Farmaka Suplemen Volume 15 Nomor 1 29

Farmaka Suplemen Volume 15 Nomor 1

29

REVIEW: VARIASI METODE UJI DISOLUSI TERBANDING (UDT) Nor Izzati binti Mohamad Nor, Rina Fajri Nuwarda Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran Jl. Raya Bandung Sumedang KM 21, Jatinangor Indonesia [email protected] ABSTRAK

Menurut BPOM, uji ekivalensi sesuatu produk obat dapat dilakukan dengan Uji Disolusi Terbanding (UDT). UDT adalah uji disolusi komparatif yang dilakukan untuk menunjukkan similaritas ataupun perbedaan profil disolusi antara obat uji dengan obat inovator/komparator. UDT juga dapat digunakan untuk memastikan ekivalensi dan sifat-sifat produk sesuatu produk obat. Uji ini dilakukan dalam media disolusi dengan pH yang disesuaikan dengan kondisi in vitro yaitu pada pH 1,2; 4,5; dan 6,8. Terdapat tiga metode yang dianjurkan oleh FDA untuk melakukan uji disolusi terbanding ini seperti metode model-independen, metode modeldependen dan metode ANOVA. Hasil daripada penelitian, metode berbasis ANOVA dan model-dependen agak rumit dan lebih diskriminatif jika dibandingkan dengan metode modelindependent (f-factors). Kata kunci: ANOVA, model-dependen, model-independen, UDT, uji disolusi terbanding

ABSTRACT

According to BPOM, the equivalence test of a drug product can be done with the Comparative Dissolution Test (CDT). CDT is a comparative dissolution test conducted to show the similarity or dissimilarity dissolution profiles between test drugs and innovator / comparator drugs. CDT can also be used to ensure the equivalence and product properties of a drug product. The test was performed in a dissolution medium with pH adjusted to in vitro conditions at pH 1.2; 4,5; And 6.8. There are three methods recommended by the FDA to perform this comparative dissolution test such as model-independent method, model-dependent method and ANOVA method. Based on the results, the ANOVA-based and model-dependent methods are more complex and more discriminative than the model-independent (f-factors) method. Keywords: ANOVA, comparative dissolution test, model-dependent, model independent


30

Pendahuluan

klorida pH 1,2 atau simulasi cairan lambung

Obat dengan kandungan dan bahan

tanpa enzim, medium dapar sitrat pH 4,5

aktif yang sama beredar di pasaran dengan

dan medium dapar fosfat pH 6,8 atau

nama yang berbeda. Produk yang berbeda

simulasi cairan intestinal tanpa enzim

dengan jumlah Active Pharmaceutical

(FDA,2000).

Ingredients

(API)

Uji

disolusi

terbanding

yang

sama

dapat

dilakukan bertujuan untuk membandingkan

perbedaan

pada

efek

profil disolusi antara produk uji terhadap

terapeutiknya (Esimone et al., 2008). Hal

produk inovator. Uji ini juga merupakan

ini mungkin karena perbedaan tingkat

studi awal sebelum uji ekivalensi secara in

penyerapan, perbedaan antara kemurnian

vivo dilakukan.

menunjukkan

bahan

aktif,

jenis

eksipien,

variabel

Secara umumnya, metode untuk

seperti

pengaruh

metode

pengujian uji disolusi terbanding in vitro ini

pencampuran dan prosedur granulasi serta

terbagi menjadi tiga kelompok utama; yaitu

parameter coating (Pillay and Fasshihi,

metode berbasis analisis varians (ANOVA)

1998).

(Mauger et al., 1986; Pollo et al., 1997),

manufaktur

Sesuatu sediaan farmasi seharusnya

metode model-independen (Sathe et al.,

memenuhi tiga kriteria utama yakni safety

1996; Shah et al., 1997) dan metode model-

(aman), efficacy (berefek), dan quality

dependen (Podczeck, 1993: Moore and

(berkualitas).

