Miért, mit, hogyan? - avagy milyen betegséget gyógyít a farmakovigilancia? Dr. Stankovics Lívia - Bagladi Zsófia (Magyarországi Gyógyszertörzskönyvezők Társasága) A gyógyszerszedéssel együtt járó lehetséges kockázatokkal kapcsolatos ismeretek nem egyszerűen csak a kezelésről hozott felelős döntést szolgálják, hanem a potenciálisan fellépő veszélyek kiküszöbölésének egyik kulcseleme is. Gondoljuk végig: ha a beteg időben észleli magán a nemkívánatos gyógyszerhatás tüneteit és időben kikéri egészségügyi szakember véleményét, esélyt ad magának és kezelőorvosának is a megfelelő időben tett válaszlépésre. Ehhez azonban fel kell vérteznünk magunkat szakembereket és betegeinket, a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos ismeretekkel, és ezen ismeretek birtokában talán könnyebb lesz megértenünk, elfogadnunk a gyógyító hatás mellett a lehetséges kockázatokat, és legfőképpen időben megtenni a szükséges lépéseket azok elkerülése vagy mérséklése érdekében. Tudatosítanunk kell minden érintett fél számára, hogy a gyógyszereknek igenis
lehetnek
mellékhatásai,
melyekről
szükséges
minél
pontosabb
tájékoztatást adni, illetve minél pontosabban tájékozódni. Tudta-e Ön, hogy • a gyógyszer mellékhatások okozta elhalálozások a világon az egyik vezető halálokok között szerepel? • a mellékhatások többsége megelőzhető lenne? • a világon mindenütt előfordulnak mellékhatások? • bizonyos országokban a mellékhatásokkal, ill. azok következményeivel összefüggésben felmerült költségek, mint pl. a kórházi ellátás, műtétek, meghaladják a gyógyszeres kezelés költségeit? • nincs kockázatmentes gyógyszer, és a betegek biztonságát gyógyszerek folyamatos előny-kockázat elemzéssel lehet elősegíteni?
1
A medicina mellékhatásainak kialakulása, illetve a gyógyszerszedéssel összefüggő lehetséges kockázatok minimalizálása a beteg, a gyógyszert felíró orvos, a forgalmazó és a hatóság közös érdeke. A hatékony és biztonságos kezelés egyik legfontosabb eleme, hogy képes legyen az orvos/gyógyszerész annak meghatározására, hogy mely azon betegeknek a köre, akiknél az adott gyógyszer a lehető legkisebb kockázattal, mégis hatékonyan alkalmazható, illetve ugyanilyen fontosságú minél pontosabban meghatározni azoknak a körét, akiket az adott terápiából ki kell zárni, mert számukra az adott kezelés nagyobb veszéllyel jár, mint a lehetséges előnyök. Az elmúlt 10 évben nagyot fordult a világ a farmakovigilanciával kapcsolatban, hiszen a 2012. augusztusában életbe lépett hazai EMMI rendelet (15/2012 (VIII. 22) EMMI „Az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról”)
értelmében
már
nemcsak
az
egészségügyi
szakemberek, hanem a betegek és hozzátartozóik is jelenthetnek mellékhatást. Jelenleg Magyarországon hiányos az egészségügyi szakemberek ismerte ezen a területen, nem ismerik kellően feladataikat, felelősségüket a farmakovigilancia tevékenységet illetően. Miben is áll a szerepük? – kérdezhetnénk joggal. Az orvos a beteg kiválasztását, míg a gyógyszerész az adott gyógyszer kiadását az alapján a tudományos ismeret alapján végzi, amit a forgalmazó a hatóság jóváhagyásával bocsát rendelkezésére, gondoljunk akár az alkalmazási előírásra, betegtájékoztatóra vagy egyéb gyógyszerbiztonsági információra. Viszont ne felejtsük el, hogy ezen tudományos ismeretek, adatok részben
