Farmaka Volume 15 Nomor 3
102
TERPEN SEBAGAI PENINGKAT PENETRASI PADA SEDIAAN TRANSDERMAL Elizabeth Rosalina Suwalie*, Soraya Ratnawulan Mita Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran *
[email protected] ABSTRAK Sediaan transdermal merupakan suatu sediaan yang memungkinkan obat masuk ke dalam kulit dan memiliki efek sistemik. Penetrasi zat aktif sediaan transdermal ke dalam kulit dapat ditingkan dengan menambahkan peningkat penetrasi. Terpen merupakan salah satu golongan zat berasal dari alam yang berpotensi tinggi sebagai peningkat penetrasi. Review ini memaparkan penggunaan terpen dan mekanisme terpen sebagai peningkat penetrasi, serta beberapa contoh zat golongan terpen yang berpotensi menjadi peningkat penetrasi. Kata Kunci: Peningkat Penetrasi, Transdermal, Terpene, Kulit
PENDAHULUAN Sediaan
masuk ke dalam tubuh melalui kulit untuk
transdermal
merupakan
memberikan efek sistemik [4].
salah satu alternatif rute pemberian yang
Kulit merupakan target masuknya
sudah banyak mengalami perkembangan.
obat
Berbagai obat dalam sediaan transdermal
merupakan barrier penghalang yang terdiri
banyak
diantaranya
dari berbagai lapisan. Lapisan paling luar
sediaan gel, krim, patch dan bentuk lainnya.
dari kulit, yaitu stratum korneum, terdiri
Sediaan patch transdermal seperti klonidin,
dari keratin dan dikelilingi oleh lapisan lipid
fentanil, lidokain, nikotin, nitrogliserin,
interseluler sehingga sulit untuk ditembus
skopolamin,
[5]
beredar
dipasaran
estradiol,
testoteron,
dan
oksibutinin peredaraannya di Amerika Serikat hingga mencapai 3 milyar USD
[1]
dari
sediaan
transdermal.
Kulit
. Agar zat aktif dari sediaan transdermal
dapat masuk ke dalam kulit dan mencapai
.
target kerjanya dengan maksimal, maka
Penggunaan transdermal dapat mencegah
penetrasi zat aktif melalui kulit perlu
first pass effect di hati, mengurangi efek
ditingkatkan.
samping dari obat daripada sediaan oral [2,3].
PENINGKAT PENETRASI
Sediaan transdermal
merupakan
suatu
sediaan yang mampu menghantarkan obat
Salah
satu
cara
meningkatkan
penetrasi obat melalui kulit yang umum
103
digunakan adalah dengan menambahkan zat peningkat
penetrasi
pada
sediaan
transdermal [6]. Peningkat penetrasi bekerja meningkatkan permeasi zat aktif pada sediaan
transdermal
dengan
beberapa
mekanisme diantaranya : 1. Meningkatkan fluidisitas
dari
4. Kompatibel dan stabil dengan banyak zat aktif. 5. Dapat diterima baik oleh kulit. [9,10] Beberapa
zat
dapat
digunakan
sebagai peningkat penetrasi diantaranya air, hidrokarbon, alkohol, asam lemak dan
kelarutan stratum
atau korneum
sehingga dapat menurunkan fungsi kulit sebagai barrier penghalang. 2. Meningkatkan aktivitas termodinamik dari obat dan kulit.
ester, amida, urea, sulfoksida, dan terpen dan terpenoid[6]. TERPEN DAN TERPENOID Terpen dan terpenoid merupakan komponen dari minyak atsiri yang banyak terdapat pada bunga, buah, dan daun dari
3. Mempengaruhi koefisien partisi dari
tumbuhan. Terpen dan terpenoid memiliki
obat sehingga meningkatkan pelepasan
struktur dasar berupa isoprena (C5H8),
obat pada kulit.
dimana penggolongan terpen didasarkan
4. Mengganggu korneosit pada kulit
pada jumlah isoprena yang terkandung
dengan berinteraksi dengan filamen
dalam senyawa, diantaranya monoterpen
keratin [7,8].
(C10), sesquiterpen (C15), diterpen (C20) dan
Peningkat penetrasi yang ideal dalam
triterpen (C30). Penggunaan terpen pada
sediaan
bidang farmasi banyak digunakan sebagai
transdermal
harus
memiliki
[11]
beberapa sifat, diantaranya :
parfum, zat pengaroma
1. Tidak beracun dan tidak menyebabkan
ditemukan bahwa terpen juga berpotensi
iritasi. 2. Tidak memberikan efek farmakologis bagi tubuh. 3. Bekerja pada kulit secara reversibel.
. Selain itu,
digunakan sebagai peningkat penetrasi pada sediaan transdermal [12].