Flanner, 1996). Metode berbasis ANOVA

Untuk

produk

inovator,

evaluasi mengenai ketiga hal tersebut telah

tidak

dilakukan

dan

pemasangan kurva dan data disolusi

menyeluruh, mulai dari uji pre-klinik, uji

digunakan dalam bentuk native atau sebagai

klinik, sehingga post-marketing surveilance

transformasi sederhana dan analisisnya

dengan biaya yang sangat besar. Namun

mampu menunjukkan perbedaan antara

bagi produk obat generik (obat copy), telah

tingkat profil

dipersyaratkan

metode

secara

komprehensif

untuk

memenuhi

bergantung

pada

prosedur

dan bentuk. Karakterisasi

model-dependen

atau

metode

pensyaratan uji ekivalensi baik secara in

model-independen bergantung pada nilai

vitro maupun in vivo (Badan POM RI,

yang

2004).

perhitungan. Uji ekivalensi secara in vitro dapat

dilakukan

menggunakan

uji

disolusi

digunakan

untuk

Metode

melakukan

model-dependen

bagaimanapun, didasarkan pada fungsi matematika

yang

berbeda,

yang

terbanding dengan menggunakan 3 medium

menggambarkan profil disolusi. Setelah

disolusi yang berbeda; yaitu medium asam

fungsi yang sesuai telah dipilih, profil


disolusi

dievaluasi

31

bergantung

pada

parameter model turunan.

dayung) dengan kecepatan kelajuan putaran

Tujuan daripada review ini adalah untuk

mengetahui

berdasarkan

British

Pharmacopeia

metode

guideline selama 60 menit. Pengambilan

perbandingan profil disolusi yang berbeda

sampel sebanyak 5 ± 0.1 ml secara manual

yang dapat diaplikasikan dalam melakukan

akan dilakukan pada menit ke 10, 15, 30, 45

penelitian uji disolusi terbanding serta

dan 60 dan cairan akan diganti dengan

mengevaluasi setiap metode tentang cara

volume yang sama untuk memastikan

perhitungan

volume disolusi selalu konstan. Sampel

yang

apakah

menggunakan alat uji disolusi tipe 2 (tipe

berbeda

untuk

mendapatkan nilai profil disolusi.

kemudian akan diukur kadarnya dengan

Percobaan

menggunakan spektrofotometer UV. Untuk

Bahan

setiap produk tablet dilakukan pengujian

Tablet inovator dan produk obat uji

sebanyak 12 unit sediaan pada masing-

yang ingin digunakan, bahan baku yang

masing medium uji.

sesuai berdasarkan USP dan aquadest.

Analisis Data Bagi Pengujian Uji Disolusi

Alat

Terbanding Alat uji disolusi tipe 2 (tipe dayung),

Metode model-independen

pH meter, spektrofotometer UV, alat suntik,

Metode model-independen ini akan

kertas saring Whatman no 40, timbangan

menghasilkan nilai profil disolusi yang

analitik, dan alat-alat gelas lainnya.

akan memberikan perbandingan langsung dari

Metode

data

disolusi.

Metode

model-

independen ini terbagi dua, yaitu tes rasio

Bagi pembuatan kurva kalibrasi larutan baku dan uji disolusi, prosedur pembuatan dilakukan sesuai dengan tablet

dan f-factors. Tes rasio Tes rasio dilakukan sebagai rasio

yang ingin diuji.

persen obat yang dilarutkan, area di bawah

Uji Disolusi Terbanding

kurva disolusi, dan rata-rata waktu disolusi

Uji disolusi terbanding dilakukan

dari formulasi referensi dengan formulasi

dengan menggunakan tiga medium disolusi

uji pada waktu sampling yang sama. Tes

yang berbeda yaitu medium asam klorida

rasio yang paling umum dilakukan adalah

pH 1,2; medium dapar sitrat pH 4,5; dan

dengan perbandingan dua rata-rata waktu

medium dapar fosfat pH 6,8, dengan

disolusi atau mean

dissolution times

masing-masing sebanyak 900 ml dengan

(MDTs),

dapat

suhu 37 ± 0,5

ο

C. Uji dilakukan dengan

yang

menggunakan;

dihitung


32

dimana i nomor sampel, n adalah nomor

Dimana Ri adalah jumlah zat terlarut dari tablet inovator pada waktu tertentu, dan Ti

disolusi waktu sampel,

adalah

adalah jumlah zat terlarut dari tablet uji

waktu di titik tengah antara ti-1 dan ti, dan

pada waktu tertentu.

Δ𝑀𝑖 adalah jumlah tambahan pbat terlarut

Metode model-dependen

antara ti-1 dan ti.

