Farmakoterapie a psychoterapie generalizované úzkostné poruchy

19 • 5• 2009

Farmakoterapie a psychoterapie generalizované úzkostné poruchy Doc. MUDr. Ján Praško, CSc.1,2,3,4; MUDr. Bc. Aleš Grambal 1,2; MUDr. Barbora Buliková 1,2

Farmakoterapie

1

Katedra psychiatrie LF UP, Olomouc; 2 Klinika psychiatrie FN Olomouc; 3 Psychiatrické centrum Praha; 4 Centrum neuropsychiatrick˘ch studií Praha

Souhrn Praško J, Grambal A, Buliková B. Farmakoterapie a psychoterapie generalizované úzkostné poruchy. Remedia 2009; 19: 346–354. Generalizovaná úzkostná porucha (GAD) patří mezi nejčastější psychické poruchy a vede ke značnému postižení a distresu. Při léčbě je možné použít celou řadu farmakologických intervencí. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, jako je paroxetin, sertralin a escitalopram, a nová antidepresiva, jako je venlafaxin, duloxetin, mirtazapin, bupropion, se stávají léky první volby u pacientů s touto poruchou. Benzodiazepiny, jako je alprazolam, klonazepam, diazepam, bromazepam a lorazepam, mohou zmírnit úzkost v krátkodobém zvládání GAD, ale jejich dlouhodobé podávání není doporučováno pro vznik tolerance, závislosti a tzv. syndromu z vysazení po přerušení léčby. Nebenzodiazepinová anxiolytika (buspiron), antihistaminika (hydroxyzin) a antipsychotika druhé generace (quetiapin XR) mohou být rovněž úspěšně použita v léčbě generalizované úzkostné poruchy. Z psychoterapeutických přístupů prokázala vysokou efektivitu u generalizované úzkostné poruchy v řadě výzkumných studií kognitivně behaviorální terapie. Klíčová slova: generalizovaná úzkostná porucha – farmakoterapie – psychoterapie – antidepresiva – anxiolytika – antipsychotika – antihistaminika – kognitivně behaviorální terapie.

Summary Prasko J, Grambal A, Bulikova B. Pharmacotherapy and psychotherapy of generalized anxiety disorder. Remedia 2009; 19: 346–354. Generalized anxiety disorder (GAD) is one of the most common of all psychiatric disorders and result in considerable functional impairment and distress. Pharmacological interventions include the possible use of a variety of agents. Serotonin reuptake inhibitors like paroxetine, sertraline and escitalopram, and the newer antidepressants, like venlafaxine, duloxetine, mirtazapine, bupropion have emerged as primary drug interventions for the treatment of various anxiety disorders. Benzodiazepines such as alprazolam, clonazepam, diazepam, bromazepam and lorazepam can alleviate anxiety provide relief in the short-term management of generalized anxiety disorder but couldn't been used for prolonged periods because of tolerance, dependence and withdrawal syndromes in case of discontinuation. Non-benzodiazepine anxiolytics (buspirone), antihistaminics (hydroxyzine) and antipsychotics (quetiapine XR) can be also successfully used in the treatment of GAD. Among psychotherapeutic approaches cognitive-behavioral therapy demonstrated efficacy in generalized anxiety disorders in several research studies. Key words: generalized anxiety disorder – pharmacotherapy – psychotherapy – antidepressants – anxiolytics – antipsychotics – antihistaminics – cognitive behavioral therapy.

Úvod Základním rysem generalizované úzkostné poruchy (GAD) jsou nadmûrné obavy a starosti t˘kající se kteréhokoliv aspektu Ïivota a chronická volnû plynoucí úzkost [1]. Typicky se objevují starosti a obavy z bûÏn˘ch kaÏdodenních ãinností, o zdraví svoje i rodiny, z finanãní situace, ze selhání v práci a z budoucnosti vÛbec. Epidemiologie Epidemiologické studie v populaci 18–65let˘ch v Evropû ukazují, Ïe úzkostné poruchy mají roãní prevalenci kolem 15 % a celoÏivotní prevalenci kolem 21 % [2]. Roãní prevalence GAD v Evropû se pohybuje v rozmezí 1,2 % aÏ 1,9 %, celoÏivotní pfiedstavuje 4,3 % aÏ 5,9 %. Pomûr mezi muÏi a Ïenami b˘vá 1 : 2 [3]. Jde o pátou nejãastûj‰í psychiatrickou poruchu. Komorbidita s dal‰ími úzkostn˘mi poruchami a s depresivní poruchou je rozsáhlá, objevuje se aÏ u 75 % postiÏen˘ch. Pacienti s nadmûrnou úzkostí ãastûji vyuÏívají zdravotní péãi, mají celkovû vy‰‰í spotfiebu péãe

346

a jejich léãba je podstatnû draÏ‰í. Navíc úzkostné pfiíznaky zvy‰ují postiÏení pacienta s tûlesnou nemocí, jsou spojeny s vy‰‰í mortalitou, zejména u kardiovaskulárních chorob. Etiologie a patogeneze Tato porucha ãasto vzniká u zraniteln˘ch osob na podkladû chronického stresu. ZvaÏovány jsou jak biologické vlivy, tak vlivy v˘chovy a Ïivotních událostí. Asi 15–17 % pfiíbuzn˘ch prvního stupnû trpí stejnou poruchou [4]. Konkordance u monozygotních dvojãat je vy‰‰í neÏ u dizygotních. Z biologick˘ch teorií se uvaÏuje o dysfunkci GABA-benzodiazepinov˘ch receptorÛ v mozku, o dysregulaci serotonergního, noradrenergního, glutamátového a cholecystokininového systému. Podle teorie uãení trpí postiÏení chronickou úzkostí, protoÏe vycházejí z urãit˘ch myln˘ch postojÛ vytvofien˘ch v dûtském vûku, na jejichÏ základû interpretují ‰irokou ‰kálu rÛzn˘ch situací jako ohroÏujících. Behaviorálním problémem souvisejícím s GAD, kter˘ pfiedchází jejímu rozvoji, je chybûní

Farmakoterapie a psychoterapie generalizované úzkostné poruchy

asertivity a dovednost fie‰it problémy systematick˘m zpÛsobem. Rozvoj pfiíznakÛ ãasto navazuje na stresující Ïivotní situaci. MÛÏe jít o partnerské problémy, závaÏné onemocnûní v rodinû nebo jin˘ problém ãi období, kdy jsou na jedince kladeny vy‰‰í nároky. Pokud k rozvoji obrazu GAD do‰lo, má tendenci pfietrvávat i potom, co byla obtíÏná situace vyfie‰ena [5]. Klinický obraz a diagnóza Pro klinick˘ obraz GAD je typické v˘razné napûtí, strach a obavy z kaÏdodenních problémÛ, které trvají nejménû 6 mûsícÛ (MKN-10, 1996), viz tab. 1 [6]. Stav je kolísav˘ a mûnliv˘. A vût‰inou trvá léta. PostiÏení mají pocit, Ïe své obavy a starosti nejsou schopni kontrolovat, jsou jimi zavaleni. Uvûdomují si, Ïe jejich obavy a starosti jsou pfiehnané, nadmíru je stresují a omezují jejich Ïivot a fungování, nicménû nemohou se jich zbavit. Také se objevují pfiíznaky tûlesné a psychické, kdy pro splnûní diagnostick˘ch kritérií musí postiÏen˘ splÀovat nejménû 4 ze symptomÛ následujícího v˘ãtu, pfiiãemÏ pfiinejmen‰ím jeden z nich

19 • 5• 2009

Tab. 1 DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA MKN-10 (1996) PRO GENERALIZOVANOU ÚZKOSTNOU PORUCHU A. V˘razné napûtí, strach, obavy z kaÏdodenních problémÛ – trvají nejménû 6 mûsícÛ B. Pfiítomny nejménû 4 z následujících pfiíznakÛ, nejménû 1 z pfiíznakÛ vegetativního podráÏdûní Příznaky vegetativního podráždění (1) palpitace nebo bu‰ení srdce nebo zrychlen˘ puls (2) pocení (3) chvûní nebo tfies (4) sucho v ústech Příznaky týkající se hrudníku nebo břicha

Farmakoterapie

musí patfiit k pfiíznakÛm vegetativního podráÏdûní. • Pfiíznaky vegetativního podráÏdûní: palpitace nebo bu‰ení srdce nebo zrychlen˘ puls; pocení; chvûní nebo tfies; sucho v ústech. • Pfiíznaky t˘kající se hrudníku nebo bfiicha: obtíÏné d˘chání; pocit zalykání se; bolesti nebo nepfiíjemné pocity v hrudníku; nauzea nebo bfii‰ní nevolnost (napfi. neklid, vífiení v bfii‰e). • Pfiíznaky t˘kající se du‰evního stavu: pocit závratû, neklidu, mdloby, toãení hlavy; pocity, Ïe objekty nejsou reálné (derealizace) nebo Ïe jedinec je mimo, „není zde skuteãnû“ (depersonalizace); strach ze ztráty kontroly, „ze‰ílení“, ztráty vûdomí; strach, Ïe zemfie. • Celkové pfiíznaky: návaly horka nebo chladu; pocity znecitlivûní nebo mravenãení. • Pfiíznaky napûtí: pobolívání, napûtí nebo bolesti ve svalech; neklid a neschopnost se uvolnit; pocity podráÏdûní, nesnesitelného napûtí nebo du‰evního pfiepûtí; pocity „knedlíku v krku“ nebo obtíÏe s polykáním. • Dal‰í nespecifické pfiíznaky: pfiehnaná reakce na malé pfiekvapení nebo vyru‰ení; obtíÏe s koncentrací nebo „prázdno v hlavû“ kvÛli strachu nebo úzkosti; neustálé podráÏdûní; obtíÏe s usínáním kvÛli strachu.

