

fifir-.r

fl"1t imr:"*

:

,i"re

:;

3r

'3$:r.x 5lrfl:1

ls{,usF,t;:*rr anii r:1't**.rrrl rrk*ge* {r;rr

.?

t

fttrro

Cintr*sis,

E-fitC

r

den gimyf e f=f[rq#enm pr*Enrafr,:r *r{fJ prdfferel*xm

pr*i*'r:-prri rra;reftrr ';*lx.

FF,!, i"ire.

{;r!1,1

;m:dr; d{[, hqa,si**el]:ln" lisr,'trn**e: i1", rrL*ri**+:r. !,i,tFi. rs,t's{*'utrc "i*lf+ i..,st dt ra ptr; Tfrfi *u i",iro* r ?!a:r;5rs. [,m l} r"tn"

Gambar 1. Teori -Patofisiologi NASH berdasarkan 1 Hit dan2Hitz

Meskipun teori two-hit sangat popular dan dapat diterima oleh banyak kalangan, agaknya penyempurnaan terhadap teori ini akan terus dilakukan karena makin banyak ahli yang berpendapat bahw4 yang terjadi sesungguhnya

lebih dari dua hit.'''

Teori terbaru menyatakan bahwa gaya hidup dan predisposisi genetik menjadi salah satu penyebabnya. Diit tinggi kolesterol-yang merupakan aktivator liver x receptormengganggu

penyimpanan

keseimbangan

dan oksidasi asam

antara lemak.

Karena suplai asam lemak yang berlebihan ke hepar, baik dari lipogenesis de novo (DNL)

dan diit tinggi kolesterol, terjadi proses metabolisme

yang

menghasilkan

diacylglycerol (DG) dan lisophosphatidyl choline _yang memicu kerusakan pada hepatosit.5

Fruktosa juga berperan dalam patogenesis NASH dengan cara mendeplesi ATP intraseluler. Fruktosa lalu diubah menjadi lipid, terutama pada keadaan resistensi insulin. Akibatnya terjadi peningkatan deposit lemak di hepar. Kondisi ini terlihat jelas pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan orang-

UNIVERSITAS PELITA HARAPAN

orang yang mengonsumsl mnuman nngan dengan fruktosa berkadar tinggi. Resistensi insulin menyebabkan hiperinsulinemia yang diakibatkan oleh kelainan respon pada jaringan

adiposa, otot, dan hepar terhadap efek pengaturan gula. Akibatnya terjadi eksaserbasi transportasi asam lemak yang berlebihan

melalui proses lipolisis. Hiperinsulinemia menstimulasi DNL yang mengganggu oksidasi asam lemak dan sekresi VLDL. Akumulasi

lipid intrahepatik yang berlebihan ini dapat menghalangi pemberian sinyal insulin (resistensi insulin hepatik).

Deplesi ATP hepatik menimbulkan disfungsi mitokondria, pembentukan oksigen reaktif dan inflamasi, dan memicu terjadnya stress pada ini menyebabkan terjadinya stress-related Jun Nterminal kinase (JNK) yang berperan dalam apoptosis hepatosit. Jumlah metabolit lipotoksik tersebut dipengaruhi oleh liposis perifer, lipogenesis de novo hepatik, dan oksidasi trigeliserida yang melibatkan lisosom dan beta oksidasi. Metabolit lipotoksik mengaktivasi stress kinase dan reseptor sel

reticulum endoplasmik. Proses

mati, memicu disfungsi organel

sehingga

terjadi injuri sel yang progresif (Gambar 2).

29

NONALCOHOLIC STEATOH EPATITIS adi#f;s ti*aue *Gmpeilt*?s'1'

** fi.i':i:.TiTil1p*.+*ts T*i,,rrun,.'il I nti,,mai:r'' 1

I

i;I.

