Farmakoterapie. Souãasné moïnosti léãby karcinomu prsu. Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc

farmakoterapie 04/02

9.9.2002 9:44

Stránka 233

12 • 4 • 2002

Farmakoterapie Souãasné moÏnosti léãby karcinomu prsu Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

Souhrn Abrahámová J. Souãasné moÏnosti léãby karcinomu prsu. Remedia 2002;12:233–246. Karcinom prsu je v souãasné dobû povaÏován za systémové onemocnûní. JestliÏe je zachycen v ãasném stadiu, mÛÏe b˘t za urãit˘ch podmínek postaãující lokální léãba (chirurgická a radiaãní). Základem farmakoterapie je systémová léãba (chemoterapie a hormonální terapie). Pfii rozhodování o chemoterapii a hormonální terapii je tfieba brát v úvahu rozsah nádoru, dávkování cytostatik, naãasování chemoterapie a moÏnost vzniku rezistence na jednotlivá cytostatika. Klíãová slova: karcinom prsu – chirurgická léãba – radiaãní léãba – chemoterapie – hormonální léãba.

Summary Abrahámová J. Current Opportunities in Breast Carcinoma Treatment. Remedia 2002;12:233–246. At present, breast carcinoma is considered to be a systemic disease. If diagnosed in its early stage, local treatment such as surgery or irradiation may be sufficient. However, pharmacotherapy is a systemic treatment (chemotherapy and hormonal therapy). Prior to the commencement of chemotherapy and hormonal therapy, the extent of the tumour should be considered, as well as dosing of cytostatic drugs, timing of the chemotherapy and – last but not least – the potential to develop resistance against individual drugs. Key words: breast carcinoma – surgical treatment – irradiation therapy – chemotherapy – hormonal therapy.

Úvod Karcinom prsu je v souãasné dobû povaÏován za systémové onemocnûní s tím, Ïe je-li zachycen skuteãnû záhy, v ãasném stadiu, mÛÏe b˘t lokální léãba za urãit˘ch podmínek postaãující a s kurativním úãinkem. Chirurgická a radiaãní terapie jsou lokoregionálními zpÛsoby léãby a ve svûtle souãasn˘ch znalostí k trvalému léãebnému úãinku u pokroãilej‰ích stadií nepostaãují. Naproti tomu systémová (chemická a hormonální) léãba tohoto onemocnûní má naprosto nezamûnitelné postavení v likvidaci celkové choroby. Podle rÛzn˘ch prognostick˘ch faktorÛ lze odhadnout riziko diseminace je‰tû pfied vlastní manifestací a podle toho se fiídí léãebná strategie.

Chirurgická léãba Chirurgické postupy mÛÏeme rozdûlit na diagnostické a terapeutické. Diagnostické chirurgické postupy Pro diagnostick˘ a terapeutick˘ v˘kon je dÛleÏité oznaãení loÏiska. Místo, kam

se tumor projikuje na kÛÏi, se oznaãí barvou. Je to oznaãení nepfiesné a nefiíká nic o hloubce uloÏení nádoru. Pfiesnûj‰í je invazivní oznaãení napíchnutím tumoru tenk˘m drátkem, event. drátkem s háãkem, kter˘ nelze dislokovat. Osvûdãila se aplikace methylenové modfii do tûsného okolí nádoru. Barva zÛstává ve tkáni nûkolik dní. Nejpfiesnûj‰í je lokalizace pomocí stereotaktické mamografie. Stále vût‰í oblibu si získává 3D sonografie. Nejjednodu‰‰í diagnostickou metodou je punkce tenkou jehlou (fine needle aspiration – FNA). PouÏívá se pro odli‰ení cystického a solidního loÏiska ve Ïláze. Je tfieba znaãné obezfietnosti tam, kde je aspirována hemoragická tekutina, nebo tam, kde po aspiraci pÛvodní rezistence nevymizí nebo dojde v krátké dobû k opûtovné náplni. Aspirát se vÏdy posílá na cytologické vy‰etfiení. Punkce solidního loÏiska je vÏdy velmi diskutabilní. Cytologické vyhodnocení nabude na v˘znamu jen v pfiípadû potvrzení karcinomu. Negativní cytologick˘ v˘sledek neznamená vylouãení karcinomu.

Vlastní histologickou diagnostiku je nejlépe provádût punkcí silnou jehlou (tru–cut biopsy, core biopsy). Její pouÏití je obvyklé tam, kde plánujeme neoadjuvantní chemoterapii. Nejbezpeãnûj‰ím diagnostick˘m postupem je operaãní biopsie provedená jako exstirpace celého nádoru. Nûkdy b˘vá v˘hodné provést v˘kon v celkové anestezii, po vynûtí tkánû provést histologické vy‰etfiení ze zmrazeného fiezu a v pfiípadû prokázaného karcinomu pokraãovat v operaci ve smyslu terapeutického chirurgického v˘konu. Exstirpace se tak stala peroperaãní biopsií. Terapeutické postupy Otcem moderních terapeutick˘ch v˘konÛ je americk˘ chirurg Halstedt, kter˘ provedl v roce 1882 tzv. „kompletní operaci". Od tûch dob se postupnû ubíralo na radikalitû v˘konu úmûrnû s tím, jak vzrÛstal v˘znam dal‰ích léãebn˘ch metod (chemoterapie, radioterapie). Snahou jsou co nejlep‰í funkãní pooperaãní v˘sledky a co nejmen‰í naru‰ení psychiky nemocné, samozfiejmû pfii maximálním léãebném úãinku. K tomu

Současné možnosti léčby karcinomu prsu

233


9.9.2002 9:44

Stránka 234

12 • 4 • 2002

Farmakoterapie

Tab. 1

CHIRURGICKÉ V¯KONY U OPERABILNÍHO KARCINOMU PRSU

typ v˘konu

popis

indikace

radikální amputace prsu (podle Halstedta) (radikální mastektomie)

odstranûní kÛÏe prsu vãetnû bradavky a dvorce a ve‰keré tkánû prsu en bloc, odstranûní velkého i malého pektorálního svalu, odstranûní axilárních lymfatik I., II. i III. úrovnû

v‰echny typy operabilního karcinomu prsu, nyní jiÏ opu‰tûna pro pfiíli‰nou radikalitu

modifikovaná radikální odstranûní kÛÏe prsu vãetnû bradavky a dvorce mastektomie (podle Pateyho) a ve‰keré tkánû prsu, odstranûní malého prsního svalu, odstranûní axilárních lymfatik I., II. i III. úrovnû

nádory rozsahu T2, nádory rozsahu T1 v pfiípadû kontraindikace konzervativního v˘konu

totální mastektomie

odstranûní kÛÏe prsu vãetnû bradavky a dvorce a ve‰keré tkánû prsu

difuzní DCIS, profylaktická operace u nositelek mutace BRCA 1–2, profylaktická operace u LCIS

subkutánní mastektomie

odstranûní Ïlaznaté tkánû prsu, zachování kÛÏe a komplexu bradavka-dvorec

zcela opu‰tûna – riziko ponechání reziduí ãásti mamární tkánû a retroareolárních duktÛ

mastektomie ‰etfiící kÛÏi

odstranûní tkánû prsu en bloc s komplexem bradavka-dvorec, pfiístup z areolární incize

profylaktická operace pro LCIS, DCIS a event. pro nositelky mutace BRCA 1–2 – riziko ponechání ãástí mamární tkánû

kvadrantektomie, odstranûní kÛÏe a pod ní leÏícího mamárního segmentální mastektomie parenchymu obklopujícího nádor s nádorem sam˘m, (kvadrantektomie podle resekce se provádí nejménû 2 cm od okraje nádoru Veronesiho) + axilární disekce

nádory T1–T2 (<2,5–3 cm), event. pfiítomnost extenzivní intraduktální komponenty je riziková

lumpektomie, tumorektomie, ‰iroká excize + axilární disekce

odstranûní mamárního parenchymu obklopujícího nádor s nádorem sam˘m, resekce se provádí nejménû 1 cm od okraje nádoru

nádory T1

lumpektomie, tumorektomie, ‰iroká excize, kvadrantektomie bez axilární disekce

jako 7. a 8., bez axilární disekce

DCIS, LCIS, benigní afekce

axilární vzorek (axillary sampling)

odstranûní 5 axilárních uzlin I. úrovnû

v˘kon provádûn˘ pouze pro doplnûní stagingu

sentinelová uzlina, biopsie

odstranûní sentinelové uzliny z malé axilární incize

predikce postiÏení axilárních uzlin

smûfiují tzv. záchovné operace (tab. 1). V poslední dobû se uplatÀují u Ïen, které podstoupily amputaãní v˘kon a jsou 2–5 let po skonãené léãbû bez známek nádoru, tzv. rekonstrukãní operace. Jde o v˘kon sloÏit˘, kter˘ provádí zpravidla plastick˘ chirurg. Podstatou v˘konu je vytvarování prsu z tkánû vlastní nebo ãásteãnû s pomocí implantovaného syntetického materiálu. Indikace k rekonstrukci závisí téÏ na trofickém stavu tkánû hrudníku, neboÈ v této lokalizaci pfiedcházel primární chirurgick˘ v˘kon a vût‰inou i radiace. Zdrojem tkánû pro nov˘ prs b˘vá tkáÀ stûny bfii‰ní v oblasti m. rectus abdominis nebo tkánû zad v oblasti m. latissimus dorsi. Jako v˘plÀ slouÏí buì vlastní tuková tkáÀ, nebo syntetick˘ materiál.

