Questionnaire DIETARY PRACTICES IN FATTY ACID OXIDATION DISORDERS
Karin Luyten & An De Meyer
1
QUESTION 1:
Is breastfeeding recommended in fatty acid oxidation disorders? MCADD: ‐
YES
SAUDUBRAY “Dietary fat restriction is unnecessary in MCAD deficiency, and breastfeeding should be allowed. Top‐ ups of formula should, however, be given for the first 2‐3 days, until the supply of breast milk improves (can only be implemented if family history indicates a risk of MCAD deficiency).” ACOSTA, P.B. (2010) “Infants with medium‐ and short‐chain disorders should consume breast milk or routinely prescribed proprietary infant formulas.”
LCHADD ‐ VLCADD ‐ ‐
YES/NO depends on the severity of the underlying enzyme deficiency – disease specific recommendations
SAUDUBRAY, J.M. et al. (2012) “For symptomatic infants with long‐chain FAO disorders, a formula maximally enriched with MCT is recommended and breast‐feeding is avoided. Mildly affected patients do not need a special diet, and breast‐feeding can be continued. Most asymptomatic patients with VLCAD deficiency fall into this category, but some authorities recommend dietary modification (as above) if the mutations or enzyme studies predict a severe phenotype. Dietary modification is recommended for all patients with LCHAD, even if they are asymptomatic.” MACDONALD, A. et al. (2005) Breast feeding has many proven benefits for infants and mothers and may especially help many infants with IMD’s, with the exception of conditions such as galactosaemia and long‐chain fatty acid oxidation disorders. Breast milk is a complex fluid, low in protein, it contains long‐chain polyunsaturated fatty acids … WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) “Bij zieke zuigelingen zal gestart worden met een sterke LCT beperking en MCT suppletie. Borstvoeding zal dan deels vervangen moeten worden door dieetvoeding. Bij de niet zieke zuigeling die wel biochemische afwijkingen vertoont, zal worden gestart met een milde LCT beperking.
2
GEORGIANNE, L.A., VANHOVE, J. et al (2009) Asymptomatic VLCADD‐C (severe form manifesting cardiac arythmia) The medium chain fat content of breast milk approximates a MCT‐enriched infant formula, but still contains more LCT/less MCT than a maximally MCT‐enriched formula. A majority of panelists (54%) would not recommend stopping breast feeding so long as cardiac function remains normal, while 30% of panelists recommended stopping breast feeding in favor of a maximally MCT‐enriched formula (the remaining 16% remained “neutral”). SPIEKERKOETTER, U. et al. (2009) No breast milk or infant formula milk – 100% special low fat formula (Basic‐F – amounts per 100ml: LCT 0,06g, MCT 2,00g + essential fatty acids (3,5g/day) Asymptomatic VLCADD 0 – 4 maanden: half BV/FV – half modulaire voeding laag in vet Basic‐F + 2,0g MCT oil per 100ml (amounts per 100ml: LCT 0,06g, MCT 2,00g) Na 4 maanden: vetreductie tot 30 à 40en% ‐ 10 à 15en% afkomstig van MCT Symptomatic VLCADD 0 – 4 maanden: No breast milk or infant formula milk 100% special low fat formula (Basic‐F – amounts per 100ml: LCT 0,06g, MCT 2,00g + essential fatty acids (3,5g/day) Na 4 maanden:vetreductie tot 25 à 30en% ‐ 20en% afkomstig van MCT – 3 à 4en% van essentiële VZ Asymptomatic or symptomatic LCHADD 0 – 4 maanden: No breast milk or infant formula milk 100% special low fat formula (Basic‐F – amounts per 100ml: LCT 0,06g, MCT 2,00g + essential fatty acids (3,5g/day) Na 4 maanden: vetreductie tot 25 à 30en% 20 à 25en% afkomstig van MCT 5 à 10en% LCT 3 à 4en% van essentiële VZ ! Keep LCT intake (other than essential fatty acids) as low as possible!
