Áttekintés
Farmakovigilancia a gyógyszeriparban Dr. Gál Georgina 2009.11.26
1. Mi a farmakovigilancia (PV)? • A farmakovigilancia mindazon tevékenységek összessége, amely a biztonságos gyógyszeralkalmazást célozza. • Ide tartozik a gyógyszermellékhatások felismerése, jelentése, összegyűjtése, elemzése, különböző intézkedések útján történő megelőzése. (de nem csak ebből áll!)
1.
PV fogalma
2.
Történelem
3.
Miért szükséges?
4.
A mellékhatások háttere
5.
Törvényi háttér
6.
Mellékhatás/ nemkívánatos esemény
7.
Kik a rendszer részei?
8.
Hogyan épül fel a rendszer?
9.
Klinikai vizsgálatok/ spontán jelentések
10.
Kapcsolat a törzskönyvezéssel
11.
Ellenőrzés
12.
Példák
13.
Mit tehet a gyógyszerész?
1. Mi a farmakovigilancia (PV)? • A szó eredete:
pharmakon (görög), jelentése „gyógyszer” vigilare (latin), jelentése “figyelni, őrködni”
• E tevékenység résztvevői az orvosokon, gyógyszerészeken, ill. más egészségügyi szakembereken kívül a gyógyszerelőállítók és forgalmazók is.
1. Mi a farmakovigilancia (PV)?
2. Történelem
Célja: • Új információt szerezni a gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos kockázatokról • Megóvni a betegeket a káros hatásoktól
1957 – Contergan (thalidomid) bevezetésre kerül (MAH: Grünenthal) 4 évig nem volt vényköteles és nem volt ellenjavallt terhesség alatt Súlyos mellékhatása: végtaghiányos gyerekek születtek
2. Történelem
2. Történelem jelenleg forgalomban van erythema nodosum leprosum kezelésére Brazília – legtöbb leprában szenvedő beteg a világon 1997. óta nem születtek a thalidomid miatt végtaghiányos csecsemők
Frances Oldham Kelsey (FDA inspektor) 1962-ben kitüntetést kapott, mert megakadályozta, hogy a thalidomid forg. engedélyt kapjon az USA-ban
2. Történelem 2004-ben a Merck Sharp and Dohme cég visszavonta a Vioxx (rofecoxib) terméket
USA-ban is forgalomban van (MAH: Celgene, S.T.E.P.S. - System for Thalidomide Education and Prescribing Safety)
2. Történelem részvényárai a felére estek 2004-ben, de nem ment tönkre…
szelektív COX-2 gátló – fájdalom kezelésére növelte a kardiovaszkuláris események kockázatát hosszútávú, nagydózisú alkalmazás esetén
2. Történelem Jelenleg forgalomban lévő COX-2 gátlók: Etoricoxib (Arcoxia, MAH: MSD) Celecoxib (Celebrex, MAH: Pfizer) Parecoxib (Dynastat, MAH: Pfizer)
3. Miért van szükség PV-re? • a gyógyszerek meghosszabbíthatják az élettartamot és növelhetik az életminőséget • a gyógyszerek a betegségek okainak és mechanizmusainak kivédését célozzák, DE! • eközben kisebb-nagyobb mértékben hatnak a szervezet más részeire is, vagy interakcióba lépnek az élettani folyamatokkal, esetleg más gyógyszerekkel • így mindig lesznek, akikre az a gyógyszer, amit akár milliók szednek, nem hat, vagy negatívan hat
3. Miért van szükség PV-re? • nincs „biztonságos” gyógyszer! • a szervezet működésébe való akár kémiai, akár fizikai beavatkozás mindig kockázatos • „a gyógyszeralkalmazás területén semmi sem pontosan megjósolható – kivéve, hogy meglepetésekkel mindig találkozni fogunk”
3. Miért van szükség PV-re? Mit tehetünk? • kockázat/ előny arány (risk/ benefit ratio) mérlegelése • klinikai vizsgálatok végzése – viszonylag kis minta! • spontán (forgalomba hozatalt követő) mellékhatások figyelése