Radioterapie V radioterapii mléãné Ïlázy se vyuÏívá vysokoenergetické záfiení, jehoÏ zdrojem jsou lineární urychlovaãe (záfiení X) nebo izotopové ozafiovaãe (záfiení gama). Akcelerátory mohou b˘t zdrojem rychl˘ch elektronÛ. Nejobvyklej‰í je ozafiování zevní z dálky (tzv. teleterapie). Brachyterapie (ozafiování zblízka) nejãastûji vyuÏívá intersticiální aplikaci iridiov˘ch drátkÛ, a to zejména pro

234


dosaÏení „boost" efektu. Dosycujícího ozáfiení vlastního loÏiska lze dosáhnout i rychl˘mi elektrony. Novinkou poslední doby jsou miniaturizované urychlovaãe pouÏitelné na operaãním sále k ozáfiení obnaÏeného loÏiska rychl˘mi elektrony pfiímo peroperaãnû. Jakékoliv konvenãní (rentgenové) ozafiování je obsolentní. Karcinom prsu nepatfií k v˘raznû radiosenzitivním nádorÛm a z toho vypl˘vají i pochopitelné limitace radiaãní léãby. Pfiesto má v‰ak radioterapie v komplexní léãbû karcinomu prsu své pevné místo. Radioterapie je zafiazována ke komplexní léãbû jako pooperaãní, pfiedoperaãní (napfi. u inoperabilních tumorÛ), paliativní (ozafiování metastáz, napfi. do kostí, centrálního nervového systému, pfii léãbû relapsÛ). Operaãní postup je dnes dvojí (jak bylo uvedeno v˘‰e): buì parciální – prs zachovávající operace, nebo radikální – odstranûní celého prsu. Podle rozsahu chirurgického v˘konu je potom modifikována radioterapie. U obou chirurgick˘ch postupÛ je nutné zváÏit resekci axilárních uzlin. DÛvodem je stanovení stagingu, v˘znam pro prognózu jiÏ není tak jednoznaãn˘. Ozafiování po konzervativním chirurgickém v˘konu je povaÏováno za standardní léãebnou metodu. Je vÏdy nutné

zhodnotit v‰echny faktory – vûk pacientky, velikost tumoru, histologii vãetnû pfiesného zpracování dostateãného lemu v okolí tumoru, pfiedpokládanou systémovou adjuvantní léãbu. Ozafiování po operaãním v˘konu se indikuje u pacientek s nádory velikosti T2, T3, kde pfiínos sníÏení lokoregionálních recidiv je jednoznaãn˘. Pfii nezvládnutí lokálního nálezu je vût‰í pravdûpodobnost celkové generalizace onemocnûní. Cílem radioterapie tedy je: – snížit vznik lokoregionálních recidiv, – podílet se na zmenšení primárního nádoru a vytvofiit podmínky pro využití dalších léãebných možností (chirurgie, eventuálnû chemoterapie), – ulevit obtížím nemocné, které vypl˘vají z pfiítomnosti metastáz (napfi. paliativní ozáfiení bolestiv˘ch metastáz ve skeletu aj.).

Systémová léãba karcinomu prsu Chemoterapie Přehled užívaných cytostatik V souãasné dobû existuje nejménû ãtyfiicet cytostatik s prokázanou úãinností v léãbû karcinomu prsu. Procento úãinnosti jednotliv˘ch cytostatik pouÏit˘ch


9.9.2002 9:44

Stránka 235

12 • 4 • 2002

Tab. 2 CYTOSTATICK¯ ÚâINEK CHEMOTERAPEUTIK 1. – inhibice metabolick˘ch enzymÛ – porucha biosyntézy nukleov˘ch – kyselin – inhibice bunûãného dûlení

3. – po‰kození mikrotubulární bílkoviny – nenormální prÛbûh mitózy 4. – porucha syntézy nuklov˘ch kyselin 5. – kombinované úãinky 6. – po‰kození bunûãné membrány

v monoterapii se pohybuje mezi 20–65 %. Cytostatika pÛsobí v rÛzné fázi bunûãného cyklu a mají rÛzn˘ mechanismus úãinku (tab. 2). Z cytokinetického hlediska lze vût‰inu cytostatik rozdûlit do dvou skupin: cytostatika úãinná v prÛbûhu celého cyklu a cytostatika úãinná jen v nûkteré fázi bunûãného cyklu. Cytotoxické úãinky rÛzn˘ch chemoterapeutik mají rÛzn˘ mechanismus – zasahují do nejrÛznûj‰ích metabolick˘ch procesÛ a blokují enzymatické systémy. Poãetná skupina cytostatik pÛsobí na základû strukturální podobnosti s pfiirozen˘mi metabolity. Naz˘vají se analoga nebo antimetabolity (podle zpÛsobu úãinku). Patfií sem analoga kyseliny listové (antifolika), analoga purinÛ, analoga pyrimidinÛ, inhibitory ribonukleotidreduktázy a analoga aminokyselin. Pro léãbu karcinomu prsu má z antifolik v˘znam methotrexat a zfiejmû bude mít i raltitrexed (Tomudex, AstraZeneca) a pemetrexed (MTA; multitargeted antifolate, Alimta). Methotrexat má jako prakticky jediné cytostatikum své antidotum – leucovorin. Antipuriny nemají v léãbû karcinomu velk˘ v˘znam. Analoga pyrimidinÛ jsou velmi dÛleÏitá. Nejroz‰ífienûj‰í je 5-fluorouracil (5-FU), kter˘ je souãástí nejzákladnûj‰ích kombinací pouÏívan˘ch v léãbû rakoviny prsu. SvÛj v˘znam má i tegafur (Ftorafur, Grindex), coÏ je furanylov˘ analog 5-fluorouracilu. Nové perorální cytostatikum UFT (Bristol-Myers Squibb) obsahuje tegafur a uracil. Uracil selektivnû inhibuje degradaci 5-FU v nádorové tkáni, a zvy‰uje tak protinádorovou úãinnost léãiva. V poslední dobû se zaãíná uplatÀovat capecitabin (Xeloda, HoffmanLaRoche), kter˘ má v˘hodu v perorálním podání. PÛsobí jako „prodrug" 5-fluorouracilu. Je konvertován na 5-deoxy5-fluorouridin a ten je pak v nádorov˘ch buÀkách pfiemûnûn na 5-fluorouracil. Analogem cytidinu je gemcitabin (Gemzar, Eli Lilly), coÏ je difluorodeoxy-

nevytváfiejí. Tímto mechanismem pÛsobí taxany (paclitaxel a docetaxel). Mitóza se prodluÏuje z 30 minut aÏ na 15 hodin. Taxany zamezují také pfiechodu bunûk z fáze G2 do fáze M, z ãehoÏ vypl˘vá i jejich radiopotenciaãní úãinek. NeÏádoucí úãinky cytostatik Ve‰kerá protinádorová cytostatika uplatÀují svÛj úãinek i na tkánû zdravé. Z toho vypl˘vají vedlej‰í neÏádoucí úãinky, které mohou b˘t nûkdy limitací léãby. Tyto vedlej‰í úãinky je tfieba znát a vãas jim ãelit. Úãinky jsou buì bezprostfiední (bûhem hodin, dne), ãasné (bûhem dnÛ aÏ t˘dne), oddálené (bûhem t˘dnÛ aÏ mûsícÛ) a pozdní (bûhem mûsícÛ a rokÛ). NejzávaÏnûj‰í a spoleãn˘ vût‰inû cytostatik je úãinek na krvetvorbu, kter˘ se projeví pfiedev‰ím leukopenií ãi trombocytopenií. Dal‰ím ãast˘m neÏádoucím úãinkem je nauzea a zvracení, dále vypadávání vlasÛ aÏ alopecie. U nûkter˘ch cytostatik jsou v popfiedí úãinky na sliznice – mukositidy (stomatitidy, enteritidy, kolitidy). Nûkterá cytostatika mají vyjádfienou urãitou orgánovou toxicitu, napfi. kardiotoxicitu (antracykliny, mitoxantron), nefrotoxicitu (cisplatina), neurotoxicitu (vinca alkaloidy), plicní toxicitu (methotrexat), ototoxicitu (cisplatina). Pro hodnocení toxicity bylo vydáno doporuãení WHO.