(5) obtíÏné d˘chání (6) pocit zalykání se (7) bolesti nebo nepfiíjemné pocity v hrudníku (8) nauzea nebo bfii‰ní nevolnost (napfi. neklid, vífiení v bfii‰e) Příznaky týkající se duševního stavu (9) pocit závratû, neklidu, mdloby, toãení hlavy (10) pocity, Ïe objekty nejsou reálné (derealizace) nebo Ïe jedinec je mimo, „není zde skuteãnû“ (depersonalizace) (11) strach ze ztráty kontroly, „ze‰ílení“, ztráty vûdomí (12) strach, Ïe zemfie Celkové příznaky (13) návaly horka nebo chladu (14) pocity znecitlivûní nebo mravenãení Příznaky napětí

Diferenciální diagnóza a komorbidita Obraz mÛÏe pfiipomínat celou fiadu psychick˘ch i tûlesn˘ch onemocnûní. Situaci dále komplikuje fakt, Ïe generalizovaná úzkostná porucha má v˘raznou komorbiditu témûfi se v‰emi psychick˘mi poruchami, zejména pak s depresivní poruchou a jin˘mi úzkostn˘mi poruchami, a mÛÏe se také objevit v komorbiditû s kteroukoliv tûlesnou chorobou, zejména pak s chronick˘m onemocnûním. V diferenciální diagnóze zvaÏujeme [7]: • Organická onemocnûní: Na moÏnost organické nemoci musíme vÏdycky myslet. V tab. 2 jsou uvedeny dÛleÏité organické nemoci, které se mohou projevovat úzkostnou symptomatologií. Potvrzení tûlesného onemocnûní v‰ak nevyluãuje souãasnou pfiítomnost GAD. âasto se i po kompenzaci tûlesného onemocnûní nadále objevují pfiíznaky úzkosti. Na druhé stranû lidé trpící GAD mají z dÛvodu nadmûrn˘ch obav o zdraví tendenci ãastûji vyhledávat somatické odborníky, pfiestoÏe byli opakovanû uji‰tûni, Ïe tûlesnou nemocí netrpí a jsou jiÏ v psychiatrické péãi [8]. • Jiné úzkostné poruchy: Diferenciálnû diagnosticky je nutné odli‰it panickou poruchu, která se projevuje náhl˘mi záchvaty extrémní úzkosti s v˘razn˘m tûlesn˘m doprovodem, kdy má pacient náhl˘ panick˘ strach, Ïe zemfie, zblázní se nebo

(15) napûtí, pobolívání nebo bolesti ve svalech (16) neklid a neschopnost se uvolnit (17) pocity podráÏdûní, nesnesitelného napûtí nebo du‰evního pfiepûtí (18) pocity "knedlíku v krku" nebo obtíÏe s polykáním Další nespecifické příznaky (19) pfiehnaná reakce na malé pfiekvapení nebo vyru‰ení (20) obtíÏe s koncentrací nebo „prázdno v hlavû“ z dÛvodÛ strachu nebo úzkosti (21) neustálé podráÏdûní (22) obtíÏe s usínáním kvÛli strachu C. Porucha nesplÀuje kritéria pro panickou poruchu, fobické, úzkostné poruchy, obsedantnû-kompulzivní poruchu nebo hypochondrickou poruchu. D. NejbûÏnûji uÏívaná vyluãovací kritéria: Úzkostná porucha není zpÛsobena somatickou poruchou, jako je hypertyreóza, organickou poruchou nebo poruchou vyvolanou psychoaktivní látkou, jako je silná konzumace amfetaminu nebo abstinenãní syndrom po odnûtí benzodiazepinÛ. Poznámka: U dûtí a adolescentÛ je rozsah obtíÏí, kter˘mi se projevuje generalizovaná úzkost, ãasto chud‰í neÏ u dospûl˘ch a ãasto jsou ménû v˘razné pfiíznaky vegetativního podráÏdûní. podle [6] – MKN-10, 1996

nad sebou ztratí kontrolu. U panické poruchy je typické pfiesvûdãení postiÏeného, Ïe nyní akutnû hrozí nebezpeãí, zatímco u GAD má typicky obavy z budoucího ohroÏení [9]. Podobnû je potfiebné odli‰it GAD od sociální fobie, kdy se obavy a starosti t˘kají moÏnosti selhání v sociálních situacích, a proto se jim postiÏen˘ vyh˘bá. Dále je nutné odli-

‰ení od specifick˘ch fobií, kdy se obává vystavit se urãité konkrétní situaci (uzavfien˘m prostorám, boufice, v˘‰kám, hmyzu, hadÛm apod.), od hypochondrické poruchy, kde se v‰echny obavy a starosti t˘kají ohroÏení tûlesnou nemocí a pacient chce bez ohledu na opakovaná uji‰tûní lékafiÛ o tom, Ïe je tûlesnû zdráv, stále dal‰í vy‰etfiení a léãebné


347

Farmakoterapie

19 • 5• 2009

zákroky [5]. Opakované obavy se objevují také u obsedantnû-kompulzivní poruchy, zde se v‰ak stereotypnû opakují (obavy z nákazy, nedostateãné kontroly, vlastního agresivního chování apod.) a vedou k neutralizaãnímu chování nebo my‰lení ve formû kompulzí [10]. Situaci navíc komplikuje vysoká komorbidita GAD s ostatními úzkostn˘mi poruchami [11]. • Nûkdy mohou pfiíznaky GAD pfiipomínat posttraumatickou stresovou poruchu (PTSD). U GAD v‰ak zpravidla chybí jak flashbacky, tak systematické vyh˘bavé chování [12] a obraz se vyvíjí i bez zjevného tûÏkého traumatu, které je typické pro PTSD. • V prÛbûhu depresivní epizody jsou typické obavy z budoucnosti, které jsou zaloÏeny na depresivním pfiesvûdãení, Ïe postiÏen˘ není schopen situaci zvládnout [13]. Nad úzkostí v‰ak dominují pocity beznadûje a bezv˘chodnosti. S úpravou nálady obavy mizí. • ObtíÏné mÛÏe b˘t odli‰ení od dystymie. U obou tûchto poruch je typick˘ chronick˘ prÛbûh a pfiíznakové pfiekrytí je znaãné. U GAD v‰ak dominují pfiíznaky úzkosti, které se projevují i ve vegetativních reakcích, a obavy a starosti jsou smûfiovány do budoucnosti. U dystymie dominuje smutek, únava a sebeznevaÏování a pacient ãastûji pfiem˘‰lí o minul˘ch selháních a ztrátách, má pocit, Ïe je obûtí osudu nebo vlastní neschopnosti. Brown a kol. [14] v‰ak zjistili, Ïe aÏ 90 % pacientÛ s diagnózou dystymie a 67 % s diagnózou deprese splÀuje také kritéria pro GAD. • Psychotické poruchy: Poãáteãní stadia psychotického onemocnûní se mohou projevovat úzkostnou symptomatologií. Proto musíme vÏdy pátrat po specifick˘ch psychotick˘ch pfiíznacích, na které si pacient nemusí spontánnû stûÏo-

vat. U schizofrenie se nûkdy objeví strach z budoucnosti a nadmûrné obavy, obsah v‰ak b˘vá ãasto bludn˘. • Chronická úzkost se objevuje rovnûÏ také u nûkter˘ch nemocn˘ch trpících demencí. Vy‰etfiení v‰ak odhalí dal‰í pfiíznaky, zejména poruchy pamûti, afektivní inkontinenci, zmûny úsudku a osobnosti. • Závislosti: Upozornit na pfiítomnost závislosti na alkoholu nebo jin˘ch látkách mÛÏe anamnéza nebo informace od blízk˘ch, ale také zv˘‰ené hodnoty jaterních enzymÛ v krvi. Dlouhodob˘ abúzus návykov˘ch látek mÛÏe vést k úzkostné symptomatologii, rovnûÏ se mohou úzkostné pfiíznaky objevit v rámci syndromu z vysazení. U pacientÛ s úzkostnou poruchou mÛÏe dojít druhotnû k rozvoji závislosti, kdyÏ se snaÏí pfiíznaky zmírnit „sebeléãením“ – pitím alkoholu nebo uÏíváním benzodiazepinÛ. Termín komorbidita zdÛrazÀuje souãasné objevení se dvou nebo více psychiatrick˘ch poruch u jednoho ãlovûka v definovaném ãase. U GAD byla dle rÛzn˘ch metodologick˘ch pfiístupÛ zji‰tûna komorbidita s jednou nebo více psychick˘mi poruchami u 45 % aÏ 91 % pacientÛ [15]. Snad nejvíce frekventovan˘mi komorbidními poruchami jsou sociální fobie (16–59 %), specifická fobie (21–55 %), panická porucha (3–27 %) a deprese (8–39 %), insomnie (30 %), bolestivé stavy (46,7 %) [11, 16]. Obzvlá‰tû komorbidita s depresí vede u pacientÛ s GAD k v˘raznému zhor‰ení úrovnû fungování a kvality Ïivota [8]. U nûkter˘ch pacientÛ komplikuje stav rozvoj závislosti na alkoholu, ale b˘vá to ménû ãasté neÏ u jin˘ch úzkostn˘ch poruch. Porucha osobnosti b˘vá pfiítomna zhruba u 50 % pacientÛ s GAD [17, 18]. Nejãastûj‰ími z nich jsou úzkostná porucha osobnosti, anankastic-

