FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2013 - 2014
EVIDENTIE VOOR HET GEBRUIK VAN DOELGERICHTE "TARGETED" THERAPIEËN BIJ VERGEVORDERD ENDOMETRIUMCARCINOOM
Anne-Marie VAN DER BIEST
Promotor: Prof. Dr. Hannelore Denys
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
i
Voorwoord
Kanker van het endometrium is een ziekte die door de mazen van het net valt. Velen hebben zelfs nog nooit van deze aandoening gehoord. Nochtans vormt deze ziekte een reële bedreiging voor de oudere vrouwen in onze samenleving en haar frequentie zal waarschijnlijk toenemen samen met de vergrijzing van de bevolking. Vrouwen met risicofactoren zijn zich vaak niet bewust van de alarmsymptomen, waarvan de vroegtijdige erkenning levensreddend kan zijn. De ziekte in zijn ergste vorm treft een zeer kwetsbare groep oude, zwaarlijvige en weinig fitte patiënten, die vaak nog maar weinig participeren in het maatschappelijk leven. Er is duidelijk nood aan aandacht voor deze patiënten en bekendmaking van deze ziekte bij het grotere publiek. Ik hoop dat ik, met de kennis die ik bij het maken van deze thesis opgedaan heb, hiertoe mijn steentje kan bijdragen. Publieke belangstelling voor het probleem kan immers de inzet van de grote investeerders op kwalitatief beter onderzoek naar deze “vergeten kanker” stimuleren. Intensiever wetenschappelijk onderzoek kan misschien eindelijk verandering brengen in het feit dat er de laatste 50 jaar nog geen vooruitgang is geboekt in de behandeling voor deze ziekte. Ik vond het heel leerrijk om mij te verdiepen in deze problematiek. Niet enkel omdat de medische oncologie op wetenschappelijke vlak een boeiend vakgebied is, maar vooral omdat het een aanleiding was om buiten het strikt medische probleem te kijken naar het grote geheel en de maatschappelijke kwesties die rond deze ziekte bestaan. Ik wil in dit verband mijn promotor, Prof. Hannelore Denys, speciaal bedanken om mij te helpen beide aspecten van het probleem van baarmoederkanker in onze samenleving aan te kaarten in dit eindwerk. Haar kritische nazicht van mijn teksten en de leerrijke en motiverende gesprekken en opmerkingen hebben mij vele inzichten bijgebracht.
Ik wil ook van de gelegenheid gebruik maken om iedereen te bedanken die mij terzijde staat om deze studies tot een goed einde te brengen. Sander wil ik bedanken voor zijn hulp met de figuren en de lay-out in dit eindwerk, maar vooral voor zijn onvoorwaardelijke steun en geduld sinds ik besliste om terug te keren naar de schoolbanken. Mijn ouders en zus stonden bij het schrijven van deze thesis weer paraat bij nood aan aanmoedigingen en advies. Rest mij nog mijn oud-collega’s Saskia en Inge - te bedanken: zonder hen zouden de eerste stappen als geneeskundestudent zoveel moeilijker geweest zijn. Bedankt allemaal.
Anne-Marie Gent, 29 maart 2014
ii
Inhoudstafel SAMENVATTING .............................................................................................................................. 1 1
HET ENDOMETRIUMCARCINOMA....................................................................................2 1.1
EPIDEMIOLOGIE VAN BAARMOEDERKANKER ..........................................................................2
1.2
HISTOLOGISCHE TYPERING .....................................................................................................4
1.3
RISICOFACTOREN....................................................................................................................6
1.3.1 Metabole risicofactoren .....................................................................................................6 1.3.2 Iatrogene oorzaken ............................................................................................................7 1.3.3 Anovulatie/Infertiliteit ........................................................................................................7 1.3.4 Overige risicofactoren .......................................................................................................8 1.3.5 Factoren die het risico reduceren ......................................................................................9 1.4
SCREENING EN DIAGNOSE ......................................................................................................9
1.4.1 Screening............................................................................................................................ 9 1.4.2 Symptomen en klinische tekens ..........................................................................................9 1.4.3 Diagnose ............................................................................................................................ 9 1.5
STADIËRING EN RISICOSTRATIFICATIE ..................................................................................10
1.5.1 Evolutie ............................................................................................................................ 10 1.5.2 Stadiëring .........................................................................................................................11 1.5.3 Risicostratificatie .............................................................................................................12 1.6
HUIDIGE THERAPEUTISCHE MODALITEITEN EN
BELEID ......................................................... 13
1.6.1 Curatieve behandelingsmogelijkheden ............................................................................13 1.6.2 Behandeling in palliatieve setting ....................................................................................13 1.6.3 Follow up .........................................................................................................................15 1.7
PROGNOSE ............................................................................................................................ 15
1.8
RATIONALE VOOR DEZE STUDIE EN DEFINIËRING VAN DE ONDERZOEKSVRAAG ....................16
2
METHODOLOGIE ..................................................................................................................18
3
RESULTATEN .........................................................................................................................20 3.1
HORMONALE THERAPIE ........................................................................................................20
3.1.1 Etiopathogenese van het endometrioid carcinoom .......................................................... 20 3.1.1.1 Rol van oestrogeen en progesteron ...........................................................................20 3.1.1.2 Rol van oestrogeen en progesterone receptoren .......................................................22 3.1.2 Hormonale behandelingsvormen .....................................................................................24 iii
3.1.2.1 Progestagenen .......................................................................................................... 24 3.1.2.2 Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM): Tamoxifen, Arzoxifene ... 25 3.1.2.3 Anti-oestrogenen: Fulvestrant .................................................................................. 26 3.1.2.4 Aromatase Inhibitoren: Letrozole, Anastrozole ....................................................... 26 3.1.3 Evidentie voor het gebruik van hormonale therapie in de behandeling van vergevorderd en recidiverend endometriumcarcinoom (Tabel 11) .................................................................. 26 3.1.3.1 Progestagenen - SERM’s ........................................................................................ 26 3.1.3.2 Aromatase inhibitoren .............................................................................................. 31 3.2
NIEUWE DOELGERICHTE THERAPIEËN .................................................................................. 34
3.2.1 Moleculaire achtergrond ................................................................................................. 34 3.2.1.1 Moleculaire kenmerken Type 1 carcinoom ............................................................. 35 3.2.1.2 Moleculaire kenmerken niet-endometroïd endometriumcarcinoma ........................ 38 3.2.2 Evidentie voor het gebruik van mTOR inhibitoren in de behandeling van vergevorderd en recidiverend endometriumcarcinoom (Tabel 12) .................................................................. 39 4
DISCUSSIE ............................................................................................................................... 43
5
REFERENTIES ........................................................................................................................ 48
iv
Lijst van illustraties Figuren Figuur 1 Leeftijdgestandaardiseerde incidentie en mortaliteit van de verschillende tumoren bij vrouwen. ..... 2 Figuur 2: Leeftijdsspecifieke incidentie kanker van het corpus uteri (C54) ..................................................... 3 Figuur 3: De normale endometriale cyclus .....................................................................................................20 Figuur 4: Steroïdhormoon producerende enzymen: Aromatase, 17-β-Hydroxysteroïd dehydrogenase .........21 Figuur 5: Cellulaire effecten oestrogeen-receptor complex. ............................................................................23 Figuur 6: Mechanismen van inhibitie van de oestrogeenactiviteit door progesterone. ....................................24 Figuur 7: Hoge versus lage dosis medroxyprogesterone acetaat. .....................................................................29 Figuur 8: Interactie tussen mTOR en ER. ........................................................................................................33 Figuur 9 : doelwitgerichte therapieën tegen HRpositieve carcinoma...............................................................35 Figuur 10: AKT/PI3K/mTOR signaaltransductie en PTEN inhibitie. .............................................................37
Tabellen Tabel 1: Histopathologische subtypes endometriumcarcinoom. ...................................................................... 4 Tabel 2: Kenmerken Type I en Typer II Endometriumcarcinoom . ................................................................... 5 Tabel 3: Risicofactoren voor de ontwikkeling van endometriumkanker. .......................................................... 8 Tabel 4: Correlatie tussen diepte van myometriale invasie en histologische graad met de incidentie van pelviene en para-aortische metastasen.............................................................................................................. 11 Tabel 5: Stadiëring volgens FIGO: chirurgische classificatie (2010) .............................................................. 11 Tabel 6: Verdeling volgens FIGO stadium bij diagnose. ................................................................................. 12 Tabel 7: Factoren die het risico op herval en overlijden beïnvloeden .............................................................. 13 Tabel 8: Prognose van het endometriumcarcinoom (EC) volgens stadium en histologisch subtype . ............ 16 Tabel 9: Mesh-termen ...................................................................................................................................... 19 Tabel 10: Proportie ER en PR positieve tumoren .......................................................................................... 25 Tabel 11: klinische studies: hormonale therapie: ........................................................................................... 28 Tabel 12: klinische studies: mTOR-inhibitoren ............................................................................................... 41 Tabel 13: Endometriumcarcinoom versus borstcarcinoom: vergelijking # hits in de Medline databank ...... 45 Tabel 14: “Source of spending data: NCI Office of Budget and Finance (OBF).” .......................................... 45
v
Samenvatting Endometriumcarcinoom is de vierde meest frequente tumor bij vrouwen in België. De gemiddelde leeftijd bij diagnose bedraagt 68 jaar. Per jaar sterven er in België meer dan 200 vrouwen aan deze ziekte. Endometriumcarcinoom is een neoplasie die ontstaat in het klierepitheel van het baarmoederslijmvlies. Histologisch bestaan er verschillende subtypes waarvan het endometroïde carcinoom het meest frequent (80%) voorkomt. Op basis van de verschillen in het klinische gedrag hanteert men frequent een opdeling in type I en type II tumoren. Type I tumoren zijn oestrogeengevoelig en hebben een goede prognose. Type II tumoren zijn niet gerelateerd aan oestrogeenblootstelling, hebben een agressievere biologie en hebben een veel slechtere prognose. Obesitas,
hypertensie
en
diabetes
mellitus
zijn
de
belangrijkste
risicofactoren
voor
endometriumcarcinoom. De ziekte kan ook op genetische basis voorkomen bij jongere patiënten met het Lynch Syndroom. De mortaliteit is het hoogste in de patiënten met vergevorderde ziekte en bij die vrouwen waarbij de tumor recidiveert. De vijfjaarsoverleving in deze patiëntengroep bedraagt
slechts
20%.
Vergevorderde
en
recidiverende
endometriumcarcinomen
met
symptomatische metastasen vereisen klassiek een systemische behandeling met radiotherapie en/of chemotherapie. Chemotherapie heeft een matig effect op de levensverwachting van deze patiënten, met een gemiddelde overleving van 7 à 10 maanden. Dit zijn vaak echter niet fitte patiënten waarbij deze therapieën niet mogelijk zijn. Bij deze patiënten probeert men met progestativa de symptomen te bestrijden. In dit literatuuronderzoek werd de doeltreffendheid van deze hormonale behandeling nagegaan. Ook het effect van experimentele doelgerichte therapieën werd onderzocht. Het gebruik van progestativa wordt door de literatuur zwak onderbouwd. De effectiviteit van deze behandelingen op vlak van overleving werd nog niet overtuigend aangetoond. De klinische studies die deze behandelingen evalueren bleken zeer weinig statische bewijskracht te hebben door de kleine studiepopulaties. Nieuwe targeted therapieën die beschikbaar zijn voor andere types carcinomen werden nog niet voldoende bestudeerd voor endometriumcarcinoom. Er is op dit moment geen doeltreffende behandeling beschikbaar voor vrouwen met vergevorderd endometriumcarcinoom. In de kliniek gebruikt men al jaren progestativa omdat er voor deze patiënten geen andere medicaties geregistreerd zijn. Er is dringend nood aan aandacht en degelijk onderzoek voor deze “vergeten kanker” om de prognose van deze vrouwen te kunnen verbeteren.
1
1 1.1
Het endometriumcarcinoma Epidemiologie van baarmoederkanker
Het endometriumcarcinoom is een neoplasie die uitgaat van het klierepitheel van de mucosa van de baarmoeder en de meest frequente kanker van het corpus uteri. Wereldwijd is baarmoederkanker de 5e meest voorkomende tumor bij vrouwen. In 2012 werden 319.600 nieuwe patiënten met deze tumor gediagnosticeerd, 76.100 vrouwen overleden aan de ziekte (1). Baarmoederkanker is het meest frequente carcinoom in de vrouwelijke genitale tractus in de Westerse wereld en de tweede meest frequente pelviene tumor in ontwikkelingslanden na het cervixcarcinoom (2). De voor leeftijd gestandaardiseerde incidentie en mortaliteit wereldwijd bedraagt 8,2 per 100.000 vrouwen per jaar (mortaliteit 1,8) (1).
Figuur 1 Leeftijdgestandaardiseerde incidentie en mortaliteit van de verschillende tumoren bij vrouwen. Ontwikkelde versus ontwikkelingslanden. (Globocan, 2012, Beshikbaar op: http://globocan.iarc.fr, dd 21/03/2014)
2
In de geïndustrialiseerde landen komen deze tumoren frequenter voor dan in de minder ontwikkelde landen met incidenties respectievelijk 14,7 (mortaliteit 2,3) en 5,4 (mortaliteit 1,5) per 100.000 vrouwen per jaar (figuur 1). Anno 2011 werden 1414 Belgische vrouwen met de ziekte gediagnosticeerd (3). De voor leeftijd gestandaardiseerde incidentie voor kanker van het corpus uteri in België bedraagt 12,47/100.000 vrouwen per jaar (3). Hiermee is het endometriumcarcinoom de 4e meest frequente maligniteit bij vrouwen na borst-, long- en colorectale tumoren en maakt deze ziekte 40-45% uit van alle gynaecologische tumoren (exclusief het mammacarcinoom) (4). In 2008 overleden 214 vrouwen ten gevolge van corpus uteri kanker. Baarmoederkanker is hiermee in België de 14e meest frequente oorzaak van kankersterfte bij vrouwen (1.9%, voor leeftijd gestandardiseerde mortaliteit 1,4/100.000 persoonjaren; data 2008) (5). Het is typisch een aandoening van de postmenopausale vrouw en de gemiddelde leeftijd bij diagnose bedraagt 68 jaar (5) (figuur 2). Het endometriumcarcinoom manifesteert zich zelden (10% van de gevallen) bij pre- en perimenopauzale vrouwen. Sporadisch treedt de ziekte op bij vrouwen jonger dan 40 jaar. Het cumulatief risico op het ontwikkelen van baarmoederkanker (0-74 jaar) bedraagt in België 1,6 % (3).
Figuur 2: Leeftijdsspecifieke incidentie kanker van het corpus uteri (C54) (Belgische Kankerregister 2011, Beschikbaar op: http://www.kankerregister.org, dd 21/03/2014)
3
1.2
Histologische typering
In het uterusweefsel kunnen maligne processen op verschillende niveaus ontstaan. Grosso modo onderscheidt
men
endometriumcarcinomen
(vanuit
het
klierepitheel),
endometrium-
carcinosarcomen (sarcomateuze ontaarding op niveau van het epitheel) en uteriene sarcomen (vanuit het myometrium en bindweefsel elementen van het epitheel). Uteriene sarcomen zijn agressieve tumoren met een slechte prognose maar omvatten slechts 3 tot 9% van de uteriene maligniteiten (6). Zij worden meestal beschouwd als een aparte groep tumoren. In deze scriptie wordt gefocust op de meest prevalente vorm, de zuivere carcinomen die ontstaan in het klierepitheel van het endometrium. De histopathologische subtypering van het endometriumcarcinoom gebeurt standaard volgens de classificatie van het WHO en the International Society of Gynecological Pathologists (tabel 1)(7). Endometrioid adenocarcinoma (75-80%)
Zeldzame types:
Variant met squameuze differentiatie
Mixed adenocarcinoma
Villoglandulaire variant
Mucineus adenocarcinoma
Secretoire variant
Squamous cell carcinoma
Ciliated cell variant
Transitional cell carcinoma
Sereus papillair adenocarcinoma (1-5%)
Kleincellig carcinoma
Heldercellig carcinoma (5-10%)
Ongedifferentieerd carcinoma
Tabel 1: Histopathologische subtypes endometriumcarcinoom. (7)
Het
endometroïde
adenocarcinoma
is
het
meest
frequente
histologische
type
endometriumcarcinoom (75-80%). De meeste endometroïde tumoren zijn goed gedifferentieerd met duidelijke kliervorming in het neoplastisch weefsel. Naargelang de mate van soliede groei (i.t.t. kliervorming) in het tumorweefsel en nucleaire atypie in de celkernen, worden de endometroïde carcinomen ingedeeld in graad 1, graad 2, en graad 3 tumoren (respectievelijk goed, matig en slecht gedifferentieerd) (7) . Veel minder frequent zijn de sereuze en heldercellige carcinomen (respectievelijk 5-10% en 15%). Dit zijn veel agressievere vormen, waarbij de ziekte zich meestal in een verder gevorderd stadium presenteert bij diagnose (7). Deze carcinomen vertonen veel frequenter invasie van het myometrium en van de bloedvaten en hebben een slechtere prognose als de endometroïde tumoren (8). De helft van de patiënten met een recidief hebben de sereuze of heldercellige vorm van endometriumcarcinoom (9).