3. Miért van szükség PV-re?
3. Miért van szükség PV-re? • Több mint 2 millió súlyos eset évente
Amerikában évente 700 000 ember kerül kórházba valamely vényköteles gyógyszer által okozott mellékhatás következményeként. (16%-ukat megfigyelésre utalják be)
Ref: Journal of the American Medical Association, 2006; 296: 1858-66
4. A mellékhatások háttere • Tekinthetjük őket interakciónak
• 100,000 halott • A 4. vezető halálok a tüdőbetegségek, diabetes, AIDS, autóbalesetek előtt • A kórházi felvételek 6,5%-a mögött ez van Ref: Institute of Medicine, National Academy Press, 2000, Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200–1205, Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):87–94. Johnson JA et al. Arch Intern Med 1995;155(18):1949–1956, Leape LL et al. N Engl J Med 1991;324(6):377– 384, Classen DC et al. JAMA 1997;277(4):301–306
4. A mellékhatások háttere Kölcsönhatás a szervezettel hosszantartó gyógyszerszedés
A szervezettel Más gyógyszerekkel Étrendkiegészítőkkel Gyógynövényekkel
változik a farmakológiai válaszkészség
a nem szerepe genetikai polimorfizmus • változó metabolizmus – enzimfehérjét kódoló gének allélszámától függ
nem mindegy melyik napszakban történik a gyógyszerbevétel – cirkadián ritmus szerepe
4. A mellékhatások háttere
4. A mellékhatások háttere
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel Oxikodon Temazepam Doxilamin Alprazolam Hidrokodon Diazepam
A halál oka: akut intoxikáció
5. Törvényi háttér
5. Törvényi háttér
Nemzetközi szabályozás – Volume 9 of the rules governing medicinal products in the EU (Eudralex), Pharmacovigilance, September 2008 – ICH Harmonised Tripartite Guidelines
2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról
Magyar szabályozás – 2005. évi XCV. Törvény – 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet – 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet – 235/2009 (X. 20.) EüM rendelet
• 18. § (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja, valamint a gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végző gyógyszerész köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott mellékhatásokat haladéktalanul az OGYI-nak bejelenteni, ha az • a) a gyógyszer alkalmazási előírásában nem szerepel, • b) súlyos és nemkívánatos, illetve • c) a gyógyszer további alkalmazását megakadályozza.
váratlan, unexpected
5. Törvényi háttér 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról • (3) Az OGYI a gyógyszer forgalomba hozatalát a forgalmazás feltételeinek az előírt határidőben történő teljesítéséig felfüggeszti, ha az (1) bekezdés szerinti bejelentések alapján úgy ítéli meg, hogy a gyógyszer • a) rendeltetésszerű használat esetén károsnak bizonyul, vagy • b) terápiás hatása nincs, vagy • c) előny/kockázat aránya a rendeltetésszerű használat során kedvezőtlen, illetve
5. Törvényi háttér 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról • (4) Az OGYI a forgalomba hozatali engedélyt visszavonja, ha • a) az (1)-(2) bekezdés szerinti bejelentések alapján úgy ítéli meg, hogy a (3) bekezdés a)-d) pontjaiban foglaltak megfelelő határidő tűzésével sem orvosolhatóak.
5. Törvényi háttér 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról
• (2) Az orvosi rendelés nélkül a fogyasztó igénye alapján beszerezhető gyógyszer kiadása során (a továbbiakban: öngyógyszerezés) a gyógyszerész köteles gondos tájékoztatást adni • a) a gyógyszer terápiás és esetleges mellékhatásairól, • b) több gyógyszer együttes szedése esetén a gyógyszerek kölcsönhatásáról,
5. Törvényi háttér Volume 9 of the rules governing medicinal products in the EU (Eudralex), Pharmacovigilance
Each company (i.e. Applicant/Marketing Authorisation Holder or group of Marketing Authorisation Holders using a common pharmacovigilance system) should appoint one QPPV responsible for overall pharmacovigilance for all medicinal products for which the company holds marketing authorisations within the EU.