Tab. 2 NEJâASTùJ·Í SOMATICKÉ STAVY SPOJENÉ S ÚZKOSTNOU SYMPTOMATOLOGIÍ kardiovaskulární

angina pectoris, arytmie, srdeãní selhávání, infarkt myokardu, prolaps mitrální chlopnû, stavy po operacích na srdci

endokrinní

hypotyreóza, hypertyreóza, hypoglykemie, hypoparatyreóza, menopauza, feochromocytom, premenstruální syndrom, karcinoid

respiraãní

astmatické záchvaty, chronická obstrukãní bronchopulmonální choroba, hyperventilaãní syndrom, hypoxie

neurologické

epilepsie, cévní mozkové pfiíhody, Parkinsonova choroba, roztrou‰ená skleróza, chronická bolest, stavy po mozkov˘ch traumatech, Huntingtonova chorea, Wilsonova choroba, vestibulární dysfunkce

bolest

chronická bolest, bolesti hlavy, renální nebo biliární kolika, vfiedová choroba Ïaludku, vertebrogenní bolesti

uÏívání psychoaktivních látek anticholinergní látky, kyselina acetylsalicylová, kofein, steroidy, sympatomimetika, psychostimulancia, intoxikace nûkterá star‰í antikonvulziva, napfi. barbituráty, odvykací pfiíznaky tetrahydrokannabinol (THC), alkohol, narkotika, sedativa, hypnotika podle [7] – Pra‰ko, et al., 2008

348


ká porucha osobnosti a závislá porucha osobnosti. Nejãastûji souvisí GAD s úzkostnou poruchou osobnosti. V tomto pfiípadû se k pfiíznakÛm GAD pfiidruÏuje ãastûj‰í vyh˘bavé chování, zv˘‰ená citlivost na odmítnutí a kritiku a v˘razné omezení Ïivotního stylu pro potfiebu jistoty. Pfii komorbidní anankastické osobnosti je vystupÀována potfieba uji‰Èování, upfiesÀování a nadmûrná nerozhodnost a váhavost. Pfii komorbidní závislé poru‰e osobnosti pfiib˘vá jako nápadn˘ rys pfiesouvání zodpovûdnosti na druhé, podfiizování vlastních potfieb potfiebám okolí, neschopnost sná‰et samotu, strach z opu‰tûní blízk˘m ãlovûkem. GAD se mÛÏe objevit jako komorbidní porucha u celé fiady tûlesn˘ch nemocí. Vy‰‰í komorbiditu s GAD (20–50 %) mají zejména nemocní trpící dráÏdiv˘m traãníkem, ulcerativní kolitidou, diabetem mellitem, chronick˘m únavov˘m syndromem a fibromyalgií [19–22]. Ve studii WHO mûli pacienti s GAD zv˘‰en˘ ukazatel odds ratio pro hypertenzi (2,8), koronární nemoc (2,6) a jakoukoliv chronickou nemoc (2,1) [23]. Pfii komorbiditû s tûlesn˘m onemocnûním GAD zhor‰uje jeho prognózu, znásobuje utrpení pacienta a prohlubuje jeho handicapy, nemoc se celkovû hÛfie léãí pro sloÏitûj‰í spolupráci s pacientem [24]. Úzkost po infarktu myokardu zdvojnásobuje riziko nového infarktu, ztrojnásobuje riziko smrti a zvy‰uje riziko náhlé smrti 6krát [25]. Průběh a prognóza Jedná se o chronickou poruchu, neléãená mÛÏe s kolísavou intenzitou probíhat cel˘ Ïivot. Poãátek b˘vá nejãastûji mezi 16.–25. rokem, ale projevy se mohou objevit kdykoliv v Ïivotû. Pfiíznaky se nejãastûji objevují nenápadnû a pozvolna, ale mÛÏe také dojít k rychlému vzniku potíÏí v souvislosti se stresujícími Ïivotními událostmi. Nûkdy pfiedchází rozvoji GAD jiná úzkostná porucha, zejména sociální fobie [14]. PrÛmûrn˘ vûk stanovení klinické diagnózy je aÏ 39 let [15]. Pouze tfietina postiÏen˘ch b˘vá adekvátnû léãena. Do léãby se ãasto dostávají aÏ pfii komplikaci s depresí. PostiÏení se mohou stát závisl˘mi na benzodiazepinech nebo na alkoholu. Prognóza ve vût‰inû pfiípadÛ není nijak dobrá. Dlouhodobé studie ukazují, Ïe vût‰ina postiÏen˘ch trpí pfiíznaky po léta a pfiibliÏnû polovina je handicapovaná v práci i v soukromém Ïivotû.

Léãba GAD K léãbû generalizované úzkostné poruchy mÛÏeme pfiistoupit pomocí specifické psychoterapie (zejména kognitivnû behaviorální terapie, KBT), pfiedepsáním psychofarmak nebo kombinací obou pfiístupÛ. V perspektivû akutní péãe se efekt farmakoterapie dostavuje rychleji a léãba b˘vá pro pacienta i psychiatra ménû nároã-

19 • 5• 2009

Farmakologická léčba Farmakologick˘ pfiístup nabízí v léãbû GAD více moÏností volby (tab. 3). Léãba mÛÏe b˘t provádûna antidepresivy: SSRI (paroxetin, sertralin, escitalopram) nebo SNRI (venlafaxin), tricyklick˘mi antidepresivy (amitriptylin, imipramin, klomipramin). Dal‰í moÏnost léãby pfiedstavuje podávání benzodiazepinÛ (alprazolam, klonazepam, diazepam), nebenzodiazepinov˘ch anxiolytik (buspiron), antihistaminik (hydroxyzin), antiepileptik (pregabalin) nebo antipsychotik (quetiapin). Léky volby u dlouhodobé léãby GAD jsou antidepresiva, buspiron a pregabalin [7]. Antidepresiva Moderní volbu v léãbû GAD pfiedstavují antidepresiva, pfii jejichÏ uÏívání nevzniká závislost ani tolerance a je moÏné podávat je dlouhodobû. Z antidepresiv dáváme pfiednost SSRI (paroxetin, escitalopram, sertralin) a SNRI (venlafaxin, duloxetin) a bupropionu, pro mírnûj‰í neÏádoucí úãinky, pfied tricyklick˘mi antidepresivy (imipramin, amitriptylin, klomipramin). Escitalopram byl zkoumán ve tfiech multicentrick˘ch, 8t˘denních, placebem kontrolovan˘ch studiích s podobn˘m designem a dvou dlouhodob˘ch studiích [28–33]. V‰echny prokázaly vysokou úãinnost jak proti placebu, tak proti komparátoru. Paroxetin byl úãinn˘ u pacientÛ s GAD v nûkolika dvojitû slep˘ch 8t˘denních studiích ve srovnání s placebem, s imipraminem i s benzodiazepiny [34–38]. Zhruba dvû tfietiny pacientÛ nereagovaly dostateãnû na dávku 20 mg/den, ale aÏ na vy‰‰í dávkování 30, 40 nebo 50 mg na den. V udrÏovací studii Stocchiho a kol. [39, 40] trvající 6 mûsícÛ relabovalo v prÛbûhu pÛl roku 39,9 % pacientÛ, kter˘m bylo podáváno placebo, a 10,9 % pacientÛ, ktefií uÏívali paroxetin. Úãinnost sertralinu byla zkoumána v 12t˘denní randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami [41]. Sertralin byl v˘znamnû úãinnûj‰í neÏ placebo a 37 % pacientÛ dosáhlo bûhem léãby plné remise. Venlafaxin je úãinn˘ v léãbû GAD v dávce 75 mg aÏ 150 mg na den. V˘sledky nûkolika dvojitû slep˘ch studií porovnávajících jeho efekt ve srovnání s buspironem a placebem ukazují na vysokou úãinnost

Tab. 3 FARMAKOLOGICKÁ LÉâBA GENERALIZOVANÉ ÚZKOSTNÉ PORUCHY (GAD) název úãinné látky

iniciální dávka

denní dávkování

poznámka

escitalopram

10 mg

10–20 mg

léãba první volby, úãinnost prokázána v multicentrické dvojitû slepé studii, dobfie tolerovan˘, podávání jednou dennû

paroxetin

20 mg

20–60 mg

léãba první volby, úãinnost prokázána ve velk˘ch kontrolovan˘ch studiích, dobfie tolerovan˘, podávání jednou dennû

sertralin

50 mg

50–200 mg

úãinnost prokázána ve dvojitû slepé studii, dobfie tolerovan˘, podávání jednou dennû

venlafaxin ER

75 mg

75–225 mg

léãba první volby, úãinnost prokázána ve velk˘ch kontrolovan˘ch studiích; v‰eobecnû je dobfie tolerován, podává se jednou dennû; doporuãená dávka vhodná pro vût‰inu pacientÛ je 75 mg/den

duloxetin

30 mg

60–120 mg

úãinnost prokázána v multicentrick˘ch kontrolovan˘ch randomizovan˘ch dvojitû slep˘ch studiích, navíc efektivita pfii bolesti u diabetické neuropatie a pfii inkontinenci moãi

trazodon

75 mg

75–225 mg

dvojitû slepá studie, ménû úãinn˘ neÏ imipramin, úãinn˘ pfii poruchách spánku a jako augmentace k SSRI

bupropion

150 mg

150–300mg

jedna malá kontrolovaná studie proti escitalopramu se stejn˘ch efektem a dobrou tolerancí

mirtazapin

15 mg

15–45 mg

jedna otevfiená studie s komorbidní depresivní poruchou

pregabalin

150 mg

150–600 mg

prokázána efektivita v fiadû dvojitû slep˘ch multicentrick˘ch studií, nejãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem somnolence a závratû, vût‰inou lehké nebo stfiední intenzity