Farmakoterapie

2. – po‰kození struktury jiÏ vytvofien˘ch – nukleov˘ch kyselin – poru‰ení funkce nukleov˘ch kyselin – porucha bunûãné proliferace

cytidin. Je konvertován v buÀkách na difosfát a trifosfát a v koneãném vyznûní urychluje naprogramovanou smrt buÀky. Je metabolizován v játrech. Poškození struktury a funkce nukleových kyselin má za následek po‰kození jejich biologick˘ch funkcí. Po‰kození nukleov˘ch kyselin mÛÏe nastat rÛzn˘mi mechanismy, a to alkylací, interkalací, inhibicí topoizomeráz a roz‰tûpením molekuly DNA. Vyjmenovan˘mi mechanismy dochází k inhibici replikace, inhibici transkripce, popfi. k inhibici translace. Alkylace je jedním z nejãastûj‰ích úãinkÛ cytostatik a uplatÀuje se u alkylaminÛ a dal‰ích pfiípravkÛ (deriváty nitrosomoãoviny, mitomycin C, platinové deriváty). Nukleová kyselina je alkylována na dusíku, sífie nebo kyslíku. Prostá substituãní reakce se t˘ká adeninu, cytosinu a guaninu. Bifunkãní substituãní reakce (alkylaãní látka má dvû funkãní skupiny) spoãívá ve vytvofiení vazby mezi dvûma guaniny téhoÏ fietûzce, dvûma guaniny sousedních fietûzcÛ ãi mezi dvûma molekulami DNA. Alkylace má úãinek cytotoxick˘, mutagenní a také kancerogenní. Do skupiny alkylaãních látek patfií nejroz‰ífienûj‰í cytostatikum cyclophosphamid, dále ifosfamid. Interkalace – vmezefiení – je mechanismus, pfii kterém se molekula cytostatika vsune mezi dvojspirálu DNA a naváÏe se vodíkov˘mi mÛstky, ãímÏ je znemoÏnûna replikace a transkripce. Tímto mechanismem pÛsobí antracyklinová antibiotika, aktinomycin, deriváty antracenu a antrapyrazoly. V léãbû karcinomu prsu mají nejvût‰í v˘znam doxorubicin, epirubicin a mitoxantron. V poslední dobû se uplatÀuje liposomální doxorubicin, jenÏ obsahuje antracyklin v unilamelárních liposomech. Liposomy mají tendenci ke kumulaci v bohatû vaskularizované tkáni nádoru, zatímco v parenchymov˘ch orgánech je koncentrace nízká. V˘sledkem je niÏ‰í kardiotoxicita ve srovnání s doxorubicinem. Inhibitory topoizomerázy I (napfi. topotecan, irinotecan) a topoizomerázy II (teniposid, etoposid) mají v léãbû karcinomu prsu v˘znam omezen˘. Mitotické jedy uplatÀují svÛj úãinek v prÛbûhu mitózy tím, Ïe po‰kozují strukturu a funkci mikrotubulÛ. Cytostatika této skupiny omezují syntézu bílkoviny tubulinu, kter˘ tvofií bunûãné mikrotubuly. Mikrotubuly mají klíãovou úlohu pro správnou migraci chromozomÛ pfii mitóze, udrÏují tvar buÀky, podílejí se na pfienosu signálÛ mezi jádrem a membránov˘mi receptory a na motilitû buÀky. Zamezením tvorby mikrotubulÛ nebo jejich rozru‰ením se mitóza zastaví v metafázi. Tímto mechanismem pÛsobí alkaloidy barvínku (vincristin, vinblastin, vinorelbin). Urychlení tvorby mikrotubulÛ a zablokování jiÏ vytvofien˘ch tubulÛ mají podobné funkãní dÛsledky, jako kdyÏ se mikrotubuly

Hormonální léãba Hormonální léãba patfií mezi nejstar‰í zpÛsob léãby karcinomu prsu. Na hormonální léãbu odpovídá pfiibliÏnû jedna tfietina v‰ech pacientek s metastatick˘m postiÏením. Indikaci hormonální léãby umoÏÀuje diagnostikovaná exprese hormonálních receptorÛ na povrchu nádorov˘ch bunûk. âím vût‰í procento nádorov˘ch bunûk receptory exprimuje, tím se dá zpravidla oãekávat vût‰í léãebn˘ úãinek hormonální terapie. Hormonální léãba ovlivÀuje nádorové onemocnûní nûkolika zpÛsoby: 1. Mechanismus blokády estrogenních receptorÛ – antiestrogenní pÛsobení jako blokáda rÛstu bunûk závisl˘ch na stimulaci estrogeny. 2. Cytostatické a cytocidní pÛsobení hormonálních pfiípravkÛ pfiímo na nádorové buÀky nebo prostfiednictvím rÛstov˘ch faktorÛ (napfi. indukováním exprese TGF-β nebo redukcí exprese insulin-like rÛstového faktoru-1 ãi ICF-1). Po zahájení hormonální léãby mÛÏe dojít k objevení a zv˘raznûní symptomÛ spojen˘ch s nádorem (flare). Dûje se tak ve 3–9 % pfiípadÛ. Flare se mÛÏe projevit zv˘‰ením nádorov˘ch markerÛ, zv˘‰ením alkalické fosfatázy a hyperkalcemií. MÛÏe b˘t vyvolán pfii zahájení léãby estrogeny, tamoxifenem, androgeny a gestageny. Nebyl pozorován u zahájení léãby s inhibitory aromatáz.


235


9.9.2002 9:44

Stránka 236

Farmakoterapie

12 • 4 • 2002

Stanovením jak estrogenních, tak progesteronov˘ch receptorÛ se kvalita predikce zvy‰uje. Pacientky v dobrém stavu (s v˘born˘m stavem tûlesné v˘konnosti) a s mal˘m neroz‰ífien˘m nádorem mají vy‰‰í odpovídavost. Pfiíznivou léãebnou odpovûì mÛÏeme oãekávat tam, kde byla v pfiedchozí historii nemocné odpovûì na hormonální léãbu, tam, kde je del‰í období bez projevÛ choroby, a u Ïen v postmenopauze. Hormonoterapie má vy‰‰í afinitu k metastázám v kostech a mûkk˘ch tkáních. Pfii úãinnosti této léãby je tfieba v terapii pokraãovat aÏ do relapsu a v pfiípadû relapsu nasadit hormonální pfiípravek druhé, event. tfietí fiady. Objektivní odpovûì mÛÏeme oãekávat nejdfiíve za 6–8 t˘dnÛ, obvykle je‰tû pozdûji. ZpÛsoby hormonální léãby Ablativní léčba Ablativní léãbou rozumíme odstranûní zdroje produkujícího hormony se stimulaãním úãinkem na karcinom prsu. Patfií

sem zejména blokáda funkce vajeãníkÛ – ovarektomie. Ovarektomie se provádí: – chirurgicky, – ozáfiením, – medikamentózní léãbou, tj. analogy gonadoliberinÛ. Ovarektomie je vhodná u Ïen v premenopauze s pozitivními estrogenními receptory. Medián trvání odpovûdi se udává del‰í neÏ 8 mûsícÛ. U 20–30 % pacientek se dosahuje kompletní remise trvající aÏ 1 rok. U Ïen v premenopauze mlad‰ích 35 let je kastrace ménû úãinná neÏ u star‰ích Ïen. Úãinek radiaãní kastrace nastupuje pozdûji, a to od 2. do 10. t˘dne po ozáfiení. Medikamentózní ovarektomie analogy gonadoliberinÛ (LHRH analoga – goserelin, buserelin, leuprolid, triptorelin) vykazuje odpovûdi u metastatického karcinomu prsu ve 32–50 %. V˘hodou je reverzibilita úãinku. Nejãastûji je u nás pouÏíván goserelin (Zoladex, AstraZeneca). Aplikace je jednoduchá – 1x za 28 dní

Tab. 3 NEJâASTùJ·Í „KLASICKÉ" KOMBINACE CYTOSTATIK kombinace

dávka (mg/m2) podání

den podání

opakování cyklu

100 40 (60) 600 (700) (40)

p.o. i.v. i.v. (p.o.)

1. aÏ 14. 1. a 8. 1. a 8. (1. aÏ 14.)

1krát za 4 t˘dny

600 40 600

i.v. i.v. i.v.

1. 1. 1.

1krát za 3 t˘dny

600 40 600

i.v. i.v. i.v.

1. a 8. 1. a 8. 1. a 8.

1krát za 4 t˘dny

200 40

p.o. i.v.

3. a 6. 1.

1krát za 3 t˘dny

40 500

i.v. i.v.

1. 1.

1krát za 3 t˘dny

500 50 500

i.v. i.v. i.v.

1. a 8. 1. 1.

1krát za 3 t˘dny

100 30 500

p.o. i.v. i.v.

1. aÏ 14. 1. a 8. 1. a 8.

1krát za 3–4 t˘dny

75 600 40 600

i.v. i.v. i.v. i.v.

1. 1. 1. 1.