4
De zeer zeldzame types endometriumcarcinoom (mucineus, transitional cell, kleincellig carcinoom) maken slechts minder als 2% uit van het totale aantal gevallen (7) . Het endometriumcarcinoom is een heel heterogene ziekte waarbij twee biologisch verschillende subtypes beschreven zijn op basis van verschillen in de moleculaire pathogenese. Type I en type II carcinomen verschillen in klinisch gedrag, in incidentie en prognose, en in oestrogeengevoeligheid (10, 11) (tabel 2). Het biologisch subtype bepaalt, samen met de lokale uitbreiding van de tumor, het risico op persisterende ziekte na primaire behandeling, alsook het risico op recidieven en op overlijden. Met betrekking tot de therapeutische benadering van de endometriumcarcinomen, wordt er naast
deze subtypering ook rekening gehouden met de histologische gradatie en de
uitgebreidheid. Kenmerk
Type1 (75-80%)
Type2 (10-20%)
Etiologie
oestrogeen gerelateerd
atrofisch endometrium
Leeftijd bij diagnose
jong, pre-/perimenopauzaal
late postmenopauze
Hyperplasie
aanwezig
afwezig
Histologische graad
laag
hoog
gem. stadium bij diagnose
laag
hoog
Invasie myometrium
minimaal
diep
Subtypes
endometroïd
sereus, heldercellig
Klinisch gedrag
stabiel
aggressief
Hormoonreceptor expressie
hoog
laag
Moleculaire genetica
PTEN KRAS PIK3CA Microsatelliet Instabiliteit Β-catenine
P53 Her2neu overexpressie Aneuploïdie
Tabel 2: Kenmerken Type I en Typer II Endometriumcarcinoom . Naar: (12-14)
Type I endometriumcarcinomen zijn de meeste voorkomende tumoren. 75-80% van de endometriumcarcinomen behoren tot dit –over het algemeen- laag risico subtype. Deze groep omvat de goed en matig gedifferentieerde (graad 1 en 2) carcinomen met een endometroïde histologie.
Ze ontstaan uit premaligne hyperplastische letsels (atypische en/of complexe
5
hyperplasie) die evolueren naar intra-epitheliale neoplasie. De metastasering gebeurt voornamelijk lymfogeen. In de carcinogenese van deze tumoren speelt langdurige niet-geopponeerde blootstelling aan oestrogenen de hoofdrol. Deze carcinomen exprimeren oestrogeen- en progesteronreceptoren (ER, PR) en zijn vaak gevoelig aan hormonale therapieën. Type I endometriumcarcinomen veroorzaken reeds in hun vroege stadia bloedingssymptomen en hebben, dankzij hun vroegtijdige diagnose en de mogelijkheid tot een curatieve heelkundige behandeling, een goede prognose. Type I tumoren ontstaan voornamelijk in relatief jongere pre- en postmenopauzale vrouwen. 10-20% van de endometriumcarcinomen zijn type II tumoren. Hieronder vallen de
slecht
gedifferentieerde (graad 3) endometroïde alsook de carcinomen met niet-endometroïde histologie (meest frequent de sereus papillaire en heldercellige carcinomen). Klinisch zijn dit hoog risico tumoren met een veel slechtere prognose als de type I carcinomen. Deze tumoren zijn agressiever, en metastaseren veel sneller dan de type I carcinomen. Deze carcinomen breiden snel uit door locale invasie, maar daarnaast ook door lymfatische en vasculaire embolisatie (15). Type II carcinomen treden voornamelijk op bij post-menopauzale vrouwen op oudere leeftijd en ontstaan typisch op een atrofisch endometrium. Meestal wordt er bij deze carcinomen geen precursor letsel gedefinieerd. Dit type tumorweefsel vertoont doorgaans slechts een heel lage of zelfs afwezige expressie van steroïdhormoonreceptoren (16). Deze carcinomen worden over het algemeen beschouwd als oestrogeen-onafhankelijke
tumoren,
waarschijnlijk
niet
geassocieerd
met
verhoogde
oestrogeenspiegels (17). Stilaan wordt het echter duidelijk dat de opdeling in type I en type II tumoren niet strikt toepasbaar is. In de klinische praktijk vindt men overlappende vormen terug, of tumoren met gecombineerde morfologische en moleculaire kenmerken (16, 18). 1.3 1.3.1
Risicofactoren Metabole risicofactoren
De drie metabole risicofactoren obesitas, diabetes mellitus en hypertensie bestaan vaak naast elkaar bij patiënten met endometriumcarcinoom en maken deel uit van de zogenoemde “triade van het endometriumcarcinoom”. In feite blijkt het metabool syndroom in zijn totaliteit een goede predictor van het risico op endometriumkanker (19). Voornamelijk obesiteit is hierbij de belangrijkste geassocieerde factor (20). Het door de bijnier geproduceerde androsteendion, wordt in het vetweefsel gearomatiseerd tot oestron (E1) (figuur 4) , waardoor de obese patiënte aan suprafysiologische oestrogeenconcentraties wordt blootgesteld. Een overgewicht van 25 kg zou geassocieerd zijn met een vertienvoudiging van het risico op
6
endometriumcarcinoom
(4).
Dit
effect
speelt
vooral
postmenopauzaal,
vermits
de
oestrogeenproductie in het vetweefsel dan niet meer geopponeerd wordt door cyclisch progesterone. Stimulatie van de IGF-I-receptoren in het endometrium door insuline en IGF-1 is verantwoordelijk voor het verhoogde risico bij patiënten met diabetes mellitus en insulineresistentie, waarbij insuline ageert als groeifactor. Insuline stimuleert daarenboven de ovariële androgeenproductie, met anovulatie tot gevolg. Daarnaast remt het de productie van SHBG (sex hormone-binding globuline) in de lever waardoor de vrije fractie E2 (oestradiol) verhoogt (21). 1.3.2
Iatrogene oorzaken
Postmenopauzale oestrogeentherapie zonder toevoeging van progestagenen leidt na 5 jaar in 30% van de gevallen tot endometriumhyperplasie (4). Cyclische oestrogeentherapie zonder toevoeging van progestagenen is nu dan ook obsoleet geworden. Gemiddeld een derde van de patiënten die behandeld werden met deze, voorheen frequent gebruikte, therapie voor menopauzale klachten ontwikkelde een endometriumcarcinoom (22). Tamoxifen, standaard gebruikt als adjuvante anti-oestrogeen behandeling van het borstcarcinoom, oefent een zwakke oestrogene werking uit op het endometrium. Eén van de belangrijkste nevenwerkingen van deze Selectieve Oestrogeen Receptor Modulator (SERM) is dan ook het verhoogde risico op endometriumcarcinoma door zijn proliferatief effect op het endometrium. Dit vormt vooral een probleem bij postmenopauzale vrouwen onder tamoxifenbehandeling. Een behandeling van langer dan 2 jaar, gaat gepaard met een 2,5-voudige verhoging van het risico (23). 1.3.3
Anovulatie/Infertiliteit
Nulliparen hebben een tot tweemaal verhoogd risico op endometriumkanker. Uit recente studies is gebleken dat nullipariteit een onafhankelijke risicofactor is, die los staat van andere hormoongerelateerde risicofactoren (24). Het exacte mechanisme werd nog niet opgehelderd, maar mogelijks heeft deze risicoverhoging te maken met de vaak anovulatoire pathologie bij patiënten met subfertiliteit. De hiermee gepaard gaande luteale insufficiëntie veroorzaakt aldus een oestrogeenovergewicht. Het
polycystisch
ovarieel
syndroom
is
geassocieerd
met
het
voorkomen
van
het
endometriumcarcinoom op zeer jonge leeftijd (jonger dan 35 jaar) (25). Analoog hieraan hebben ook vrouwen die laattijdig in menopauze gaan een verhoogd risico. Een langdurige perimenopauzale periode met frequente anovulatoire cycli veroorzaakt een milieu met een overmaat aan oestrogene stimuli, onvoldoende tegengewerkt door progesterone (10).
7
1.3.4
Overige risicofactoren
Oestrogeenproducerende tumoren van het ovarium (granulosaceltumoren) komen frequent voor in associatie met type I endometriumcarcinomen (26). Patiënten met leverinsufficiëntie hebben een verhoogd risico omwille van de verminderde metabolisatie van oestrogeen en de verlengde blootstelling van het baarmoederslijmvlies aan deze hormonen (4). Hoewel het endometriumcarcinoom in het merendeel van de gevallen sporadisch voorkomt (90%), ontstaat de ziekte in 10% op een genetische achtergrond (16). Het Lynch syndroom (hereditair nonpoliposis colorectaal kankersyndroom, HNPCC) predisponeert tot de ontwikkeling van endometriumcarcinoom, ovarium- en coloncarcinoom. Endometriumkanker ontwikkelt zich bij deze patiënten op relatief jonge leeftijd, reeds tussen de 55 en 60 jaar. Het cumulatief riciso bij deze patiënten bedraagt 22-50% (27). Risicofactor
Relatief Risico
Postmenopauzale oestrogeentherapie
10-20
Tamoxifen
2.5
Polycystisch ovarieel syndroom
3-5
Obesiteit
2-5
Diabetes
2-3
Nullipariteit
2-3
Oestrogeen producerende ovariële tumoren
5
Tabel 3: Risicofactoren voor de ontwikkeling van endometriumkanker. Naar: (13, 28)
Bovenstaande risicofactoren zijn reeds lange tijd bekend voor de type I endometroïde tumoren. De risicofactoren voor het ontwikkelen van de agressieve vormen van het endometriumcarcinoom (type II) zijn minder goed gekend (29, 30).
Een recente studie doet echter toch een relatie
vermoeden met dezelfde hormonale risicofactoren die gekend zijn bij de type I tumoren (29). Diabetes en oestrogeengerelateerde factoren bleken in deze studie voor beide types evenzeer geassocieerd met de ontwikkeling van ziekte. Voortgaand op dit gemeenschappelijk risicoprofiel zou de etiologie van type II carcinomen dus niet volledig onafhankelijk zijn van oestrogeen (16, 29).
8
1.3.5
Factoren die het risico reduceren
Gebruik van gecombineerde orale contraceptiva reduceert het risico met 50% (31). Roken stimuleert de afbraak van oestrogeen, wat resulteert in een lichte risicoreductie (RR 0.59-0.83) (32). Ook vroegtijdige menopauze, multipariteit en zwangerschap na de leeftijd van 35 jaar, hebben een beschermend effect op het endometrium (24). 1.4 1.4.1
Screening en Diagnose Screening
In de algemene bevolking is er geen bewezen effectieve screeningstest voor endometriumkanker beschikbaar. Dit geldt ook voor vrouwen met risicofactoren zoals obesitas en diabetes (32). Ook voor de hoogrisicopatiënten met genetische belasting of voor patiënten onder tamoxifen , is screening niet effectief gebleken. Bij vrouwen met Lynch syndroom kan men door middel van jaarlijkse transvaginale echografische met endometriumbiopsie (vanaf 35 jaar) mogelijks wel premaligne letsels tijdig opsporen (33, 34). Echter de screening van patiënten met Lynch syndroom of bij tamoxifen-gebruik zou geen significant effect hebben op de overleving (33). 1.4.2
Symptomen en klinische tekens
Meestal wordt de diagnose gesteld naar aanleiding van de klinische manifestatie van het endometriumcarcinoom. Kardinaal symptoom bij postmenopauzale patiënten is het plots optreden van vaginaal bloedverlies, wat in 5-10% van de gevallen wijst op een onderliggend endometriumcarcinoom (35). Premenopauzale vrouwen zullen zich aanmelden met meno- en/of metrorragieën, eventueel geassocieerd met abnormale vaginale fluor of onverklaarde ferriptieve anemie. Postmenopauzaal en abnormaal vaginaal bloedverlies treedt reeds op in vroege stadia van de tumor, is vaak het eerste klinische teken en is aanwezig bij gemiddeld 75 tot 90% van de patiënten (36). In vergevorderde stadia manifesteert de ziekte zich met pijn, een drukgevoel hypogastrisch of symptomen als gevolg van metastasen op afstand (4). 1.4.3
Diagnose
In 20% van de gevallen wordt postmenopauzaal bloedverlies veroorzaakt door een onderliggend endometrium carcinoom (28). Elke vorm van postmenopauzaal bloedverlies dient altijd verder onderzocht te
worden. In eerste instantie zal een TVE (transvaginale echografie) reeds een
abnormale verdikking van het endometrium kunnen aantonen. Bij een postmenopauzale vrouw zonder hormoonvervangende therapie wordt een dikte (van beide endometriumlijnen) groter als 5
9
mm weerhouden als potentieel maligne en is een biopsie vereist (4). Daarnaast kan de TVE reeds een schatting geven van de lokale uitgebreidheid van de tumor (grootte, diepte van myometrium invasie, uitbreiding naar de cervix) (15). Een bimanueel onderzoek alsook abdominale palpatie kunnen palpeerbare massa’s aantonen in de onderbuik en zijn essentieel bij de uitwerking van een patiënte met abnormaal bloedverlies (36). Bij verdenking op endometriumkanker, wordt de zekerheidsdiagnose gesteld door middel van een bioptname. Een weefselstaal bekomen met een Pipelle de Cornier levert meestal voldoende celmateriaal om de diagnose te kunnen stellen. Bij weinig uitgebreide ziekte kan deze techniek echter vals negatieve resultaten genereren (5% van de gevallen (4)) en is een (gefractioneerde) curettage aangewezen bij persisterende symptomen. Preoperatief wordt de lokale uitgebreidheid van de tumor geëvalueerd aan de hand van de TVE. Indien deze onvoldoende resolutie biedt, kan een MRI scan van het bekken de lokale invasiediepte met meer precisie aantonen. Lymfeklierinvasie wordt opgespoord aan de hand van een CT-scan. De aanwezigheid van metastasen op afstand wordt onderzocht met behulp van een CT of RX-thorax, een CT-abdomen en een CT van het klein bekken. Aanvullend kan een bepaling van de tumormerker CA125 nuttig zijn. Vooral bij de sereuze types kan deze merker verhoogd aanwezig zijn in het bloed. Indien nodig kunnen cystoscopie en rectoscopie infiltratie van de blaas en het rectum aantonen. 1.5 1.5.1
Stadiëring en risicostratificatie Evolutie
Het endometriumcarcinoom ontstaat vaak ter hoogte van de fundus, waar zich de hoogste concentratie aan oestrogeenreceptoren bevindt. Van hieruit invadeert de tumor lokaal met doorgroei in het myometrium (groei per continuitatem). De snelheid van infiltratie is hierbij afhankelijk van de differentiatiegraad van het carcinoom. In een tweede fase treedt er invasie op van de cervix en de parametria. Doorheen het myometrium kan de tumor uitbreiden naar de adnexen, de blaas en het rectum (13). Niet zelden is er reeds in een vroeg stadium inname van de ovaria (4). Entmetastasen kunnen optreden naar de peritoneale ruimte en naar de vagina. Bij lymfogene invasie zijn frequent de lymfeklieren in het bekken en de para-aortische lymfeklieren aangetast. Lymfeklierinnname wordt voornamelijk gezien bij weinig gedifferentieerde tumoren en bij tumoren die meer als de helft van het myometrium invaderen (tabel 4). Hematogene metatasering is mogelijk naar de longen, de lever en zelden naar het bot. Bij diepe invasie van het myometrium is er een hoog risico op hematogene verspreiding (13).