buspiron

2 x 10 mg

30–60 mg

ovûfiená úãinnost; dobfie tolerovan˘; ve srovnání s BZD pomalej‰í nástup úãinku a niÏ‰í efekt u pacientÛ, ktefií dfiíve uÏívali BZD

alprazolam

3 x 0,25 mg

2–4 mg

klonazepam

2 x 0,5 mg

2–6 mg

diazepam

2 x 5 mg

15–30 mg

mají velmi známou úãinnost a jsou ‰iroce uÏívány, efekt jednotliv˘ch preparátÛ je podobn˘; nástup úãinku je relativnû rychl˘, pacient musí b˘t monitorován pro riziko zvy‰ování dávek, rozvoje závislosti a abstinenãních pfiíznakÛ; jsou více úãinné pro somatické neÏ prokognitivní pfiíznaky GAD

imipramin

25–50 mg

150–300 mg

amitriptylin

25–50 mg na noc 150–250 mg

klomipramin

25–50 mg

150–225 mg

quetiapin XR

50 mg

50–150 mg

úãinn˘ ve dvojitû slepé placebem kontrolované studii, minimální neÏádoucí úãinky: sucho v ústech, ospalost, únava, bolesti hlavy, závratû – vesmûs minimální

hydroxyzin

2 x 25 mg

150–300 mg

úãinn˘ ve dvojitû slep˘ch placebem kontrolovan˘ch studiích

Farmakoterapie

ná, ov‰em relapsy jsou ãastûj‰í, zejména pokud se podávání farmak pfieru‰í [26]. Z dlouhodobého hlediska je stabilnûj‰í remise, která nastává po psychoterapii [27]. Specifická psychoterapie v‰ak nemusí b˘t dostupná (nedostatek psychoterapeutÛ) nebo moÏná (intelektová omezení) nebo ji pacient mÛÏe odmítnout. U závaÏn˘ch forem generalizované úzkostné poruchy je vhodná kombinace obou pfiístupÛ.

úãinnost zji‰tûná v nûkolika men‰ích studiích, více vedlej‰ích úãinkÛ neÏ SSRI, SNRI, BZD ãi novûj‰í antidepresiva, pozdûj‰í nástup úãinku neÏ BZD, více úãinná na kognitivní pfiíznaky neÏ na tûlesné pfiíznaky GAD

SSRI – inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu; SNRI – inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu; BZD – benzodiazepiny podle [7] – Pra‰ko, et al., 2008


349

Farmakoterapie

19 • 5• 2009

350

venlafaxinu [42–48]. Efekt léãby se objevuje jiÏ v prÛbûhu druhého t˘dne podávání [45]. Koponen a kol. [49] testovali úãinnost a tolerabilitu fixních dávek duloxetinu (60 mg/den a 120 mg/den) v 9t˘denní randomizované, dvojitû slepé multicentrické studii. Obû dávky duloxetinu vedly u pacientÛ k v˘znamnû vy‰‰ímu zlep‰ení pfiíznakÛ neÏ placebo. Ve dvojitû slepé randomizované 10t˘denní studii Rynn a kol. [50] zjistili, Ïe pacienti, ktefií se léãili duloxetinem, mûli v˘znamnû vût‰í pokles v hodnocení v posuzovacích stupnicích a zlep‰ení ve fungování neÏ pacienti, kter˘m bylo podáváno placebo. Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky byly nauzea, závratû a somnolence. Endicott a kol. [51] zkoumali úãinnost duloxetinu na zlep‰ení celkového fungování u pacientÛ s GAD ve tfiech nezávisl˘ch dvojitû slep˘ch, placebem kontrolovan˘ch multicentrick˘ch studiích. Ukázalo se, Ïe léãba duloxetinem vedla ke zlep‰ení celkového fungování pacientÛ i ke zv˘‰ení jejich kvality Ïivota. Studie, které by porovnávaly úãinnost lékÛ proti komparátoru, vût‰inou ukazují na podobnou úãinnost porovnávan˘ch moderních antidepresiv [52]. Ov‰em escitalopram (20 mg/den) byl shledán úãinnûj‰ím neÏ paroxetin (20 mg/den) [29]. Venlafaxin (75–225 mg/den) byl úãinnûj‰í neÏ fluoxetin (20–60 mg/den) v nûkter˘ch mûfieních u pacientÛ s komorbidní GAD a s depresivní poruchou [53]. Trazodon. Rickels a kol. [54] porovnávali u pacientÛ s GAD efekt imipraminu, trazodonu a diazepamu. Bûhem 8 t˘dnÛ léãby se dostateãnû aÏ v˘raznû zlep‰il stav u dvou tfietin pacientÛ ve v‰ech skupinách. První dva t˘dny v‰ak byl zaznamenán rychlej‰í ústup somatick˘ch pfiíznakÛ úzkosti po léãbû diazepamem. Od tfietího t˘dne léãby v‰ak byla v celkovém hodnocení obû antidepresiva úãinnûj‰í neÏ diazepam. Podávání obou antidepresiv provázelo více neÏádoucích úãinkÛ neÏ podávání diazepamu. Mirtazapin byl úspû‰nû zkou‰en pacientÛ s GAD s komorbidní depresí v jedné malé otevfiené 8t˘denní studii [55]. Ke zlep‰ení u fiady z nich do‰lo uÏ v prvním t˘dnu léãby. Bystritsky a kol. [56] ve 12t˘denní dvojitû slepé studii porovnávali bupropion XL s escitalopramem. Úãinnost i tolerance obou lékÛ byla stejnû dobrá. Tricyklická antidepresiva. Studie z 80. a 90. let zjistily, Ïe úzkostní pacienti se subsyndromální úrovní deprese lépe reagují na tricyklická antidepresiva neÏ na benzodiazepiny [57]. Dal‰í studie z 90. let [54] tyto nálezy potvrdila; porovnání imipraminu, trazodonu a diazepamu u GAD ukázalo, Ïe diazepam je nejvíce úãinn˘ první dva t˘dny, ale imipramin je v˘znamnû úãinnûj‰í po 6 a 8 t˘dnech léãby. Navíc anal˘za

pacientÛ se subsyndromálními depresivními pfiíznaky prokázala je‰tû vût‰í rozdíl mezi skupinami. Nûktefií autofii [58] potvrzují mírné antidepresivní úãinky vysoce potenciálních benzodiazepinÛ (jako je alprazolam) z krátkodobého hlediska. Ov‰em jiní ukazují na fakt, Ïe bûhem léãby benzodiazepiny dochází ãastûji k rozvoji depresivních pfiíznakÛ pfii jejich chronickém uÏívání [59]. Tricyklická antidepresiva jsou v˘hodná pro svoji dobrou úãinnost, podávání jednou dennû a nízkou cenu. Nev˘hodou je pozdûj‰í poãátek terapeutického úãinku, kter˘ se objevuje aÏ po t˘dnech podávání, anticholinergní neÏádoucí úãinky, zvy‰ování hmotnosti, ortostatická hypotenze a vysoká letalita pfii pfiedávkování. Nejãastûji studovan˘mi klasick˘mi antidepresivy byly imipramin a klomipramin [38, 54, 60, 61]. Úãinek je vy‰‰í u psychick˘ch pfiíznakÛ GAD, zejména u vlastní úzkosti, obav a starostí, anticipaãní úzkosti; niÏ‰í úãinek je u somatick˘ch pfiíznakÛ, neÏ tomu b˘vá po benzodiazepinech. Klasická antidepresiva pokr˘vají jak úzkostné, tak depresivní pfiíznaky. Nev˘hodou je pomûrnû pozdní zaãátek léãebné odpovûdi (vût‰inou za nûkolik t˘dnÛ), nepfiíjemné vedlej‰í úãinky (sedace, ortostatické kolapsy, prodlouÏení síÀo-komorového vedení, zácpa, zvy‰ování hmotnosti, rozmazané vidûní, sexuální dysfunkce, neklid aÏ agitace na poãátku uÏívání, potíÏe s moãením apod.) a vysoká toxicita pfii pfiedávkování. Nebenzodiazepinová anxiolytika Buspiron je úãinn˘ u GAD podobnû jako benzodiazepiny a léãba není provázena rizikem rozvoje návyku [26]. V nûkolika klinick˘ch studiích se ukázala jeho dobrá úãinnost u GAD; je podobnû úãinn˘ v porovnání s benzodiazepiny, jako je alprazolam, bromazepam, klonazepam, diazepam, lorazepam a oxazepam [62, 63]. Metaanal˘za kontrolovan˘ch studií s buspironem u GAD ukázala, Ïe buspiron je efektivní také u pacientÛ s GAD, ktefií trpí depresivními pfiíznaky [64]. Ov‰em existují i studie, které jeho dostateãnou efektivitu u GAD nepotvrdily [43]. V˘znamn˘m klinick˘m rysem buspironu ve srovnání s benzodiazepiny je postupn˘, relativnû pomal˘ nástup efektu. Mnoh˘m pacientÛm trvá 2–4 t˘dny, neÏ na lék zareagují. V tom je buspiron podobn˘ poãátku úãinku antidepresiv. Proto je málo uÏiteãn˘ pro odstranûní situaãní nebo akutní úzkosti. Tento pomal˘ nástup úãinku je vysvûtlován chybûním sedativního a svalovû relaxaãního efektu [65]. Podobnû jako antidepresiva je buspiron úãinnûj‰í na psychické neÏ na somatické pfiíznaky GAD; v léãbû somatick˘ch pfiíznakÛ generalizované úzkostné poruchy jsou úãinnûj‰í benzodiazepiny. Samotní pacienti si myslí, Ïe buspiron je ménû úãinn˘ neÏ benzodiazepiny [66].