I : l..tr-

y*,-e

\*

h*putic cotrlp6rg91e{rt

wm ffiffi ,:.r ..: ffiffi

ffiffiffir, ' ' ti*E-I;r *.=r'J;l;,f,,';ur,,.,rr" \ '.tr ru

="''f

'l " { i'";jr! ! *y*[T,.,,'/'' '#_ --)r;.r].* i *&, "*r irr: .,.' ;! /, ffi 'l'-: 't :imrd* I -.." :Fi{i:+rig I J -,! 'ffIhfr k*t't p:lr:it* trn*q y 3F': .,,._ reststanre -i*".i;,:,nf Er'{E .}ll* ^=r3r&r:rl* tnsutin resrstanre :- "--l m l"riic.l:iis;e-' ;i;:.;irp'd.i:;;;:;E'":i *v,d-, i,,F

.

1trffi,

'

t

f3rdi: nt sTrarr-,r '

.. j

iee**diilr**tr*rlg

_. 11

,','

"'j r*F€"frif

:.i:r'i:,'-a

ffil "ry

qlw

rrr '

tl

;',i, t"iI,r

i'l'

,\

; I

:.1-r / -t-'*-l'.,-:ot;

I I *OUn VV l[ rlAitn

I

I

I '

,':-':airq F:::{r.:":} t

{i4tr*t*

@F %Fr ffi"llffi,

*,;:i;.;*"-.t__{--ry#$m:;r;,,%.*_*nr_, "'*t"

i::e:;ig.,r.-.1.;r,-i,::i-: ,:,:., ,r,t",.r+*.,ri'

**--****i..*

-,*;

,', :",,.-rl;..:;;.,..:.,;.:i a*$tlbr#le[l'**r {}-"--J',ir:rttr."W n:qi*\, f-ffi,*,r;::'1it '-' ,

Gambar 2.Patogenesis NASH dilihat dari reaksi inflamasi yang terjadi

Genetik juga dicurigai berperan dalam perkembangan NASH. Polimorfisme nukleotida tunggal (rs738409) pada gen patatin-like phospholipase domain containing 3 (PNPLA3 atau adiponutrin) menyebabkan varian pada I148M yang merupakan prediktor kuat steatosis, inflamasim dan fibrosis. Ekspresi PNPLA3 diregulasi oleh nutrisi. Jumlahnya meningkat pada kondisi tidak puasa dan diit tinggi karbohidrat. Pada manusia, PNPLA3 diekspresikan di hepar dan memiliki aktivitas hidrolase trigliserida dan transasilase DG yang mengubah lisofosfatidat

menjadi asam fosfatidat. Disfungsi pada PNPLA3 menyebabkan akumulasi substrat lipotoksik yang memicu lipoapoptosis dan inflamasi.

DIAGNOSIS Sebagian besar pasien dengan perlemakan hepar nonalkoholik ridak menunjukkan gejala maupun tanda-tanda adanya penyakit hepar. Pasien umumnya merasa baik pada stadium

dini. Progresi NASH dapat berlangsung beberapa tahun bahkan puluhan tahun, sampai terjadi jaringan parut atau fibrosis yang

Jika fibrosis memburuk, dapat berkembang menjadi sirosis. Umumnya pasien dengan perlemakan hepar nonalkoholik ditemukan secara kebetulan saat terakumulasi dalam hepar.

30

dilakukan pemeriksaan, misalnya

pada

medical check-up.

Biopsi hepar merupakan baku emas (gold standard) pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis dan sejauh

ini

masih

menjadi satu-satunya metode

untuk membedakan steatosis nonalkoholik dengan perlemakan dengan ata:u tanpa inflamasi. Masih menjadi perdebatan apakan biopsi hepar

perlu dilakukan sebagai pemeriksaan rutin dalam proses penegakan diagnosis perlemakan hepar nonalkoholik. Sebagian ahli mendukung dilakukannya biopsi karena pemeriksaan

histopatologi mampu menyingkirkan etiologi penyakit hepar lain, membedakan steatosis dari steatohepatitis, memperkirakan prognosis, dan menilai progresi fibrosis dari waktu ke waktu. Alasan dari kelompok yang menentang biopsi hepar antara lain prognosis yang umumnya baik, belum tersedianya terapi yang benar-benar efektif, dan risiko serta biaya dari tindakan biopsi yang cukup besar. Karena itu, pemeriksaan radiologis dan kimia darah terusmenerus diteliti dan dioptimalkan sebagai metode pemeriksaan alternatif yang bersifat noninvasif.6

Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang dapat secara akurat membedakan steatosis , atan perlemakan hepar nonalkoholik dengan perlemakan hepar dengan steatohepatitis

UN

IVERSITAS PELITA HARAPAN

MEDICINUS . Vol.