3
Question 2: What are the maximum safe fasting times (in hours) for children with a fatty acid oxidation disorder? If other ages are used, you can change the options. MCADD WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) 0‐2 months: om de 4 uur 2‐6 months: om de 6 uur 6‐12 months: om de 6 uur – geleidelijke uitbreiding ‘s nachts naar 8 uur 12‐24 months: om de 8 uur – geleidelijke uitbreiding ’s nachts naar 10 uur >24 months: geen standaard late avondvoeding (tenzij tegenindicatie) BRITISH INHERITED METABOLIC DISEASE GROEP (2008) Van screening tot 4 m: om de 6 uur 4 – 6 maanden: om de 8 uur 8 – 12 maanden: om de 10 uur Vanaf 12 maanden: om de 12 uur
LCHADD – VLCADD WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) 0‐2 months: om de 4 uur 2‐6 months: om de 6 uur 6‐12 months: om de 6 uur – geleidelijke uitbreiding ‘s nachts naar 8 uur 12‐24 months: om de 8 uur – geleidelijke uitbreiding ’s nachts naar 10 uur >24 months: geen standaard late avondvoeding (tenzij tegenindicatie)
OPMERKING: Bij ernstige vormen van LCHADD is het aan te bevelen de maximale vastenperiode te verkorten; ‐ Tot 1 jaar: maximum 3 uur – bij de zieke zuigeling soms continue sondevoeding noodzakelijk ‐ Tot 2 jaar: maximum 5 uur ‐ >2 jaar: 8 uur
SPIEKERKOETTER, U. et al (2009) Zuigeling: elke 3 uur, ook ‘s nachts < 6 months: elke 4u, ook ‘s nachts In goed gevoede toestand: uitbreiden tot 6u vanaf 3 maanden >6 months: overdag: elke 4u s’ nachts: 6 (‐ 8) uur In goed gevoede toestand: uitbreiden tot 8u vanaf 6 maanden >12 months – 3 jaar: overdag: elke 4u ‐ ’s nachts: 10 (‐12u) 4‐7 jaar: overdag: elke 4u ‐ ’s nachts: 10 (‐12u)
4
Question 3: Is uncooked cornstarch usually used before bedtime? MCADD WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) ‐ niet noodzakelijk, maar wel een avondsnack rijk aan koolhydraten (magere vla, yoghurt of pap + 1 à 2 maatjes dextrine‐maltose).
LCHADD ‐ VLCADD WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) ‐ Symptomatische patiënten o UCCS: YES o Vanaf 2 jaar – onder 2 jaar is er onvoldoende darmrijping o 1 à 2 g/kgLG, langzaam opbouwen, 0,25g /kgLG, wekelijks langzaam verhogen Opmerking: indien dit niet verdragen wordt, is men aangewezen op NSV OF 1 à 2 nachtelijke voedingen SPIEKERKOETTER, U. et al (2009) “Routine enrichment of diet with glucose polymers or cornstarch is not recommended, but is part of oral prophylactic and therapeutic emergency treatment.” ACOSTA, P. B. (2010) UCCS (1g/kg) given at bedtime has been used successfully in patients with both long‐chain and short‐ chain FAO disorders. (INTERMEZZO GLYCOSADE van Vitaflo = hydrothermisch behandeld maïszetmeel met hoog amylopectine 95% GI = 37 in vergelijking met maïszetmeel=44) 60g Glycosade komt overeen met 55g UCCS)
5
Question 5: How much % energy is derived from fat? Specify further in the type of fat? MCADD WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) ‐ 30 ‐ 35 en% vet – vetbeperking niet nodig ACOSTA, P. B. (2010) There has been no study examining the effects of low fat diet on clinical outcomes in patients with MCADD. Many metabolic centers in the US recommend that patients with MCADD consume a moderately low fat diet (30en%) – others do not recommend a specific restriction in fat intake. Research is needed.