10
Pelviene Lymfeklieren
Para-aortische lymfeklieren
Myometriale invasie
Graad 1
Graad 2
Graad 3
Graad 1
Graad 2
Graad 3
Afwezig
1%
7%
16%
<1%
2%
5%
≤ 50%
2%
6%
10%
<1%
2%
4%
> 50%
11%
21%
37%
2%
6%
13%
Tabel 4: Correlatie tussen diepte van myometriale invasie en histologische graad met de incidentie van pelviene en para-aortische metastasen. Uit: (13) 1.5.2
Stadiëring
In regel gebeurt de stadiëring van het endometriumcarcinoom na heelkunde, uitgezonderd in geval van inoperabele patiënten, waarbij men een klinische stadiëring zal hanteren. De chirurgische classificatie van
invasieve endometriumcarcinomen volgens de FIGO-richtlijnen wordt
weergegeven in tabel 5. Stadium I : de tumor is beperkt tot het corpus uteri I A: tumorinvasie tot minder dan de helft van het myometrium I B: tumorinvasie tot meer dan de helft van het myometrium Stadium II : uitbreiding tot de cervix van de uterus II A: inname endocervicale klierepitheel II B : ook stromale invasie van de cervix Stadium III : lokale en regionale uitbreiding buiten de uterus maar beperkt tot het klein bekken IIIA: invasie van de serosa, parametria en/of adnexen en/of positieve peritoneale cytologie III B: vaginale metastasen III C: metastasen in de pelvische en/of para-aortische lymfeklieren Stadium IV : uitbreiding buiten het klein bekken of invasie van de rectum- of dunne darmmucosa IVA: tumor invasie van blaas-, rectum-, sigmoïd-, of dunnedarmmucosa IVB: metastasen op afstand Tabel 5: Stadiëring volgens FIGO: chirurgische classificatie (2010) (37)
De meeste vrouwen worden gediagnosticeerd wanneer de ziekte zich in een vroegtijdig stadium bevindt. De prognose van deze patiënten is meestal goed, vermits er dan nog een curatieve heelkundige
behandeling
mogelijk
is.
Ongeveer
10%-25%
van
de
vrouwen
met
endometriumcarcinoma bevinden zich echter bij diagnose reeds in een vergevorderd stadium
11
(stadium III-IV) met een veel slechtere prognose (38). De gemiddelde verdeling van de stadia waarmee patiënten zich presenteren bij diagnose wordt weergegeven in tabel 6. FIGO Stadium
%
I
73
II
11
III
13
IV
3
Tabel 6: Verdeling volgens FIGO stadium bij diagnose. Uit: (13)
De frequentie van de verschillende tumorstadia is sterk afhankelijk van het histologisch subtype. Volgens de cijfers van het Belgisch kankerregister bevinden 13% van de vrouwen met endometroïde carcinomen zich in stadia III-IV, terwijl dit bij de non-endometroide carcinomen 40,1% bedraagt (39). 1.5.3
Risicostratificatie
Naarmate de ziekte een hoger risico heeft op persisteren en op herval, zal de behandeling agressiever moeten zijn om mogelijks genezing te bekomen. Patiënten worden onderverdeeld in laag, intermediair en hoog risico afhankelijk van de aanwezigheid van prognostisch gunstige en ongunstige factoren (tabel 7). Naarmate de tumor zich in een verder stadium van uitgebreidheid bevindt, daalt de kans op volledige genezing en tumorcontrole. De prognose van stadium I tumoren is sterk afhankelijk van de mogelijkheid tot chirurgie en de diepte van myometriuminfiltratie. Infiltratie van de tumor tot meer dan de helft van de dikte van het myometrium verhoogt het risico op extra-uteriene uitbreiding, recidief en klierinname. Ook naarmate de differentiatie van het tumorweefsel vermindert, stijgt het risico op myometriale en klierinvasie. Aantasting van de pelviene en paraaortische lymfeklieren en lymfovasculaire invasie zijn zeer ongunstige prognostische factoren. Prognostisch gunstige factoren -
Tumoraal ingroei beperkt tot de binnenste helft van het myometrium
-
Histologie: endometroide histologie, graad I differentiatiegraad
-
Afwezigheid van klieraantasting
Prognostisch ongunstige factoren -
12
Tumorinfiltratie tot meer als de helft myometrium
-
Histologie:
Sereus papillair/ heldercellig carcinoom, graad III differentiatiegraad,
lymfovasculaire invasie -
Lymfekliermetastasen
Tabel 7: Factoren die het risico op herval en overlijden beïnvloeden
1.6 1.6.1
Huidige therapeutische modaliteiten en beleid Curatieve behandelingsmogelijkheden
Chirurgie vormt de hoeksteen van de behandeling van het endometriumcarcinoma. De standaard procedure voor de chirurgische stadiëring bestaat uit een totale hysterectomie met bilaterale salpingo-oophorectomie. Meestal is pelviene lymfadenectomie ook noodzakelijk (40). Deze procedure gebeurt preferentieel door middel van laparoscopie. Bij slechte beweeglijkheid van de uterus, zeer grote uteri of uitgesproken obesitas zal men toch opereren via laparotomie . De primaire heelkundige behandeling van tumoren die nog beperkt zijn tot het corpus uteri (atypische hyperplastische letsels, in situ carcinoma en stadium I endometriumcarcinoom) is meestal curatief
bij laag risico patiënten. In geval van type II tumoren en bij hooggradige
carcinomen zal een lymfeklieruitruiming gebeuren om het risico op herval te reduceren. Patiënten met intermediaire- of hoog risico ziekte worden best nog adjuvant behandeld met radiotherapie en/of chemotherapie. Ook adjuvante hormonale therapie kan na heelkunde wordt aangewend ter preventie van recidieven. Papillair sereuze carcinomen zijn relatief gevoelig aan chemotherapie en hierbij zal er vaak adjuvante chemotherapie opgestart worden na primaire chirurgie. Bij verdere lokale uitbreiding (stadium II) zal de heelkunde radicaler zijn. Indien patiënten inoperabel zijn kan radiotherapie, al dan niet met chemotherapie, aangewend worden als primaire therapie. Bij extra-uteriene uitbreiding van de tumor beperkt tot het kleine bekken (stadium III) kan er nog curatief behandeld worden door middel van radiotherapie en/of chemotherapie. Bij inoperabele of heel uitgebreide chemotherapie-gevoelige tumoren is neoadjuvante chemotherapie gevolgd door heelkunde een mogelijke behandelingsstrategie. 1.6.2
Behandeling in palliatieve setting
Bij uitbreiding van het carcinoom buiten het kleine bekken en bij metastasen op afstand (stadium IV) is genezing niet meer mogelijk. Ook in de meeste gevallen van recidiverende endometriumcarcinomen is er geen curatieve behandeling voorhanden. Deze patiënten kunnen
13
palliatief behandeld worden met radiotherapie, systemische chemotherapie en/of progestativa om de ziekte te stabiliseren en de symptomen te verlichten. De keuze van de behandeling is heel sterk afhankelijk van de noden en mogelijkheden bij de individuele patiënt. Hierbij wordt onder meer rekening gehouden wordt met de leeftijd, de fitheid en de algemene toestand van de patiënte. Op geleide van de symptomen, de lokalisatie van de metastasen en de wens van de patiënte zelf, wordt er al dan niet tot behandeling overgegaan. In geval van solitaire metastasen op afstand kan een heelkundige behandeling of lokale radiotherapie de prognose verbeteren. Symptomatische metastasen kunnen eventueel palliatief bestraald worden. Bij multipele metastasen zal de verdere therapiekeuze bij deze patiënten afhankelijk zijn van het al dan niet aanwezig zijn van oestrogeen- en progesteronereceptoren in het neoplastisch weefsel. Bij progesteronreceptor positieve endometroïde carcinomen heeft men de keuze tussen hormonale therapie of chemotherapie. Indien snelle symptoomverlichting noodzakelijk is, bijvoorbeeld bij een kortademige patiënte met longmetastasen, zal men eerder opteren voor chemotherapie. Minder urgente klachten kan men proberen te verbeteren door middel van progestativa (hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetaat en megestrol) en anti-oestrogenen (tamoxifen) (9). In het geval van hormoonreceptornegatieve tumoren is hormonale therapie niet aangewezen. Bij symptomatische patiënten kan men eventueel systemisch behandelen met chemotherapie om de klachten te verlichten. De standaard chemotherapeutische behandeling bestaat momenteel uit cisplatinum-doxorubicine of carboplatinum en paclitaxel. Hierbij moet men altijd de nevenwerkingen van deze producten afwegen tegen de mogelijke symptoomverlichting en tumorstabilisatie die men met een bepaald chemotherapeuticum kan bereiken. Op basis van de huidige evidentie blijkt cisplatinumdoxorubicine de meest effectieve behandeling, met in 50% van de gevallen een verbetering van het ziektevrije interval en overleving (41). Hiertegenover staan echter de bijwerkingen van cisplatinum met nefrotoxiciteit, perifere neuropathie en braken, alsook de neveneffecten van doxorubicine: alopecie, cardiotoxiciteit en beenmergsuppressie. Carboplatinum in combinatie met paclitaxel is momenteel het meest in gebruik wegens een betere tolerantie. De kwaliteit van leven en de keuze van de individuele patiënte blijven in elk stadium van doorslaggevend belang bij de therapiekeuze. De respons op chemotherapie is frequent slechts partieel met een responsduur van 3 à 6 maanden. De gemiddelde respons op chemotherapeutica bedraagt 10-45% (42, 43). De ‘time to progression’ ligt meestal tussen de 4 en de 6 maanden. Chemotherapie levert bijgevolg slechts een matige
14
bijdrage tot de levensverwachting van deze patiënten, met een gemiddelde overleving van 7 à 10 maanden. Bij een lokaal en solitair recidief in een voorheen bestraalde zone, zonder aanwezigheid van ziekte op andere plaatsen, kan met agressieve heelkunde (pelvische exenteratie) nog een curatieve behandeling aanbieden (4, 9). Indien de zone waarin lokaal herval optreedt voorheen nog niet bestraald werd, is radiotherapie een therapeutische optie. Bij inoperabele patiënten en bij multipele recidieven zal men niet meer curatief kunnen behandelen en een palliatieve hormonale of chemotherapeutische behandeling vooropstellen. 1.6.3
Follow up
Na de primaire behandeling moet men de volgende jaren bedacht blijven op recidieven. In de meeste gevallen gaat ziekteherval gepaard met symptomen: vaginaal bloedverlies, pijn, hoest, kortademigheid, gewichtsverlies, … De patiënten ondergaan de eerste 2 jaar driemaandelijks een algemeen klinisch (klieren, longen, abdomen) en gynaecologisch onderzoek. Beeldvorming is hierbij in principe niet nodig, tenzij hiertoe klinische aanwijzingen zijn. Routinematig kan men bij controle ook een cytologie van de vagina afnemen (44). Deze frequentie van opvolging wordt afgebouwd tot een jaarlijkse check-up vanaf het moment dat de patiënte vijf jaar ziektevrij is gebleven. 1.7
Prognose
De overleving van patiënten met endometriumcarcinoma is sterk afhankelijk van het tumorstadium, het histologisch subtype, de differentiatiegraad,
en de aanwezigheid van
lymfekliermetastasen (zie ook tabel 7). Sereuse, heldercellige, en squameuze carcinomen zijn prognostisch slechte types, type I endometroïde tumoren zijn histologisch gunstige types. Eens de tumor zich verder buiten de uterus heeft uitgebreid, daalt de vijfjaarsoverleving drastisch (tabel 8). Patiënten met vergevorderde, recidiverend of gemetastaseerd endometriumcarcinoom hebben een gemiddelde overleving van minder als 12 maanden (45). De meeste patiënten overlijden ten gevolge van metastasen buiten het kleine bekken. Bij ongeveer 10-15% van de patiënten met een vroegtijdige stadiëring zullen er zich na verloop van tijd recidieven ontwikkelen van het endometriumcarcinoom (45). Herval is frequenter bij ziekte in vergevorderd stadium en bij hoog-risico tumoren (zie tabel 7). Het merendeel van de recidieven (68-100%) van de endometriumcarcinomen treden op binnen de drie jaar na behandeling (46).
15
Gemiddelde 5-jaars overleving Histologie Endometroïd EC
40%
Sereus/Heldercellig EC
25%
Stadium I
87%
II
76%
III
57%
IV
18%
Tabel 8: Prognose van het endometriumcarcinoom (EC) volgens stadium en histologisch subtype . Naar: (47, 48)
Meestal treedt er lokaal ziekteherval op ter hoogte van de vagina of beperkt tot de pelvis. Recidieven kunnen ook voorkomen als metastasen in lymfeklieren, intra-abdominaal of ter hoogte van de longen (9). Adjuvante radiotherapie vermindert het risico op vaginale en lokale recidieven, maar heeft geen invloed op recidieven op afstand. In de helft van de gevallen blijft het herval van de ziekte beperkt tot het bekken. In de andere helft zijn er metastasen op afstand aanwezig (4). Type II tumoren hebben een agressieve biologie en recidiveren vaker buiten het klein bekken. 1.8
Rationale voor deze studie en definiëring van de onderzoeksvraag
Het endometriumcarcinoom is de meest voorkomende gynaecologische tumor bij vrouwen in de westerse wereld. In tegenstelling tot wat geobserveerd wordt voor andere tumoren, is de vijfjaarsoverleving van deze patiënten de laatste decennia nauwelijks gestegen (49). In België overlijden jaarlijks meer dan 200 vrouwen aan de gevolgen van endometriumcarcinoom. Het overgrote merendeel van de sterftes
als gevolg van deze ziekte, treedt op bij patiënten met
vergevorderd (stadium III-IV) of recidiverend endometriumcarcinoom. De vijfjaars-overleving van deze vrouwen bedraagt vandaag –nog steeds- slechts 20%. Er is dus dringend nood aan efficiëntere behandelingen voor deze ziekte die nog steeds een zeer hoge mortaliteit heeft eens een curatieve chirurgische aanpak niet meer mogelijk is. De klassieke therapieschemata bestaan uit zware behandelingen met veel bijwerkingen. De meerderheid van de patiënten met vergevorderde ziekte heeft bovendien een zeer slechte algemene fitheid gecorreleerd aan het typische risicoprofiel (obesiteit, diabetes en hypertensie). Door de
16
aanwezigheid van deze comorbideiten zijn behandelingen zoals chemotherapie, chirurgie of radiotherapie bij velen niet haalbaar. Hormonale behandeling (in monotherapie, of in combinatie met chemotherapie) van stadium III en IV endometriumcarcinoom zou hier soelaas kunnen brengen. De behandeling veroorzaakt minder zware nevenwerkingen, en ook de toediening is minder belastend dan bij systemische chemotherapie. Hormoon-gebaseerde therapieën zijn de langst gekende vorm van doelgerichte therapie voor tumoren van het endometrium. Op basis van de aanwezigheid van progesteronreceptoren op de neoplastische cellen, beïnvloeden deze geneesmiddelen op een quasi selectieve wijze het tumoraal weefsel. Reeds sinds 1961 worden progestagenen gebruikt als behandeling voor vergevorderd endometriumcarcinoom. De eerste studies over per orale therapieën met medroxyprogesteron acetaat en megestrol acetaat bij patiënten met uitgebreide of recidiverende carcinomen, gaven een responsratio aan van 30-56% (49(50). Deze bevindingen, in combinatie met het gunstige toxiciteitsprofiel van deze producten, heeft ertoe geleid dat de behandeling met progestativa van vergevorderd en recidiverend endometrium carcinoom algemeen aanvaard werd in de klinische praktijk. De studies, op basis waarvan hormonale therapie opgenomen werd in quasi alle beschikbare aanbevelingen, waren echter kleinschalig, zonder goed gedefinieerde eindpunten. Tot op vandaag adviseren alle richtlijnen betreffende het management van vergevorderd en recidief endometrium carcinoom een behandeling met progestagenen en/of tamoxifen als systemische palliatieve therapie. Behandeling met deze hormonale therapieën wordt enkel geadviseerd bij patiënten met hormoongevoelige (endometroïde) carcinomen. Doel hierbij is het afremmen van de ziekteprogressie en symptoomvermindering. Er is tot op vandaag echter geen sluitende evidentie beschikbaar die kan aantonen dat deze hormonale therapieën ook daadwerkelijk de overleving of levenskwaliteit van deze patiënten verbetert. Toch worden alle hormoonreceptor-positieve patiënten met deze therapie behandeld. De behandelende arts heeft bij symptomatisch patiënten die niet opgewassen zijn tegen chemotherapie immers geen keuze: er zijn momenteel geen alternatieven voorhanden en deze producten veroorzaken bovendien zelden zware nevenwerkingen. In deze literatuurstudie wordt de beschikbare evidentie voor het gebruik van hormoon-gebaseerde therapieën bij patiënten met vergevorderde endometriumcarcinomen bij diagnose en
bij
recidiverende ziekte na primaire behandeling bestudeerd. Dit aan de hand van het opzoeken van klinische studies waarin het effect van dergelijke behandeling op de harde eindpunten geëvalueerd wordt, zoals de duur van het progressievrije interval en verlenging van de overleving.