pont
az
egészségügyi
szakemberek
észlelési
és
elemzési
tevékenységéből származnak. Ha ez a tevékenység nincs, a farmakovigilancia gépezet sem működik rendesen. Bízunk benne, hogy jelen előadásunkkal sikerül az egészségügyi szakembereket meggyőznünk, hogy a farmakovigilancia nem egy újabb felesleges és „kötelezően elvárt” adminisztráció, hanem egy olyan tudományos tevékenység, 2
melyben ők a gépezet egyik kulcsszereplői, s ezt a tudományos tevékenységet megfelelően működtetve betegeink ezreit menthetjük meg! Miért jelentsünk? - a mellékhatás bejelentések jelentősége Konkrét példaként a klopidogrél és szerzett haemophilia összefüggéséről szóló korábbi ún. Dear Healthcare Provider Communication (DHPC) levelet, vagyis a hatóság által jóváhagyott gyógyszerbiztonságra vonatkozó egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztatást szeretnénk bemutatni. Ki küldi és kinek? A tájékoztató levelet a forgalombahozatali engedély jogosultja ill. jogosultjai kötelesek kiküldeni a jóváhagyott kommunikációs tervben
meghatározott
gyógyszert
felíró
és
alkalmazó
egészségügyi
szakembereknek (pl. szakorvos, háziorvos, gyógyszerész), emellett a hatóság is közzéteszi honlapján. Mi ez? A DHPC levél egy fontos figyelmeztetés, egyfajta kockázatcsökkentő eszköz, ha a gyógyszer egy már ismert vagy még ismeretlen kockázatára akarjuk felhívni a figyelmet, mely befolyásolhatja a gyógyszer előny:kockázat viszonyát, alkalmazási feltételeit, biztosítva ezáltal a betegek biztonságát. A kiküldött leveleken ezért is szerepel a „Fontos gyógyszerbiztonsági információ” megjelölés. Konkrét példánkban azt olvashatjuk, hogy „a szerzett haemophilia „A” nagyon ritka betegség, szakirodalmi adatok alapján évente is csak 1 millió betegből 1-4 beteget érint”. A klopidogrél készítményt 15 éve törzskönyvezték először és ez idő alatt mindösszesen 11 mellékhatás-bejelentés ill. szakirodalomban megjelent eset ismert, mint a klopidogrél-kezeléssel összefüggésbe hozható
szerzett
haemophilia. Láthatjuk, hogy a törzskönyvezés pillanatában korlátozott a gyógyszer gyógyszerbiztonsági profiljára vonatkozó ismeret, így a mellékhatások későbbi jelentése elengedhetetlen, mert: 3
• a
gyógyszerfejlesztés
során
végzett
klinikai
vizsgálatok
korlátozott
betegszámmal, rövidebb ideig, kontrollált körülmények között folynak. Például egy ilyen ritka mellékhatás felderítésének szinte 0 a valószínűsége a gyógyszerfejlesztés szakaszában. Így a hatósági engedélyezéskor nem ismerhetjük a gyógyszer minden lehetséges mellékhatását; • a ritka vagy későn kialakuló mellékhatások, bizonyos betegcsoportokra jellemző mellékhatások csak a napi gyakorlat során válnak észlelhetővé; • a mindennapi gyógyszerhasználat a valós körülményekre vonatkozó további információval szolgál (speciális betegcsoportok, lehetséges gyógyszer interakciók, nem megfelelő használat); • segíti a jobb kockázatbecslést; s nem utolsó sorban • az egészségügyi szakembereknek törvényi kötelezettsége Magyarországon. Leegyszerűsítve, ha jobban ismerjük egy gyógyszer lehetséges mellékhatásait, könnyebben megakadályozhatjuk kialakulásukat, vagy mérsékelhetjük a kialakult szövődményeket, gyorsíthatjuk a gyógyulást! Fontos hangsúlyoznunk, hogy a gyógyszer biztonságosságának vizsgálata, kockázatainak