LCHADD ‐ VLCADD SAUDUBRAY, J.M. et al. (2012) “For symptomatic infants with long‐chain FAO disorders, a formula maximally enriched with MCT is recommended and breast‐feeding is avoided. After weaning, it has been suggested that MCT should provide 20% and long‐chain fat 10% of the energy intake. The long‐chain fat has to include adequate essential fatty acids (4% energy intake). WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) Het dieetadvies zal afhangen van de klinische presentatie van de zuigeling. Bij zieke zuigelingen zal gestart worden met een sterke LCT beperking en MCT suppletie. ‐ 10 – 15 en% vet (inclusief de essentiële vetzuren) o LCT niet lager dan 10en% (voorkomen van essentiële vetzuurdeficiëntie) o LCT verdelen over de maaltijden ‐ 15 – 20 en% MCT Essentiële vetzuurbehoefte:
0 – 5 maanden 6 – 11 maanden >1 jaar
Linolzuur/dag
a‐linoleenzuur /dag
0,6g/kg 2 en%
0,08g/kg 1en%
2 en%
1 en%
Omega 3VZ uit vis g/dag
DHA g/kg/d
AA g/kg/d
0,02 0,15 – 0,2
0,04
0,15 – 0,2
SPIEKERKOETTER, U. et al (2009) Dietary long‐chain fat should be restricted. “With a long‐chain fat restricted diet, additional essential fatty acids have to be supplemented to cover the daily requirements. For the optimal ratio of omega 3 to omega 6 fatty acids, walnut oil, soy oil or wheatgerm oil should be preferred.”
6
0 ‐ <4 months: 4,5 en% ‐ 3,5g walnoten/soja/tarwekiemolie per dag 4 ‐ <12 months: 4,0 en% ‐ 5,0g …../dag 1 ‐ <4 years: 3,5 en% 6,0g …../dag >4 years: 3,0 en% 10,0g …/dag Symptomatic VLCAD Symptomatic patients receive a LCT‐restricted and fat‐modified diet (MCT supplementation) Long‐chain fat content of the diet is suggested to be 25 à 30en% ‐ 20 en% from MCT. ACOSTA, P. B. (2010) Providing 4 en% as linoleic acid (n‐6) en 0,6% as α‐linolenic acid (n‐3) normalizes plasma concentrations of essential fatty acids in two children with VLCADD. Thus, saturated LCFA intake from prepared foods should be minimized and the majority of the LCFA intake should be provided by oils rich in essential fatty acids. Soybean and walnut oils are good sources of both linoleic and α‐linolenic acid and provide a nice balance between the n‐6 and the n‐3 fatty acids. HOGE GEZONDHEIDSRAAD, HGR nr. 8309 (2009) Voedingsaanbevelingen voor België. Essentiële vetzuurbehoefte:
0 – 6 maanden 7 – 12maanden 1 – 3 jaar >3 jaar
Linolzuur/dag (n‐6)
a‐linoleenzuur /dag
DHA g/kg/d
4,4g/dag 4,6g/dag 2 – 5 en% 2 – 5 en%
0,50g/dag 0,50g/dag 0,50 – 1,50 en% 0,50 – 1,50 en%
0,10 – 0,40 en% 0,10 – 0,40 en%
AA g/kg/d (n‐6) 0,04 0,10 – 0,25 en% 0,10 – 0,25 en%
7
Question 6: Would you put a newly diagnosed infant with a fatty acid oxidation disorder on a modular feed without fat? MCADD o NO WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) ‐ 30 ‐ 35 en% vet – vetbeperking niet nodig
LCHADD ‐ VLCAD o YES/NO WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) Dieetadvies afhankelijk van de klinische presentatie van de zuigeling. ZIE OOK VRAAG BORSTVOEDING ‐ Als LCT beperking nodig is zullen dieetpreparaten nodig zijn (zie ook presentatie Marleen en An) o Basic‐F + MCT o Lipistart o …
8
Question 7: Is supplementation of essential fatty acids necessary? MCADD o NO ‐ geen vetbeperking nodig, dus geen risico op tekorten
LCHADD ‐ VLCADD o YES/NO WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) Door een sterke beperking van de inname van lange keten vetzuren kan er snel een tekort ontstaan aan essentiële vetzuren. Dit moet voorkomen worden door tijdige suppletie. Bij suppletie van essentiële vetzuren moet rekening gehouden worden dat dit lang‐keten vetzuren zijn en dus in mindering moeten worden gebracht op de totale toegestane hoeveelheid lang‐keten vetzuren. Suppletie is mogelijk via o Visoliecapsules o Walnotenolie o Dieetpreparaat key‐omega AA/DHA SPIEKERKOETTER, U. et al (2009) “With a long‐chain fat restricted diet, additional essential fatty acids have to be supplemented to cover the daily requirements. For the optimal ratio of omega 3 to omega 6 