17
Naast de reeds goed gekende groep van progestativa, worden momenteel tal van andere producten uitgetest die hun effect uitoefenen door in te werken op de hormonale huishouding binnen het tumoraal endometriumweefsel. Naar analogie met andere oestrogeengedreven tumoren -met name het borstcarcinoom- zouden Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM’s) en Aromatase Inhibitoren (AI) in de toekomstige behandeling van het gemetastaseerd endometroïde carcinoom een rol kunnen spelen. Naarmate de kennis over de moleculaire eigenschappen van tumoren steeds meer verfijnd wordt, ligt de weg open voor nieuwe doelwitgerichte therapieën. De nood aan een meer specifieke en effectievere behandeling voor gemetastaseerd endometriumcarcinoom heeft de laatste jaren geleid tot het uittesten van een hele reeks nieuwe therapeutica gericht op deze moleculaire targets. Opvallend is dat al deze producten afkomstig zijn uit het kankeronderzoek voor borsttumoren, niertumoren en pancreascarcinomam. In het onderzoek naar oncologische behandelingen voor deze kankertypes, staat de internationale wereld al veel verder wat betreft de mechanismen van carcinogenese en beschikbaarheid van nieuwe therapeutica. Typevoorbeeld hiervan zijn de mTOR inhibitoren (zie later) die in 2012 in Europa reeds goedgekeurd werden voor het gebruik bij vergevorderde stadia van renaalcelcarcinoom, hematologische tumoren en borstcarcinomen. De effectiviteit van deze nieuwe experimentele behandelingsstrategieën voor de behandeling van vergevorderd endometriumcarcinoom zullen –naast de hormonale therapieën- verder deel uitmaken van dit literatuuronderzoek.
2
Methodologie
In de zoektocht naar evidentie voor de effectiviteit van de huidige hormonale behandelingen, werd in eerste instantie gezocht naar relevante klinische studies in de Medline database door middel van de PubMed zoekmachine. Met behulp van de Mesh (Medical Subject Headings) thesaurus werden de zoektermen aangepast aan de trefwoorden van de publicaties in de databank. Er werd voorondersteld dat deze methode de meest volledige publicatielijst zou opleveren. Dezelfde methode werd toegepast voor het vinden van studies die het effect van recentere doelgerichte therapieën onderzochten. De huidige state of the art in het onderzoek naar de carcinogenese van endometrium tumoren werd vooral aan de hand van review-artikels nagegaan. Ook dit gebeurde via PubMed aan de hand van Mesh-termen en filters. Aanvullend werden op basis van deze reviews de publicaties opgezocht waarnaar de auteurs refereerden.
18
De uitgevoerde searches zijn terug te vinden in tabel 9.
search Medline a.h.v. Mesh-termen Endometrial Neoplasms/therapy[Mesh] AND (Clinical Trial[ptyp] AND English[lang]) Antineoplastic Agents, Hormonal[Mesh] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh] Endometrial Neoplasms[Mesh] AND "Molecular Targeted Therapy"[Mesh] Aromatase Inhibitors[Pharmacological Action] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh] letrozole[Supplementary Concept] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh] Tamoxifen[Mesh] AND "Endometrial Neoplasms/therapy"[Mesh] TOR Serine-Threonine Kinases[Mesh] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh] ("Endometrial Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Endometrial Neoplasms/physiopathology"[Mesh]) AND (Review[ptyp] AND English[lang]) AND "physiopathology"[Subheading] ("Endometrial Neoplasms/therapy"[Mesh] AND "Receptors, Estrogen"[Mesh]) AND "Receptors, Progesterone"[Mesh] Tabel 9: Mesh-termen
Het doorzoeken van de Medline databank leverde veel publicaties op die daarna geselecteerd werden op de relevantie
voor de patiëntenpopulatie met “vergevorderd of
recidief
endometriumcarcinoom”. Daarnaast werd er in Clinical Trial Database (www.clinicaltrials.gov) gezocht naar lopende, of nog niet gepubliceerde studies. Deze databank heeft echter niet zo een goede zoekfunctie en een groot deel van het doorzoeken gebeurde manueel. Specifiek voor deze patiëntengroep waren er slechts heel weinig klinische studies beschikbaar. De recente studies met moleculaire therapieën voor gemetastaseerd endometriumcarcinoom onderzoeken vooral de respons op Letrozole (AI) en mTOR inhibitoren. Voor een aantal van deze studies werd de verantwoordelijke firma of universiteit aangeschreven. De ontvangen resultaten werden mee opgenomen in dit literatuuronderzoek. Alle klinische studies die deel uitmaken van het literatuuronderzoek in dit eindwerk staan opgelijst in tabel 11 en tabel 12.
19
3
Resultaten
3.1
Hormonale therapie
3.1.1
Etiopathogenese van het endometrioid carcinoom
Endometroïde carcinomen ontstaan door een combinatie van hormonale factoren en mutaties in genen verantwoordelijk voor de regeling van groei en differentiatie. 3.1.1.1
Rol van oestrogeen en progesteron
Genexpressie in de epitheelcellen wijzigt in functie van de hormonale omgeving. Tijdens de normale endometriale cyclus (figuur 3) ondergaat het epitheel van het endometrium structurele veranderingen in antwoord op endocriene wijzigingen. Het endometrium prolifereert in respons op oestrogeen blootstelling. Progesterone (of synthetische progestativa) is een antagonist van deze oestrogeen gemedieerde celproliferatie en induceert celdifferentiatie in het klierepitheel. Dit op voorwaarde dat de expressie van progesteronreceptoren gestimuleerd werd door de voorafgaande oestrogeen stimulus.
Figuur 3: De normale endometriale cyclus
Een onevenwicht in de oestrogeen/progesterone balans staat centraal in de pathogenese van het endometroïde endometriumcarcinoom. Langdurige of overmatige oestrogeen blootstelling zonder progesterone heeft een ongecontroleerd proliferatief effect met hyperplasie tot gevolg. Atypische hyperplasie en complexe hyperplasie met atypie evolueert in respectievelijk 25% en 50% van de gevallen tot tumorale ontaarding (51). De reeds vermelde hormonale risicofactoren voor endometriumcarcinoom (zie 1.3) zijn geassocieerd met dergelijke overmaat aan endogeen of exogeen oestrogeen.
20
De meerderheid van de oestrogeenafhankelijke tumoren treden postmenopauzaal op, wanneer de ovaria niet meer functioneel zijn en geen hormonen meer produceren. Veranderingen in het oestrogeenmetabolisme en in situ oestrogeensynthese spelen dus waarschijnlijk een rol in de ontwikkeling en progressie van deze carcinomen (52). Het intratumorale oestrogeen-metabolisme wordt bepaald door steroïdhormoon producerende enzymen. Aan de hand van weefselonderzoek werd een verhoogde hoeveelheid E2 (biologisch actief estradiol), E1 (estrone) en testosterone vastgesteld in het endometriaal tumorweefsel in vergelijking met de hormoonconcentraties in het serum bij postmenopauzale patiënten (52). Verschillende studies toonden reeds aan dat oestrogeenafhankelijk endometriaal kankerweefsel de nodige enzymsystemen bevat voor een specifieke intratumorale biosynthese en opstapeling van E2 in postmenopauzale vrouwen met endometriumcarcinoom. Het aromatase katalyseert de omzetting van circulerende androgenen (androsteendion en testosteron) naar E1 (vanuit andostreendion) en E2 (vanuit testosteron) (zie figuur 4).
Figuur 4: Steroïdhormoon producerende enzymen: Aromatase, 17-β-Hydroxysteroïd dehydrogenase
Ito et al toonde de expressie van aromatase aan in stromale cellen en fibroblasten van het endometrium bij endometriumcarcinoma (52). In normaal of hyperplastisch endometrium was deze
21
expressie niet aantoonbaar. Lokale aromatase expressie zou aldus een rol spelen in tumorprogressie door de vorming van in situ oestrogenen. Deze expressie van aromatase is voornamelijk aanwezig ter hoogte van de plaats waar de tumorale cellen het stroma invaderen. Deze bevinding suggereert dat tumor-stroma interacties mogelijks de expressie induceren (53). In vitro resulteert toevoeging van een aromatase inhibitor in een suppressie van de carcinomacellen. De aanwezigheid van stromale aromatase activiteit zou gecorreleerd zijn met een slechtere prognose (52). Twee types van het enzyme 17-β-Hydroxysteroïd dehydrogenase (17-HSD type 1 en type 2) zijn verantwoordelijk voor de reversiebele omzetting tussen E2 naar E1 (figuur 4). Deze enzymes regelen de weefselconcentratie van E2. De expressie van 17-HSD type 2 is gedaald in carcinomaweefsel, met een geassocieerde verhoging van de intratumorale E2 concentratie (52). 3.1.1.2 Rol van oestrogeen en progesterone receptoren Zowel oestrogeen als progesterone oefenen hun effecten uit via intra-nucleaire receptoren (ER, PR). In de meeste oestrogeengevoelige cellen wordt de expressie van ER en PR gecoördineerd door transcriptie van het PR-gen. Deze transcriptie wordt geïnduceerd door oestrogeen en geïnhibeerd door progesterone. Klassiek wordt aangenomen dat het oestrogeen-ER complex werkt als een transcriptiefactor die de expressie van verschillende doelwitgenen initieert. Dit gebeurt ofwel door rechtstreekse binding van het E2/ER complex aan het doelwitgen, ofwel door interactie met andere transcriptiefactoren (54) (figuur 5). Oestrogeen zou ook snelle stimulerende effecten uitoefenen via interactie met intracellulaire signaaltransductiewegen (52). De twee subtypes van ER, ERα en ERβ, worden gecodeerd door twee verschillende genen, gelegen op verschillende chromosomen. De verschillen in aminozuursequenties suggereren een fors verschillende transcriptionele activiteit van de twee receptoren (52). In de baarmoeder is ERα het dominante subtype. ERβ zou de activiteit van ERα moduleren, met een anti-proliferatief effect tot gevolg (54). Een onevenwicht in de expressie van de twee subtypes, zou dus een kritische stap kunnen zijn tijdens oestrogeenafhankelijke carcinogenese. De precieze rol van ERβ in de tumorvorming
is
echter
nog
niet
helemaal
duidelijk.
In
de
meerderheid
van
de
endometriumcarcinomen kan ER expressie worden aangetoond. In een studie van Ito et al , werd ERα gedetecteerd in 80% van de gevallen, ERβ was in 36% van de endometriumcarcinomen aanwezig (52). De ratio ERα/ERβ zou in het algemeen hoger zijn in tumorweefsel vergeleken met normaal endometriumweefsel (52), maar deze ratio blijkt gradueel te verlagen naarmate de
22
tumorgraad toeneemt (54). De aanwezigheid van ERα-receptoren in het carcinomaweefsel is geassocieerd met een minder agressief fenotype (52).
Figuur 5: Cellulaire effecten oestrogeen-receptor complex. Uit: (55)
Gemuteerde oestrogeenreceptoren zouden mogelijks ook een rol kunnen spelen in de pathogenese. Varianten van het ERα werden aangetoond in endometrium carcinoma en waren in staat de oestrogeen doelwitgenen constitutief te activeren in afwezigheid van hormonen (54). Er bestaan twee isovormen van de PR die op eenzelfde gen gelegen zijn, maar waarvan de transcriptie geïnitieerd wordt via verschillende promotors. Onderdrukking van ER signalisatie zou vooral te wijten zijn aan PRA activiteit (56). Het PRA subtype kan de activiteit van PRB onderdrukken. De balans tussen de twee receptorsubtypes bepaalt het effect van progesterone op het weefsel. In endometriumcarcinoom is de PRB frequenter aantoonbaar als PRA (52). De PR-status van de tumorcellen zou de invasiviteit en het metastatisch potentieel van het carcinoom beïnvloeden. Aan- of afwezigheid van PR in het endometroïd carcinomaweefsel wordt beschouwd als een onafhankelijke prognostische factor (52). Afwezigheid van beide PR isovormen blijkt geassocieerd met een korter ziekte vrij interval en
23
overleving. Verlies van expressie van PR (voornamelijk PRA) resulteert in meer agressieve biologische karakteristieken van een enometroïd endometriumcarcinoom en een verslechtering van de prognose en de kans op herval (52). 3.1.2
Hormonale behandelingsvormen
3.1.2.1 Progestagenen In tumorweefsel ziet men slechts een lage expressie van de typische genen kenmerkend voor secretoir endometrium. Het carcinoomweefsel vertoont voornamelijk een
genexpressieprofiel
passend bij de proliferatieve fase (57). Progesterone duwt de genexpressie weer in de richting van differentiatie. De mechanismen waarop progesterone de oestrogeenactiviteit tegengaat worden weergegeven in figuur 6. De actie van progestagenen situeert zich op drie niveaus: (1) verminderde expressie van ER (2) expressie van 17-β-hydroxysteroïd dehydrogenase (zie figuur 4) en (3) suppressie van de ER-geïnduceerde genexpressie. De respons op progestagenen therapie is afhankelijk van de mate waarin de tumor PR expressie vertoont. In goed gedifferentieerde endometroïde carcinomen onderdrukt medroxyprogesterone de groei veel sterker als in PR-negatieve carcinomen.
Figuur 6: Mechanismen van inhibitie van de oestrogeenactiviteit door progesterone. Naar: (56) 24
De ER/PR status van het endometriumcarcinoom blijkt bovendien op zich een belangrijke prognostische factor te zijn. Goed gedifferentieerde endometroïde carcinoma vertonen vaak ER en PR positiviteit, waarbij de aanwezigheid van deze receptoren geassocieerd is met betere prognostische factoren (58). Deze expressie is gecorreleerd met het stadium en de differentiatiegraad (tabel 10). Klinische en
Cytoplasmatische HR-status
pathologische
ER +
kenmerken EC
80%
(56)
53%
(56)
Stadium III-IV EC
50%
(59)
44%
(59)
PR+
ER+/PR+
ER-/PR-
57%
(28)
Graad 1
80%
(28)
Graad 2
60-70%
(28)
Graad 3
46%
(28)
59%
24%
(28)
(28)
Tabel 10: Proportie ER en PR positieve tumoren (EC: endometriumcarcinoom, HR: hormoonreceptor). Naar: (14)
De overleving is voornamelijk beter bij ER+/PR+ en ER-/PR+ carcinomen, vergeleken met tumoren met een ER-/PR- en ER+/PR- expressie profiel. In gemetastaseerde tumoren blijkt verlies van PR expressie meer frequent dan verlies van ER expressie (28). De respons op hormonale therapie lijkt beter te zijn bij carcinomen met ER en PR expressie (60), hoewel er ook een respons beschreven werd in weefsels zonder deze merkers (56). Slecht gedifferentieerde tumoren, heldercellige en papillair sereuze tumoren exprimeren slechts zelden oestrogeen of progesterone receptoren (43). Ook bij deze morfologische types is respons op hormonale therapieën uitzonderlijk maar niet uitgesloten. 3.1.2.2
Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM): Tamoxifen, Arzoxifene
SERM’s zijn moleculen die interaheren met de intracellulaire ER, waarbij kunnen zij als agonist of als antagonist optreden. Door de conformatie van de ERα en ERβ receptor te wijzigen, verandert de interactie van het ligand-receptor complex met transcriptiefactoren en doelwitgenen. De resulterende activiteit van deze SERM’s is weefselspecifiek. Beiden receptortypes voor oestrogeen zijn aanwezig in de verschillende doelwitorganen. De weefselspecifieke oestrogeenrespons wordt voornamelijk bepaald door de expressieniveaus van de twee ER subtypes. Tamoxifen werkt als competitieve inhibitor van E2 in het borstklierweefsel, maar heeft een ER-activerend effect op het endometrium. Aroxifene werkt als oestrogeenantagonist in op het endometrium en het borstweefsel en heeft een oestrogeenagonist op het bot.