22. den 4krát 22. den 6krát

CMF (P) I cyclophosphamid methotrexat fluorouracil (prednison) CMF II cyclophosphamid methotrexat fluorouracil CMF III cyclophosphamid methotrexat fluorouracil CA cyclophosphamid doxorubicin AC doxorubicin cyclophosphamid FAC fluorouracil doxorubicin cyclophosphamid CAF cyclophosphamid doxorubicin fluorouracil A-CMF doxorubicin cyclophosphamid methotrexat fluorouracil

236


podkoÏnû. Dfiíve provádûná adrenalektomie a hypofyzektomie jsou dnes jiÏ metody obsolentní. Kompetitivní léčba VyuÏívá kompetitivní inhibice pfiirozeného hormonu antihormonem na hormonálních receptorech. Antiestrogeny jsou nejdÛleÏitûj‰ími hormonálními léãivy. Z nich nejãastûji pouÏívan˘ je tamoxifen. Má antiestrogenní úãinky, ale má i tytéÏ úãinky jako estrogenní agonista. Blokádou estradiolového receptoru znemoÏÀuje intracelulární vazbu estrogenÛ, blokuje se profilace a rÛst. BuÀky jsou blokovány v ãasném období fáze G1. Nejvhodnûj‰í dávkování tamoxifenu je 20 mg/den. U Ïen v premenopauze je vhodn˘ po vyfiazení ovarií. U Ïen v postmenopauze se pouÏívá jako primární hormonální léãba a je úãinn˘ pfiedev‰ím u pacientek s pozitivními estrogenními receptory. V porovnání s progestiny má lep‰í odpovûì a je minimálnû toxick˘. Pfii vysoké dávce >60 mg mÛÏe zpÛsobit po‰kození zraku a retinopatii. Není prokázáno, Ïe se zv˘‰ením denní dávky nad 20 mg se zvy‰uje i úãinnost. Strukturálnû podobn˘ tamoxifenu je toremifen s podobn˘mi úãinky. Jde o perspektivní antiestrogen, jehoÏ praktické uplatnûní se zkoumá. Inhibiční léčba UplatÀují se látky, které blokují tvorbu estrogenu v periferních tkáních a nadledvinkách u pacientek s vyfiazenou tvorbou ovariální. Do této skupiny zafiazujeme: – inhibitory aromatáz, – progestiny. Inhibitory aromatáz blokují aromatázu, která konvertuje steroidy na estron a estradiol v nadledvinkách a ãásteãnû i na periferii; v˘sledkem je deplece estrogenÛ. U neselektivních aromatázov˘ch inhibitorÛ dochází k vyfiazení tvorby ostatních steroidÛ, a tím ke vzniku vedlej‰ích úãinkÛ. Proto byly vyvinuty nové selektivní inhibitory aromatáz. U Ïen v postmenopauze je zdrojem estrogenÛ periferní tkáÀ – tuk, játra, svaly a také nadledviny. První inhibitory aromatáz jako aminoglutethimid (Orimeten, Novartis) byly obrovsk˘m pokrokem. Blokují ostatní enzymy P-450 a vedou k poklesu kortisolu a aldosteronu. Nejúãinnûj‰í jsou u metastáz v kostech a mûkk˘ch tkáních. U kostních metastáz se aminoglutethimid upfiednostÀoval jako lék první volby. VyÏaduje v‰ak substituci hydrocortisonem, a je proto v souãasnosti nahrazován jin˘mi inhibitory aromatáz, aÈ jiÏ steroidními (napfi. formestan – Lentaron, Novartis, a exemestan – Aromasin, Pharmacia), nebo nesteroidními (napfi. anastrozol – Arimidex, AstraZeneca, ãi letrozol – Femara, Novartis). Nesteroidní aromatázové inhibitory jsou v souãasné dobû


9.9.2002 9:44

Stránka 238

12 • 4 • 2002

Tab. 4 NEJâASTùJ·Í KOMBINACE S TAXANY A VINORELBINEM dávka (mg/m2) podání

den podání

opakování cyklu

paclitaxel epirubicin

175 25

i.v. i.v.

1. 1.

1krát za 3 t˘dny

paclitaxel cyclophosphamid

175 500

i.v. i.v.

1. 1.

1krát za 3 t˘dny

paclitaxel epirubicin cyclophosphamid

175 50 500

i.v. i.v. i.v.

1. 1. 1.

1krát za 3 t˘dny

paclitaxel ifosfamid

175 1 200

i.v. i.v.

1. 2. aÏ 6.

1krát za 4 t˘dny

paclitaxel gemcitabin

175 1 000

i.v. i.v.

1. 2., 9., 16.

1krát za 4 t˘dny

paclitaxel 175 carboplatina (dle AUC) 400

i.v. i.v.

1. 2.

1krát za 4 t˘dny

paclitaxel cytarabin (DTIC)

175 200

i.v. i.v.

1. 1. aÏ 3.

1krát za 4 t˘dny

paclitaxel cisplatina

175 80

i.v. i.v.

1. 2.

1krát za 4 t˘dny

kombinace

Farmakoterapie

paclitaxel

175 6 400 1 600

docetaxel docetaxel (monoterapie)

65, 75, 100

i.v.

docetaxel doxorubicin cyclophosphamid

75 50 500

i.v. i.v. i.v.

1. 1. 1.

1krát za 3 t˘dny

docetaxel epirubicin cyclophosphamid

75 50 500

i.v. i.v. i.v.

1. 1. 1.

1krát za 3 t˘dny

1krát za 3 t˘dny

vinorelbin epirubicin

25 35

i.v. i.v.

1. a 8. 1.

1krát za 3 t˘dny

vinorelbin epirubicin methotrexat

25 35 20

i.v. i.v. i.v.

1. a 8.

1krát za 4 t˘dny

vinorelbin epirubicin

30 35

i.v. i.v.

1. a 8. 1.

1krát za 3 t˘dny

vinorelbin

po pfiedchozích randomizovan˘ch studiích jiÏ bûÏnû k pouÏití. Prosadily se ve velmi krátké dobû jako hormonální léãba druhé fiady pfied gestageny. Jsou velmi úãinné a mají fiadu v˘hod (tab. 3). Zdá se, Ïe zatím (vzhledem k jednoduchosti podání a dal‰ím sv˘m pfiednostem) pfiedãily i inhibitory steroidní, které jsou bezesporu rovnûÏ velmi úãinné. Nespornou v˘hodou je fakt, Ïe mezi steroidními a nesteroidními inhibitory aromatáz neexistuje zkfiíÏená rezistence. Progestiny (gestageny). Nejãastûji se pouÏívají deriváty progesteronu, jako je medroxyprogesteron acetát (DepoProvera, Pharmacia) a megestrol acetát (Megace, Bristol-Myers Squibb). Pravdûpodobnû inhibují syntézu nûkter˘ch

238


Indikace systémové léãby karcinomu prsu Pfii rozhodování o chemoterapii a hormonální terapii je tfieba brát v úvahu rozsah nádoru, dávkování cytostatik, naãasování (timing) chemoterapie a moÏnost vzniku rezistence na jednotlivá cytostatika. V zásadû existují tfii indikaãní skupiny chemoterapie prsu: – adjuvantní, – neoadjuvantní, – paliativní. Nejãastûji pouÏívané kombinace cytostatik ukazuje tab. 3 a 4. Adjuvantní systémová léãba

ve vysokodávkované chemoterapii paclitaxel cyclophosphamid etoposid

pouÏit jako 2. nebo 3. linie hormonální léãby, je odpovûì niÏ‰í. Megestrol acetát má navíc v˘razn˘ úãinek anabolick˘ a uplatÀuje se v léãbû anorexie a kachexie.

rÛstov˘ch faktorÛ. Mechanismus úãinku není doposud znám. Bylo zji‰tûno, Ïe nízké dávky megestrol acetátu pÛsobí pfiímo cytotoxicky. Druh˘m mechanismem je pfiímé ovlivnûní osy hypotalamus-hypof˘za-nadledviny. Inhibují sekreci gonadotropinÛ v hypof˘ze, a tím sniÏují hladinu estrogenÛ. Vhodné jsou pro pacientky v postmenopauze. U medroxyprogesteron acetátu bylo dosaÏeno 33 % odpovûdí. Pokud byl podán jako první hormonální léãba, poãet odpovûdí se zv˘‰il na 45 %. U pacientek dfiíve léãen˘ch tamoxifenem byl poãet odpovûdí 5–10 %. Megestrol acetát dokazuje odpovûì u 28 % pacientek. Randomizovaná studie prokázala, Ïe v 1. linii dosahuje odpovûdi témûfi jako tamoxifen. Je-li