Metode

model-dependen

adalah

Variance of dissolution times (VTs) boleh

metode matematis yang digunakan secara

dihitung dengan menggunakan;

ekstensif

untuk

mempresentasikan

parametrik dari data disolusi. Interpretasi kuantitatif terhadap nilai yang diperoleh dalam pengujian disolusi lebih mudah Dan relative dispersion of dissolution times (RDs) menggunakan;

dengan

menggunakan

persamaan

matematis, yang mengekspresikan profil

RD = VT

pelepasan API yang berfungsi untuk 2

MDT

beberapa paramater yang terkait dengan

F-factors

bentuk sediaan farmasi. Beberapa model

F-factors terbagi kepada faktor perbedaan (f1) dan faktor kesamaan (f2). Faktor perbedaan menghitung perbedaan persentase antara dua kurva pada setiap titik dan

mengukur

persentase

kesalahan

matematika yang paling relevan dan lebih sering

serta

yang

menggambarkan profil disolusi multipoint adalah seperti di bawah ini; i. Model Zero-Order

sepanjang semua titik waktu dengan menggunakan rumus;

digunakan

Merupakan pelarutan obat dari bentuk sediaan yang tidak dipisahkan dan pelepasan obat secara perlahan yang dapat dinyatakan dengang menggunakan rumus;

dimana Ri dan Ti adalah persentase obat

Qt = Q0 + K0 t

yang melarut daripada referensi dan produk

dimana Qt adalah jumlah obat terlarut pada

uji pada setiap titik sampel.

waktunya, Q0 adalah jumlah awal obat

Faktor kesamaan, f2 dapat dihitung dengan menggunakan rumus;

dalam larutan (pada kebiasaannya Q0 = 0) dan K0 adalah konstanta pelepasan urutan nol

yang

dinyatakan

konsentrasi / waktu.

dalam

satuan


33

Aplikasi : Rumus ini dapat digunakan untuk

pada 1961. Pada awalnya model ini disusun

menggambarkan

dari

untuk sistem planar, namun diperluas ke

beberapa jenis bentuk sediaan modified

sistem geomatik dan sistem berpori yang

release, seperti dalam kasus beberapa

berbeda. Rumus bagi Higuchi model ini

sistem transdermal, serta tablet matriks

adalah;

pelarutan

obat

ft= Q = KH * t ½

dengan obat terlarut rendah dalam bentuk coated dan sistem osmotik.

dimana Q adalah jumlah pelepasan obat

ii. Model First-Order

dalam waktu t per satuan luas. KH adalah

Model

ini

digunakan

untuk

Higuchi konstan disolusi.

menggambarkan absorpsi/eliminasi obat


tertentu,

menggambarkan disolusi obat daripada

meskipun

sulit

mengkonseptualisasikan secara

teoritis.

untuk

mekanisme

Pelepasan

obat

ini

beberapa tipe sediaan farmasi modified

yang

release, seperti beberapa sistem trasndermal

mengikuti kinetika orde

dan tablet matrix yang larut dalam air.

pertama ini dapat dihitung menggunakan

iv. Model Hixson and Crowell

rumus;

Hixson dan Crowell menyatakan dC/dt = -KC

bahwa area reguler partikel sebanding

dimana, K adalah tingkat pertama order

dengan cube root volumenya. Mereka

konstan dalam unit time-1.

mendapatkan persamaan;

Rumus

ini

juga

dapat

W0 1/3 – Wt 1/3 = k t

dihitung

menggunakan;

dimana, Wo adalah jumlah awal obat dalam

log C = log C0 – Kt/2.303

bentuk sediaan farmasi, Wt adalah jumlah

dimana, C0 adalah konsentrasi awal obat, K

obat yang tersisa dalam bentuk sediaan

adalah tingkat pertama order konstant, dan t

farmasi pada waktu t, dan k (Kappa) adalah

adalah masa.

konstanta yang menggabungkan hubungan


volume - permukaan. Persamaan tersebut

menggambarkan pelarutan obat dalam

menggambarkan pelepasan dari sistem

bentuk sediaan farmasi seperti obat yang

dimana

larut dalam air dalam sistem berpori.

permukaan dan diameter patrikel atau

iii. Model Higuchi

tablet.