25
3.1.2.3
Anti-oestrogenen: Fulvestrant
Anti-oestrogenen zijn zuivere antagonisten van oestrogeen. Het mechanisme berust op competitieve inhibitie ter hoogte van de oestrogeenreceptor. Fulvestrant bindt zowel ERα als ERβ. 3.1.2.4
Aromatase Inhibitoren: Letrozole, Anastrozole
Aromatase inhitoren blokkeren de functie van het aromatase enzym (figuur 4). In het kader van endometriumkanker tracht men voornamelijk de aromatase activiteit in het perifeer vetweefsel en in het neoplastisch weefsel zelf door middel van AI’s te inhiberen. 3.1.3
Evidentie voor het gebruik van hormonale therapie in de behandeling van vergevorderd en recidiverend endometriumcarcinoom (tabel 11)
Volgens de huidige internationale richtlijnen (European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013 (61), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (62)) maakt endocriene therapie naast chemotherapie- standaard deel uit van de systemische behandeling van patiënten met metastasen of herval. Dit wordt volgens de ESMO richtlijnen enkel aanbevolen voor carcinomen met endometroïde histologie (61). Meest gebruikt zijn de progestagen, alsook tamoxifen en aromatase inhibitoren (61). 3.1.3.1 Progestagenen - SERM’s De gemiddelde responsratio op progestagenen therapie ligt rond de 25% (61, 63). De duur van de gemiddelde respons is echter kort (63). De differentiatiegraad van de tumoren en de concentratie aan progesteronreceptoren in het tumorweefsel zijn hierbij belangrijke voorspellende factoren (61, 63). Monotherapie met tamoxifen heeft slechts een heel beperkte activiteit (gemiddelde responsratio 10%). De therapierespons op tamoxifen ligt hierbij ook hoger bij de meer gedifferentieerde tumoren (64). Overtuigende evidentie voor de effectiviteit van progestagenen met betrekking tot de harde eindpunten (overleving, progressie vrij interval), zijn tot op heden nog niet voorhanden. In 2010 publiceerde ‘The Cochrane Collaboration’ een analyse waarin de effectiviteit van progestagenen en tamoxifen in verschillende therapieschema’s onderzocht werd bij vergevorderd (stadium III-IV) of recidiverend endometriumcarcinoom (65). In deze studie werden zes gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies weerhouden (periode 1965 – mei 2009). Er werd geen statisch significante evidentie gevonden voor de werkzaamheid van progestativa met betrekking tot de algemene overleving en
de vijfjaars-ziektevrije overleving. Dit zowel in monotherapie als in
combinatie met chemotherapie of radiotherapie.
26
PROGESTAGENEN – SERM’S Interventie Fulvestrant (250mg/maand IM) Emons 2013, Fase 2 Fulvestrant (250mg/maand IM) (duur ≥ 8weken) Covens 2011, Fase 2 Arzoxifene (20 mg/day PO) McMeekin 2003, Fase 2 Arzoxifene (20 mg/day PO) Burke 2003, Fase 2 Alternerend MPA (3 weken) en tamoxifen (3 weken) Fiorica 2004 , Fase 2 Dagelijks Tamoxifen (40mg) + om de 7d MPA (200mg) Whitney 2004, Fase 2
Patiëntenpopulatie N=35 Vergevorderd/recidief EC met HR positieve tumoren N=67 Vergevorderd/recidief EC
Resultaten PR: 11,4% SD: 22,8% OL: 13,2 maanden ER negatieve patiënten : Responsratio: 0%; SD: 18% Mediaan PVI: 2 maanden, OL :3 maanden ER positieve patiënten: CR 3%; PR 13% ; SD 29% Mediaan PVI: 10 maanden, OL 26 maanden
N=29 Vergevorderd/Recidief EC HR positief/Graad 1-2
Responsratio: 31% gemiddelde responsduur 13 maanden Gemiddelde PVI: 3,7 maanden
N=66; N=34 Gemetastaseerd/Recidief EC
Responsratio: 25%-31%, gemiddelde responsduur 19,3 – 13,9 maanden
N=56 Vergevorderd/recidief EC
CR: 21%; PR: 5% Responsratio 27%
N=61 Vergevorderd/recidief EC
Responsratio: 33% Mediaan PVL: 3 maanden Mediaan OL: 13 maanden
N=93 Stadium III-IV EC
Geen verschil in risico op overlijden binnen 1 jaar (RR=1)
N=43 Stadium IV /recidief EC
Geen verschil in risico op overlijden binnen 2 jaar (RR 0.80, 95%CI 0.48 - 1.33)
N=62 Vergevorderd EC N=20
Geen verschil in risico op overlijden binnen 5 jaar (RR 1.03, 95%CI 0.87 - 1.22)
Mediaan PVI: 2,7 maanden Mediane OL: 14,0 maanden
Analyse door The Cochrane Collaboration d.d. 2010 Tamoxifen (20 mg/d) versus MPA (1g/week IM) Rendina 1984, prognostische studie Combinatie CT (CAF) en MPA + 3 weken tamoxifen versus Combinatie CT monotherapie Ayoub 1988, RCT Megestrol (80 mg) versus Megestrol (80 mg) + tamoxifen (10 mg) Pandya 2001, RCT
27
RT+ OPC verus RT Stolyarova 2001, RCT MPA 200mg/d versus MPA 1000 mg/d Thigpen 1999, RCT Adjuvante therapie (1 jaar) met hydroxyprogesterone-caproaat na heelkunde versus controles Urbanski 1993, RCT AROMATASE INHIBITOREN Interventie Anastrozole (1 mg p.o. /dag minstens 28 d) Rose et al 2000, Fase 2 Letrozole (2,5 mg p.o. /dag) Ma et al 2004, Fase 2
Letrozole (2,5 mg p.o. /dag) Gitsch et al 2011, Fase 2 Letrozole/Anastrozole Altman et al 2012; Restrospectieve studie
N=14 Stadium III EC
Vijfjaar ziekte-vrije overleving niet verschillend (RR 1.00)
N=299 Vergevorderd/recidief adenocarcinoma
- Overleving beter in patiëntengroep onder lage dosis MPA - Patienten onder hoge dosis MPA hoger risico op ziekteprogressie (na correctie voor algemene toestand, HR-niveau, tumorgraad en leeftijd)
N=31 Stadium III EC
Geen verschil in risico op overlijden binnen 5 jaar (RR 0.08, 95% CI 0.01 - 1.28)
Patiëntenpopulatie N=23 (Graad 2 (n=9), graad 3 (n=14)) Vergevorderd /recidief EC ≤1x hormonale therapie, geen CT
Responsratio Graad 2: PR: 9% , responsduur 13-18 maanden. Graad 3: geen respons
N=32 Postmenopauzaal Vergevorderd/recidief EC HR positief ; +/- adjuvante chemo, ≤1x progestagenen N=27 Postmenopauzaal Vergevorderd / recidief EC HR-positief CT +/-, max 1 maal progestagenen N=8 Adenoca met CI voor HK Recidief EC
Responsratio: 9,4% CR: 4% PR: 7% SD voor 7 maanden : 39%
Responsratio 37% (PR en CR: 0; wel stabilisatie ziekte) PR: 20% SD: 40% PD: 40%
PVI (mnd)
OL (mnd)
1 maand
6 maanden
Nb
Nb
110d
Nb
Nb
448 weken
Tabel 11: Overzicht klinische studies: hormonale therapie bij vergevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom: Progestagenen – Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM) - Aromatase Inhibitoren RCT: gerandomiseerde gecontroleerde studie; CT: chemotherapie; RT: radiotherapie; HK:heelkunde; MPA: medroxyprogesterone acetaat; OPC: 17-oxyprogesterone caproaat; EC: endometriumcarcinoom; HR: hormoonreceptor; CI: contra-indicatie; IV: intraveneus; CR: complete respons; PR: partiële respons; SD: stabiele ziekte; PD: progressieve ziekte; PVI: Progressie Vrije Interval; OL: overleving; Nb: niet beschikbaar
28
Een lage dosis medroxyprogesterone acetaat zou mogelijks een gunstig effect hebben op de overleving en het progressie-vrije interval in vergelijking met een hoge dosis (figuur 6).
Figuur 7: Hoge versus lage dosis medroxyprogesterone acetaat. Uit: (65)
Het probleem in al deze studies is dat het aantal patiënten in de studiepopulatie meestal te beperkt is om een algemeen significant effect te kunnen aantonen. Daarenboven zijn de bestudeerde patiëntenpopulaties en interventies heel divers. De auteurs nuanceren hun resultaten dan ook en besluiten dat het gebruik van progestativa individueel benaderd moet worden en in hoofdzaak met de intentie om de symptomen van de ziekte te verzachten in een palliatieve setting. Progestagenen veroorzaken in het merendeel van de gevallen slechts matige bijwerkingen. Veel patiënten blijken last te hebben van gewrichtspijnen. Systemische therapie met progestagenen is geassocieerd met een significant verhoogd risico op thrombo-embolische complicaties. Echter een goede schatting voor het risico bij het gebruik van systemische hormonen in deze setting ontbreekt vooralsnog (65). Wat betreft de combinatie van progestagenen en tamoxifen zijn de resultaten tegenstrijdig. In een RCT studie uit 2001 (Pandya et al) bleek het toevoegen van tamoxifen geen voordeel te bieden in termen van overleving in vergelijking met monotherapie met megestrol (66). Twee fase 2 studies van de “Gynecologic Oncology Group” (2004) toonden echter wel een repons op een alternerend therapieschema megestrolacetaat – tamoxifen.
Tamoxifen zou hierbij de
responsiviteit van de tumorcellen op megestrolacetaat verbeteren op progesteronreceptor niveau (60, 64, 67, 68). Tamoxifen moduleert de expressie van progesteron receptoren (via activatie van de 29
oestrogeenreceptoren) en compenseert daardoor voor de downregulatie van de PR in respons op langdurige progestageen blootstelling. Sinds de publicatie van de Cochrane Collaboration, zijn er -volgens de voor deze scriptie onderzochte databanken- geen grote studies meer uitgevoerd met progestagenen en tamoxifen in monotherapie of in combinatie met chemo- of radiotherapie. Nieuwe pistes voor het gebruik van progestagenen in de behandeling van hormoongevoelige enometriumcarcinomen zijn nog in ontwikkeling. Met name de effectiviteit van progestagenen in combinatietherapie met mTOR inhibitoren wordt momenteel onderzocht in een lopende studie van het National Cancer Institute (“A Randomized Phase II Trial of Temsirolimus or the Combination of Hormonal Therapy Plus Temsirolimus in Women With Advanced, Persistent, or Recurrent Endometrial Carcinoma”) Een recente prospectieve fase 2 studie (n=35) met Fulvestrant als monotherapie toonde slechts een matige activiteit in vergevorderde of hervallen patiënten met ER en/of PR positieve tumoren (69). Deze studie bevestigt de resultaten van Covens et al., die in 2011 reeds een vergelijkbaar onderzoek uitvoerde (n=67) (70). Twee fase 2 studies met Arzoxifene (derde generatie SERM) gaven een significante activiteit aan bij recurrent of gemetastaseerd endometriumcarcinoma. McMeekin et al selecteerden negenentwintig patiënten met hervallen ziekte of met vergevorderd endometriumcarcinoom waarbij geen curatieve therapie meer mogelijk was. Enkel patiënten met primaire en/of recidief tumoren met receptorpositiviteit (immunohistochemie voor ER+ en/of PR+) werden geïncludeerd. Indien de receptorstatus niet te bepalen was, werden patiënten met redelijk tot goed gedifferentieerde endometroïde tumoren ook nog meegenomen in de studie. Patiënten werden gestratifieerd volgens progesterone-gevoeligheid. Een dosis arzoxifene 20mg/dag per os resulteerde in een responsratio van 31% (BI 25-51%) met een gemiddelde duur van 13 maanden. Het gemiddelde progressie vrije interval bedroeg 3,7 maanden. Er werden geen zware toxiciteitseffecten vastgesteld (71). Burke et al bevestigde dit resultaat in een iets grotere cohorte van zesenzestig patiënten met recidiverend of gemetastaseerd endometrium carcinoom. Ook hier werd er een responsratio genoteerd van 25% en 34% respectievelijk in de totale studiepopulatie en in de progesteronesensitieve arm (56). De gemiddelde responsduur in deze studie bedroeg 19 maanden. Ook de toxiciteit van arzoxifene was acceptabel. Een tweede cohorte van vierendertig patiënten leidde tot een vergelijkbaar resultaat.