Adjuvantní chemoterapie (adjuvantní systémová léãba) je aplikována u Ïen po pfiedchozí radikální léãbû (nejãastûji chirurgické, pfiípadnû radiaãní), která odstranila cel˘ nádor, a v dobû, kdy k adjuvanci pfiistupujeme, je nemocná bez aktuálních známek nádorové choroby. Adjuvantní léãbou sledujeme zniãení pfiedpokládan˘ch kryptogenních nádorov˘ch mikroloÏisek. Cílem je prodlouÏení beznádorového intervalu a prodlouÏení celkového pfieÏití. V souãasné dobû máme v adjuvantní léãbû tfii úãinné zbranû: ovariální ablaci, tamoxifen a chemoterapii. Vymezení pro adjuvantní léãbu je velmi dÛleÏité a rozhoduje zde fiada dÛleÏit˘ch faktorÛ (tab. 5). Dosud se nejvíce uplatÀují chemoterapeutika s CMF (cyclophosphamid, methotrexat, fluorouracil) a reÏimy na základû antracyklinÛ (FAC, FEC, FA – fluorouracil, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, cyclophosphamid). Lze fiíci, Ïe reÏimy s antracykliny mají pfiednost u nemocn˘ch s vy‰‰ím rizikem. Dnes se jiÏ pouÏívají i reÏimy na podkladû taxanÛ a vinorelbinu. Neoadjuvantní systémová léãba Neoadjuvantní systémová léãba je aplikována u Ïen s pokroãil˘m, ale technicky operabilním primárním nádorem, s pfiípadn˘m limitovan˘m postiÏením regionálních uzlin nebo u Ïen s velk˘m primárním nádorem omezené operability (primární chemoterapie). V dobû, kdy se k tomuto typu léãby pfiistupuje, je nemocná bez jak˘chkoliv známek diseminace choroby. Neoadjuvantní chemoterapií se sleduje zmen‰ení primárního nádoru, pfiípadnû i uzlin (downstaging), zlep‰ení operability a umoÏnûní záchovn˘ch operací (lumpektomie, segmentektomie, kvadrantektomie, tj. konzervativní chirurgické v˘kony). Neoadjuvance si dále klade za cíl, podobnû jako adjuvantní chemotera-


9.9.2002 9:44

Stránka 239

12 • 4 • 2002

Tab. 5 DÒLEÎITÉ FAKTORY ADJUVANTNÍ LÉâBY – v˘bûr optimálního reÏimu chemoterapie – vhodné naãasování – dostateãné trvání adjuvance

– ãasová sekvence radioterapie a chemoterapie – kombinace chemoterapie a hormonální léãby – pfiesné vymezení indikací pro adjuvantní léãbu – definice úlohy antracyklinÛ – moÏnost pouÏití nov˘ch cytostatik

pie, zniãit pfiedpokládané skryté a objektivnû nezjistitelné mikrometastázy. Koneãn˘m cílem kromû zachování prsu je prodlouÏení beznádorového intervalu a prodlouÏení celkové doby pfieÏití. V souãasné dobû je tento léãebn˘ zpÛsob preferován a je nadfiazen pfiípadné pfiedoperaãní radioterapii. Paliativní chemoterapie Nemocné s metastatick˘m karcinomem prsu jsou inkurabilní a neexistuje dnes

Tab. 6

nopauzálních Ïen i jiná hormonální léãba (viz dále).

Léãba podle rozsahu onemocnûní Léãba iniciálního neinvazivního karcinomu (DCIS a LCIS) Incidence duktálního karcinomu in situ (DCIS) stoupla obzvlá‰tû v posledních letech. Tento jev je dán intenzifikací diagnostick˘ch postupÛ a pokroku v této oblasti. Zejména mamografie a její pouÏití jako screeningové metody zpÛsobily posunutí rozsahu onemocnûní v dobû diagnózy smûrem k niÏ‰ím klinick˘m stadiím. Neinvazivní karcinom (in situ) se vyskytuje ve dvou typech: DCIS (ductal carcinoma in situ) a LCIS (lobular carcinoma in situ). DCIS tvofií 3–4 % symptomatick˘ch karcinomÛ a 17 % karcinomÛ vze‰l˘ch ze screeningu. Naproti tomu LCIS je podstatnû ménû ãast˘ a tvofií jen 0,5 % symptomatick˘ch karcinomÛ. Bûhem screeningu se zji‰Èuje jen v 1 %. V na‰í populaci Ïen s karcinomem prsu je zatím v˘skyt neinvazivních karcinomÛ ménû ãast˘. Zejména odhalení velkého DCIS (3–4 cm) je velmi vzácné. Vysvûtlení je pravdûpodobnû v tom, Ïe u nás dosud neexistuje ‰irokoplo‰n˘ ãi celoplo‰n˘ screening a Ïeny pfiicházejí k lékafii ãasto aÏ v dobû, kdy jejich nádor je jiÏ invazivní.

CHARAKTERISTIKY DCIS A LCIS

charakteristika

DCIS

LCIS

prÛmûrn˘ vûk

>50 let

>40 let

vztah k menopauze

70 % v postmenopauze

70 % v premenopauze

klinick˘ nález

rezistence, Pagetova choroba, nepravidelnosti bradavky, sekrece

prakticky Ïádn˘ ãi necharakteristick˘

mamografick˘ nález

mikrokalcifikace

necharakteristick˘, neurãit˘, Ïádn˘

riziko rozvoje invazivního karcinomu

30–50 % bûhem 10–18 let

25–30 % bûhem 15–25 let

lokalizace následného invazivního karcinomu: – ipsilaterální prs – kontralaterální prs

99 % 1%

50–60 % 40–50 %

Tab. 7

Farmakoterapie

– dávková intenzita chemoterapie

Ïádn˘ „zlat˘ standard" pro úãinnou léãbu. Systémovou léãbou diseminované choroby sledujeme navození parciálních remisí, usnadnûní Ïivota s chorobou, prodlouÏení Ïivota s chorobou, pfiípadnû u kompletních remisí navození co nejdel‰ího beznádorového intervalu. Pro co nejlep‰í v˘bûr léãebného schématu je tfieba znát fiadu klinick˘ch parametrÛ, aby nemocnou bylo moÏné zafiadit do urãité prognostické skupiny (nízké, stfiední, vysoké riziko) a mohla u ní b˘t vhodnû kombinována hormonální a chemická léãba. Skupina nemocn˘ch s diseminací je doménou novû vyvíjen˘ch léãiv. Ve‰kerá léãebná schémata dnes pouÏívaná v adjuvanci ãi neoadjuvanci prokázala nejprve svou úãinnost u diseminovaného onemocnûní. Jako vysoce úãinné se ukázaly zejména antracykliny a dosud se bûÏnû uÏívají jako léãba první volby. Rozvoj nov˘ch léãiv (taxany, vinorelbin) vnesl novou dimenzi do paliativní chemoterapie. Tato chemoterapeutika se uplatÀují u pfiedléãen˘ch nemocn˘ch jako léky druhé fiady, jsou úãinná v pfiípadû rezistence na antracykliny. Na druhé stranû jsou úãinná v kombinaci právû s antracykliny v‰ude tam, kde antracyklinová rezistence nebyla prokázána. Dal‰í dÛleÏitou systémovou léãebnou modalitou je léãba hormonální. UplatÀuje se zejména tamoxifen, u postme-

DOPORUâOVANÁ LÉâBA PRO DCIS

léãba

lokalizovan˘ DCIS (<4 cm)

rozsáhlej‰í DCIS (>4 cm)

operaãní

‰iroká lokální excize, histologie: okraje léze bez známek postiÏení

mastektomie + event. rekonstrukãní operace

reexcize (v pfiípadû, Ïe podle histologie okraje léze infiltrovány) mastektomie histolologie: a) tumor je ve skuteãnosti >4 cm b) tumor nepfiíznivé histologie radiaãní

pooperaãní histologie: komedonov˘ karcinom

radioterapie

systémová

event. tamoxifen 20 mg dennû

zváÏit tamoxifen 20 mg dennû


239


9.9.2002 9:44

Stránka 240

12 • 4 • 2002

Revize axily se neindikuje. Ozáfiení prsu po kompletním odstranûní nádoru záchovnou operací sniÏuje v˘znamnû (aÏ 4–6krát) nebezpeãí následného rozvoje invazivního nádoru (tab. 6 a 7). LCIS b˘vá multifokální a multicentrick˘ a v 10–15 % se vyvíjí karcinom v kontralaterálním prsu. Léãebnou metodou volby je mastektomie.

Tab. 8 CHARAKTERISTIKA INVAZIVNÍCH NÁDORÒ VHODN¯CH PRO KONZERVATIVNÍ CHIRURGICK¯ V¯KON 1. jen jedna patologická léze (klinicky i mamograficky) 2. nádor ≤4 cm

Farmakoterapie

3. Ïádné známky lokální pokroãilosti (T1, T2 <4 cm) 4. Ïádné extenzivní známky postiÏení axilárních uzlin (N0, N1)

Léãba lokálnû nepokroãilého karcinomu

5. Ïádné známky diseminace (M0) 6. event. tumor >4 cm bez fixace u velmi rozmûrn˘ch prsÛ + charakteristiky bodu 4 a 5

Tab. 9 NEMOCNÉ VHODNÉ PRO LÉâBU MASTEKTOMIÍ – samy preferují mastektomii – záchovná operace by zpÛsobila nepfiijateln˘ kosmetick˘ defekt, centrálnû uloÏen˘ tumor >4 cm – moÏno zlep‰it primární chemoterapii – klinicky nebo mamograficky zji‰tûna pfiítomnost více nádorov˘ch loÏisek v tomtéÏ prsu

Tab. 10 KATEGORIE RIZIKA DISEMINACE U NEMOCN¯CH S NEPOSTIÎEN¯MI REGIONÁLNÍMI UZLINAMI (ST. GALLEN‘S CONSENSUS CONFERENCE, 1998) faktor

nízké riziko

stfiední riziko

vysoké riziko

typ nádoru

DCIS, tubulární, medulární, papilární

velikost tumoru

<1 cm

>1–2 cm

>2 cm

grade

1

1–2

2, 3, 4

stav ER a/nebo PgR

pozitivní

pozitivní

vûk (v letech)