4

No. 7 Oktober 2014

- Januari 2015

alkoholik. Terjadi peningkatan ringan sampai

Infiltrasi lemak pada hepar

sedang konsentr asi

gambaran parenkim hepar dengan densitas rendah yang bersifat difus pada CT scan, kadang-kadang dapat juga berbentuk fokal. Steatohepatitis sendiri berbentuk difus. Gambaran fokal ini sering disalahartikan sebagai massa ganas di hepar. Pada keadaan seperti itulah, MRI bias dipakai untuk membedakan nodul akibat keganasan dari infiltrasi fokal lemak di hepar. Biposi hepar dan pemeriksaan histopatologi dibutuhkan untuk kepastian diagnosis. Secara histologi, perlemakan hepar nonalkoholik tidak dapat dibedakan dengan kerusakan hepar akibat alkohol. Gambaran biopsi hepar antara lain

a sp

ar t at e aminotr ansfe r a s e

(SGOT), alanine aminotransferase (SGPT), atau keduanya. Konsentrasi keduanya dapat meningkat hingga sepuluh kali nilai normal. Namun, keduanya juga bisa normal pada beberapa penderita dengan perlemakan hepar atau NASH. Kenaikan enzim hepar biasanya tidak melebihi empat kali dengan rasio

SGOT:SGPT kurang dari satu. Pada fibrosis lanjut yang biasanya terjadi pada penderita NASH, rasio ini dapat mendekati atat melebihi

satu.1'3 Pemeriksaan

laboratorium lain

seperti fosfatase alkali dan

garnma

glutamiltransferase dapat meningkat pada beberapa penderita NASH. Namun, biasanya tidak sampai lebih dan 2-3 kali harga normal. Serum feritin dan kadar Fe dalam serum juga meningkat, kadang-kadang disertai dengan penurunan saturasi transferin yang dapat dijumpai pada penderita NASH. Meskipun demikian, iron overload.terjadi pada sebagian kecil penderita NASH.'' Hasil pemeriksaan albumin menunjukkan hipoalbuminemia,

pemanjangan

waktu protrombin,

dan

hiperbilirubinemia yang biasanya ditemukan pada pasien yang sudah menjadi sirosis. Dislipidemia ditemukan pada 21-83Vo pasien dan biasanya berupa peningkatan konsentrasi trigliserida, terutama pada anak-anak. Karena diabetes merupakan salah satu faktor risiko, maka tidak jarang terdapat pula peningkatan kadar gula darah.t Pemeriksaan terhadap marker serologi virus harus dilakukan sebelum diagnosis NASH ditegakkan untuk menyingkirkan penyebab akibat infeksi virus.3

berupa steatosis, infiltrasi sel

imaging (MRD jrga dapat digunakan. Pada ultrasonografr, infiltrasi lemak di hepar akan menunjukkan peningkatan ekogenisitas difus (hiperekogenik, bri ght liver) bila dibandingkan dengan ginjal. Steatosis dapat dideteksi bila substansi perlemakan sebanyak 307o atau lebih. Sensitivitas USG sebesar 897o dan spesivisitasnya mendekati 937o dalam

mendeteksi steatosis. CT scan, MRI, dan radionuclide scintigraphy dapat dipakai untuk melengkapi diagnosis NASH. Terbukti, semua teknik pencitraan di atas memiliki sensitivitas yang baik dalam mendeteksi perlemakan hepar nonalkoholik, tetapi tidak dari semua alat tersebut dapat membedakan perlemakan hepar sederhana dengan steatohepatitis.