Antiepileptika Krátkodobá (4–6 t˘dnÛ) úãinnost pregabalinu v léãbû generalizované úzkostné poruchy byla zkoumána v nûkolika randomizovan˘ch, dvojitû slep˘ch, aktivním komparátorem nebo placebem kontrolovan˘ch multicentrick˘ch studiích, do kter˘ch bylo zafiazeno celkem 2050 pacientÛ [67–72]. Dlouhodobá úãinnost léãiva v prevenci relapsu byla zkoumána ve 26t˘denní studii kontrolované placebem [73]. Ve v‰ech studiích byl pregabalin srovnáván s placebem, ve tfiech z nich s lorazepamem, v jedné s alprazolamem a v jedné s venlafaxinem. Zdá se, Ïe na rozdíl od antidepresiv se nástup léãebného efektu objevuje u pregabalinu jiÏ v prvním t˘dnu léãby [74]. Pregabalin byl dobfie tolerován. Nejãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem byla pfiechodná somnolence a závratû, vût‰inou lehké nebo stfiední intenzity. Pregabalin se ukázal také jako úãinn˘ v prevenci relapsu [73]. Stein a kol. [75] provedli post hoc anal˘zu 6 studií s pregabalinem, pfii níÏ zji‰Èovali, zda pregabalin má vliv na depresivní pfiíznaky v rámci GAD. Ukázalo se, Ïe jak pfii dávkování 150 mg na den, tak pfii dávkování 300–450 a 600 mg na den byl pregabalin úãinn˘ v léãbû depresivních pfiíznakÛ v rámci GAD. Benzodiazepiny Benzodiazepiny byly po mnoho let pokládány za léky první volby v terapii GAD. Jejich úãinek se dostavuje relativnû rychle s maximem efektu bûhem 1–2 t˘dnÛ po zahájení léãby. Jsou dobfie tolerovány, i kdyÏ sedace, ochablost svalstva a poruchy pamûti mohou dûlat problémy. V‰echny benzodiazepiny mají pfiibliÏnû podobn˘ úãinek [9]. Studovány byly zejména ãasto podávané benzodiazepiny, jako je diazepam, chlordiazepoxid [57], alprazolam (review: [26]), klonazepam [76], bromazepam a lorazepam [77]. Benzodiazepiny úãinkují rychle, nûkdy je efekt viditeln˘ jiÏ po jedné dávce, proto jsou vhodné zejména u akutnû úzkostn˘ch pacientÛ. B˘vají úãinné u 70–75 % pacientÛ trpících GAD. Jsou více úãinné pro kontrolu tûlesn˘ch projevÛ úzkosti neÏ k odstranûní kognitivních komponent úzkosti (obavy a starosti), úzkostné nebo dysforické nálady ãi interpersonální hypersenzitivity, kde jsou v‰eobecnû úãinnûj‰í antidepresiva [38]. Hlavními vedlej‰ími úãinky medikace b˘vá sedace a ospalost bûhem dne, která se v‰ak sniÏuje v prÛbûhu nûkolika dnÛ. Lehké postiÏení pozornosti, soustfiedûní a v˘padky pamûti jsou ãastûj‰í, nicménû jen zfiídka vadí. Omezují schopnost fiízení. Problémem v‰ak mohou b˘t u star‰ích pacientÛ. I kdyÏ odstranûní pfiíznakÛ GAD obvykle trvá 2–4 mûsíce, po ukonãení léãby se pfiíznaky u fiady pacientÛ objevují znovu. Znovuobjevení se pfiíznakÛ bûhem

19 • 5• 2009

Tab. 4 DOPORUâENÍ PRO LÉâBU GENERALIZOVANÉ ÚZKOSTNÉ PORUCHY rozpoznání a diagnóza

Zamûfiit se otázkami na nadmûrné obavy a starosti, psychické i somatické pfiíznaky poruchy. Zhodnotit míru postiÏení v Ïivotních rolích pro rozhodnutí, zda pfiistoupit k léãbû a jakou volit.

akutní léčba

Vybrat léãbu zaloÏenou na dÛkazech: Farmakoterapie: nûkteré z SSRI (escitalopram, paroxetin, sertralin), venlafaxin, nûkteré benzodiazepiny (alprazolam, diazepam), imipramin, buspiron, hydroxyzin, pregabalin, quetiapin XR. Psychoterapie: kognitivnû behaviorální terapie. Vzít v úvahu klinické rysy, potfieby a preference pacienta, dostupnost typu léãby (zejména specifické psychoterapie). ZváÏit SSRI jako první volbu ve farmakoterapii. Vy‰‰í dávky SSRI nebo venlafaxinu mají vy‰‰í procento respondérÛ. Sdûlit pacientovi, Ïe na zváÏení úãinku léãby musíme ãekat, nejlépe je zvaÏovat efektivitu po 12 t˘dnech uÏívání léku.

pokračovací léčba

Pokraãovat v podávání léku po dal‰ích 6 mûsícÛ u pacientÛ, ktefií reagovali do 12. t˘dne léãby.

profylaktická léčba

Profylaktická léãba zpravidla trvá 12–18 mûsícÛ. V dlouhodobé profylaktické léãbû pouÏít zejména léky, které se ukázaly b˘t v prevenci úãinné: nejvíce prozkoumány jsou SSRI (escitalopram, paroxetin). ZváÏit pfiidání KBT, protoÏe mÛÏe sníÏit riziko relapsu dlouhodobû, i po vysazení lékÛ. Monitorovat úãinnost a sná‰enlivost pravidelnû bûhem dlouhodobé léãby.

kombinace farmakoterapie a psychoterapie

Rutinní kombinace farmakoterapie a psychoterapie jako první volba není doporuãována, protoÏe není prokázáno, Ïe by v prvním kroku byla kombinace úãinnûj‰í neÏ jednotlivé pfiístupy samotné.

selhání prvního kroku

ZváÏit pfievedení na jin˘ zpÛsob léãby zaloÏené na dÛkazech: ZváÏit pfievedení na venlafaxin, imipramin nebo pregabalin u non-respondérÛ na akutní léãbu SSRI. ZváÏit pfievedení na benzodiazepiny u non-respondérÛ na SSRI a SNRI. ZváÏit kombinaci farmakoterapie s KBT nebo jinou systematickou psychoterapii. ZváÏit kombinaci dvou pfiístupÛ zaloÏen˘ch na dÛkazech pouze v pfiípadû, Ïe nejsou kontraindikace (SSRI + benzodiazepin, SSRI + antipsychotikum, dvû SSRI). ZváÏit odeslání na regionální nebo republikové specializované pracovi‰tû orientované na léãbu refrakterních úzkostn˘ch pacientÛ.

SSRI – inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu; SNRI – inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu; KBT – kognitivnû behaviorální terapie podle [7] – Pra‰ko, et al., 2008

sniÏování dávek benzodiazepinÛ postihuje 25–44 % pacientÛ [78]. Rozli‰it mezi abstinenãními pfiíznaky a relapsem je nûkdy obtíÏné. Pokud pfiíznaky trvají 3–4 t˘dny, pÛjde spí‰e o relaps neÏ o abstinenãní pfiíznaky, pokud odezní, dá se usuzovat, Ïe se jednalo spí‰e o abstinenãní pfiíznaky [26]. Kolem 25 % pacientÛ relabuje v prvním mûsíci po pfieru‰ení léãby anxiolytiky a 60–80 % pacientÛ v prÛbûhu dal‰ího roku. Je potfiebná dlouhodobá léãba, která trvá nejménû rok, ãasto léta, nûkdy

cel˘ Ïivot. Proto jsou benzodiazepiny ménû vhodné neÏ antidepresiva. Antihistaminika Hydroxyzin se ukázal jako velmi úãinn˘ nejménû ve dvou dvojitû slep˘ch studiích kontrolovan˘ch placebem (v dávce 50 mg pro die) [79, 80]. Pfii porovnání úãinku hydroxyzinu s lorazepamem mûla obû léãiva podobn˘ anxiolytick˘ efekt, hydroxyzin v‰ak byl rychlej‰í a úãinnûj‰í ve zlep‰ení kognitivních pfiíznakÛ [77]. Jeho úãinek

Antipsychotika Pro léãbu úzkosti se nûkdy podávají malé dávky antipsychotik. Studie o úãinnosti antipsychotik 1. generace u GAD v‰ak chybí. Podle Rickelse a kol. [54] se jejich efektivita pohybuje nûkde mezi úãinkem benzodiazepinÛ a placeba. Pfiíkladem takov˘ch léãiv jsou z klasick˘ch antipsychotik thioridazin (25–50 mg 2krát dennû), chlorprotixen (15–50 mg 2krát dennû) a flupentixol (1–3 mg za den) a trifluoperazin (1–2 mg 2krát dennû) [81], fluspirilen (1,5 mg t˘dnû), z modernûj‰ích sulpirid (150 mg dennû, nejlépe veãer) a melperon (50–150 mg dennû). Tato léãiva jsou ménû úãinná neÏ benzodiazepiny i antidepresiva. Pfiiná‰ejí u pacientÛ s GAD zv˘‰ené riziko akatizie pfii akutním podávání a tardivních dyskinezí pfii dlouhodobém podávání [82]. Proto jsou antipsychotika rezervována pro situace, kdy antidepresiva ani benzodiazepiny nemají dostateãnou efektivitu nebo jsou kontraindikovány. Ze ‰kály atypick˘ch antipsychotik byla provedena dvojitû slepá 8t˘denní studie s quetiapinem XR, kontrolovaná placebem s aktivním komparátorem paroxetinem [83]. Úãinek quetiapinu se v˘znamnû li‰il od placeba uÏ po 4 dnech léãby. NeÏádoucí úãinky byly minimální, objevily se u ménû neÏ 10 % pacientÛ. Poruchy sexuálních funkcí se objevily u 2,3 % nemocn˘ch, coÏ je v˘znamnû ménû neÏ po paroxetinu.