>35

<35

DNA ploidie

diploidní

aneuploidní

S frakce

nízká

vysoká

(erysipeloidní)

negativní

Primární léãba je lokoregionální. Nejãastûji se kombinuje konzervativní chirurgický výkon s radiací. Záchovná operace je léãebnou metodou volby pro unifokální, invazivní karcinom, kter˘ mÛÏe b˘t odstranûn tak, Ïe tumor nepfiesahuje okraj fiezu (clear margins). Tyto „ãisté okraje" znamenají, Ïe odstranûn˘ tumor je obklopen lemem zdravé tkánû tlou‰Èky nejménû 1 cm. Av‰ak ani takto o‰etfiená tkáÀ nevyluãuje moÏnost vzniku lokální recidivy. Obecnû se uznává, Ïe konzervativní chirurgick˘ pfiístup je vhodn˘ pro nádory do velikosti 3–4 cm. V Ïádném pfiípadû by chirurg nemûl tento postup praktikovat u nádoru velikosti 5 cm a více (tab. 8–11). Dal‰ím v˘konem bûÏnû praktikovan˘m je exenterace axily s pfiísn˘m histologick˘m vy‰etfiením uzlin. V souãasné dobû probíhají rozsáhlé studie, které vy‰etfiují histologicky peroperaãnû první spádovou uzlinu oznaãenou radioizotopem nebo barvivem, která drénuje nádor (sentinelová uzlinová biopsie). V pfiípadû, Ïe uzlina není postiÏena, dal‰í v˘kon v axile se neprovádí. Definitivní závûry t˘kající se tohoto zpÛsobu dosud nebyly uãinûny. V léãbû se axilární disekce povaÏuje za nutnou metodu, která nám zpfiesÀuje

Tab. 11 RIZIKO RECIDIVY V PRSU NEBO VZDÁLEN¯CH METASTÁZ PO ZÁCHOVNÉ OPERACI A NÁSLEDNÉM OZÁ¤ENÍ stupeÀ rizika

recidiva v prsu

vzdálené metastázy

vysok˘

– multifokální nebo multicentrick˘ tumor – difuzní mikrokalcifikace – EIC pozitivní tumor

– vysok˘ jadern˘ grade – ‰patnû diferencovan˘ tumor – lymfatická a/nebo vaskulární invaze – tumor vût‰í neÏ 2 cm a pozitivní okraje – axilární uzliny metastaticky infiltrovány (>4 uzliny)

stfiední

– nízk˘ histologick˘ grade – lymfatická a/nebo vaskulární invaze nepfiítomna – mlad˘ vûk

nízk˘

– tumor men‰í neÏ 4 cm – nízk˘ histologick˘ grade – lymfatická a/nebo vaskulární invaze nepfiítomna – EIC nepfiítomna – okraje bez nádoru – star‰í Ïeny

– tumor men‰í neÏ 2 cm – axilární uzliny bez metastatické infiltrace – nízká frakce S fáze – nízk˘ jadern˘ grade – nádor diferencovan˘ – pozitivní hormonální receptory Pozn.: EIC = extenzivní intraduktální komponenta

Aãkoliv rÛst nádorov˘ch bunûk u DCIS je intraduktální, principy chirurgické léãby jsou stejné jako u invazivního karcinomu – tj. úplné odstranûní primárního nádoru

240


tak, Ïe tumor nedosahuje okrajÛ fiezu (clear resection margins). Konzervativní chirurgické výkony (záchovné operace) jsou suverénní léãebnou metodou.

staging. Její vliv na kurabilitu choroby zÛstává nejasn˘. PostiÏení lymfatick˘ch uzlin je rizikov˘m faktorem kromû jin˘ch i pro vznik lokální recidivy po mastekto-


9.9.2002 9:44

Stránka 241

12 • 4 • 2002

Adjuvantní chemoterapie (ACH)

tumor ≤0,5 cm

stadium I, IIA a IIB + negativní uzlinový nález

karcinom

<1 cm

bez adjuvance

1–3 cm

adjuvantní chemoterapie možná

≥3 cm

adjuvantní chemoterapie

0,5–1,0 cm + žádné rizikové faktory histologie: invazivní duktální ãi lobulární

karcinom

žádná adjuvance

0,5–1,0 cm + nûkteré rizikové faktory

adjuvantní chemoterapie možná

hormonální receptory negativní >1,0 cm hormonální receptory pozitivní

stadium IIA, IIB + pozitivní uzlinový nález

Farmakoterapie

histologie: tubulární koloidní medulární

žádná adjuvance

adjuvantní chemoterapie >1 cm – 3 cm

tamoxifen ± chemoterapie

>3 cm

chemoterapie ± tamoxifen

hormon. receptory negativní

adjuvantní chemoterapie adjuvantní chemoterapie ± tamoxifen

hormon. receptory pozitivní

Obr. 1

Tab. 12 ADJUVANTNÍ LÉâBA NEPOKROâILÉHO KARCINOMU PRSU negativní (nepostižené) axilární uzliny skupina pacientek

nízké riziko

stfiední riziko

vysoké riziko

premenopauzální ER+ a/nebo PgR+

Ïádná léãba nebo tamoxifen

tamoxifen ± chemoterapie, ovarektomie, GnRH analoga

chemoterapie + tamoxifen, ovarektomie, GnRH analoga

premenopauzální ER– a/nebo PgR–

nestanoveno

nestanoveno

chemoterapie

postmenopauzální ER+ a/nebo PgR+



tamoxifen + chemoterapie

postmenopauzální ER– a/nebo PgR–

nestanoveno

nestanoveno

chemoterapie

pfiestárlé (vûk >70 let)



tamoxifen, jestliÏe ER–, PgR– nebo neznám˘, potom chemoterapie

pozitivní (postižené) axilární uzliny premenopauzální ER+ a/nebo PgR+

chemoterapie + tamoxifen ovarektomie (nebo GnRH analoga) ± tamoxifen chemoterapie ± ovarektomie (nebo GnRH analoga) ± tamoxifen

premenopauzální ER– a/nebo PgR–

chemoterapie

postmenopauzální ER+ a/nebo PgR+

tamoxifen + chemoterapie

postmenopauzální ER– a/nebo PgR–

chemoterapie

pfiestárlé (vûk >70 let)

tamoxifen, jestliÏe ER–, PgR– nebo neznám˘, potom chemoterapie


241


9.9.2002 9:44

Stránka 242

12 • 4 • 2002

Adjuvantní léãba karcinomu prsu „zlat˘ standard" (St. Gallen‘s, 2001) ER + nebo PgR +

ER – a PgR –

uzliny negativní

Farmakoterapie

chemoterapie

uzliny pozitivní

stfiední riziko

nízké riziko

nic nebo tamoxifen

vysoké riziko

chemoterapie ± tamoxifen, je-li vûk <50 tamoxifen ± chemoterapie, je-li vûk >50 ovariální ablace, je-li vûk <50


Obr. 2

Tab. 13 LOKÁLNù POKROâIL¯ KARCINOM (ZA¤AZENÍ PODLE TNM) T

N

T3

N0

M0

T3

N1–3

M0

T0–4

N2–3

M0

T4a–d

N0–3

M0

poãet postiÏen˘ch uzlin

poãet nemocn˘ch

desetilet˘ beznádorov˘ interval (%)

desetileté pfieÏití (%)

0

100

63

65

1–3

96

40

44

4–10

93

23

32

>10

34

9

9

Tab. 14 KLINICKÉ NÁLEZY U LOKÁLNù POKROâILÉHO KARCINOMU

Tab. 15 LOKÁLNù POKROâIL¯ KARCINOM – KRITÉRIA PRO V¯BùR PACIENTEK VHODN¯CH K ZÁCHOVNÉ OPERACI PO PRIMÁRNÍ CHEMOTERAPII

kÛÏe

ulcerace dermální infiltrace erytém satelitní metastázy pig skin

– solitární nádor do velikosti 4 cm nebo dva primární nádory, jejichÏ spoleãn˘ objem nepfiesahuje 4 cm

fixace tumoru k a – ÏebrÛm b – m. serratus anterior c – interkostálním svalÛm

– pomûr mezi velikostí tumoru a velikostí prsu je takov˘, Ïe operace umoÏÀuje dobr˘ kosmetick˘ úãinek

stûna hrudní

axilární uzliny

242

M

Tab. 16 PROGNOSTICK¯ V¯ZNAM POSTIÎEN¯CH AXILÁRNÍCH UZLIN ZJI·TùN¯CH PO PRIMÁRNÍ CHEMOTERAPII

uzliny fixovány a – navzájem b – k okolním strukturám

– nepfiítomnost mnohoãetn˘ch roztrou‰en˘ch maligních kalcifikací – Ïádná infiltrace kÛÏe

– klinicky nepostiÏené uzliny nebo malé mobilní uzliny v dolní partii axily – nejsou kontraindikace k ozáfiení (napfi. kolagenózy)

mii. U pacientek, u kter˘ch není indikována adjuvantní chemoterapie (tzv. nerizikové), jsou nutné velmi peãlivé pravidelné kontroly.

látky vyzkou‰ené a úãinné v léãbû diseminované choroby a jako léky druhé fiady u relapsÛ. Jsou to pfiedev‰ím taxany a vinorelbin. Kombinace s taxany jsou úãinné u chorob vysokého rizika, kombinace s vinorelbinem se uplatÀují u star‰ích Ïen (tab. 12, obr. 1, 2).