ada

perubahan

pada

area

Merupakan contoh pertama bagi

Aplikasi : Ekspresi ini berlaku untuk bentuk

model matematis yang bertujuan untuk

sediaan farmasi seperti tablet, dimana

menggambarkan pelepasan obat dari sistem

disolusi terjadi pada bidang yang sejajar

matriks yang telah diusulkan oleh Higuchi


34

dengan permukaan obat jika dimensi tablet

melihat apakah disolusi profil produk obat

berkurang secara proporsional.

itu paralel. Wilks lamba statistik lebih

v. Model Korsmeyer-Peppas

sering digunakan untuk mendapatkan nilai

Korsmeyer memperoleh hubungan semi-emperikal

sederhana

yang

p pada MANOVA (Kanik, 1999). Untuk tahap kedua, satu kelompok univariat

menghubungkan pelepasan obat secara

analisis

eksponensial

dilakukan.

dari

sistem

polimerik

berulang Kali

(univariat ini,

ANOVA)

persentase

yang

berkenaan dengan waktu kambuh. Untuk

dilarutkan, diuji secara terpisah pada setiap

mengetahui mekanisme pelepasan obat,

titik waktu untuk melihat apakah ada

data

60%

perbedaan di antara produk obat tersebut.

Korsmeyer-Peppas

Maka prosedur post hoc diterapkan untuk

pelepasan

digunakan

obat

dalam

pertama

model.

menentukan dari mana perbedaan itu Mt / M∞ = K * tn

dimana,

Mt

/

M∞ adalah

muncul: perbandingan berpasangan sebagai pelepasan

produk

uji

terhadap

produk

rujukan

pelepasan obat pada waktu t, K adalah laju

dilakukan dengan perbandingan ganda

pelepasan konstan dan n adalah eksponen

menggunakan uji Dunnett’s t-test (dua sisi)

pelepasan

dan kontras berulang diterapkan secara

Aplikasi Model ini digunakan untuk

terpisah untuk setiap produk obat bagi

menganalisa pelepasan bentuk sediaan

perbandingan persen yang dilarutkan pada

polimer, ketika mekanisme pelepasan tidak

waktu berurutan. Kontras juga merupakan

diketahui atau bila lebih dari satu jenis

jenis perbandingan ganda (Lomax, 1998).

fenomena pelepasan yang terlibat.

Untuk metode berbasis ANOVA, analisis

Metode model ANOVA

dilakukan dengan menggunakan perangkat

Dalam model ini, persentase yang dilarutkan adalah variabel terikat dan waktu merupakan faktor yang berulang. Sumber

lunak SPSS 8.0 for Windows. Hasil dan Pembahasan Berdasarkan

tiga

metode

yang

variasi adalah waktu, produk obat, dan

dianjurkan oleh FDA, ternyata setiap

interaksi antara waktu dan produk obat.

daripada metode mempunyai kelebihan dan

Percobaan dimulai dengan melakukan

kekurangan yang tersendiri.

pendekatan

Metode model-independen

multivariat

(MANOVA).

MANOVA mampu menguji apakah ada

Antara model-independen, f-factors

perbedaan yang signifikan antara produk

lebih sering digunakan untuk penelitian uji

obat-obatan dengan persen yang dilarutkan

disolusi terbanding. Faktor perbedaan (f1)

bergantung

adalah sebanding dengan perbedaan rata-

waktu,

contohnya

dengan


35

rata antara kedua profil, sedangkan faktor

disimulasikan

kemiripan (f2) berbanding terbalik dengan

metode Bootstrap. Distribusi yang relatif

perbedaan kuadrat rata-rata antara dua

kuat dan koreksi statistik kemiringan dapat

profil, dengan penekanan pada perbedaan

diperoleh.

yang lebih besar di antara semua titik

Metode model-dependen

waktu. Penggunaan faktor-faktor ini juga direkomendasikan

menggunakan

Model standar dalam analisis data

perbandingan

disolusi adalah hukum cubic root (Hixson

profil disolusi dalam panduan FDA untuk

dan Crowell, 1931), persamaan waktu akar

industri (FDA, 1995). Sesuai dengan

kuadrat (Higuchi, 1963), dan eksponensial

panduan ini, umumnya nilai f1 sehingga 15

orde pertama (Gibaldi dan Feldman, 1967).