Farmakoterapie

Ptát se na dlouhodobé pfiíznaky deprese, kdyÏ pacient pfiichází pro depresi nebo nevysvûtlitelné tûlesné pfiíznaky.

proti placebu se projevuje jiÏ ve druhém t˘dnu léãby, efekt se udrÏuje v dobû, kdy je lék podáván, pfieru‰ení léãby nevede k rozvoji syndromu z vysazení. Hydroxyzin nevyvolává závislost a jeho uÏívání nevede k rozvoji tolerance.

Postupy při rezistenci na léčbu Pfii farmakorezistenci pacient nedostateãnû odpovídá na adekvátní dávku léku, která byla podávána po adekvátní dobu (6–8 t˘dnÛ). Typick˘mi pfiíklady domnûlé farmakorezistence jsou pfiípady pacientÛ medikovan˘ch pfiíli‰ nízk˘mi dávkami léku nebo pacientÛ, u kter˘ch se farmaka stfiídají za velmi krátkou dobu. Na farmakorezistenci se mÛÏe téÏ mylnû usuzovat u pacientÛ, ktefií zároveÀ trpí nerozpoznanou tûlesnou nemocí (napfi. hypertyreoidismus, anémie, avitaminózy, karcinoid, temporální epilepsie apod.), uÏívají somatickou léãbu (napfi. antiparkinsonika, antihypertenziva, digitalisové glykosidy, sympatomimetika, tyreoidální hormony apod.) nebo jsou závislí na návykov˘ch látkách (napfi. kokain, halucinogeny, amfetaminy). Dal‰ím problémem je nedostateãná spolupráce pacienta, kter˘ léky uÏívá nepravidelnû. Pokud lékafi zjistí domnûlou farmakorezistenci, zamûfií se na odstranûní jejích pfiíãin. Pokud zjistí, Ïe jde o farmakorezistenci skuteãnou, má nûkolik moÏností (viz následující v˘ãet).


351

Farmakoterapie

19 • 5• 2009

• Zv˘‰it dávku lékÛ (pokud byla nízká nebo pokud se objevila ãásteãná reakce na prÛmûrnou dávku). Pro úãinnost zvy‰ování dávek pfii rezistenci na léãbu v‰ak není dost v˘zkumn˘ch dÛkazÛ, kromû faktu, Ïe pfii akutní léãbû jsou vy‰‰í dávky úãinnûj‰í neÏ niÏ‰í [29, 37]. • Zmûnit lék (pokud pacient nereagoval na adekvátní dávku) [84]. • Pfiidat dal‰í lék k augmentaci (pfii ãásteãné reakci na plnou dávku). • Pfiidat systematickou psychoterapii (pfii kolísání stavu souvisejícím se zjevn˘mi psychosociálními problémy. Studie t˘kající se farmakorezistence v‰ak u GAD chybí. RovnûÏ klinická data ãi kazuistiky o pacientech, ktefií trpûli GAD a nereagovali na benzodiazepiny, antidepresiva nebo buspiron, nejsou k dispozici. Ov‰em z klinické zku‰enosti i z doporuãení autorit [85] kombinace antidepresiv s buspironem, benzodiazepiny, atypick˘mi antipsychotiky nebo s valproátem, gabapentinem ãi pregabalinem mÛÏe pomoci rezistenci prolomit. RovnûÏ kombinace dvou antidepresiv, z nichÏ jedno funguje spí‰e serotonergnû a druhé dopaminergnû, mÛÏe nûkdy pomoci. Psychoterapie Léãbou volby u GAD je psychoterapie, a to jak individuální, tak skupinová. Vysoce úãinná je zejména kognitivnû behaviorální terapie, která pacienta uãí postupnû kontrolovat obavy, zvládat úzkost, tûlesné pfiíznaky a systematicky fie‰it Ïivotní problémy (metaanal˘za [86]). O psychoterapii generalizované úzkostné poruchy bylo publikováno nûkolik pfiehledov˘ch prací [87–91]. Tyto pfiehledy se soustfiedily na KBT (kognitivnû behaviorální terapie) pfiístupy k odstranûní obav, starostí a ke sníÏení úzkosti. V‰echny uzavírají, Ïe KBT pfiístupy, na rozdíl od ãekajících kontrol a nedirektivních podpÛrn˘ch psychoterapeutick˘ch pfiístupÛ, jsou u GAD úãinné [91]. PfiedbûÏné v˘sledky [92, 93] naznaãují, Ïe také psychodynamická psychoterapie mÛÏe b˘t u GAD úãinná, ale zatím chybí studie, které by prokázaly její efektivitu za objektivních kontrolovan˘ch podmínek. Kognitivně behaviorální terapie Pfiístup k léãbû generalizované úzkostné poruchy není v rámci KBT jednotn˘ – fiada autorÛ pouÏívá trochu jiné pfiístupy s vût‰ím ãi men‰ím dÛrazem na behaviorální, kognitivní nebo interpersonální promûnné [5, 12, 94]. NejdÛleÏitûj‰í jsou uvedeny.

352

Psychoedukace Pacientovi poskytujeme informace o tom, co je to úzkost (stresová reakce „boj nebo útûk“), a pak na jeho pfiíznacích vysvûtlujeme vztah mezi my‰lenkami, emocemi, chováním a vegetativními reakcemi a dÛsledky. Dostáváme se k bludnému kruhu úzkostného oãekávání. Je dÛleÏité upozornit, Ïe proÏívaná úzkost neznamená „‰ílenství“. Informujeme, Ïe tûlesné reakce související se stresovou reakcí nejsou zdraví nebezpeãné. Po vysvûtlení bludného kruhu úzkosti na pacientov˘ch typick˘ch pfiíznacích pokraãujeme v edukaci o léãbû. K edukaci jsou vytvofieny broÏurky a kníÏky pfiímo zamûfiené na GAD [95]. Kognitivní restrukturalizace V kognitivní rekonstrukci jde o zmûnu automatick˘ch úzkostn˘ch my‰lenek, pfiedstav, metakognicí (my‰lenky o my‰lenkách) a postojÛ vedoucích ke zmírnûní úzkosti. Stejnû jako u negativních automatick˘ch my‰lenek je tfieba zpochybnit i metakognice („Z tûch obav se jednou zblázním.“ ãi „Pokud si nebudu dûlat starosti, dopadne to ‰patnû.“) a dysfunkãní pfiedpoklady („KdyÏ udûlám chybu, znamená to, Ïe jsem bezcenná.“). Pak provûfiovat a posilovat nov˘ pohled pomocí zmûn v chování. Relaxace Relaxace má u GAD základní v˘znam. Pacienti se sami pfiesvûdãí, Ïe vût‰inu sv˘ch tûlesn˘ch i psychick˘ch pfiíznakÛ úzkosti mohou dostat pod vlastní kontrolu. PouÏít se dá autogenní trénink, Jacobsonova nebo Ostova progresivní relaxace. Expozice obavám Pfietrvávání obav je dÛsledkem neúãinného procesu jejich zpracování. Pacient má tendence se obavám vyh˘bat, odvádût od nich pozornost, proto se stále vracejí. Expozice obavám znamená, Ïe místo vyh˘bání s pacientem probereme nejhor‰í moÏné perspektivy, kter˘m se dfiíve snaÏil vyhnout. Místo „a co kdyÏ…“ ho vystavíme pfiedstavû „uÏ se to dûje“. Cílem je, aby místo vyh˘bání pacient habituoval na pfiedstavu nejhor‰ích moÏn˘ch dÛsledkÛ. Plánování činností Pro GAD je typické odkládání tûÏ‰ích úkolÛ a vyh˘bání se problémÛm. Nevyfie‰ené problémy jsou pak zdrojem napûtí i sebev˘ãitek. Dal‰ím typick˘m rysem je chybûní pfiíjemn˘ch a odpoãinkov˘ch akti-


vit. Nácvik plánování ãinnosti pomáhá pacientÛm pfiekonat tyto problémy. Nácvik dovedností Uãení se novému chování a dovednostem mÛÏe b˘t stfiednûdob˘m cílem léãby. ¤ada pacientÛ má problémy s pouÏíváním potfiebn˘ch konverzaãních dovedností, buì proto, Ïe to neumí, nebo Ïe pouÏití blokuje úzkost. Terapie b˘vá zacílená na pfiímé fie‰ení komunikaãních problémÛ, s kter˘mi pacient pfiichází. Řešení problémů Vût‰ina pacientÛ má s fie‰ením bûÏn˘ch problémÛ v Ïivotû potíÏe. Katastroficky hodnotí i bûÏné denní problémy, protoÏe je vût‰inou neumí systematick˘m zpÛsobem fie‰it. PouÏívají systém „pokus – omyl“ a na nepodstatné problémy vypl˘tvají hodnû ãasu a energie. Proto i malé problémy je vyvádûjí z klidu a nejradûji by pfied nimi unikali. Na tûchto denních problémech se pacient postupnû uãí systematické strategii fie‰ení problémÛ. Rehabilitace a prevence Typickou souãástí rehabilitace je upevÀování pravideln˘ch pracovních návykÛ a postupné fie‰ení Ïivotních problémÛ, které s GAD souvisely [5]. V rámci ukonãení terapie sem patfií pfiíprava plánu do budoucna s promy‰lením postupÛ u pfiedpokládan˘ch problémÛ. Pouze u pacientÛ s reziduální symptomatologií je vhodné navíc doléãování v lázních. V dlouhodobé rehabilitaci jsou vhodné kurzy, kde se pacient mÛÏe nauãit efektivnûji plánovat ãas a prohloubit si komunikaãní dovednosti. NejdÛleÏitûj‰ím krokem rehabilitace je v‰ak návrat do Ïivota v rodinû i v práci mimo kontext terapie a posilování jeho samostatnosti v rozhodování. Primární prevence generalizované poruchy známa není. K sekundární prevenci patfií udrÏovací léãba léky a/nebo pokraãovací sezení v psychoterapii (tab. 4). Kolem 25 % nemocn˘ch relabuje v prvním mûsíci po pfieru‰ení léãby farmaky a 60–80 % v prÛbûhu dal‰ího roku. Po dosaÏení remise je vhodné pokraãovat ve farmakoterapii 12–18 mûsícÛ. Vysazování lékÛ poté má b˘t postupné, se sniÏováním dávky v prÛbûhu 1–3 mûsícÛ. UdrÏovací léãba v‰ak u pacientÛ s opakovan˘mi relapsy mÛÏe trvat cel˘ Ïivot. K sekundární prevenci patfií programy kontroly stresu a nácvik komunikace [7]. Podpofieno projektem IGA MZ âR NS 9752 – 3/2008.