fatty acids, walnut oil, soy oil or wheatgerm oil should be preferred.” In disorders of the TFP‐complex including LCHADD supplementation of DHA is recommended: ‐ Children weighing < 20kg: 60mg/dag ‐ Children weighing > 20kg: 120mg/dag ACOSTA, P. B. (2010) A specific deficiency of DHA has been noted in some children with LCHAD or VLCAD deficiency. DHA is an essential component of cell membranes and is necessary for normal retinal and brain functions. Whether the cause of the DHA deficiency is related to the low fat diet or to altered synthesis of DHA from its precursor α‐linolenic acid is not known. Supplementing the diets of children with LCHAD, TFP or VLCAD deficiency with performed DHA (60mg/day for infants and toddlers) will normalize plasma DHA concentrations and may slow progression of pigmentary retinopathy and/or peripheral neuropathy in patients with LCHAD/TFP deficiency. LUND, A.M., DIXON, M., VREKEN, P. et al (2003) A short report. All patients had a diet very low in long‐chain fat (<6 en%) with adequate essential fatty acids in the form of walnut oil; none received supplements of DHA at the time of the study. Six of the nine patients had retinopathy findings like those seen in other patients with LCHADD. No correlation between erythrocyte or plasma DHA concentrations and the presence of retinopathy could be shown. Progression of his retinopathy has not stopped while receiving DHA supplements.
9
In conclusion, concentrations of most fatty acids seem to be normal in LCHADD patients taking adequate essential fatty acids. In particular erythrocyte and plasma concentrations of DHA were generally normal and our data do not support a pathogenic role for DHA deficiency in LCHADD. HOGE GEZONDHEIDSRAAD, HGR nr. 8309 (2009) Voedingsaanbevelingen voor België. Essentiële vetzuurbehoefte:
0 – 6 maanden 7 – 12maanden 1 – 3 jaar >3 jaar
Linolzuur/dag (n‐6)
a‐linoleenzuur /dag
DHA g/kg/d
4,4g/dag 4,6g/dag 2 – 5 en% 2 – 5 en%
0,50g/dag 0,50g/dag 0,50 – 1,50 en% 0,50 – 1,50 en%
0,10 – 0,40 en% 0,10 – 0,40 en%
AA g/kg/d (n‐6) 0,04 0,10 – 0,25 en% 0,10 – 0,25 en%
10
Question 8: Is supplementation of fat soluble vitamins necessary? MCADD o NO ‐ geen vetbeperking nodig, dus geen risico op tekorten
LCHADD ‐ VLCADD o YES/NO WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) Door de beperking van vet in het dieet is er risico op deficiëntie van de vetoplosbare vitamines. Gillingham (2003) vond in het serum van patiënten met LCHADD die behandeld werden met een dieet met 11en% LCT normaal vitamine A en een licht deficiënt vitamine D en K. SPIEKERKOETTER, U. et al (2009) Supplementation of vitamins and minerals is generally not necessary. Consumption from food should be calculated and blood concentrations of fat‐soluble vitamins and minerals monitored. Supplementation is recommended in cases of low intake or documented deficiency. ACOSTA, P. B. (2010) A review of the nutrient intake of 10 children with LCHAD or TFP deficiency found adequate intakes of vitamin A and D related to the regular consumption of 2 to 3 cups of skim milk per day. Intake of skim milk provides a low fat source of protein and B vitamins, and vitamins A and D and should be encouraged. However, vitamin D intake may appear adequate by diet analysis but patients can have a biochemical deficiency. Recent studies have found that very little vitamin D is present in supplemented non‐fat milk when purchased in the store and that much of that much of the U.S population is vitamin D deficient. Routine supplementation of vitamin D for children on fat‐restricted diets is advisable. Children with LCHAD, TFP or VLCAD deficiency should take a daily multivitamin and mineral supplement that includes vitamin E. Vitamin E deficiency has been noted in patients with LCHAD or TFP defiency while they were consuming a multivitamin containing the RDA for vitamin E. Additional vitamin E may be necessary and should be consumed with meals to enhance the absorption of the vitamin.