felmérése
nem
fejeződik
be
a
gyógyszer
hatósági
engedélyezésével, hanem folytatódik a gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban is, a gyógyszer egész életciklusán keresztül! Mit jelentsünk? – a tartalom Jelentsünk minden mellékhatást, vagyis azokat a szokatlan/kedvezőtlen, más néven nemkívánatos eseményeket, melyek időbeli és ok-okozati összefüggésbe hozhatók a gyógyszer alkalmazásával. Ha bizonytalanok vagyunk az ok-okozati összefüggést illetően, vagyis kizárni nem tudjuk, de felmerült ennek lehetősége, jelentsünk! A nemkívánatos esemény a beteg szervezetében fellépő olyan kedvezőtlen (klinikai, laboratóriumi vagy egyéb) változás, amely időben reálisan 4
összefüggésbe hozható a gyógyszer alkalmazásával, így az adott gyógyszer alkalmazásával egyidejűleg, vagy azt követően jelentkezett. Egy érvényes bejelentéshez négy alapvető adatra van szükségünk: • Azonosítható bejelentő (név, elérhetőség) • Beteg, az adatvédelmi szempontokat szem előtt tartva • Gyanúsított gyógyszer • Nemkívánatos esemény A teljes és objektív esetértékeléshez az egészségügyi szakember véleménye elengedhetetlen, hogy a felmerült nemkívánatos esemény és a gyógyszer alkalmazása között fennállhat-e az ok-okozati összefüggés. Az ok-okozati összefüggés megítéléséhez a célzott kérdésekre kapott válaszok segíthetnek, hogy felderítsék a lehetséges időbeli összefüggést, más gyanúsított együttszedett gyógyszert (tekintettel a gyógyszer-interakció, túlérzékenység v. ellenjavallat lehetőségére), vagy a beteg állapotának alakulását a felmerült nemkívánatos esemény tekintetében, miután a gyógyszert abbahagyta (dechallenge) vagy újra alkalmazta (rechallenge). A jelentett mellékhatások lehetnek súlyosak, ha az alábbi súlyossági kritériumok egyikét kimeríti: • Halált okoz • Életet veszélyeztet • kórházi
kezelést
tesz
szükségessé
vagy
annak
meghosszabbodását
eredményezi • rokkantságot vagy maradandó egészségkárosodást okoz • veleszületett /születési rendellenességet okoz • orvosilag jelentős, vagyis orvosi beavatkozás nélkül a fenti következmények valamelyike előfordulhat. A súlyosság megkülönböztetendő az intenzitástól, amely a mellékhatást jellemző, szubjektív vagy objektív meghatározás (pl. enyhe, erős, szaggató,
5
stb.), amely a tünetek erősségét vagy egy adott vizsgálati paraméter eltérésének mértékét jelzi (pl. kis- vagy nagymértékben emelkedett értékek laborvizsgálat során). A beteg vagy az egészségügyi szakember az enyhe, közepes, erős, stb. jelzőkkel szabadon leírhatja. Mi történik a bejelentéssel? – a jelentés útja A fontos gyógyszerbiztonsági információt tartalmazó tájékoztató levelek minden esetben
kitérnek
a
kommunikált
kockázat
alapját
képező
rögzített
mellékhatásokra, beleértve pl. számukat, súlyosságukat, kimenetelüket. Konkrét példánkban 11 esetből 8 volt súlyos, de egyik sem halálos kimenetelű. Az elvárt követelményeknek megfelelően, a forgalombahozatali engedély jogosultja a 8 súlyos mellékhatást jelentette a hatóság felé. De mi is történik a bejelentéssel? A betegnél kedvezőtlen vagy szokatlan esemény jelentkezik a gyógyszerszedés alatt vagy azt követően, aki a vizsgálatok alkalmával megoszthatja ezt kezelőorvosával, de előfordulhat, hogy valamilyen gyógyszer kiváltásakor a gyógyszerésznek