Dal‰í postup po chirurgické, popfi. radiaãní léãbû se fiídí doporuãen˘mi pravidly, která byla vyslovena na Mezinárodní konferenci v St. Gallen v roce 1995 a revidována v roce 1998 a posléze v roce 2001. V adjuvantní chemoterapii se nejvíce uplatÀuje klasická kombinace CMF, u nemocn˘ch s vysok˘m rizikem spí‰e reÏimy s antracykliny. Do adjuvantní léãby se jiÏ pfiesunuly i vysoce úãinné

Lokálnû pokroãil˘ nádor je velk˘ tumor s postiÏen˘mi axilárními uzlinami nebo bez nich nebo nádor jakékoliv velikosti s masivním postiÏením axilárních uzlin ãi uzlin podklíãkov˘ch. Nemocné s metastázami ve vnitfiních mamárních uzlinách rovnûÏ patfií do této kategorie (tab. 13, 14).


Léãba lokálnû pokroãilého karcinomu

Patfií sem také technicky neresekabilní nádor bez evidentních vzdálen˘ch metastáz. Zvlá‰tním typem lokálnû pokroãilého karcinomu je inflamatorní (erysypeloidní) karcinom (st. IIID), kter˘ ãiní asi 1–2 % novû diagnostikovan˘ch karcinomÛ prsu. Zvlá‰tû prognosticky nepfiízniv˘ je ten, jehoÏ pfiíznaky se vyvinuly pfiekotnû rychle. U nemocn˘ch s lokálnû pokroãil˘m technicky operabilním karcinomem (IIIA) byla totální ãi radikální mastektomie léãebnou metodou volby po desetiletí. U technicky inoperabilních karcinomÛ (IIIB) byla metodou volby radioterapie a následná mastektomie. Tento zpÛsob léãby nemûl Ïádn˘ vliv na pûti-


9.9.2002 9:44

Stránka 243

12 • 4 • 2002

Tab. 17 PROGNOSTICKÉ SKUPINY U DISEMINOVANÉHO KARCINOMU PRSU

vantní léãba (chemoterapie, hormonoterapie). U lokálnû pokroãil˘ch karcinomÛ je nesmírnû dÛleÏité peãlivé zji‰tûní rozsahu onemocnûní, a to klinicky,

vanou léãebnou metodou ùãinná systémová terapie, eventuální kombinace s metodami lokoregionálními. Poté vût‰inou následuje dal‰í systémová adju-

nízké riziko

Sekvence hormonální léãby

– dlouh˘ beznádorov˘ interval (>2 roky) – pfiítomnost hormonálních receptorÛ premenopauzální

T

OE

OE

T

– pouze kostní postiÏení (bone–only) – dobr˘ v˘sledek pfiedchozí léãby

NAI SAI

AI

P

?

stfiední a vysoké riziko OE + T

– krátk˘ beznádorov˘ interval (<2 roky)

T OE AI NAI SAI P

– rychle progredující choroba – nepfiítomnost hormonálních receptorÛ

postmenopauzální

T (popfi. NAI)

– hormonálnû refrakterní

Farmakoterapie

– nepfiítomnost viscerálních metastáz

tamoxifen ovarektomie inhibitory aromatáz nesteroidní inhibitory aromatáz steroidní inhibitory aromatáz progestiny

– viscerální postiÏení Obr. 4

Schéma multimodálního léãebného postupu u lokálnû pokroãilého karcinomu prsu FAC 3–4 cykly kompletní nebo ãásteãná odpovûì

chirurgický výkon

Léãebné postupy u metastatického karcinomu podle míry rizika metastatický karcinom prsu

nízké riziko

žádná zmûna

radioterapie

stfiední riziko vysoké

tamoxifen FAC, CAF 3–4 cykly

kompletní nebo ãásteãná odpovûì progrese

chemoterapie (FAC 3–4 cykly)

chirurgický výkon

další tamoxifen až do progrese

radioterapie

chemoterapie další fiady

progrese

inhibitory aromatáz

ženy s ER + ženy nad 50 let vûku tamoxifen 20 mg dennû po 5 let FAC fluorouracil + doxorubicin + cyclophosphamid

FAC, CAF (další 3–4 cykly) chemoterapie další fiady (NEM, paclitaxel, docetaxel v kombinacích) 3–4 cykly

udržovací léãba

progrese

hormonální léãba tfietí linie

hormonálnû refrakterní

Obr. 3

leté pfieÏití. Teprve primární chemoterapie (doplnûná posléze po operaci chemoterapií adjuvantní) pfiinesla pfiíznivûj‰í v˘sledky (tab. 15, 16, obr. 3). Je jasné, Ïe hlavním problémem lokálnû pokroãilého karcinomu jsou mikrometastázy vytvofiené mûsíce, moÏná i léta pfied stanovením diagnózy. Proto je jedinou moÏnou a v souãasnosti uzná-

kompletní nebo ãásteãná odpovûì

bez odpovûdí nebo progrese

kompletní nebo ãásteãná odpovûì (další 3–4 cykly)

(5-FU kontinuální infuze) ± mitomycin nebo gemcitabin ãi capecitabin

symptomatická léãba

FAC fluorouracil + doxorubicin + cyclophosphamid CAF cyclophosphamid + doxorubicin + fluorouracil NEM vinoreltin + epirubicin + methotrexát Obr. 5


243


9.9.2002 9:44

Stránka 244

12 • 4 • 2002

ZpÛsoby léãby u metastatického karcinomu prsu podle druhu metastáz

Tab. 18 V¯HODY NESTEROIDNÍCH INHIBITORÒ AROMATÁZ – jednoznaãnû definovaný mechanismus ùãinku

metastatické onemocnûní

– specifiãnost

Farmakoterapie

– ùãinnost agresivní viscerální metastázy

bez viscerálních metastáz

– minimální toxicita a vedlejší ùãinky – jednoduchý zpÛsob podání (vûtšinou p.o. 1 tableta 1x dennû)

hormonální dependence (ER+, PgR+)

– bez podávání substituãní léãby kortikosteroidy – bez významného zvyšování hmotnosti ne

ano

postmenopauzální

premenopauzální

chirurgická ovariální ablace

radiaãní LHRH agonisté

tamoxifen

odpovûì ne

ano

chemoterapie

inhibitory aromatáz (gestageny)

Obr. 6

Tab. 19 SOUâASNÁ INDIKACE NESTEROIDNÍCH INHIBITORÒ AROMATÁZ metastatick˘ karcinom prsu 1. fiada – ano – zatím jen jako alternativa tamoxifenu 2. fiada – ano – standardní indikace 3. fiada – ano – (napfi. po steroidních inhibitorech aromatáz) adjuvantní podání – pfiedmût klinick˘ch studií

mamograficky i sonograficky. Pfied primární chemoterapií je nutné bioptické ovûfiení. Punkãní cytologie nepfiiná‰í dostatek informací. Pfiijatelná je jedinû tru–cut (core) biopsie nebo incizní biopsie. Jen tak se získají nejen perfektní informace od patologa, ale získá se i dostatek materiálu pro stanovení hormonálních receptorÛ, popfi. i dal‰ích prognostick˘ch ãi prediktivních faktorÛ.

244


Navíc nûkteré velké nádory (i >4 cm) mohou b˘t neinvazivní a v tûchto pfiípadech b˘vá lokální léãba postaãující. Biopsii primárního nádoru je moÏné doplnit o punkãní biopsii axilárních uzlin. Metastatick˘ (diseminovan˘) karcinom Metastatick˘ karcinom je komplexní pojem pro karcinom prsu se vzdálen˘mi