UNIVERSITAS PELITA HARAPAN

radang,

hepatocyte ballooning dan nekrosis, nucleus glikogen, Mallory's hyaline, dan fibrosis.6'7 Fibrosis pada perlemakan hepar nonalkoholik menunjukkan kerusakan hepar lanjut dan lebih

berat. Dari berbagai penelitian terhadap gambaran histologi hepar yang pernah dilakukan terlihat bahwa fibrosis dalam berbagai derajat ditemukan pada hampir 66Vo kasus ketika diagnosis ditegakkan, 25Vo di antaranya dengan fibrosis berat (fibrosis septa atau sirosis), dan l4Vo dengan sirosis nyata.

Karakteristik histologis perlemakan hepar

nonalkoholik adalah ditemukannya perlemakan hepar dengan atau tanpa inflamasi. Perlemakan umumnya didominasi oleh gambaran sel makrovesikuler yang mendesak inti hepatosit ke tepi sel hepar. Pada fase awal atau steatosis ringan, lemak ditemukan pada

hepatosit zona Berbagai metode pencitraan telah dicoba untuk mendeteksi perlemakan hepar, agaknya ultrasonografi menawarkan pilihan terbaik saat ini, walaupun compwterized tomography scanning (CT scan) dan magnetic resonance

menghasilkan

3.

Inflamasi

merupakan

komponen dasar untuk menyatakan adanya steatohepatitis nonalkoholik. Sel-sel inflamasi

tersebut

terdiri dari netrofil dan

sel

mononuklear yang ditemukan pada lobuleslobulus hepar. Adanya badan Mallory dan anak inti glikogen merupakan variasi dari gambaran steatohepatitis nonalkoholik. Biasanya badan Mallory ini memiliki ukuran lebih kecil daripada yang biasa ditemukan pada steatohepatitis alkoholik.

Sampai saat

ini

masih terdapat perbedaan

pendapat mengenai interpretasi histopatologi steatohepatitis nonalkoholik. Kontroversi terutama mengemuka dalam hal penentuan kriteria untuk membedakan perlemakan hepar

sederhana dengan

steatohepatitis

nonalkoholik. Di samping itu, meskipun penilaian derajat fibrosis hampir seragam,

para ahli patologi seringkali

tidak

sepaham menyangkut grading inflamasi. 31

NONALGOHOLIG STEATOH EPATITIS Untuk itu, dipakai kriteria istopatologi Brunt

pembentukan steatosis hepatic, dan fibrosis

untuk menentukan derajat

hepar in vivo.

steatohepatitis

nonalkoholik.T

Antidislipidemia seperti fibrat maupun statin telah dicoba untuk mengatasi hiperlipidemia

TATA LAKSANA Pengobatan perlemakan hati berhubungan dengan penyakit yang menyertainya, Pada pasien dengan obesitas, diabetes, kadar profil

lipid yang tinggi, studi

menunjukkan

pengendalian terhadap kondisi penyerta ini dapat meningkatkan fungsi hati yang dinilai dari hasil pemeriksaan darah dan gambaran

biopsi hati. Saat ini, pengobatan

yang

dilakukan lebih dikhususkan untuk penurunan berat badan melalui modifikasi diet dan olah

raga teratur. Terapi diet dan olah

raga

sebaiknya di bawah pengawasan para ahli yang terlatih, terutama untuk terapi diet.

Sampai sekarang, modalitas pengobatan yang terbukti baik masih terbatas. Belum ada terapi yang secara universal dapat dikatakan efektif. Strategi pengobatan cenderung dilakukan dengan pendekatan empiris karena patogenesis penyakit juga belum begitu jelas diketahui.