30
Deze twee studies, met relatief kleine patiëntenpopulaties, dateren van 2003. Sindsdien werden er (volgens de Medline database) geen nieuwe trials met arzoxifene meer gepubliceerd. 3.1.3.2
Aromatase inhibitoren
Anastrozole was de eerste aromatase inhibitor waarvan het therapeutisch effect werd nagegaan bij patiënten met vergevorderde endometrium carcinoom of recidieven. De Gynecologic Oncology Group (GOG) voerde in 2000 een trial uit met drieëntwintig patiënten met uitgebreide ziekte waarbij geen genezing meer mogelijk was door chirurgie of radiotherapie (43). Patiënten mochten nog geen voorafgaande chemotherapie of meer dan één hormonale behandeling hebben ondergaan. Een systemische behandeling met anastrozole in een dosis van 1mg p.o./dag gedurende minstens 28 dagen resulteerde slechts in een partiële respons bij 9% van de patiënten. Het gemiddelde progressie vrije interval onder anastrozole bedroeg één maand. De meeste patiënten uit deze studie hadden echter slecht gedifferentieerde tumoren. De verwachte respons bij goed gedifferentieerde en receptor positieve tumoren of hormoongevoelige tumoren zou mogelijks hoger liggen maar werd hier niet onderzocht. In 2008 publiceerde Bellone et al een case studie waarin behandeling met anastrozole leidde tot een complete regressie van
het carcinoma bij een patiënte met een chemotherapie resistent
tumorrecidief (72). Ma et al publiceerde in 2004 een fase 2 trial met letrozole bij patiënten met herval of stadium IV ziekte. Patiënten met heldercellig of papillair carcinoom werden niet geïncludeerd. Eenendertig procent van de patiënten hadden reeds een behandeling met progestagenen ondergaan. Het expressieprofiel van moleculaire merkers op het tumorweefsel werd bepaald voorafgaand aan de behandeling om zo mogelijke correlaties met een respons aan letrozole of met ziekte progressie na te gaan. Tweeëndertig geselecteerde patiënten kregen een dagelijkse dosis letrozole 2,5mg p.o. Letrozole toonde slechts weinig activiteit met een gemiddelde responsratio van 9,4% (95% BI 225%). Bij één patiënte met multipele metastasen op afstand werd er wel een complete respons bereikt. Er kon geen verband aangetoond worden tussen het expressieniveau van hormoonreceptoren ER en PR , noch van p53, HER-2, bcl-2 en PTEN. Ook de ratio gefosforyleerd proteïne kinase B/AKT bleek geen voorspellende waarde te hebben. In deze studie bleek de toxiciteit van letrozole in het algemeen minimaal. Diepe veneuze thrombose en depressie traden op in twee patiënten. De ‘Defend studie’ (Novartis) uit 2011 onderzocht 27 patiënten met vergevorderde of recidiverende hormoonreceptor positieve tumoren. Geen van deze patiënten was vooraf reeds behandeld met 31
hormonale therapie. Bij geen van deze patiënten werd er een volumedaling van de tumorlaesie bekomen (partiële of complete respons: n=0). Wel werd er na 3 maanden letrozole-therapie een stabilisatie van de tumor geobserveerd in 10 patiënten. Vermoeidheid (29,6%) en anemie (22,2%) werden vermeld als nevenwerkingen van de therapie. In het algemeen werd letrozole goed getolereerd (73). De search in de Medline databank leverde verder geen klinische studies op over de werkzaamheid van
letrozole of anastrozole specifiek in patiëntenpopulaties met vergevorderde ziekte of
ziekterecidief. In een retrospectieve studie uit 2012 werd de rol van aromatase inhibitoren onderzocht voor patiënten met endometriumcarcinoom met contra-indicaties voor heelkunde (i.e. extreme obesiteit of zware comorbiditeiten: CVA, diepe veneuze trombose en longembolie, hypertensie, slaapapneu)(74). Een deel van deze studie betrof patiënten met recidieven waarbij AI-therapie werd opgestart als palliatieve behandeling (n=8). Eén patiënte werd behandeld met letrozole, de overige zeven kregen anastrozole met een gemiddelde therapieduur van 69 weken. De patiënten in deze palliatief behandelde groep hadden laaggradige tumoren (7/8 patiënten met graad 1-2), in tegenstelling tot de studie van de GOG groep d.d. 2000. Het stadium van ziekte werd in deze studie niet gespecificeerd. De globale respons bij palliatieve behandeling met AI’s was 20% (partiële respons). In 40% van deze patiënten stabiliseerde de ziekte onder AI’s. De gemiddelde overleving in deze groep was 448 weken. Hoewel hier vooral laaggradige ziekte geïncludeerd werd, was de geobserveerde effectiviteit van AI niet hoger als bij weinig gedifferentieerde tumoren (GOG studie, 2000). Barker et al. probeerde in een retrospectieve studie het effect van aromatase inhibitoren te objectiveren door het meten van de dikte van het endometrium via transvaginale echografie (75). Bij zestien patiënten met endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom in niet-operabele conditie werd de therapierespons van letrozole of anastrozole op deze wijze bepaald, waaronder ook vier patiënten met gematastaseerde ziekte. De gemiddelde vermindering in endometriumdikte bedroeg 67,1%. Echter bij de patiënten met metastasen werd er geen respons bekomen. Hoewel de werkzaamheid van aromatase inhibitie bij zwaar gevorderde ziekte in monotherapie veel lager blijkt dan verwacht, zou het gebruik van deze moleculen mogelijks wel een significante meerwaarde kunnen bieden in combinatie met mTOR inhibitie. Vermits de oestrogeenreceptor deels zijn effect uitoefent via ligand-onafhankelijke activiteit van het mTOR complex, zou mTOR
32
inhibitie ook langs deze signaaltransductiecascade de proliferatie van oestrogeengevoelige tumoren kunnen beïnvloeden (figuur 8).
Figuur 8: Interactie tussen mTOR en ER. Naar: (76)
De groep van Professor Robert Coleman (University of Texas) voerde een fase 2 studie uit met een combinatie van RAD001 (everolimus) en letrozole bij patiënten waarbij de tumor ongevoelig bleek aan chemotherapie. Een cohorte van vijfendertig patiënten met vergevorderd of recidief endometriumcarcinoma werd opgevolgd onder dagelijkse behandeling met 10mg everolimus en 2.5mg letrozole (cycli van 28 dagen). De combinatietherapie everolimus-letrozole werd goed verdragen. Vermoeidheid was de meest frequent gerapporteerde nevenwerking. De gemiddelde responsratio was 31% (complete respons en partiële respons werden bereikt in 8, respectievelijk 3 patiënten) met een gemiddelde responsduur van 12,6 maanden. Bij alle patiënten waarbij een respons bereikt werd, had de tumor een endometroïde histologie. Vierendertig procent van de patiënten behaalde een progressie vrij interval van 12 maanden of meer. De overleving na 12 maanden bedroeg 50%. De ‘clinical benefit response’ was 49%. Stratificatie van de resultaten voor metforminetherapie gaf aan dat de respons opmerkelijk hoger was bij patiënten onder metformine.
33
Deze resultaten wijzen op een mogelijkse rol voor metformine in het potentialiseren van het effect van mTOR inhibitie. Conclusie : Klinische studies hormonale therapie Er is volgens de literatuur nog geen evidentie beschikbaar die het effect op de harde eindpunten van hormonale therapie bevestigt. Het gebruik van progestagenen en /of tamoxifen wordt geadviseerd, doch de enkele gerandomiseerde studies die werden uitgevoerd (geanalyseerd door de Cochrane Collaboration) konden geen significante activiteit aantonen. Hoewel aromatase inhibitoren heel gunstige effecten vertonen als behandeling voor vergevorderd borstcarcinoom, geeft deze therapie bij gevorderd endometriumcarcinoom slechts een minimaal resultaat (responsratio minder als 10%). Wat het meest opvalt bij de oplijsting van gepubliceerde klinische studies, is de beperkte grootte van de betrokken studiepopulaties (tabel 11). Ondanks het gebruik van progestagenen sinds de jaren ’60 en de hoge incidentie van deze ziekte, werden er zelfs voor deze standaardbehandeling geen studies teruggevonden die uitgevoerd werden op een voldoende grote populatie. Studies met voldoende bewijskracht blijken dus niet vlot beschikbaar te zijn in de literatuur. Verder zijn de studiepopulaties frequent anders gedefinieerd waardoor de resultaten uit de verschillende studies moeilijk onderling te vergelijken zijn. Verder dient hierbij opgemerkt te worden dat de kwaliteit van leven en het functioneren van de patiënte na behandeling met hormonale therapie niet geëvalueerd werd in klinische studies, terwijl het in essentie toch nog altijd een palliatieve behandeling betreft. In combinatie met nieuwe doelgerichte therapieën, die de neoplastische cellen meer hormoongevoelig maken, zouden progestagenen of aromatase inhibitoren eventueel een meerwaarde kunnen bieden. De studie van Coleman et al, toonde een responsratio van meer dan 30% aan met de combinatie Everolimus/Letrozole. Dit zijn echter nog preliminaire resultaten die nog bevestigd moeten worden in verder translationeel onderzoek. 3.2 3.2.1
Nieuwe doelgerichte therapieën Moleculaire achtergrond
Het onderscheid in type I en type II endometriumcarcinomen (zie tabel 2) gaat samen met verschillen in het genetisch profiel. De neoplasieën ontstaan als resultaat van een stapsgewijze accumulatie van wijzigingen in de mechanismen die instaan voor de regulatie van de celgroei (activatie van oncogenen en inactivatie van tumor suppressor genen). Deze mutaties die de
34
endometriale cellen voorbeschikken tot tumorale groei zijn verschillend voor beide types tumoren (58). Aberrante proteïnen in het neoplastisch weefsel vormen een mogelijks doelwit voor nieuwe therapeutica (figuur 8). Daarnaast maakt de klinische waarde van moleculaire merkers nog volop het onderwerp uit van onderzoek. Verschillende biomerkers (bijvoorbeeld Ki67, Bcl-2, ERα, PR) werden reeds uitgetest op hun correlatie met de therapierespons. Mogelijks zouden deze een rol kunnen spelen in het verfijnen van de diagnose, therapie opvolging en het accuraat inschatten van de prognose (77-80).
Figuur 9 : doelwitgerichte therapieën tegen HRpositieve carcinoma. Di Cosimo S. and Baselga J. Management of breast cancer with targeted agents: importance of heterogenicity. J. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 139–147 (2010): (1) Aromatase inhibitors (2) Fulvestrant (3) Her2 receptor-antilichamen (5) mTOR inhibitoren
3.2.1.1 Moleculaire kenmerken Type 1 carcinoom Endometriumcarcinomen met endometroïde morfologie vertonen frequent specifieke mutaties in PTEN, PIK3CA, K-RAS en in het β-catenine gen (81). Ook defecten in het DNA-herstel mechanisme blijken een rol te spelen in het ontstaan van genetische wijzigingen (82).
35
3.2.1.1.1 Defecten in het DNA herstelmechanisme: Microsateliet instabiliteit Het DNA herstelmechanisme speelt een grote rol in het behoud van genetische stabiliteit bij celproliferatie. Microsatellieten zijn kleine repetitieve DNA-sequenties in het genoom die zeer gevoelig zijn voor fouten in de DNA replicatie tijdens celdeling. Instabiliteit van deze microsatellieten (verschijnen van nieuwe, of wijzigingen in de aminozuursequentie) treedt op als gevolg van een disfunctie van het DNA herstelmechanisme (‘DNA mismatch repair’ defecten). Mutaties in de genen van het herstelmechanismen kunnen leiden tot de accumulatie van wijzigingen in het DNA, met carcinogenese tot gevolg (23)(58). Deze abnormale DNA –mismatch repair genen zijn aanwezig in de erfelijke tumoren bij patiënten met Lynch syndroom (75%). Maar ook in de sporadische vorm van endometriumcarcinoom (1725% van de gevallen) werd microsatelliet instabiliteit vastgesteld ten gevolge van epigenetische inactivatie van deze genen (16, 58). Voornamelijk het MLH1 gen blijkt hierbij geïnactiveerd te zijn als gevolg van een hypermethylatie van de MLH1promotor (81, 82). Het optreden van de ziekte op jonge leeftijd bleek geassocieerd met de aanwezigheid van microsatelliet instabiliteit (58). Er wordt aangenomen dat deze genetische instabiliteit vroeg in de pathogenese ontstaat. Deze hypothese berust op de aanwezigheid van deze wijzigingen in precancereuze letsels. Microsateliet instabiliteit blijkt meestal geassocieerd te zijn met een hoge histologische graad van de tumor (81). 3.2.1.1.2 Inactivatie van tumorsuppressor genen: PTEN Normale activiteit van PTEN (fosfaat en tensine homoloog) resulteert in het stoppen van de celcyclus en stimulatie van apoptose (16). Dit eiwit is een fosfatase dat in normale omstandigheden de PI3K (phosphotidylinositol 3-kinase) /AKT signaaltransductie inhibeert (82) (figuur 10). De AKT pathway leidt via activatie van het mTOR (mammalian target of rapamycin) complex tot celproliferatie, verhoogde celadhesie en migratie en onderdrukking van apoptose. In endometroïde carcinomen zijn er somatische puntmutaties in PTEN aantoonbaar in 37-80 % van de gevallen (45, 82). Deze mutaties in PTEN blijken geassocieerd te zijn met de aanwezigheid van microsatelliet instabiliteit in de tumorcellen. (82) (58). Ook in hyperplastisch endometrium zijn dezelfde mutaties in PTEN aangetoond (55%), wat suggereert dat ook deze genetische wijziging vroegtijdig in het ziekteproces optreedt (16, 82). Aanwezigheid van PTEN mutaties is frequenter bij laagrisico endometrium carcinomen (laag stadium, endometroïde laaggradige histologie, weinig invasief) (58). Deze mutatie bleek in dezelfde studie dan ook gecorreleerd met een betere prognose.
36
De gekende endocriene risicofactoren voor het ontwikkelen van endometroïde carcinomen spelen waarschijnlijk een rol in het verlies van PTEN activiteit. De aanwezigheid van cellen met PTEN mutaties blijkt het hoogst te zijn in oestrogeen rijk milieu, terwijl progesterone leidt tot apoptose van de PTEN-gemuteerde cellen (45).