Qualified Person for Pharmacovigilance
6. Mellékhatás, nemkívánatos esemény Nemkívánatos esemény (adverse event): minden olyan változás a test kémiai, fizikai vagy biológiai működésében, amely a gyógyszer alkalmazása alatt történik Mellékhatás (adverse reaction): olyan nemkívánatos esemény, ahol a gyógyszer szedésével való kapcsolat nem zárható ki
6. Mellékhatás, nemkívánatos esemény eredeti indikációk: •magas vérnyomás • angina pectoris I. fázisú klinikai vizsgálatoknál derült ki, hogy az anginára kevéssé hat
6. Mellékhatás, nemkívánatos esemény Mellékhatások fajtái: nem súlyos mellékhatás súlyos mellékhatás: • halál • életveszélyes állapot • kórházba kerül a beteg • rokkantság • veleszületett rendellenesség • egyéb orvosilag fontos esemény – ha orvosi beavatkozás nélkül halál/ hospitalizáció/ rokkantság következett volna be
6. Mellékhatás, nemkívánatos esemény Regain (minoxidil) eredeti indikációja: magas vérnyomás
7. Kik a rendszer részei? • egészségügyi szakember (orvos, gyógyszerész, ápoló) • OGYI: Klinikai Vizsgálatok és Mellékhatás-figyelő Főosztály, Inspektori Főosztály + • klinikai vizsgálatoknál: CRA, megbízó cég • spontán jelentéseknél: orvoslátogató/ patikalátogató, QPPV
8. A rendszer felépítése
Mit jelentünk? 4 minimum információ: • azonosítható bejelentő • azonosítható beteg (név vagy monogram+ születési dátum vagy kor + nem megjelölésével) • gyanúsított gyógyszer neve • feltételezett mellékhatás megnevezése
8. A rendszer felépítése
EudraVigilance rendszer • 2001 óta működik • EEA (European Economic Area; EU+Izland, Lichtenstein, Norvégia) térségében • adatfeldolgozó és adatkezelő hálózat • mellékhatások jelentése és értékelése • gyógyszerek fejlesztése alatt és a forgalombahozatalt követően • lekérdezési joga a hatóságoknak van (egyelőre)
8. A rendszer felépítése Mellékhatások forrásai
8. A rendszer felépítése A jelentés menete súlyos
Alkalmazási Előírás: Summary of product characteristics Betegtájékoztató: Patient Information Leaflet
súlyos/nem súlyos
9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések
8. A rendszer felépítése A jelentés menete
Klinikai vizsgálatok: • engedélyező hatóságok: OGYI, Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága (ETT-KFEB) • hatásosság és biztonságosság megállapítása a cél • vizsgálók regisztrálják és jelentik a nemkívánatos eseményeket a cégen keresztül • ami nagyon fontos: SUSAR (Suspected (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) Reaction)
9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések Klinikai vizsgálatok: • a mellékhatások nagy részét klinikai vizsgálatokban regisztrálják (jelentési kötelezettséget mindenki komolyabban veszi) • DE! viszonylag kis minta, ezres nagyságrendű betegszám • ha kikerül a piacra a gyógyszer, százszor/ ezerszer több beteg is szedheti • egy nagyon ritka mellékhatás 10 000 emberből kevesebb, mint 1-et érint!
9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések Forgalomba hozatalt követő „spontán” jelentések: • egészségügyi szakemberektől (gyógyszerészek!)/ betegektől • „Ha benne van az Alkalmazási Előírásban, akkor már felesleges jelenteni…” - NEM IGAZ! • gyakorisági kategóriák változhatnak • lehet, hogy speciális betegcsoportokra jellemző • lehet, hogy interakció következménye
9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések PSUR (Periodic Safety Update Report): • Időszakos Biztonságossági Jelentés • átfogó biztonságossági értékelés az adott időszakról a hatóság részére • szigorúan bizalmas dokumentum • tartalmazza az összes mellékhatást (súlyos/ nem súlyos), amelyeket a cég a világon az adott készítménnyel kapcsolatban adott időszak alatt regisztrált • része a CCDS (Core Company Data Sheet), amely az Alkalmazási Előírás (és így a Betegtájékoztató) alapját adja • 2 évig 6 havonta, utána 3 évente, felújításkor kell benyújtani