Penelitian terhadap terapi medikamentosa steatohepatitis nonalkoholik yang telah dipublikasikan sebagian besar merupakan uji klinik tanpa kontrol. Penelitian yang menggunakan kontrol umumnya dilakukan terhadap pasien dengan jumlah kecil atau bervariasi dalam menentukan kriteria steatohepatitis dan parameter keberhasilan. Oleh karena itu, pengobatan lebih ditujukan pada tindakan untuk mengontrol faktor risiko,

seperti memperbaiki resistensi insulin dan mengurangi asupan asam lemak ke hati, selanjutnya baru pemakaian obat yang dianggap memiliki potensi hepatoprotektor. Beberapa obat yang dapat digunakan dalam tata laksana NASH antara lain, antidiabetik

dan insulin sensitizer,

antidislipidemia, antioksidan, dan hepatoprotektor. Metfurmin meningkatkan kerja insulin pada sel hati dan menurunkan produksi glukosa hati sehingga terjadi penghambatan TNF-u dan perbaikan insulin. Thiazolidinediones adalah obat antidiabetik yang bekerja sebagai ligan untuk PPRAy dan memperbaiki sensitivitas insulin pada jaringan adipose serta terlibat dalam metabolisme glucose dan lipid dengan aksi atiinflamasi dan antifibrotik. Thiazolidinedione adalah antidiabetik kelas baru yang mempunyai modalitas pengobatan untuk NASH.Pioglitazone agonis PPRAy mencegah aktivasi stelata hepatic in vitro,

32

pada penderita NASH. Studi

yang

menggunakan gemfribrozil menunjukkan perbaikan ALT dan konsentrasi lipid setelah pemberian obat selama satu bulan, tetapi evaluasi histopatologi tidak dilakukan. Uji klinik terhadap statin jrrga telah dilakukan. Sebuah studi pendahuluan dengan sampel kecil memperlihatkan perbaikan biokimiawi dan histologi pada sekelompok pasien yang mendapat atorvastatin. Sebaliknya, studi lain tidak menunjukkan adanya perbedaan bermakna antara kontrol dan pasien yang menggunakan berbagai jenis statin.

Berdasarkan patogenesisnya, terapi antioksidan diduga berpotensi untuk mencegah progresi steatosis menjadi steatohepatitis dan fibrosis. Antioksidan yang pernah dievaluasi sebagai alternative terapi pasien perlemakan hati nonalkoholik antara lain vitamin E (utokoferol), vitamin C, betain, dan Nasetilsistein. Penelitian-penelitian sebelumnya

telah

menunjukkan bahwa vitamin E

menghambat produksi sitokin oleh leukosit.

itu, uji klinik

pada manusia E dengan dosis sampai 300 IU/hari dapat menurunkan konsentrasi TGF-8, memperbaiki inflamasi Sementara

menunjukkan bahwa vitamin

dan fibrosis.

Betain berfungsi sebagai donor metil dalam pembentukan lesitin pada siklus metabolik metionin. Pada sebuah penelitian oleh sebuah kelompok dari Klinik Mayo, betain dengan dosis 20 mg/hari diberikan pada delapan pasien dengan NASH selama 12 bulan. Pascaterapi terlihat perbaikan bermakna pada konsentrasi SGPT, steatosis, aktivitas nekroinflamasi, dan fibrosis.

Salah satu obat yang berfungsi

sebagai

hepatoprotektor adalah ursodeoxycholic acid (UDCA), yangtermasuk dalam golongan asam empedu. UDCA mempunyai banyak potensi, seperti efek imunomodulator, pengatur lipid, dan efek sitoproteksi. Pertama kali digunakan secara empiris pada seorang wanita berusia 66

tahun dengan NASH yang

menunjukkan

normalisasi enzim transaminase setelah terapi UDCA diberikan selama satu tahun. Sebuah penelitian menyatakan dosis UDCA 13-

15 mglkglhari selama satu tahun UN

IVERSITAS PELITA HARAPAN

MEDIGINUS ' vol.

4

No. 7 oktober 2014

- Januari 201s

memperlihatkan perbaikan ALT, fosfatase alkali, g-GT, dan steatosis tetapi tidak ada perbaikan bermakna dalam derajat inflamasi dan fibrosis. Pada studi lain, dosis UDCA 10

mglkglhan selama 6

bulan

asites, ensefalopati, dan gagal hepar memiliki angka survival yang lebih rendah.