(0-15) dan nilai f2 lebih besar dari 50 (50-

Namun, untuk kasus tablet secara umum,

100) bagi memastikan kesamaan atau

interaksi disintegrasi dan disolusi adalah

kesetaraan dari dua kurva.

rumit dan memerlukan model yang sesuai

Shah

dkk.

untuk

dengan

(1998)

menyatakan

bahwa, f-factors mempunyai sensitifitas setelah

disolusi

85%,

untuk profil disolusi berbentuk S. Setelah

melengkapi

model

ini

maka

dengan data disolusi unit individual,

direkomendasikan jumlah titik sampel

pemilihan didasarkan pada perbandingan

dibatasi tidak lebih dari satu, setelah sampel

fitur berikut dari model: (i) koefisien

mencapaidisolusi 85%. Oleh karena itu,

determinasi

nilai faktor f1 dan f2 dihitung secara terpisah

perbedaan absolut yang lebih kecil antara

untuk disolusi hingga menit ke 20 (waktu

masing-masing

dimana 85% bahan obat dilarutkan dari

dipersiapkan dengan yang benar-benar

produk yang diuji), menit ke 30 (waktu di

terlarut dan (iii) rata-rata kuadrat sisa yang

mana profil disolusi hampir mencapai

lebih kecil. Dalam menentukan model mana

dataran tinggi akhir), dan menit ke 45

yang lebih akurat, diplot grafik kuantitas

hingga ke 60 (waktu dimana proses disolusi

produk uji yang terdisolusi terhadap titik

selesai).

masa yang berbeda.

Terdapat pendekatan baru yang telah dikembangkan oleh Prior dkk. (2002)

yang

lebih

tinggi,

persentase

(ii)

yang

Metode ANOVA Kedua

pendekatan

univariat

mengenai faktor persamaan (f2). Dalam

(ANOVA) dan pendekatan multivariat

penelitian

(MANOVA)

tersebut,

telah

ditunjukkan

dapat

digunakan

untuk

bahwa faktor kesamaan (f2) adalah ukuran

analisis ukuran berulang. Secara umum,

sederhana untuk perbandingan dua profil

analisis univariat lebih informatif dan

disolusi. Distribusi statistik matrik f2 telah

interpretasinya lebih mudah, sedangkan


analisis

36

multivariat

transformasi

memerlukan

sederhana

dengan

menggunakan

metode

langkah-

model-independen yaitu f-factors, di mana

langkah berulang seperti pembentukan

nilai faktor perbedaan (f1) dan faktor

variabel berbeda urutan atau non sekuensial

persamaan

dan ini dapat membuat interpretasi menjadi

dibandingkan dengan standar yang telah

lebih sulit. Oleh karena itu, jika ada

ditetapkan.

perbedaan keseluruhan antara perlakuan

Daftar Pustaka

atau kondisi akibat MANOVA, prosedur

Esimone C. O., Okoye F. B., et al. 2008. In

ANOVA dan post hoc univariat diterapkan

Vitro Bioequivalence Study of

untuk

Nine Brands of Artesunate Tablets

menemukan

pada

adalah

sumber

perbedaan

tersebut (Johnson dan Wichern, 1982).

dijelaskan

untuk

uji

disolusi

secara

umum,

berdasarkan

dihitung

dan

Borne Dis. 45(1):60-65. Badan POM RI. 2004. Pedoman Uji

terbanding adalah sesuai untuk digunakan. Namun

dapat

Marketed in Nigeria. J Vector

Secara keseluruhan, setiap metode yang

(f2)

Bioekivalensi. Jakarta. hl 1-5. FDA.

1995.

Guidance

for

kebanyakan penelitian yang telah diamati

Immediate

menyatakan

berbasis

Dosage Forms – Scale-up and

ANOVA dan model-dependen agak rumit

Postapproval Changes: Chemistry,

dan lebih diskriminatif walapun metode

Manufacturing, and Controls; In

tersebut dapat memberikan informasi lebih

Vitro Dissolution esting, and In

banyak tentang profil disolusi sesuatu

Vivo

produk jika dibandingkan dengan f-factors.

Documentation. Center for Drug

Untuk interpretasi yang lebih cepat, f-

Evaluation

factors lebih mudah digunakan karena

Rockville, MD. November.

bahwa

metode

hanya satu nilai yang diperoleh untuk

FDA.