11
Question 9: At what time do you start weaning food? What is the maximum fat content? ‐
‐
‐
MCAD: o 4 months / 6 months _________________________________________________ o Fat content? _______________________________________________________ LCHAD: o 4 months / 6 months _________________________________________________ o Fat content? _______________________________________________________ VLCHAD: o 4 months / 6 months _________________________________________________ o Fat content? _______________________________________________________
BEREKENINGEN Groentepap vanaf 6 maanden Groenten 125g 4+ maanden 4m50 Bloemkool 4m71 Worteltjes met aardappelen 4m72 Tuingroenten met rijst 4m73 Spinazie met aardappeltjes 4m74 Groentehapje met aardappelen Maaltijden 6+ maanden 200g 6m51Ham, courgette, tomaat & rijst 6m52 Rundsvlees met groene groenten en aardappeltjes 6m53 Stoofpotje met rundvlees, wortel en tomaat 6m55 Andijviestampot met rundvlees 6m60 Kip met wortel & rijst 6m61 Kip met gemengde groenten 6m63 Broccolischotel met kalkoen 6m83 Vispannetje met tonijn, wortel, tomaat & rijst
Gewicht Energie /gram /kcal 100 34 100 51 100 47 100 62 100 69
Vet /gram 0,2 1,1 0,1 1,9 1,3
100
71
2,3
100 100 100 100 100 100 100
70 82 62 74 74 70 75
2,1 3,4 2,2 2,5 2,2 2,2 2
Zelfgemaakte GP 70g gekookte aardappel + 140g groenten (4m gemiddeld) + 20g mager vlees – geen vetstof Portie ±200g: 106 kcal ‐ 0,83g vet Waar leggen we de grens? <2g/100g
12
Question 10: Which manufactured foods can be freely allowed, when normal amounts are consumed? MCADD o NO ‐ geen vetbeperking nodig, dus geen risico op tekorten
LCHADD ‐ VLCADD o YES/NO WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) Maken een onderverdeling als volgt: ‐ <5,5 gram LCT vet/100g: vrij te gebruiken ‐ 5,5 – 10 gram LCT vet/100g: hoeveelheid berekend in dieet toegestaan ‐ >10g LCT vet/100g: niet toegestaan in het dieet
Vooral magere producten
13
Question 11: How is the diet during illness? Which emergency regimen do you use?
MCADD – LCHADD – VLCADD WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) Leeftijd Glucosebehoefte mg/kg/min 0 – 1 jaar 10 ‐ 12 1 – 2 jaar 8 ‐ 10 3 – 5 jaar 7,5 6 – 9 jaar 5 >10 jaar 3 ‐ 4
Oplossing
Hoeveelheid
Frequentie
10% 15% 20% 20% 25%
150 – 200ml/kg 95 ml/kg 1200 – 1500 ml 1500 – 2000 ml 2000 ml
elke 3 u elke 3 u elke 3 u elke 3 u elke 3 u
BRITISH INHERITED METABOLIC DISEASE GROEP (2008) Leeftijd Oplossing Hoeveelheid glucosepolymeer 0 – 1 jaar 10% 150 – 200ml/kg 1 – 2 jaar 15% 100 ml/kg 3 – 5 jaar 20% 1200 – 1500 ml 6 – 9 jaar 20% 1500 – 2000 ml >10 jaar 25% 2000 ml
14
Question 12: Is the use of a glucometer or other material recommended/provided? ‐
‐
‐
MCAD: o YES/ NO o If so, under what conditions? LCHAD: o YES/ NO o If so, under what conditions? VLCAD: o YES/ NO o If so, under what conditions?