Figuur 10: AKT/PI3K/mTOR signaaltransductie en PTEN inhibitie. Naar:(83)
Constitutieve activatie van AKT is een gekend proces in tumoren. Zestig procent van de patiënten met gemetastaseerd of recidief endometriumcarcinoom vertonen AKT fosforylatie en overactivatie van deze signaaltransductie cascade (79). Inhibitie van deze disfunctionele pathway op niveau van mTOR is een mogelijk therapeutisch mechanisme om ongecontroleerde celgroei tegen te gaan. 3.2.1.1.3 Activatie van oncogenen: PIK3 CA ,K-RAS en β catenine Een proto-oncogen codeert voor eiwitten die instaan voor de regulatie van celgroei en differentiatie. Bij mutatie in of overexpressie van deze genen ontstaan tumor-inducerende of -bevorderende oncogenen. De aanwezigheid van mutaties in PIK3 CA en K-ras in tumorale endometrium cellen is vaak geassocieerd met PTEN mutaties (16, 45, 82). Het K-ras gen is een goed gekend oncogen dat codeert voor een GTPase dat instaat voor tumorgroei. Mutaties in dit gen komen voor in 10-30% van de endometroïde carcinomen en in een zelfde percentage van de hyperplastische letsels. De frequentie van K-ras mutaties blijkt progressief
37
te stijgen in de evolutie van eenvoudige hyperplasie naar complexe hyperplasie met progressie tot carcinoma. Deze mutaties zijn prognostisch ongunstig (16). PIK3 CA is een katalytische subunit van phosfatidylinositol 3-kinase. Dit proteïne komt tussen in de regeling van apoptose via PI3K/Akt signaaltransductie. Mutaties in dit gen zijn frequent aanwezig in endometroïde tumoren (36%) en geassocieerd met ongunstige prognostische factoren zoals invasie en progressie (45, 82, 84). β catenine is een belangrijk eiwit voor celdifferentiatie en voor het behouden van de normale weefselarchitectuur. Daarnaast heeft dit eiwit ook nog een belangrijke rol in de Wnt-oncogen signaaltransductie pathway als activator van transcriptie. De mutaties van het β catenine gen die gezien worden bij tumorale endometriumcellen maken dit eiwit resistent tegen afbraak. De accumulatie van β catenine intracellulair veroorzaakt een constitutionele activatie van het doelwitgen. Accumulatie van β catenine komt voor in 25-38% van de type I endometriumcarcinomen, alsook bij hyperplasie van het endometrium (82). Deze mutaties komen meestal alleen voor en niet in associatie met PTEN en K-ras mutaties. 3.2.1.2
Moleculaire kenmerken niet-endometroïd endometriumcarcinoma
Microsateliet instabiliteit, PTEN en KRas mutaties komen zelden voor in niet-endometroïde carcinomen. Type 2 carcinomen vertonen wel zeer frequent mutaties in P53 en Her2/neu. 3.2.1.2.1 Overexpressie oncogen Her2/neu Het Her2/neu proteïne is een groeifactorreceptor die betrokken is bij de regeling van celgroei en celtransformatie. Overexpressie van Her2/neu is meestal secundair aan een amplificatie van het Her2/neu gen. In endometroïde endometriumcarcinomen werd overexpressie van dit proteïne aangetoond in 10-30% van de gevallen. In sereuze papillaire carcinomen loopt dit percentage op tot 80%. Opvallend hierbij is ook de associatie tussen lage ER en PR concentraties en HER2/neu overexpressie. Dit suggereert een hormoononafhankelijke groei van Her2/neu positieve letsels. Over het algemeen is overexpressie van dit glycoproteïne geassocieerd met een slechtere prognose. 3.2.1.2.2 Inactivatie van het tumor suppressor gen p53 Het p53 eiwit is een molecule dat instaat voor de controle van celgroei en inductie van apoptose in beschadigde cellen. Accumulatie van gemuteerd p53 eiwit is heel frequent (94-100%) aanwezig in sereuze carcinomen. Enkel bij heel hooggradige endometroïde carcinomen, met klinisch extra38
uterien uitgebreide laesies werd er afwijkend p53 aangetoond. Hoewel de resultaten van verschillende histologische studies niet volledig consistent zijn, lijkt de accumulatie van abnormaal p53 proteïne eerder een prognostische factor te zijn geassocieerd met een kortere vijfjaarsoverleving en ziekteherval, (58). 3.2.2
Evidentie voor het gebruik van mTOR inhibitoren in de behandeling van vergevorderd en recidiverend endometriumcarcinoom (Tabel 12)
Eén van de eerste studies die de werkzaamheid van mTOR inhibitoren onderzocht bij recidiverend endometriumcarcinoom werd uitgevoerd door Slomovitz et al in 2010 (85). Patiënten met progressieve ziekte of recidiverend carcinoom waarbij chemotherapie gefaald had, werden geselecteerd op basis van de histologie van de tumor. Enkel endometroïde carcinoma werden geïncludeerd, vermits PTEN mutaties voornamelijk bij deze tumoren optreden. Uitgebreidheid van de tumor werd voorafgaand bepaald, bij dertien vrouwen was de ziekte beperkt tot de uterus. Elf patiënten vertoonden bij start van de studie uitbreiding tot in het klein bekken. Zes patiënten hadden stadium IV uitbreiding , bij vijf patiënten kon het stadium niet worden bepaald. Patiënten werden behandeld met everolimus in monotherapie in een dosis van 10mg per dag. De ‘clinical benefit respons’(CBR) werd gedefinieerd als het primaire eindpunt ter objectivering van de effectiviteit, waarbij complete en partiële respons, alsook stabiele ziekte langer dan 8 weken werd weerhouden. Ook de toxiciteit van everolimus en geïnduceerde laboratoriumafwijkingen werden bepaald volgens de geldende criteria. Bij 43% was de ziekte stabiel gebleven voor 8 weken. Bij 21% bleef dit effect behouden na 20 weken therapie (CBR 21%). Bij elf patiënten moest de behandeling vroegtijdig stopgezet worden als gevolg van toxiciteit. De meest frequente nevenwerkingen van everolimus waren vermoeidheid, anemie, pijn, neutropenie en misselijkheid. Het is nog niet duidelijk of aangetoonde aanwezigheid van mutaties in PTEN een voorspellende waarde heeft voor de respons op mTOR inhibitie. Een recentere studie door Ray-Coquard et al leverde gelijkaardige resultaten op (86). Vierenveertig patiënten met gemetastaseerd of recidief endometriumcarcinoom die progressie vertoonden na platinumgebaseerde chemotherapie werden behandeld met 10mg everolimus per dag. In deze studie werd de ratio niet-progressieve ziekte na 3 maand vooropgesteld als primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid. Deze uitkomstparameter werd gedefinieerd als de proportie patiënten met een complete of partiële respons, of stabiele ziekte voor 3 maand. Geen van de patiënten vertoonde complete respons in antwoord op therapie, bij drie patiënten met endometroïde tumoren trad er partiële respons op na 6 maanden. De proportie patiënten met niet-progressieve ziekte na 3 maanden bedroeg 36%, waaronder 5% partiële respons. Dit percentage bleef stabiel tot 6 maanden 39
na de start van de therapie. De proportie patiënten met stabiele ziekte na 6 maand bedroeg 27%, 9% van de patiënten bereikte ondertussen een partiële respons. De gemiddelde responsduur was 3,1 maanden. De gemiddelde progressie-vrije-overleving en totale overleving bedroegen 2,8 en 8,1 maanden respectievelijk. De histologie van de tumoren bleek geen invloed te hebben op de overlevingsparameters. De frequentste reden voor dosisreductie of therapiestop was het optreden van mucositis. Ook anemie, vermoeidheid, hypercholesterolemie en neutropenie werden geobserveerd bij de meerderheid van de patiënten. Alle patiënten vertoonden nevenwerkingen, bij het merendeel bleef dit beperkt tot toxiciteit graad 1 en 2. De effectiviteit van monotherapie met temsirolimus, net zoals everolimus een rapamycine derivaat, werd onderzocht door Oza et al in een multicenter fase 2 studie met 60 patiënten (79). In deze studie werden patiënten opgesplitst naargelang voorafgaande chemotherapie behandeling. Patiënten met lokale vergevorderde uitbreiding, met recidief en met metastasen, die niet meer in aanmerking kwamen voor standaard curatieve behandeling, werden in de studie opgenomen. De patiënten werden behandeld met temserolimus 25 mg intraveneus eenmaal per week. Zowel patiënten met endometroïde als niet-endometroïde (sereus en heldercellig) tumoren maakten deel uit van deze studie. De activiteit van de PTEN/Akt/mTOR pathway werd bepaald door middel van immunohistochemische detectie van PTEN, Akt, pS6 en gefosforyleerd mTOR. De aanwezigheid van mutaties in het PTEN-gen werd opgespoord door middel van PCR. De tumorrespons was het hoogste in de patiëntengroep zonder voorafgaande chemotherapie behandeling met een partiële responsratio van 24%. In 46% van de patiënten waarbij temserolimus als primaire behandeling werd opgestart stabiliseerde de ziekte voor een gemiddelde duur van 9,7 maanden. Slechts 17% van deze patiënten vertoonde ziekteprogressie onder temserolimus behandeling. In de groep die wel reeds chemotherapie kregen in hun voorgeschiedenis bedroeg de responsratio 4% waarbij de ziekte stabiliseerde in 46% van de patiënten (met een kortere gemiddelde responsduur van 3,8 maanden). Temserolimus blijkt ook een gunstig effect te hebben op tumoren met niet-endometroïde histologie. Zowel laag- als hooggradige tumoren vertoonden respons. Meest frequente bijwerkingen waren vermoeidheid, huiduitslag, mucositis en pneumonitits. Ook lymfopenie werd gerapporteerd in 16 patiënten. Ook hier vertoonden de meeste patiënten beperkte toxiciteit graad 1 à 2. De aanwezigheid van PTEN mutaties of verlies van PTEN expressie bleek niet gecorreleerd met de geobserveerde therapierespons.
40
Interventie Everolimus (10mg/d p.o.) Slomovitz et al 2010, Faze 2 studie Everolimus (10mg/d p.o.) Ray-Coquard et al 2013, Fase 2 studie
Patiëntenpopulatie N=35 Progressieve/recidiverend EC behandeld met 1 of 2 CT- regimes
Temsirolimus (25mg IV/week) + bevacizumab (10mg/kg/14d) Alvarez et al 2013, Fase 2 studie
Ridaforolimus Colombo et al 2013, Fase 2 studie
CR:0% PR:0% SD: 43% op 8 weken PD: 57% op 8 weken
CR:0% N=44 PR:9% Recidief/gemetastaseerd EC refractair aan 1 of 2 SD: 27% CT- regimes PD: 57%
Gemiddelde PVI (mnd)
Gemiddelde OL (mnd)
Nb
Nb
2,8
8,1
N=33 Gemetastaseerd EC/ lokaal vergevorderd EC zonder voorafgaande CT
CR: 0% PR: 24% SD: 69% PD: 15%
7,33
Nb
N=27 Gemetastaseerd EC/ lokaal vergevorderd EC met 1 voorafgaande CT - kuur
CR: 0% PR: 7% SD: 48% PD: 48%
3,25
Nb
Temsirolimus (25mg IV/week) Oza et al 2011, Fase 2 studie
Responsratio
N=53 Recidiverend/persisterend EC na 1-2 CT regimes
N=45 Vergevorderd/Recidief EC refractair aan CT, ≤ 2 CT regimes
CR: 2% PR: 22,4% SD: 55,1%
CR: 0% PR: 5% SD: 8% (≥16 weken)
5,6 (Progressie Vrije Overleving 46,9% na 6 maand) (Progressie Vrije Overleving 18% na 6 maand)
16,9
Nb
Tabel 12: klinische studies mTOR-inhibitoren (IV: intraveneus; CT: chemotherapie; CR: complete respons; PR: partiële respons; SD: stabiele ziekte; PD: progressieve ziekte; PVI: Progressie Vrije Interval; OL: overleving; Nb: niet beschikbaar) 41
Een recente multicenter fase twee studie toonde aan dat ook ridaforolimus activiteit vertoont tegen chemotherapie resistente endometriumcarcinomen (87). De meeste vrouwen in deze studie met vergevorderde of recidief tumoren hadden reeds twee chemotherapie behandelingen achter de rug. Negenentwintig procent van de patiënten toonde respons, in deze studie gedefinieerd als stabilisatie van de ziekte voor minstens 16 weken. Ridaferolimus leidde hiermee tot vergelijkbare responsratio’s als de andere mTOR inhibitoren, doch was deze molecule in staat de ziekte voor een langere duur te stabiliseren. Het product werd door de meeste patiënten vrij goed getolereerd. Conclusie: Klinische studies mTOR-inhibitie: Tot nu toe werd de effectiviteit van mTOR inhibitie bij vergevorderd endometriumcarcinoom nagegaan in een kleinschalige fase twee setting. Op basis van de resultaten kan men klinische activiteit vermoeden, maar ook hier hebben de data nog te weinig bewijskracht. Grotere gecontroleerde gerandomiseerde studies zijn nodig om het gunstig effect van mTOR inhibitoren op de overleving te bevestigen.
42
4
Discussie
Endometriumcarcinoom is een frequente ziekte waarvan verwacht wordt dat de incidentie de komende jaren nog zal toenemen. Bij vrouwen is dit in België, volgens de laatste cijfers (2010), de vierde meeste voorkomende tumor. Parallel met de veroudering van de bevolking, zal de prevalentie van de metabole risicofactoren, met name obesitas, diabetes en hypertensie, in de toekomst in belangrijke mate stijgen.
Men mag dus stellen dat endometriumcarcinoom bij
postmenopauzale vrouwen een belangrijk gezondheidsprobleem vormt en nog in toenemende mate zal vormen. Het grootse deel van deze patiënten (80%) heeft een hoge kans deze ziekte te overleven, dankzij vroegtijdige diagnose en heelkundige resectie. Dit wil zeggen dat er nog altijd bij 20% van deze patiënten geen curatieve behandeling bestaat. Deze patiënten leven nog maximaal 12 maanden na het stellen van de diagnose van herval of van gemetastaseerde ziekte. Vaak zijn deze vrouwen in een algemeen zwakke toestand en is chemotherapie en heelkunde geen optie door de aanwezige comorbiditeiten. Deze ongeneeslijk zieke populatie bestaat in hoofdzaak uit fysisch zwakke, oudere, vaak obese vrouwen. Uit deze literatuurstudie moesten we helaas concluderen dat er voor deze patiënten nog geen doeltreffende geregistreerde behandeling bestaat. Voor de aanbevolen systemische hormonale therapie is er geen duidelijke evidentie voorhanden. Desondanks het ontbreken van overtuigende evidentie is men in de klinische praktijk verplicht zich te wenden tot het gebruik van progestagenen, bij gebrek aan nieuwe alternatieven behandelingen voor deze groep patiënten. De huidige behandelingsmogelijkheden schieten hier duidelijk te kort. 1. Gebrek aan duidelijk bewijs van effectiviteit De statistische bewijskracht van de studies in deze patiëntenpopulatie is onvoldoende door de beperkte grootte van de geselecteerde studiepopulaties. Een grote gerandomiseerde gecontroleerde studie die progestagenen test bij vergevorderd en/of recidief endometriumcarcinoom ontbreekt vooralsnog. Dit wordt duidelijk geïllustreerd in tabel 11, waarin de studies bij patiënten met uitgebreide ziekte werden opgelijst. Uitkomstparameters zijn niet gestandaardiseerd over de studies heen, waardoor de resultaten onderling moeilijk vergelijkbaar zijn. Ook door de verschillen in inclusiecriteria wordt het moeilijk om conclusies te trekken wat betreft het verschil in onderlinge activiteit van de geneesmiddelen. Patiëntengroepen verschillen onder meer in de geselecteerde histologische eigenschappen en in het al dan niet aanwezig zijn van steroïdreceptoren op het tumorweefsel. Patiënten met recidief worden al dan niet geïncludeerd in dezelfde groep als patiënten met vergevorderd carcinoom. Soms worden de resultaten in deze groepen afzonderlijk geanalyseerd, soms ook niet. Dit was ondermeer de reden waarom de Cochrane Collaboration er in 43
2010 niet in slaagde een meta-analyse uit te voeren op alle studies die sinds 1961 verschenen waren met betrekking tot het gebruik van hormonale behandeling bij deze patiënten. De huidige behandelingsmogelijk blijken duidelijk ontoereikend, en de laatste 10 jaar is de prognose voor vrouwen met vergevorderd of recidief endometriumcarcinoom niet verbeterd. Kwalitatief degelijke studies zijn niet voorhanden, wat opmerkelijk is als we dit vergelijken met de vooruitgang die ondertussen geboekt werd
in de behandeling van andere oncologische
pathologieën. Als men het aantal publicaties en klinische studies voor de verschillende kankertypes onderling vergelijkt, wordt een grote discrepantie duidelijk. Als voorbeeld maken we de vergelijking met onderzoek uitgevoerd in het kader van borstkanker. Bij deze –ook oestrogeenafhankelijke tumor- spelen gelijkaardige mechanismen een rol in de carcinogenese. Dezelfde therapeutische aanknopingspunten (AI, mTOR inhibitie) zijn dan ook theoretisch toepasbaar zowel voor borstcarcinoom als voor endometriumcarcinoom. Tabel 13 geeft het aantal publicaties weer die in Pubmed verschijnen naargelang de Mesh-zoektermen. De laatste 10 jaren verschenen er 11 maal meer publicaties over borstcarcinoom. Het relatieve verschil in het totaal aantal verschenen klinische studies was van dezelfde grootteorde. Als men verder selecteert op studiegrootte (fase 3 studies), wordt dit verschil beduidend groter: de laatste 10 jaar werden 33 maal meer grote studies uitgevoerd over de behandeling van borstcarcinoom versus endometriumcarcinoom. Deze 16 studies betroffen allen de heelkundige aanpak van endometriumcarcinoom of behandelingen met radio- en/of chemotherapie. Met betrekking tot de hogerop vermelde patiëntengroep, waarbij de therapeutische opties beperkt zijn door de slechte algemene toestand van de patiënt, leverde deze search geen fase 3 studies op . MESH zoektermen - filters
# hits in pubmed (laatste 10 jaar)
Endometrial Neoplasms
7.834
Breast Neoplasms
89.088
Endometrial Neoplasms - clinical trial
526
Breast Neoplasms-clinical trial
6840
Endometrial Neoplasms - clinical trial, Phase III
16
Breast Neoplasms-clinical trial, Phase III
540
Endometrial Neoplasms/therapy AND aromatase inhibitorclinical trial
2
Breast Neoplasms/therapy AND aromatase inhibitorclinical trial
231
44
Endometrial Neoplasms AND TOR Serine-Threonine Kinases – clinical trial
4
Breast Neoplasms AND TOR Serine-Threonine – clinical trial
15
Tabel 13: Endometriumcarcinoom versus borstcarcinoom: vergelijking # hits in de Medline databank
Deze grove cijfers corresponderen met de bevinding in dit literatuuronderzoek dat het gemiddeld aantal patiënten per studie in de meeste gevallen te klein is om hieruit effectiviteit te kunnen aantonen. Dit geldt zowel voor de studies met progestativa als voor de trials met de nieuwere medicaties (zie tabel 11-12). Men mag dus besluiten dat er in vergelijking met andere orgaantumoren relatief weinig onderzoek werd
uitgevoerd
naar
nieuwe,
meer
effectieve
behandelingsstrategieën
voor
endometriumcarcinoom. Een deel van de verklaring moet waarschijnlijk gezocht worden in de verschillen in incidentie van de verschillende types carcinomen. De wetenschappelijke internationale wereld lijkt weinig interesse te hebben in deze groep kwetsbare oudere vrouwen. Dit doet de vraag rijzen of hier mogelijks economische motieven een rol spelen. Het Amerikaanse National Cancer Institute publiceert volgende budgetverdeling, vrijgemaakt voor kankeronderzoek per type: Kanker type
2010 Uitgaven
2011 Uitgaven
2012 Uitgaven
(in millions)
(in millions)
(in millions)
Long
$281.9
$296.8
$314.6
Prostaat
300.5
288.3
265.1
Borst
631.2
625.1
602.7
Colorectaal
270.4
265.1
256.3
Blaas
22.6
20.6
23.4
Melanoom
102.3
115.6
121.2
Non-Hodgkin Lymfoom
122.4
126.4
119.5
Nier
44.6
46.2
49.0
Schildklier
15.6
16.2
16.5
Endometrium (Baarmoeder)
14.2
15.9
19.1
Tabel 14: “Source of spending data: NCI Office of Budget and Finance (OBF).” (www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/NCI/research-funding)
Ook hier spreken de cijfers voor zich. Onderzoek naar endometriumcarcinoom wordt wel gefinancierd, maar heeft duidelijk niet de prioriteit. Nochtans zal deze ziekte in de toekomst een serieuze bedreiging vormen voor de gezondheid van de postmenopauzale vrouwen in onze 45
populatie. Een grootschalig onderzoek dat de werkzaamheid van progestagenen bevestigt is dringend nodig. Deze producten zijn ondertussen echter generisch beschikbaar, waardoor er geen inkomsten uit patenten meer voorhanden zijn om grootschalige studies te financieren. De hoge mortaliteit van vrouwen in een vergevorderd stadium is aldus niet enkel een wetenschappelijk, maar ook een maatschappelijk probleem. Er is onvoldoende aandacht voor deze kwetsbare groep patiënten. Het betreft hier een groep vrouwen die niet opkomt voor zichzelf. Er zijn geen publieke, georganiseerde patiëntengroepen die door het voeren van acties, fondsenwerving en lobbying zelf het heft in handen nemen. Dit in tegenstelling tot andere patiëntengroepen met borst-, prostaat-, of coloncarcinoom. Er is hier zowel een rol weggelegd voor de wetenschappelijke gemeenschap als voor de eerstelijnsgezondheidszorg. Op internationaal niveau is er nood aan samenwerking om grote gerandomiseerde studies met hormonale behandeling mogelijk te maken. Op zijn minst zijn er voldoende studies nodig met vergelijkbare patiëntengroepen en dezelfde uitkomstmaten, zodat een meta-analyse mogelijk wordt. Ten tweede is er nood aan sensibilisering voor postmenopauzaal en overvloedig en/of tussentijds bloedverlies. Een efficiënte screeningstest voor endometriumcarcinoom is niet voorhanden en ook bij endometriumcarcinoma is vroegtijdige diagnostiek van cruciaal belang. Vooral risicopatiënten met obesiteit, diabetes, of vrouwen onder tamoxifen-behandeling moet men aandachtig maken voor deze alarmsymptomen. Ook preventie van de metabole risicofactoren behoort tot de rol van de eerstelijnszorg. Algemene gezondheidspromotie campagnes om het risico op diabetes en obesitas te reduceren vormen hiervan een belangrijk aspect. Vrouwen moeten gemotiveerd worden om een gezonde levensstijl aan te houden. Zonder in stigma’s te vervallen, dient men zich hierbij vooral te richten op ondersteuning van oudere obese dames, voor wie het fysiek vaak moeilijk is een gezond dagelijks activiteitsniveau te bereiken. 2. Toekomstperspectieven: Genomic Profiling Nieuwe inzichten in de moleculaire pathogenese van het endometriumcarcinomen hebben het voorbije decennium geleid tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die aangrijpen op deze abnormale pathways. Specifieke genetische afwijkingen zouden hierbij van nut kunnen zijn als biomerkers voor het inschatten van de individuele potentiële therapierespons, alsook bij de detectie en
46
monitoring van agressieve tumoren. Deze biomerkers zullen in de toekomst “Genomic
profiling” mogelijk maken, waarbij men op basis van de moleculaire eigenschappen van het neoplastisch weefsel geïndividualiseerde therapieën zal kunnen aanbieden. Inhibitie van de mTOR – pathway zou de overleving van de patiënten mogelijks verlengen, maar verder onderzoek is noodzakelijk. De zoektocht naar predictieve factoren op basis waarvan men patiënten zou kunnen selecteren voor mTOR therapie is nog aan de gang. Degelijke uitwerking van deze toekomstige behandelingsstrategieën zal echter enkel mogelijk zijn mits bewustwording van het maatschappelijke belang van deze ziekte. Investeringen vanuit de farmaceutische
industrie,
academische
instellingen
en
overheidsinstanties
in
grondig
wetenschappelijk onderzoek naar de carcinogenese, screenings- en preventie-strategieën, en nieuwe medicaties voor vergevorderd of recidiverend encometriumcarcinoom, zal de prognose voor deze vrouwen misschien eindelijk kunnen verbeteren.