metastázami rÛzné pokroãilosti. Manifestuje se ‰irok˘m spektrem klinick˘ch projevÛ a variabilním prÛbûhem. Onemocnûní není kurabilní, ale dobfie a vãas indikovaná léãba mÛže pfiispût k relativnû dlouhému pfiežití pacientky s nádorem (nûkdy i nûkolik let). Cílem této paliativní léãby je kvalitní pfiežití nemocné s co nejmenšími toxickými pfiíznaky zpÛsobenými terapií. Pfied zavedením léãby je nezbytné podrobné vy‰etfiení pacientky s úmyslem zjistit pfiesn˘ rozsah onemocnûní (restaging) a jeho typ. Rozhodující pro dal‰í léãebn˘ postup je právû rozsah postiÏení, agresivita choroby, hormonální senzitivita (pfiítomnost hormonálních receptorÛ), vztah k menopauze, vûk a celkov˘ stav nemocné (tab. 17). Ve volbû léãebného schématu hraje kromû jiného roli i to, jde-li o první léãebnou volbu (tj. nemocná s diseminovan˘m onemocnûním v dobû diagnózy), nebo o léãbu relapsu. Ve druhém pfiípadû mÛÏeme usuzovat na pravdûpodobnou citlivost na hormonální ãi chemickou léãbu z pfiedchozích léãebn˘ch v˘sledkÛ. Pfiedpoklad hormonální dependence je zejména v pfiípadû pfiítomnosti hormonálních receptorÛ, pfii pomalé progresi, pfii postiÏení mûkk˘ch tkání a kostí, u Ïen star‰ích 35 let a tam, kde byla léãebná odpovûì na pfiedchozí hormonální léãbu. V pfiípadû diseminované choroby v dobû diagnózy pfiichází v úvahu u Ïen v premenopauze s pozitivními hormonálními receptory hormonální léãba první fiady. Patfií sem chirurgická kastrace (ovarektomie) nebo kastrace radiaãní. Stejného úãinku se dosáhne aplikací LHRH agonistÛ (goserelin – Zoladex, AstraZeneca). Po této léãbû se popisuje 30–50 % odpovûdí. U postmenopauzálních Ïen je dominantní léãbou tamoxifen. Nemocné, které odpovûdûly na hormonální léãbu první fiady a pak relabovaly, jsou vhodné k hormonální léãbû dal‰í fiady. Její úãinnost je je‰tû 20 %. ¤ada Ïen v‰ak uÏívá tamoxifen v adjuvanci a u dal‰ích Ïen je navozena amenorhea


9.9.2002 9:44

Stránka 246

Farmakoterapie

12 • 4 • 2002

246

chemoterapií (chemická menopauza). Tyto pacientky jsou v pfiípadû relapsu rovnûÏ adeptkami k hormonoterapii druhé fiady. Sem patfií pouÏití inhibitorÛ aromatáz a gestagenÛ. Zejména inhibitory aromatáz, aÈ uÏ steroidní ãi nesteroidní, mají velkou budoucnost. Jejich nespornou v˘hodou je nepfiítomnost zkfiíÏené rezistence, takÏe je lze pouÏít ve II. a III. fiadû. PouÏití nesteroidních inhibitorÛ aromatáz je velmi v˘hodné (tab. 18). Otázkou je jejich pouÏití v první linii a jejich eventuální pouÏití v adjuvanci (tab. 19, obr. 4). Oprávnûnost tûchto indikací ukáÏe budoucnost. V kaÏdém pfiípadû je lze indikovat v pfiípadû nesná‰enlivosti tamoxifenu. Dfiíve ãasto pouÏívané estrogeny a androgeny dnes jiÏ v léãbû karcinomu prsu nemají místo. Kromû jiného mají znaãné vedlej‰í neÏádoucí úãinky. Tam, kde jsou hormonální receptory negativní a u skupiny stfiedního a vysokého rizika, pfiichází v úvahu kombinovaná chemoterapie. Nejãastûj‰í jsou reÏimy s antracykliny. Optimální trvání chemoterapie není známo. JestliÏe po dvou cyklech (po 2–4 cyklech) dojde ke kladné odpovûdi nebo onemocnûní zÛstává stacionární, doporuãuje se pokraãovat v téÏe léãbû. JestliÏe onemocnûní progreduje, léãba je bezv˘sledná a je nejlépe ji pfieru‰it a podle situace eventuálnû zaãít léãbu druhé linie. Odpovûdi na léãbu první volby jsou aÏ 50–70 %, a to v kontrolovan˘ch studiích, v rutinní praxi se udává procento niÏ‰í (30 %). Odpovûì na chemoterapii druhé volby se sniÏuje na 20 %. U nemocn˘ch, které odpovûdûly na léãbu první linie a období do relapsu bylo del‰í neÏ 6–8 mûsícÛ, mÛÏeme pouÏít stejnou kombinaci. V opaãném pfiípadû je tfieba pouÏít dal‰í kombinace. Taxany, bûÏnû pouÏívané v monoterapii i v kombinacích druhé fiady, se jiÏ posunuly mezi léky první volby, zejména u mlad˘ch Ïen s negativními hormonálními receptory. Perspektivní v kombinacích druhé a dal‰í volby je capecitabin a gemcitabin (obr. 5, 6).


Nespornû perspektivní je kombinace taxanÛ ãi vinorelbinu s herceptinem tam, kde je zv˘‰ená exprese her2/neu. Pfii léãbû kostních metastáz a tam, kde se objevuje hyperkalcémie, má uplatnûní léãba bisfosfonáty, nejlépe v kombinaci s hormony v pfiípadû pozitivity receptorÛ. Vhodná je téÏ kombinace s radiací, aÈ jiÏ zevní, nebo aplikací radioizotopÛ (metastron). Vysokodávkovaná chemoterapie Léãba karcinomu prsu byla v posledních letech roz‰ífiena o moÏnost vysokodávkované chemoterapie s podporou periferních progenitorov˘ch bunûk. Individuálnû indikované k této léãbû jsou nejen nemocné s metastazujícím a inflamatorním karcinomem prsu, ale i nemocné v adjuvantní terapii s nepfiízniv˘mi prognostick˘mi faktory s vysok˘m rizikem relapsu. Vût‰ina dosud publikovan˘ch prospektivních randomizovan˘ch studií srovnávajících chemoterapii standardní s vysokodávkovanou u metastazujícího karcinomu prsu uvádí moÏné prodlouÏení pfieÏití bez známek progrese (PFS) a celkového pfieÏití (OS) ve prospûch vysokodávkované chemoterapie. V adjuvantní léãbû primárního karcinomu prsu s vysok˘m rizikem relapsu je po vysokodávkované chemoterapii popisováno v˘znamné prodlouÏení bez nádorového intervalu (DFS). V souãasné dobû je vysokodávkovaná chemoterapie indikována pouze v rámci studií a je aplikována na specializovan˘ch pracovi‰tích.

Literatura [1] Abrahámová J, Pov˘‰il C, Horák J, et al. Atlas nádorÛ prsu. Praha: Grada Publishing, 2000. [2] Bednáfi B, et al. Základy klasifikace nádorÛ a jejich léãení. Praha: Avicenum, 1987:170–1.

BA (Eds). Amsterdam: Elsevier, 2000. [5] Dixon JM. ABC of breast disease (2. vyd.). London: BMJ Publishing Group, 1996:18–25. [6] Ewans AJ, Wilson ARM, Blamey RW, et al. Atlas of breast disease management (1. vyd.). London: Saunders, 1998. [7] Fentiman JS. Detection and treatment of breast cancer (2. vyd.). London: Martin Dunitz, 1998. [8] Goldhirsch A, Glich JH, Gelber RD, Senn H. Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:1601–8. [9] Harris JR, Morrow M, Norton L. Malignant tumours of the breast. In: Cancer. Principles and practice of oncology (6. vyd.). De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (Eds). Philadelphia: Lippincott , Raven, 2001. [10] Hermanek P, Gospodarowicz MK, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH. Prognostic Factors in Cancer (1. vyd.). Geneva: Springer Verlag, 1995:165–76. [11] Hermanek P, Hutter RVP, Sobin L, Wagner G, Wittelkind Ch. TNM atlas (5. vyd.). UICC Geneva: Springer Verlag, 1997:201–12. [12] Jardines L, Haffty BG, Theriault RL. Early breast cancer. In: Cancer management: A multidisciplinary approach (2. vyd.). Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD (Eds). New York: Huntington PRR Inc., 1998. [13] Jardines L, Haffty BG, Theriault RL. Locally advanced, locally recurrent, and metastatic breast cancer. In: Cancer management: A multidisciplinary approach (2. vyd.). Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD (Eds). New York: Huntington PRR Inc., 1998. [14] Klener P, Abrahámová J. Nádory prsu. In: Klinická onkologie. Klener P (Ed). Praha: Galén, 2002:495–514. [15] Klener P. Protinádorová chemoterapie. Praha: Galén, 1996. [16] Norton L (Ed). A new era in the management of breast cancer. The fourth Pan-European cancer symposium proceedings. Cannes, March 18, 2000. Proceedings of the St. Gallen‘s Consensus Conference, 2001. [17] Silva OE, Zurrida S. Breast cancer. A guide for fellows. Amsterdam: Elsevier, 1999.

[3] Bonadonna G, Hortobagyi GN, Gianni M. Textbook of Breast Cancer. A clinical guide to therapy. London: Martin Dunitz, 1997.

[18] Veronesi C, Sachini V, Colleoni M, Goldhirsch A. Breast cancer. In: Manual of clinical oncology. Pollock RE (Ed). New York: Wiley–Liss, 1999.

[4] Buzdar AU, Hortobagyi GN. Breast cancer. In: Cancer chemotherapy and biological response modifiers. Pinedo HM, Longo DL, Chabner

[19] Zujewski J, Edison TL. The St. Gallen’s, Consensus Conference: an asessment. J Natl Cancer Inst 1998;90:1587–90.

Farmakoterapie. Souãasné moïnosti léãby karcinomu prsu. Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc

Recommend Documents