104
TERPEN
SEBAGAI
PENINGKAT
PENETRASI
membentuk ikatan hidrogen yang kebih
Penggunaan peningkat
rendah. Terpen dalam bentuk cairan dapat
penetrasi
terpen
sebagi
pada
sediaan
banyak dengan lipid interseluler stratum korneum
sehingga
memberikan
efek
transdermal memiliki beberapa kelebihan
permeasi yang lebih baik daripada terpen
diantaranya:
dalam bentuk padatan. Triterpen dan
1. Kemampuan peningkatan permeasi
tetraterpen memberikan efek peningkatan
yang tinggi dengan konsentrasi yang
permeasi yang buruk jika dibandingkan
rendah.
dengan terpen yang lainnya, sedangkan
2. Memberikan efek yang reversibel pada stratum korneum kulit.
dan
3. Tidak beracun dengan potensi iritasi yang rendah [13,14,15,16]. Secara sebagai
umum,
peningkat
penambahan gugus fungsional seperti ester aldehid
meningkatkan [19]
peningkatan permeasi menyatakan
efektifitas
. Beberapa studi
bahwa
terpen
yang
terpen
bekerja
mengandung gugus polar oksigen lebih
penetrasi
dengan
poten
digunakan
untuk
meningkatkan
meningkatkan koefisien partisi obat pada
permeasi obat yang bersifat hidrofilik
jaringan kulit dan meningkatkan proses
daripada
difusi obat melalui membran[6]. Selain itu,
Berdasarkan
terpen juga bekerja dengan menggangu
dengan menggunakan sel difusi dan kulit
jaringan lipid secara reversibel sehingga
hewan ditemukan bahwa golongan terpen
penetrasi obat ditingkatkan [17].
seperti 1,8-sineol, menthol dan limonene
Aktivitas terpen sebagai peningkat penetrasi bergantung pada sifat fisikokimia dari terpen
[18]
. Terpen dengan nilai log P
yang lebih besar lebih efektif meningkatkan
yang
bersifat
beberapa
studi
lipofilik[20]. permeasi
yang lebih efektif memberikan penetrasi [21,22]
.
1,8 - sineol Beberapa studi menemukan bahwa
penetrasi zat aktif dibandingkan dengan
1,8-sineol
dapat
memberikan
efek
terpen yang memiliki nilai log P yang lebih
peningkatan permeasi yang cukup baik
105
dibandingkan beberapa senyawa terpen
obat atau dengan meningkatkan koefisien
lainnya. Sineol pada konsentrasi 5 - 10 %
partisi obat. Menthol juga dapat bekerja
meningkatkan permeasi dari zidovudin
meningkatkan konduktivitas elektrik dari
lebihh baik daripada menthol, menthon,
jaringan sehingga terbentuk pori – pori yang
pulgeon, terpeniol, dan karvon
[23]
. Sineol
polar dari stratum corneum [27].
juga dapat meningkatkan penetrasi dari 5-
Penggunaan
menthol
sebagai
fluorouracil dengan penambahan kosolven
peningkat penetrasi dengan konsentrasi 3%
propilenglikol [24].
dapat meningkatkan persen permeasi dari
Penambahan
etanol
sediaan
transdermal
dalam
dan
sineol
ketoprofen pada sediaan gel transdermal
mampu
dengan pengujian pada membran selofan
meningkatkan penetrasi dari Thyrotropin
terhidrasi[28].
Releasing Hormone (TRH) pada epidermis
dengan
[25]
manusia
Kombinasi
pelarut
etanol
menthol
5%
menunjukkan
. Mekanisme sineol dalam
peningkatan persen permeasi lebih baik
meningkatkan permeasi zat aktif diduga
pada zat aktif tetrakain pada sediaan
dengan interkalasi sineol ke dalam kulit dan
transdermal jika dibandingkan dengan
membentuk ikatan hidrogen dengan protein
penggunaan menthol secara tunggal [29].
sehingga
-limonen
mengubah
secara
reversibel
struktur lipid protein [26].
Beberapa penelitian menunjukkan
L - menthol
penggunaan limonen cukup efektif untuk
Menthol
senyawa
meningkatkan permeasi beberapa zat aktif.
monoterpen secara umum lebih efektif
Penggunaan terpen sebesar 5 % mampu
sebagai peningkat penetrasi karena ukuran
meningkatkan
molekulnya yang kecil, salah satunya
tiaprofenat dalam sediaan gel transdermal
menthol
[17]
peningkat
merupakan
. Mekanisme menthol sebagai penetrasi
yaitu
dengan
mengganggu struktur lipid dari stratum corneum, meningkatkan kemampuan difusi
[30]
permeasi
dari
asam
. Selain itu, limonen juga memberikan
efek
permeasi
yang
paling
tinggi
dibandingkan dengan golongan terpen
106
lainnya
pada
sediaan
mengandung lamotrigine
patch [31]
yang
. Limonene
delivery. Nature
Reviews
Drug
Discovery, 3(2), pp.115-124.
juga memberikan peningkatan permeasi
2. Goodman, M.P., 2012. Are all
yang cukup baik pada sediaan patch
estrogens created equal? A review
ketoprofen
[32]
.