9. Klinikai vizsgálatok, spontán jelentések Mit jelentünk a mellékhatásokon kívül? • • • • • •
terhesség hatástalanság gyógyszerkölcsönhatások gyógyszerfüggőség túladagolás, téves alkalmazás off-label use
Off-label use • indikáción túli gyógyszerrendelés • indikációk: Alkalmazási Előírás 4.1 pontja • ettől eltérő felhasználás tavalyig börtönbüntetést vonzott maga után • 2008. óta az OGYI engedélyezheti
10. Kapcsolat a törzskönyvezéssel
10. Kapcsolat a törzskönyvezéssel • készítmény akkor kerülhet törzskönyvezésre, ha bizonyítottan hatásos és biztonságos • törzskönyvi dokumentáció megfelelő részei: • Module 1.3 – Product Information • Module 1.8 – Risk Management Plan • Module 2 – 2.5 Clinical Overview – 2.7 Clinical Summary • Module 5: Clinical Study Reports
10. Kapcsolat a törzskönyvezéssel
Risk Management Plan (Kockázat-kezelési terv)
Módosítások:
• • • • • • • • •
• ha módosul a CCDS, módosulhat az Alkalmazási Előírás és a Betegtájékoztató • külön kategória a biztonságossággal kapcsolatos módosítás: Type II Safety • leggyakrabban az Alkalmazási Előírás 4.8 részét (Nemkívánatos hatások, mellékhatások), 4.5 részét (Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók) érinti
Mik a legnagyobb kockázati tényezők? Ki a legérintettebb a kockázati tényezők által? Mely betegcsoportok a legérintettebbek? Megjósolhatóak a kockázatok? Kivédhetőek a kockázatok? Kockázat azonosítási stratégia Kockázat értékelési stratégia Kockázat kezelési stratégia Kockázatra adott válasz tervezése
10. Kapcsolat a törzskönyvezéssel Felújítások: • 5 évvel az első törzskönyvezés után felújítási kérelmet kell beadni a hatósághoz • ennek része egy 5 éves átfogó PSUR
11. Ellenőrzés • OGYI Inspektori Főosztálya tart ellenőrzést • a cég teljes PV rendszerének vizsgálata • szúrópróba-szerű mellékhatás jelentés és PSUR beadás ellenőrzés • irodalomfigyelés ellenőrzése • QPPV 24 órás elérhetőségének ellenőrzése • annak ellenőrzése, hogy a cég minden dolgozója kap-e rendszeres tréninget, hogy hogyan és kinek kell jelentenie • archiválás ellenőrzése
12. Példák Dalkon® Shield (IUD) (MAH: A.H. Robbins) • a termék súlyos sérüléseket okozott • több mint 300 000 per indult • a cég tönkrement • 1972 óta kötelező az USA-ban a gyógyászati segédeszközök vizsgálata Lumiracoxib (Prexige, MAH: Novartis) • COX-2 gátló • vissza kellett vonni 2007-ben, egyéves forgalmazást követően májtoxicitás miatt
12. Példák OGYI-nak jelentett mellékhatások száma:
2004 2005 2006
2007
Spontán
247
330
525
601
Klinikai
632
382
410
301
Összesen 879
712
935
902
forrás: OGYI Éves Jelentés 2004-2007
13. Mit tehet a gyógyszerész?
13. Mit tehet a gyógyszerész? • mindig gondoljunk arra, hogy ez gyógyszer mellékhatás is lehet! • kérdezzünk rá, hogy milyen gyógyszereket/ étrend kiegészítőket/ vitaminokat szed • kérdezzünk rá, hogy szed-e új gyógyszert
13. Mit tehet a gyógyszerész?
13. Mit tehet a gyógyszerész?
ha tényleg gyógyszer okozta:
ha tényleg gyógyszer okozta:
• patikalátogató/ cég megkeresése (lehet kérni a mellékhatásokkal foglalkozó munkatársat)
• ha elérhetetlenek, akkor az OGYI-nak:
[email protected]
• mellékhatás-bejelentő lap kérése (cégeké jobb, mint az OGYI „Sárga lap”-ja)
• utánkövetésben segíteni
• mellékhatás-bejelentő lapot elküldeni a cégnek
13. Mit tehet a gyógyszerész? Miért? • • • •
törvényi kötelezettség morális kötelezettség a beteg is örülni fog, hogy foglalkozunk vele cégek SOSEM „haragszanak”, ez segíti a munkájukat! • hatóság nem fog kijönni ellenőrizni, hogy rosszul csinált-e valamit az orvos/ gyógyszerész
Köszönöm a figyelmet!
Összefoglalva • a biztonságos gyógyszeralkalmazás KÖZÖS érdeke a betegeknek (mi is lehetünk, családtagjaink is lehetnek…), az egészségügyi szakembereknek és a gyógyszeriparnak • csak úgy működik tökéletesen a rendszer, ha mindenki elvégzi benne a feladatát