____________________________________
____________________________________
____________________________________
15
Question 13: Are there specific recommendations of sport/exercise for patients with fatty acid oxidation disorders? MCADD o YES WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) Bij matig intensieve sporten en met name bij duursporten is het belangrijk om voorafgaand, tijdens en na het sporten een koolhydraatrijke snack of drank te gebruiken. ‐
‐ ‐
Hoeveelheid = afhankelijk van o de duur van de sportactiviteit o de intensiviteit van de sportactiviteit o tijdstip van de dag: korter of langer na voorafgaande maaltijd gebruik van sportdranken of andere koolhydraatrijke dranken aanbeveling: 15g KH/30 minuten gemiddelde intensieve sportbeoefening
LCHADD ‐ VLCADD o YES WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) Een stijging van hydroxyacylcarnitines na beweging of sport kan voorkomen worden, door voor de inspanning koolhydraten of MCT te gebruiken. Voldoende inname van energierijke drank kan mogelijk de kans op het ontstaan van rhabdomyolyse bij inspanning verkleinen. Het is waarschijnlijk dat drank, die naast koolhydraten, ook MCT bevat effectiever is dan drank met uitsluitend koolhydraten. Of toevoegen van extra eiwit ook effectief is, moet nog verder worden onderzocht. SAUDUBRAY, J.M. et al. (2012) Anecdotal evidence suggests that a bolus of MCT before exercise can prevent rhabdomyolysis in patients with myopathic VLCAD deficiency. ACOSTA, P. B. (2010) We tested the hypothesis that MCT given immediately prior to exercise would improve exercise tolerance in patients with LCHAD or TFP deficiency. Patients had significantly lower heart rates and plasma hydroxyacylcarnitine concentrations with higher ketone synthesis when given MCT prior to a moderate‐intensity treadmill exercise test than patients who were not given MCT. Similarly, a recent case report concluded that MCT prior to exercise lowered muscle pain and the incidence of rhabdomyolysis in a patient with VLCAD deficiency. Oral MCT supplementation with or without carbohydrates immediately prior t exercise may improve exercise tolerance among patients with VLCAD, LCHAD or CPT‐2 deficiency.
16
SPIEKERKOETTER, U. et al (2009) Symptomatic VLCAD deficiency Patients with excercise induced muscle pain and weakness benefit from increased MCT (or carbohydrate) supply just prior to more extensive exercise, in a dose of 0,25 – 0,5g MCT/kg. Gillingham and colleagues also reported positive effects of higher dietary protein intake on energy balance and metabolic control in children with LCHADD
17
REFERENCES ACOSTA, P. B. (2010) Nutrition Management of Patients with Inherited Metabolic Disorders. Massachusetts: Jones and Bartlett Publishers, p. 391. BRITISH INHERITED METABOLIC DISEASE GROEP (2008) http://www.bimdg.org.uk/store/protocols/docs/ER‐LCFAO‐Lv1‐31‐105819‐13‐03‐2012.pdf GEORGIANNE, L.A., VANHOVE, J. et al (2009) A Delphi clinical practice protocol for the management of very long chain acyl‐CoA dehydrogenase deficiency. Molecular Genetics and Metabolism, 96, pp. 85 – 90. HOGE GEZONDHEIDSRAAD, HGR nr. 8309 (2009) Voedingsaanbevelingen voor België. LUND, A.M., DIXON, M., VREKEN, P. et al (2003) Plasma and erythrocyte fatty acid concentrations in long‐chain 3‐hydroxyacyl CoA dehydrogenase deficiency. Journal of Inherited Metabolic Diseases, 26, 410 – 412. MACDONALD, A., DEPONDT, E. et al (2006) Breast feeding in IMD. Journal of Inherited Metabolic Diseases, 29, pp. 299‐303. SAUDUBRAY, J.M., VAN DEN BERGHE, G. & WALTER, J.H. (2012) Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and Treatment. Berlin‐Heidelberg: Springer, pp. 202 – 216. SPIEKERKOETTER, U. et al (2009) Treatment recommendations in long‐chain fatty acid oxidation defects: consensus from a workshop. Journal of Inherited Metabolic Diseases, 32, pp. 498 – 505. SPIEKERKOETTER, U., BASTIN, J. et al. (2010) Current issues regarding treatment of mitochondrial fatty acid oxidation disorders. Journal of Inherited Metabolic Diseases, 33, pp. 555 – 561. WEBER, C., VAN VEEN & VISSER (2011) Dieet bij Metabole Ziekten. Utrecht: ZuidamUithof Drukkerijen, p. 210‐243.
18