Mekanisme
limonene
of
oral
vs.
transdermal
sebagai peningkat penetrasi diduga dengan
therapy. Journal
bekerja
Health, 21(2), pp.161-169.
mendisrupsi lipid pada stratum
korneum pada kulit sehingga meningkatkan
3. Langford,
of
R.,
Women's
McKenna,
F.,
flux penetrasi zat aktif [30].
Ratcliffe, S., Vojtassák, J. and
SIMPULAN
Richarz, U., 2006. Transdermal
Golongan terpen berpotensi sebagai
fentanyl for improvement of pain
peningkat penetrasi yang efektif dimana
and functioning in osteoarthritis: A
memberikan peningkatan permeasi yang
randomized,
tinggi dengan konsentrasi yang rendah,
trial. Arthritis
memberikan efek yang reversibel pada
Rheumatism, 54(6), pp.1829-1837.
kulit, dan resiko iritasi yang rendah. Terpen dapat
digunakan
sebagai
peningkat
placebo‐controlled &
4. Pathan, I.B. and Setty, C.M., 2009. Chemical penetration enhancers for
penetrasi secara luas baik untuk obat
transdermal
golongan hidrofilik maupun hidrofobik.
systems. Tropical
Pemilihan terpen yang digunakan dapat
Pharmaceutical Research, 8(2).
didasarkan pada sifat fisikokimia, log P, dan
5. Walters,
drug
K.A.
delivery
Journal
of
2004.
gugus fungsional dari terpen itu sendiri.
Dermatological and Transdermal
DAFTAR PUSTAKA
Formulation. Marcel Dekker. New
1. Prausnitz, M.R., Mitragotri, S. and Langer, R., 2004. Current status and future potential of transdermal drug
York. 18, 25-26, 33, 103-105, 210, 337-338. 6. Williams, A. C., & Barry, B. W. 2012.
Penetration
enhancers.
107
Advanced drug delivery reviews, 64, 128-137.
Alam,
S.
2014.
Role
of
Surfactants as Penetration Enhancer in
R.A.,
Wang,
Y.
and
Michniak, B.B., 2006. Essential oils
7. Pandey, A., Mittal, A., Chauhan, N., &
11. Thakur,
Transdermal
Drug
and
terpenes. Percutaneous
Penetration Enhancers, CRC Press, Boca Raton, pp.159-173.
Delivery
12. Okabe, H., Suzuki, E., Saitoh, T.,
System. J Mol Pharm Org Process
Takayama, K. and Nagai, T., 1994.
Res, 2(113), 2.
Development of novel transdermal
8. Gupta, P.N., Mishra, V., Rawat, A.,
system containing d-limonene and
Dubey, P., Mahor, S., Jain, S.,
ethanol
Chatterji, D.P. and Vyas, S.P., 2005.
enhancers. Journal of controlled
Non-invasive vaccine delivery in
release, 32(3), pp.243-247.
transfersomes, liposomes:
niosomes a
study. International
13. P.A. Cornwell and B.W. Barry.
comparative
1994. Sesquiterpene components of
journal
volatile oils as skin penetration
of
9. Ramteke, K. H., Dhole, S. N., & Patil, S. V. 2012. Transdermal drug delivery system: a review. Journal Advanced
Scientific
Research, 3(1), 22-35.
Chemical
Enhancement
enhancers
for
the
hydrophilic
permeant 5-fluorouracil. J. Pharm. Pharmacol., 46, 261–269. 14. M.A. Yamane, A.C. Williams and B.W. Barry. 1995. Effects of terpenes and oleic acid as skin
10. Ahmed, B.M.G. and Sushma, S., 2015.
absorption
and
pharmaceutics, 293(1), pp.73-82.
of
as
Permeation
Through
Skin.
penetration enhancers towards 5fluorouracil as assessed with time; permeation,
partitioning
and
International Journal, 3(8), pp.644-
differential scanning calorimetry.
651.
Int. J. Pharm., 116, 237–251.
108
15. Y.S.R. Krishnaiah, P. Bhaskar and V.
Satyanarayana.