Release

Industry:

Solid

Oral

Bioequivalence

and

Research,

1997. Guidance for Industry:

menggambarkan kesetaraan kedua profil

Dissolution Testing of Immediate

disolusi obat tersebut.

Release Solid Oral Dosage Forms.

Kesimpulan

Center for Drug Evaluation and

Berdasarkan analisis dari metode-

Research, Rockville, MD. August.

metode tersebut, dapat disimpulkan bahwa

FDA. 2000. Guidance for Industry: Waiver

setiap metode memiliki karakteristik yang

of In Vivo Bioavailibility and

berbeda dalam mencari profil disolusi.

Bioequivalence

Namun, metode yang paling mudah dan

Immediate-Release

ringkas dalam mencari profil disolusi

Dosage

Forms

Studies

for

Solid

Oral

Based

on

a


37

Biopharmaceuticas

Claasification

Dissolution Data. Drug Dev. Ind.

Systems. U.S Department of Health Services,

Center

for

Drug

Pharm. 12, 969-992. Moore,

J.W.,

Flanner,

Evaluation and Research (CDER).

Mathematical

Rockville. pg 1-8.

Dissolution

Gilbaldi,

M.,

Feldman,

S.

1967.

H.H.

1996.

Comparison Profiles.

of

Pharm.

Technol. June, 64-74.

Establishment of Sink Condition in

Pillay V. And Fassihi R. 1998. Evaluation

Dissolution Rate Determinations.

and comparison of dissolution data

Theoretical

and

derived from different modified

Application to Non-disintegrating

release dosage forms: an alternative

Dosage Forms. J. Oharms. Sci. 56,

method.

1238-1242.

55(1):45-55.

Considerations

Higuchi T. 1963. Mechanism of SustainedAction

Medication:

J

Control

Release.

Podczeck, F. 1993. Comparison of In Vitro

Theoretical

Dissolution Profiles by Calculating

Analysis of Rate of Release of

Mean Dissolution ime (MDT) or

Solid drug Dispersed in Solid

Mean Residence Time (MRT). Int.

Matrices. J. Pharm. Sci. 52, 1145-

J. Pharm. 97, 93-100.

1149. Hixson,

Polli, J.e., Rekhi, G.S., Ausgburger, L.L.,

A.W.,

Crowell,

J.H.

1931.

Shah, V.P. 1997. Methods to

Dependence of Reaction Velocity

Compare Dissolution Profiles and a

Upon Surface and Agitation I –

Rationale for Wide Dissolution

Theoretical

Specifications

Consideration.

Ind.

Eng. Chem. 23, 923-931.

Multivariate

Metoprolol

Tartrate Tablets. J. Pharm. Sci. 86,

Johnson, R.A., Wichern, D.W. 1982. Applied

for

690-700.

Statistical

Prior A., Frutos P. Frutos G., Torrado,

Analysis.Prentice-Hall. Englewood

Susana, Correa C. 2002. Estudio

Cliffs. NJ.

Comparativo de Ios Medicamentos

Kanik, E.A. 1999. The Assumption of

Integrantes del Grupo Homogeneo

Equality of Population Covariance

‘Allupurionol

Natrices in MANOVA. Ph. D.

comprimidos’,

Theis,

Portuguese

University

of

Ankara,

Turkey. Mauger, J.W., Chilko, D., Horward, S. 1986. On the Analysis of the

300 V

mg

30

Spanish-

Conference

on

Controlled Drug Release. Abstract Book. 159-160.


38

Sathe, P.M., Tsong Y., Shah, V.P. 1996. In Vitro

Dissolution

Profile

Comparison:

Statistic

and

Analysis,

Model-dependent

Approach. Pharm. Res. 13, 17991803. Shah, V.P., Lesko, L.J., Fan, J., Fleischer, N., Handerson, J., Malinowski, H., Makary, M., Ouderkirk, L., Roy, S.,

Sathe,

P.,

Singh,

G.J.P.,

Tillman, Tsong, Y., Williams, R.L. 1997. FDA Guidance for Industry: Dissolution Technol. 4, 15-22. Shah, V.P., Tsong, Y., Sathe, P., Liu, J., P. 1998. In Vitro Dissolution Profile Comparison – Statistics and Analysis of the Similarity Factor, f2. Pharm. Res. 15, 889-896

Farmaka Suplemen Volume 15 Nomor 1 29

Recommend Documents