19 • 5• 2009

Literatura [1] Sanderson WC, Barlow DH. A description of patients diagnosed with DSM-III-R generalized anxiety disorder. J Nerv Ment Dis 1990; 178: 588–591. [2] Wittchen HU, Jacobi F. Size and burden of mental disorder in Europe: a critical review and appraisal of 27 studies. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 357–376

[4] Skre I, Torgensen S, Lygren S, Kringlen E. A twin study of DSM-III-R anxiety disorders. Acta Psychiatr Scand 1993; 88: 85–92. [5] Pra‰ko J, MoÏn˘ P, ·lepeck˘ M (eds). Kognitivnû behaviorální terapie psychick˘ch poruch. Triton, Praha 2007; 1048s. [6] Mezinárodní klasifikace nemocí. 10. revize. Du‰evní poruchy a poruchy chování: Diagnostická kritéria pro v˘zkum. Praha: Psychiatrické centrum Praha, 1996, Zprávy ã. 134: 179. [7] Pra‰ko J, Vyskoãilová J. Generalizovaná úzkostná porucha. In: Seifertová D, Pra‰ko J, Horáãek J, HŒschl C (eds): Postupy v léãbû psychick˘ch poruch. Amepra, Medical Tribune 2008; 231–255. [8] Caballero L, Bobes J, Pérez M, et al. Clinical and self-perceived health status in outpatients with generalized anxiety disorder (GAD) followed in psychiatric clinics: a Spanish perspective. European Psychiatry 2008; 23 (suppl. 2): S219. [9] Huppert JD, Rynn M. Generalized anxiety disorder. In: Stein DJ (ed): Clinical Manual of Anxiety Disorders. American Psychiatric Association, Washington 2004; 147–171.

New Orleans, LA May 5-10, 2001; (abstract) NR635:171.

[21] Lydiard RB. Anxiety and the irritable bowel syndrome: psychiatric, medical, or both? J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl. 3): 51–58.

[40] Stocchi F, Nordera G, Jokinen R, Lepola U. Efficacy and tolerability of paroxetine for long-term treatment of GAD. J Clin Psychiatry 2003; 64: 250–258.

[22] Magni G, Bernasconi G, Mauro P, et al. Psychiatric diagnoses in ulcerative colitis. Br J Psychiatry 1991; 158: 413–415. [23] Ustun TB, Sartorius N, eds. Mental Illness in General Health Care. New York, NY: Wiley; 1995. [24] Surtees PG, Wainwright NWJ, Khaw KT, et al. Functional health status, chronic medical conditions and disorders of mood. Br J Psychiatry 2003; 183: 299–303. [25] Januzzi JL, Stern TA, Pasternak RC, et al. The influence of anxiety and depression on outcomes of patients with coronary artery disease. Arch Intern Med 2000; 160: 1913–1921. [26] Brawman-Mintzer O, Lydiard RB. Generalized anxiety disorder. In: Tasman A, Kay J and Lieberman JA (eds). Psychiatry. Philadelphia: WB Saunders Comp 1997: 1100–1118. [27] Fisher PL, Durham RC. Recovery rates in generalized anxiety disorder following psychological therapy: an analysis of clinically significant change in the STAI-T across outcome studies since 1990. Psychol Med 1999; 29: 1425–1434. [28] Allgulander C, Huusom AKT, Florea I. Escitalopram for relapse prevention in generalized anxiety disorder (GAD). Poster presentation, ADAA meeting, March 2005. [29] Baldwin DS, Huusom AKT, Maehlum E. Escitalopram and paroxetine compared to placebo in generalized anxiety disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: (Suppl. 3): S311–S312.

[41] Morris PLP, Dahl AA, Kutcher SP, et al. Efficacy of sertraline for the acute treatment of generalized anxiety disorder (GAD). European Neuropsychopharmacology 2003; 13 (suppl. 4): S375. [42] Allgulander C, Hackett D, Salinas E. Venlafaxine extended release (ER) in the treatment of generalized anxiety disorder: twenty-four-week placebo-controlled dose-ranging study. Br J Psychiatry 2001; 179: 15–22. [43] Davidson JRT, Dupont RL, Hedges D, Haskins JT. Efficacy, safety and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60: 528–535. [44] Derivan AT, Entsuah R, Haskins JT, Rudolph R. Double-blind, placebo-comparator-controlled study of once daily venlafaxine XR and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8 (Suppl. 1): 26. [45] Gelenberg AJ, Lydiard RB, Rudolph RL, et al. Efficacy of venlafaxine extended release capsules in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. JAMA 2000; 283: 3082–3088. [46] Haskins JT, Rudolph R, Pallay A, Derivan AT. Double-blind, placebo controlled study of once daily venlafaxine ER in outpatients with generalized anxiety disorder. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8 (Suppl. 1): 26. [47] Meoni P, Hackett D, Lader M. Pooled analysis of venlafaxine XR efficacy on somatic and psychic symptoms of anxiety in generalized anxiety disorder. Depress Anxiety 2004: 19: 127–132.

[10] Wells A, Butler G. Generalized anxiety disorder. In DM Clark a CG Fairburn (eds): Science and Practice of Cognitive Behavior Therapy, Oxford University Press, Oxford, 1997.

[30] Bielski RJ, Bose A, Chang C-C. A double-blind comparison of escitalopram and paroxetine in the long-term treatment of generalized anxiety disorder. Presented at the 42nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacol, 2004, December 7–11, San Juan, Puerto Rico.

[11] Bobes J, Caballero L, Pérez M, et al. Comorbid symptoms as assessed by Hamilton anxiety scale in outpatients with generalized anxiety disorder (GAD). European Psychiatry 2008; 23 (suppl. 2): S218.

[31] Davidson JRT, Bose A, Zheng H. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled, flexible dose study. Presented at the 156th Annual Meeting of APA, May 17–22, 2003, San Francisco.

[49] Koponen H, Allgulander C, Erickson J, et al. Efficacy of Duloxetine for the Treatment of Generalized Anxiety Disorder: Implications for Primary Care Physicians. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2007; 9: 100–107.

[12] Pra‰ko J. Úzkostné poruchy. Klasifikace, diagnostika a léãba. Praha: Portál, 2005. 416s.

[32] Goodman W, Bose A, Wang Q. Escitalopram 10 mg/day is effective in the treatment of generalized anxiety disorder. Presented at the 156th Annual Meeting of APA, May 2003, San Francisco.

[50] Rynn M, Russell J, Erickson J, et al. Efficacy and safety of duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: a flexible-dose, progressive-titration, placebo-controlled trial. Depress Anxiety 2008; 25: 182–189.

[13] Bare‰ M, Pra‰ko J. Depresivní porucha. In: Seifertová D, Pra‰ko J, HŒschl C (eds): Postupy v léãbû psychick˘ch poruch. Amepra, Praha 2004; 67–92. [14] Brown TA, Campbell LA, Lehman MR, et al. Current and lifetime comorbidity of the DSM-IV-TR anxiety and mood disorders in a large clinical sample. J Abnorm Psychol 2001; 110: 585–599. [15] Wittchen HU, Zhao S, Kessler RC, Eaton WW. DSM-III-R generalized anxiety disorder in the national comorbidity survey. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 355–364. [16] Wittchen HU, Carter PM, Pfister H, et al. Disabilities and quality of life in pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression in a national survey. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 319–328. [17] Emmanuel NP, Mintzer O, Lydiard RB, et al. Prevalence of personality disorders in general anxiety disorder. Presented at the 12th National Conference of the Anxiety Disorders Association of America: April 9–12th, 1992, Houston, TX. [18] Gasperini M, Battaglia M, Diaferia GA, Bellodi L. Personality features related to generalized anxiety disorder. Compr Psychiatry 1990; 31: 363–368. [19] Fishler B, Cluydts R, de Gucht V, et al. Generalized anxiety disorder in chronic fatigue syndrome. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 405–413. [20] Lustman PJ, Griffith LS, Clouse RE, et al. Psychiatric illness in diabetes mellitus: relationship to

[33] Pollack MH, Bose A, Zheng H. Efficacy and tolerability of escitalopram in the treatment of anxiety disorder. Presented at the 23rd Annual conference of Anxiety disorders Association of America, March 27–30, Toronto, 2003.

[48] Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV, Haskins JT. Efficacy of venlafaxine extended release in non-depressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 2000; 157: 968–974.