KESIMPULAN

dapat

menormalisasi tes fungsi hati. Sedangkan studi yang paling akhir menyatakan dosis 250 mg

NASH adalah suatu kondisi komplikasi dari NAFLD dan sekarang menjadi tantangan

tiga kali sehari selama 6-12 bulan dapat

memperbaiki konsentrasi aminotransferase dan

global karena terkait dengan gaya hidup dan

penanda fibrogenesis.

nutrisi. NASH dapat berprogresi

PROGNOSIS

cirrhosis hepatis, karsinoma hepatoseluler, dan gagal hepar. Patogensis NASH melibatkan adanya gangguan oksidasi dan penyimpanan

asam lemak sehingga melibatkan sel-sel inflamasi. Tidak ada pemeriksaan sederhana yang bisa digunakan untuk mendeteksi NASH, kecuali biopsy hepar. Obat-obatan yang digunakan untuk mengobati NASH sekarang masih belum mempunyai efek modalitas pengobatan yang pasti. Pengobatan yang paling dianjurkan adalah modifikasi gaya hidup dan aktivitas fisik.

Steatosis sendiri dapat bersifat reversibel

dengan penurunan berat badan

menjadi

dan

penghentian konsumsi alkohol. Steatohepatitis dapat mengalami progresivitas menjadi fibrosis dan sirosis. Steatohepatitis yang

menjadi sirosis, apabila disertai dengan komplikasi perdarahan varises esophagus,

REFERENSI

1.

Chopra

S. Patient Information: Nonalcoholic fatty liver

nonalcoholic

steatohepatitis

(NASH).

disease (NAFLD), including

2014.

Available

at:

http://www.uptodate.com/contents/nonalcoholic-fattlz-liver-disease-nafld-includingnonalcoholic-steatohepatitis. Assessed on December 22, 2014.

2.

Schuppan

D,

Schattenberg

JM. Non-alcoholic

Steatohepatitis: Pathogenesis and novel I: 68-76.

therapeutics approaches. J of Gastroenterology and Hepatolo gy 2013;28 suppl

3.

Sumida

Y, Eguchi Y, Ono M. Current

status and agenda

in the diagnosis of

nonalcoholic

steatohepatitis in Japan. World J Hepatol2010;2 (10):374-383.

4.

Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Nueschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: A Proposal for Grading and Staging the Histological Lesions. The American J of Gastroenterology

5.

1999

; 94(9):2467 -247 4.

Nueschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic Steatohepatitis: Summary Single Topic Conference. Hepatology 2003; 37 :5:lZ0Z-IZl9.

6. Dufor JF. Non-alcoholic steatohepatitis.

Orphanet Encyclopedia 2003. Available at:

http : //www .orpha.net/datalpatho/GB/uk-NAS H.pdf 7

.

of an AASLD

.

Das K, Kar P. Non-alcoholic Steatohepatitis. JAPI 2005; 53:195-199.

8.

Sass DA, Chang P, Chopra KB. Nonalcholic Fatty Diseases and Sciences 2005:50: 1 : 171-1 80.

9.

Takaki A, Kawai D, Yamamoto K. Molecular Mechanisms and New Treatment Strategies for Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). Int J Mol Sci 2014; 15:7352-7379.

Liver Disease: A Clinical Review. Digestive

10. Torres DM, Harrison SA. Diagnosis and Therapy Gastroenterology 2008 ; 1341682- 1 698.

U

NIVERSITAS PELITA HARAPAN

of

Nonalcoholic Steatohepatitis.

33

J

NONALGOHO LIC STEATOH EPATITIS M et al. Pathogenesis and management issue for non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2007 ; BQ0:a539-4550.

11. Duvnjak

t2. Thounaojam MC, Jadeja RN, Devkar RV, Ramachandran AV. Non-alcoholic steatohepatitis: an overview including treatments with herbals as alternative therapeutics. J Appl Biomed 2012;10:119-136.

34

UNIVERSITAS PELITA HARAPAN