Formulation
and
2004.
evaluation
form: quantitative structure activity relationship model for predicting
of
activity of terpenes that enhance
membrane-
drug penetration through human
moderated transdermal therapeutic
skin. J Control Release 120:211–
system of nimodipine. Drug Deliv.,
219
limonene-based
11, 1–9.
20. Kunta
JR,
Goskonda
VR,
16. Patil, U.K. and Saraogi, R., 2014.
Brotherton HO, Khan MA, Reddy
Natural products as potential drug
IK. 1997. Effect of menthol and
permeation enhancer in transdermal
related terpenes on the percutaneous
drug delivery system. Archives of
absorption of propranolol across
dermatological
excised hairless mouse skin. J
research, 306(5),
pp.419-426.
Pharm Sci 86:1369–1373
17. Lim, P. F. C., Liu, X. Y., & Chan, S.
21. Jain R, Aqil M, Ahad A, Ali S, Khar
Y. 2009. A review on terpenes as
RK. 2008. Basil oil is a promising
skin
skin
penetration
enhancers
in
permeation
enhancer
for
transdermal drug delivery. Journal
transdermal delivery of labetalol
of Essential Oil Research, 21(5),
hydrochloride. Drug Dev Ind Pharm
423-428.
34:384–389
18. Aqil M, Ahad A, Sultana Y, Ali A.
22. Williams AC, Barry BW. 1991. The
2007. Status of terpenes as skin
enhancement index concept applied
permeation enhancers. Drug Discov
to terpene penetration enhancer for
Today 12:1061–1067
human skin and model lipophilic
19. Kang L, Yap CW, Lim PFC, Chen
(oestradiol) and hydrophilic (5
YZ, Ho PC, Chan YW, Wong GP,
fluorouracil) drugs. Int J Pharm
Chan
74:157–168
SY.
2007.
Formulation
development of transdermal dosage
109
23. Narishetty, S.T.K. and Panchagnula,
corneum. European
Journal
R., 2004. Transdermal delivery of
Pharmaceutics
zidovudine: effect of terpenes and
Biopharmaceutics, 67(2),
their mechanism of action. Journal
412.
of
Controlled
Release, 95(3),
pp.367-379.
and pp.406-
27. Kamatou, G. P., Vermaak, I., Viljoen, A. M., & Lawrence, B. M.
24. Yamane, M.A., Williams, A.C. and Barry,
of
B.W.,
1995.
Terpene
2013.
Menthol:
monoterpene
a
with
simple
remarkable
Penetration Enhancers in Propylene
biological
Glycol/water Co‐solvent Systems:
Phytochemistry, 96, 15-25.
Effectiveness and Mechanism of
28. Rajesh, N., Siddaramaiah, G. D., &
Action. Journal of pharmacy and
Somashekar,
pharmacology, 47(12A),
Formulation
pp.978-
properties.
C. and
N.
2010.
evaluation
of
biopolymer based transdermal drug
989. 25. Magnusson,
B.M.,
Runn,
P.,
Karlsson, K. and Koskinen, L.O.,
delivery. Int
J
Pharm
Pharm
Sci, 2(2), 142-147.
1997. Terpenes and ethanol enhance
29. Fang, C., Liu, Y., Ye, X., Rong,
the transdermal permeation of the
Z.X., Feng, X.M., Jiang, C.B. and
tripeptide
releasing
Chen, H.Z., 2008. Synergistically
human
enhanced transdermal permeation
epidermis. International journal of
and topical analgesia of tetracaine
pharmaceutics, 157(1), pp.113-121.
gel containing menthol and ethanol
thyrotropin
hormone
in
26. dos Anjos, J.L.V., de Sousa Neto, D.
in
experimental
and
and Alonso, A., 2007. Effects of
studies. European
ethanol/l-menthol on the dynamics
Pharmaceutics
and partitioning of spin-labeled
Biopharmaceutics, 68(3),
lipids
740.
in
the
stratum
clinical
Journal
of and
pp.735-
110
30. Okyar, A., Nuriyev, M., Yildiz, A., Pala-Kara, Z., Ozturk, N. and Kaptan, E., 2010. The effect of terpenes on percutaneous absorption of tiaprofenic acid gel. Archives of pharmacal
research, 33(11),
pp.1781-1788. 31. Lakshmi, P.K., Mounika, K. and Saroja, C.H., 2014. Transdermal permeation
enhancement
of
lamotrigine using terpenes. Journal of Pharmaceutical Care & Health Systems, 2014. 32. Ngawhirunpat, T., Thipwichai, S., Opanasopit, P., Rojanarata, T. and Panomsuk, S., 2012. Development and evaluation of ketoprofen acrylic transdermal Journal
patches. Tropical of
Pharmaceutical
Research, 11(4), pp.553-560.