panaszolja
el
a
korábban
tapasztalt
nemkívánatos
eseményeket. Bármelyikük megteheti a bejelentést, sőt: fontos tudni, hogy Magyarországon mind az orvosnak, mind pedig a gyógyszerésznek törvényi kötelessége a tudomására jutott feltételezett mellékhatások haladéktalan bejelentése! Mindemellett a beteg (vagy hozzátartozója, ismerőse) maga is bejelentheti az észlelt kedvezőtlen vagy szokatlan eseményt. Bárki legyen is a bejelentő, a feltételezett mellékhatást akár a termék forgalmazója (vagyis a forgalomba hozatali engedély jogosultja), akár az illetékes egészségügyi hatóság felé bejelentheti. Az illetékes hatóság Magyarországon a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézeten belül működő Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatósága (röviden GYEMSZI-OGYI). Akár a forgalmazó, akár a hatóság felé történt meg a bejelentés, fontos tudni, hogy a két fél között az előírásoknak megfelelően folyamatos információcsere 6
zajlik (1. Ábra). Sőt, az Európai Unió működtet egy magasabb szintű, a tagállamokra kiterjedő transzparens rendszert és létrehozott egy adatbázist is, amelybe mind a forgalombahozatali engedély jogosultjának, mind pedig a tagállamok
hatóságainak
jelentési
kötelezettsége
van.
Az
ily
módon
összegyűjtött rengeteg adat sokrétű elemzésre és értékelésre ad lehetőséget. Minden beérkező mellékhatás jelentés hozzájárul ahhoz, hogy az egyre frissülő adatokon alapuló rendszeres értékelés során egyre biztosabb képet kapjunk a gyógyszerek
jótékony
hatásával
valamint
kockázataival
kapcsolatban,
folyamatosan alakítva ezzel a gyógyszerbiztonsági profilt. Az értékelés eredményeképpen előfordulhat, hogy a hatóságok, valamint a forgalmazók együttműködésével új biztonsági kockázatmegelőző intézkedéseket vezetnek be egy gyógyszerrel kapcsolatban, mint például: • Fokozott felügyelet (fekete háromszöggel jelölik azokat a gyógyszereket, amelyek a gyógyszerhatóságok fokozott felügyelete alatt állnak) • Kísérőirat módosítás • Egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató levél • Kockázatkezelési terv • Kezelőorvosi oktatócsomag • Egyéb, a felek által megegyezett további kockázatcsökkentő intézkedés
7
1. sz. ábra: Információcsere a forgalmazó és az OGYI között
Kísérőirat módosítás – Alkalmazási Előírás Még egyszer ismételjük át, kiknek is küldi ki a forgalmazó az egészségügyi szakembereknek
szóló
gyógyszerbiztonsági
tájékoztató
levelet?
Az
egészségügyi szakembereknek, konkrét példánkban valamennyi háziorvos, kardiológus és hematológus megkapta a levelet, aki klopidogréllel történő kezelést ír elő. A forgalombahozalai engedély jogosultja az ő figyelmüket hívja fel erre az új potenciális kockázatra annak érdekében, hogy mielőbb felismerhessék azon betegeket akiknél ez a mellékhatás jelentkezhetett, és meg tudják tenni a szükséges intézkedéseket a szövődmények, elsősorban a vérzések, elkerülése érdekében. A gyógyszer alkalmazási előírása módosult (!), de erről nagy valószínűséggel nem értesül a felíró orvos, ezért van szükség az ilyen gyors figyelemfelhívó tájékoztatásra.