[51] Endicott J, Russell JM, Raskin J, et al. Duloxetine treatment for role functioning improvement in generalized anxiety disorder: three independent studies. J Clin Psychiatry 2007; 68: 518–524.

[34] Baldwin DS. Improving the disability and impairment associated with generalized anxiety disorder with paroxetine treatment. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (suppl. 1): S213.

[52] Mitte K, Noack P, Steil R, Hautzinger M. A metaanalytic review of the efficacy of drug treatment in generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 141–150.

[35] McCafferty JP, Bellew KM, Zaninelli RM. Paroxetine treatment of GAD: an analysis of response by dose. Paper presented at the annual meeting of the American Psychiatric Association, New Orleans, LA, May 2001.

[53] Silverstone PH, Salinas E. Efficacy of venlafaxine extended release in patients with major depressive disorder and comorbid generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2001; 62: 523–539.

[36] Pollack MH, Zaninelli R, Goddard A, et al. Paroxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: results of a placebo controlled, flexible dosage trial. J Clin Psychiatry 2001; 62: 350–357. [37] Rickels K, Zaninelli R, McCafferty J, et al. Paroxetine treatment of generalized anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2003; 160: 749–756.

Farmakoterapie

[3] Judd LL, Kessler RC, Paulu MP, et al. Comorbidity as a fundamental feature of generalized anxiety disorder: results from the National Comorbidity Study (NCS). Acta Psychiatr Scand 1998; 93 (suppl. 3): 6–11.

symptoms and glucose control. J Nerv Ment Dis 1986; 174: 736–742.

[54] Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 884–895. [55] Goodnick PJ, Puig A, DeVane CL, et al. Mirtazapine in major depression with comorbid generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60: 446–448.

[38] Rocca P, Fonzo V, Scotta M, et al. Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 444–445.

[56] Bystritsky A, Kerwin L, Feusner JD, Vapnik T. A Pilot Controlled Trial of Bupropion XL Versus Escitalopram in Generalized Anxiety Disorder. Psychopharmacol Bull 2008; 41: 46–51.

[39] Stocchi F, Nordera G, Jokinen R, Lepola U. Efficacy and tolerability of paroxetine for long-term treatment of GAD, Poster presented at American Psychiatric Association (APA) Annual Meeting,

[57] Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders. II. Efficacy in anxious outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 79–85.


353

19 • 5• 2009

Farmakoterapie

[58] Rimon R, Kultalahti ER, Kallu A, et al. Alprazolam and oxazepam in the treatment of anxious outpatients with depressive symptoms: a double-blind multicenter study. Pharmacotherapy 1991; 24: 81–84. [59] Lydiard RB, Brawman-Mintzer O, Ballenger JC. Recent developments in the psychopharmacology of anxiety disorders. J Cons Clin Psychol 1996; 64: 660–668.

[71] Pohl RB, Feltner DE, Fieve RR, et al. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo-controlled comparison of BID versus TID dosing. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 151–158.

[60] Hoehn-Saric R, McLeod DR, Zimmerli WD. Differential effects of alprazolam and imipramine in generalized anxiety disorder: somatic versus psychic symptoms. J Clin Psychiatry 1988; 49: 293–301.

[72] Rickels K, Pollack MH, Feltner DE, et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 1022–1030.

[61] Wingerson D, Nguyen C, Roy-Byrne PP. Clomipramine treatment for generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 1992; 12: 214–215.

[73] Smith W, Feltner D, Kavoussi R. Pregabalin in generalized anxiety disorder: long term efficacy and relapse prevention (abstract no. P.3.047). Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12 (suppl. 3): S350.

[62] Lader M, Scotto JC. A multicentre double-blind comparison of hydroxyzine, buspirone and placebo in patients with generalized anxiety disorder. Psychopharmacol 1998; 139: 402–406. [63] Llorca P M, Sapdone C, Sol O. Efficacy and safety of hydroxyzine in the treatment of generalized anxiety disorder: a three-month double blind study. J Clin Psychiatry 2002; 63, 1020–1027. [64] Gammans RE, Stringfellow JC, Hvizdos AJ, et al. Use of buspirone in patients with generalized anxiety disorder and coexisting depressive symptoms: a meta-analysis of eight randomized, controlled studies. Neuropsychobiol 1992; 25: 193–201.

[74] Bandelow B, Seidler-Brandler U, Becker A, et al. Meta-analysis of randomized controlled comparisons of psychopharmacological and psychological treatment of anxiety disorder. World J Biol Psych 2007; 8: 175–187. [75] Stein DJ, Baldwin DS, Baldinetti F, Mandel F. Efficacy of pregabalin in depressive symptoms associated with generalized anxiety disorder: A pooled analysis of 6 studies. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18: 422–430.

[83] Chouinard G, Bobes J, Ahokas A, et al. Once-daily extended release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in generalized anxiety disorder (GAD): a placebo-controlled study with active-comparator paroxetine. European Psychiatry 2008; 23 (suppl. 2): S 211. [84] National Institute for Clinical Excellence: The management of panic disorder and generalized anxiety disorder in primary and secondary care. National Collaborating Centre for Mental Health, London, December 2004. [85] Sussman N, Stein DJ. Pharmacotherapy for generalized anxiety disorder. In: Stein DJ, Hollander E (eds). Textbook of anxiety disorders. Washington: American Psychiatric Publishing, 2003: 135–140. [86] Gould RA, Otto MW, Pollack MH, Yap L. Cognitive behavioral and pharmacological treatment of generalized anxiety disorder: A preliminary metaanalysis. Behavior Ther 1997; 28/2: 285–305. [87] Barlow HD, Rapee RM, Brown TA. Behavioral treatment of generalized anxiety disorder. Behav Ther 1997; 23: 551–570. [88] Borkovec TD, Whisman MA. Psychosocial treatment for generalized anxiety disorder. In: Mavissakalian MR, Prien RF (eds). Long-term treatments of anxiety disorder. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1996: 171–199.

[76] Rickels K, Schweizer E. The clinical course and long-term management of generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 101–110.

[89] Butler G, Booth RG. Developing psychological treatments for generalized anxiety disorder. In: Rapee RM, Barlow DH (eds). Chronic anxiety: generalized anxiety disorder and mixed anxiety-depression. New York: Guilford, 1991: 187–209.

[77] Ferreri M, Hantouche EG. Recent clinical trials of hydroxyzine in generalized anxiety disorder. Acta Psychiatric Scand 1998; 393: 102–108.

[90] Chambless DL, Gillis MM. Cognitive therapy of anxiety disorders. J Consult Clin Psychol 1993; 61: 248–260.

[66] Schweizer E, Rickels K, Lucki I. Resistence to the anti-anxiety effect of buspirone in patients with a history of benzodiazepine use. N Engl J Med 1986; 314: 719–720.

[78] Fontaine R, Chouinard G, Annable L. Rebound Anxiety in anxious patients after abrupt withdrawal of benzodiazepine treatment. Am J Psychiatry 1984; 141: 848–852.

[67] Feltner DE, Crockatt JG, Dubovsky SJ, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 240–249.

[79] Darcis T, Ferreri M, Natens J, et al. A multicentre double-blind placebo controlled study investigating the anxiolytic efficacy of hydroxyzine in patients with generalized anxiety. Hum Psychopharmacol 1995; 10: 181–187.

[91] Huppert JD, Sanderson WC. Psychotherapy for generalized anxiety disorder. In: Stein DJ, Hollander E (eds). Textbook of anxiety disorders. Washington: American Psychiatric Publishing, 2003: 141–155.

[68] Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL, et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry 2006; 67: 771–782.

[80] Ferreri M, Hantouche EG, Billardon M. Advantages of hydroxyzine in generalized anxiety disorder. A double blind controlled versus placebo study. Encephale 1994; 20/6, 785–791.

[65] Nutt D, Ballenger J. Anxiety Disorders: Generalized Anxiety Disorder, Obsessive Compulsive Disorder and Post-Traumatic Stress Disorder. Oxford: Blackwell Publishing 2005; 242s.

[69] Pande AC, Crockatt JG, Janney C, et al. Three randomized, placebo-controlled double-blind trials of pregabalin treatment of generalized anxiety disorder (GAD) (abstract no. P.3.025) Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3 (suppl. 1): S344.

354

[70] Pande AC, Crockatt JG, Feltner DE, et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2003; 160: 533–540.

[81] Weiss BL. Controlled comparison of trifluoperazine and chlordiazepoxide in the treatment of anxiety. Curr Ther Res 1997; 22: 635–643. [82] Wurthmann C, Klieser E, Lehman E. Side effects of low dose neuroleptics and their impact on clinical outcome in generalized anxiety disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1997; 21: 601–609.


[92] Crits-Christoph PC, Connolly MB, Azarian K, et al. An open trial of brief supportive-expressive psychotherapy in the treatment of generalized anxiety disorder. Psychotherapy 1996; 33: 418–430. [93] Durham RC, Murphy T, Allan T, et al. Cognitive therapy, analytic psychotherapy and anxiety management training for generalized anxiety disorder. Br J Psychiatry 1994; 165: 315–323. [94] Pra‰ko J, Herman E, Hovorka J, Pra‰ková H. Generalizovaná úzkostná porucha. In: Seifertová D, Pra‰ko J, HŒschl C (eds): Postupy v léãbû psychick˘ch poruch. Amepra, Praha 2004; 175–192. [95] Pra‰ko J, Vyskoãilová J, Pra‰ková J. Úzkost a obavy. Portál, Praha 2006; 225s.

Farmakoterapie a psychoterapie generalizované úzkostné poruchy

Recommend Documents