8
Fokozott felügyelet Külön szót érdemel az az új biztonsági kockázatmegelőző/kockázatcsökkentő intézkedés,
amely
alapján
a
fokozott
felügyelet
álló
gyógyszerek
megkülönböztetett jelölést kapnak. A fokozott felügyelet alatt álló gyógyszerek betegtájékoztatójában, és az egészségügyi szakembereknek szóló alkalmazási előírásban egy fekete színű, fordított háromszög szerepel, a háromszög jelentését megmagyarázó rövid mondattal: „Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll.” Az Európai Unióban 2012. júliusában bevezetésre került új farmakovigilancia szabályozás eredményeként fordított fekete háromszöggel jelölik azokat a gyógyszereket, amelyek a gyógyszerhatóságok fokozott felügyelete alatt állnak. Minden gyógyszer megfigyelés alatt áll, amint forgalomba kerül. Azokat a gyógyszereket, amelyeket fordított fekete háromszöggel jelölnek, az egyéb készítményekhez képest még intenzívebben monitoroznak. Ennek oka, mert ezekről a gyógyszerekről kevesebb információ áll rendelkezésre, mint más gyógyszerekről. Például azért, mert a készítmény még új a piacon vagy azért, mert korlátozott adat áll rendelkezésre a hosszú távú használatára vonatkozóan. Ez nem azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazása nem biztonságos! Egyéb gyógyszerbiztonsági események A mellékhatások mellett vannak egyéb, a gyógyszerbiztonság szempontjából egyéb fontos információk, melyek a gyógyszer gyógyszerbiztonsági profilját tovább építik: • Terhesség vagy szoptatás alatti gyógyszerszedés, illetve bizonyos esetekben az apa gyógyszer-szedése alatti fogantatás • Túladagolás, visszaélés • Minőségi kifogással összefüggő mellékhatás • Gyógyszerelési hiba, nem megfelelő gyógyszerhasználat
9
• Várt hatás elmaradása (pl. a fogamzásgátló szedése során bekövetkező terhességet) • Gyógyszer-interakció • Gyógyszerhamisítás ill. gyanúja • Nem várt előnyös hatás • Fertőző ágens átvitelének gyanúja • Az alkalmazási előírástól eltérő alkalmazás, beleértve az indikáción túli alkalmazást, a gyermekek és idősek gyógyszerhasználatát • Foglalkozási ártalomként történő gyógyszer expozíció A felsorolt eseteket akkor is jelenteni kell, ha nem járnak együtt feltételezett mellékhatással, hiszen fontos, a gyógyszer biztonságosságára vonatkozó információt hordoznak! MAGYOTT eFAN projekt A Magyarországi Gyógyszertörzskönyvezők Társasága (MAGYOTT) által most indított FArmakovigilanciát Népszerűsítő E-learning (röviden eFAN) on-line program is a farmakovigilancia területét célozza meg. A program három modulra tervezett, a hatóság által támogatott oktatóanyag sorozat, mely a www.magyott.hu weblapon keresztül elérhető. Célja a gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos tudás bővítése, valamint a már megszerzett tudás elmélyítése. Elsősorban orvosoknak és gyógyszerészeknek készült, de a téma iránt érdeklődő valamennyi egészségügyi dolgozó és iparban dolgozó szakember részére egyaránt ajánljuk. Az akkreditálással kapcsolatos további információt az 1. Táblázatban foglaltuk össze:
10
1. sz. táblázat: Akkreditációval kapcsolatos információk MODUL I.
Akkreditált
Akkreditált orvosoknak
Miért jelentünk?
gyógyszerészeknek
(OFTEX):
(GYOFTEX):
2014. júl.1 – 2014. dec. 31
2014. jan.7 -2014.jún.30. MODUL II.
Akkreditált
Akkreditált orvosoknak
Mit jelentünk?
gyógyszerészeknek
(OFTEX):
(GYOFTEX):
2014. júl.1 – 2014. dec. 31
2014. júl.1 – 2014. dec. 31 MODUL III.
Készítés alatt
Hogyan jelentünk? Összefoglalás Reméljük, hogy jelen előadásunk során az elméleti tudnivalók és az egyes modulok gyakorlati ismereteinek átadásával segítséget nyújtottunk, és egyúttal sikerült meggyőznünk Önöket a farmakovigilancia fontosságáról, egyben kedvet csinálva az on-line program elvégzéséhez!
11