47
5
Referenties
1. Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalende Worldwide in 2012: IARC; France 2014 [cited 21/03/2014]. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/online.aspx. 2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA: a cancer journal for clinicians. 2011;61(2):69-90. 3. Belgium: Females, number of invasive tumours by primary site and age group in 2011: Belgian Cancer Registry; 2013 [cited 21/03/2014]. 01/10/2013:[Available from: http://www.kankerregister.org/default.aspx?url=Statistieken_tabellen_jaarbasis. 4. Dhont M. Handboek Gynaecologie. Acco; 2012, Leuven 5. Cancer Incidence in Belgium, 2008. . Brussels: Belgian Cancer Registry 2011 6. Memarzadeh S, Berek J. Uterine sarcoma: Classification, clinical manifestations, and diagnosis. In: UpToDate TWPe, editor. UpToDate, Waltham, MA.2014. 7. Lomo L, Hecht J. Endometrial carcinoma: Histopathology and pathogenesis. In: UpToDate TWPe, editor. Up To Date, Waltham, MA2014. 8. Boggess J, Kilgore J. Uterine Cancer. In: Niederhuber: Abeloff's Clinical Oncology, 5th ed. Saunders Elsevier; 2013. 9. Campos S, Cohn D. Treatment of recurrent or metastatic endometrial cancer. In: UpToDate TWPe, editor. UpToDate, Waltham, MA.2014.. 10. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecologic oncology. 1983;15(1):107. 11. Felix AS, Weissfeld JL, Stone RA, Bowser R, Chivukula M, Edwards RP, et al. Factors associated with Type I and Type II endometrial cancer. Cancer causes & control : CCC. 2010;21(11):1851-6. 12. Kumar V. Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010. Available from: Beschikbaar op : MD Consult 13. Hoffman B, Schorge J, Schaffer J, Halvorson L, Bradshaw K, Cunningham F, et al. Endometrial Cancer: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012. 14. Suh G, Hennessy B, Markman M. Tumors of the Uterine Corpus. In: The MD Anderson Manual of Medical Oncology, 2e The McGraw-Hill Companies, Inc. 2011. 15. Gent U. Multidisciplinair Oncologisch Handboek 2e editie Zorgprogramma Oncologie - UZ Gent2009. 16. Llaurado M, Ruiz A, Majem B, Ertekin T, Colas E, Pedrola N, et al. Molecular bases of endometrial cancer: new roles for new actors in the diagnosis and the therapy of the disease. Molecular and cellular endocrinology. 2012;358(2):244-55. 17. Liu FS. Molecular carcinogenesis of endometrial cancer. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology. 2007;46(1):26-32. 18. McConechy MK, Ding J, Cheang MC, Wiegand KC, Senz J, Tone AA, et al. Use of mutation profiles to refine the classification of endometrial carcinomas. The Journal of pathology. 2012;228(1):20-30. 19. Friedenreich CM, Biel RK, Lau DC, Csizmadi I, Courneya KS, Magliocco AM, et al. Case-control study of the metabolic syndrome and metabolic risk factors for endometrial cancer. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2011;20(11):2384-95. 20. Boeing H. Obesity and cancer--the update 2013. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2013;27(2):219-27. 21. Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2002;11(12):1531-43. 22. Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;8:CD000402. 23. Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecologic oncology. 2004;94(2):256-66. 24. Schonfeld SJ, Hartge P, Pfeiffer RM, Freedman DM, Greenlee RT, Linet MS, et al. An aggregated analysis of hormonal factors and endometrial cancer risk by parity. Cancer. 2013;119(7):1393-401. 25. Dumesic DA, Lobo RA. Cancer risk and PCOS. Steroids. 2013;78(8):782-5. 26. Busquets M, Gonzalez-Bosquet E, Muchart J, Rovira C, Lailla JM. Granulosa cell tumor and endometrial cancer: a case report and review of the literature. European journal of gynaecological oncology. 2010;31(5):575-8.
48
27. Koornstra JJ, Mourits MJ, Sijmons RH, Leliveld AM, Hollema H, Kleibeuker JH. Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. The lancet oncology. 2009;10(4):400-8. 28. Abeloff. Abeloff's Clinical Oncology. 5th edition. Maryland Heights, MO 63043, USA: Saunders, Elsevier; 2013. 29. Setiawan VW, Yang HP, Pike MC, McCann SE, Yu H, Xiang YB, et al. Type I and II endometrial cancers: have they different risk factors? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(20):2607-18. 30. Brinton LA, Felix AS, McMeekin DS, Creasman WT, Sherman ME, Mutch D, et al. Etiologic heterogeneity in endometrial cancer: evidence from a Gynecologic Oncology Group trial. Gynecologic oncology. 2013;129(2):277-84. 31. Maxwell GL, Schildkraut JM, Calingaert B, Risinger JI, Dainty L, Marchbanks PA, et al. Progestin and estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial cancer risk. Gynecologic oncology. 2006;103(2):535-40. 32. Loerbroks A, Schouten LJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Alcohol consumption, cigarette smoking, and endometrial cancer risk: results from the Netherlands Cohort Study. Cancer causes & control : CCC. 2007;18(5):551-60. 33. Nederland IK. Richtlijnen oncologische zorg. Gynaecologie: Endometriumcarcinoom: Screening2011. 34. Longo D. Gynecologic Malignancies: Uterine Cancer. Harrison's Principles of Internal Medicine, 18ed The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012. 35. Kimura T, Kamiura S, Yamamoto T, Seino-Noda H, Ohira H, Saji F. Abnormal uterine bleeding and prognosis of endometrial cancer. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2004;85(2):145-50. 36. Chen L, Berek J. Endometrial carcinoma: Clinical features and diagnosis: UpToDate, Inc.; [cited 2014]. 37. Cancer AJCo. Corpus Uteri. AJCC Staging Manual, 7th: Springer, New York 2010. 38. Lee NK. Adjuvant treatment of advanced-stage endometrial cancer. Clinical obstetrics and gynecology. 2011;54(2):256-65. 39. Van Vaerenbergh E. Epidemiologie van baarmoederkanker. Belgian Cancer Registry, 2008. 40. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2009;105(2):103-4. 41. Aapro MS. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Annals of Oncology. 2003;14(3):441-8. 42. Carey MS, Gawlik C, Fung-Kee-Fung M, Chambers A, Oliver T, Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Gynecology Cancer Disease Site G. Systematic review of systemic therapy for advanced or recurrent endometrial cancer. Gynecologic oncology. 2006;101(1):158-67. 43. Rose PG, Brunetto VL, VanLe L, Bell J, Walker JL, Lee RB. A phase II trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic oncology. 2000;78(2):212-6. 44. oncology Co. National Clinical Proactice Guidelines: Endometrial Cancer http://www.collegeoncologie.be/2010 [cited 2014 17.02.2014]. 45. Tsikouras P, Bouchlariotou S, Vrachnis N, Dafopoulos A, Galazios G, Csorba R, et al. Endometrial cancer: molecular and therapeutic aspects. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2013;169(1):1-9. 46. Fung-Kee-Fung M, Dodge J, Elit L, Lukka H, Chambers A, Oliver T. Follow-up after primary therapy for endometrial cancer: a systematic review. Gynecologic oncology. 2006;101(3):520-9. 47. Temkin SM, Fleming G. Current treatment of metastatic endometrial cancer. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center. 2009;16(1):38-45. 48. Lewin SN HT, Barrena Medel NI, Deutsch I, Burke WM, Sun X, Wright JD. Comparative performance of the 2009 international Federation of gynecology and obstetrics' staging system for uterine corpus cancer. Obstetrics and gynecology clinics of North America. 2010;116(5):1141-9. 49. Carlson MJ, Thiel KW, Yang S, Leslie KK. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the prevention of endometrial cancer. Discovery medicine. 2012;14(76):215-22. 50. Yang S, Thiel KW, De Geest K, Leslie KK. Endometrial cancer: reviving progesterone therapy in the molecular age. Discovery medicine. 2011;12(64):205-12. 51. Giuntoli R, Zacur H. Classification and diagnosis of endometrial hyperplasia. UpToDate: UpToDate, Inc; 2012.
49
52. Ito K, Utsunomiya H, Yaegashi N, Sasano H. Biological roles of estrogen and progesterone in human endometrial carcinoma--new developments in potential endocrine therapy for endometrial cancer. Endocrine journal. 2007;54(5):667-79. 53. Matsumoto M, Yamaguchi Y, Seino Y, Hatakeyama A, Takei H, Niikura H, et al. Estrogen signaling ability in human endometrial cancer through the cancer-stromal interaction. Endocrine-related cancer. 2008;15(2):451-63. 54. Doll A, Abal M, Rigau M, Monge M, Gonzalez M, Demajo S, et al. Novel molecular profiles of endometrial cancer-new light through old windows. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2008;108(3-5):221-9. 55. Mohibi S, Mirza S, Band H, Band V. Mouse models of estrogen receptor-positive breast cancer. Journal of carcinogenesis. 2011;10:35. 56. Burke TW, Walker CL. Arzoxifene as therapy for endometrial cancer. Gynecologic oncology. 2003;90(2 Pt 2):S40-6. 57. Mutter GL, Baak JP, Fitzgerald JT, Gray R, Neuberg D, Kust GA, et al. Global expression changes of constitutive and hormonally regulated genes during endometrial neoplastic transformation. Gynecologic oncology. 2001;83(2):177-85. 58. Cerezo L, Cardenes H, Michael H. Molecular alterations in the pathogenesis of endometrial adenocarcinoma. Therapeutic implications. Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico. 2006;8(4):231-41. 59. Creasman WT. Endometrial cancer: incidence, prognostic factors, diagnosis, and treatment. Seminars in oncology. 1997;24(1 Suppl 1):S1-140-S1-50. 60. Singh M, Zaino RJ, Filiaci VJ, Leslie KK. Relationship of estrogen and progesterone receptors to clinical outcome in metastatic endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecologic oncology. 2007;106(2):325-33. 61. Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi33-8. 62. (NCCN) NCCN. NCCN Guidelines: Uterine Neoplasms Version 1.2013. 63. Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, Adelson MD, Homesley HD, Manetta A, et al. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1999;17(6):1736-44. 64. Thigpen T, Brady MF, Homesley HD, Soper JT, Bell J. Tamoxifen in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2001;19(2):364-7. 65. Kokka F, Brockbank E, Oram D, Gallagher C, Bryant A. Hormonal therapy in advanced or recurrent endometrial cancer. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(12):CD007926. 66. Pandya KJ, Yeap BY, Weiner LM, Krook JE, Erban JK, Schinella RA, et al. Megestrol and tamoxifen in patients with advanced endometrial cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Study (E4882). American journal of clinical oncology. 2001;24(1):43-6. 67. Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, Lentz SS, Mannel R, Andersen W. Phase II trial of alternating courses of megestrol acetate and tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic oncology. 2004;92(1):10-4. 68. Whitney CW, Brunetto VL, Zaino RJ, Lentz SS, Sorosky J, Armstrong DK, et al. Phase II study of medroxyprogesterone acetate plus tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic oncology. 2004;92(1):4-9. 69. Emons G, Gunthert A, Thiel FC, Camara O, Strauss HG, Breitbach GP, et al. Phase II study of fulvestrant 250 mg/month in patients with recurrent or metastatic endometrial cancer: a study of the Arbeitsgemeinschaft Gynakologische Onkologie. Gynecologic oncology. 2013;129(3):495-9. 70. Covens AL, Filiaci V, Gersell D, Lutman CV, Bonebrake A, Lee YC. Phase II study of fulvestrant in recurrent/metastatic endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic oncology. 2011;120(2):185-8. 71. McMeekin DS, Gordon A, Fowler J, Melemed A, Buller R, Burke T, et al. A phase II trial of arzoxifene, a selective estrogen response modulator, in patients with recurrent or advanced endometrial cancer. Gynecologic oncology. 2003;90(1):64-9. 72. Bellone S, Shah HR, McKenney JK, Stone PJ, Santin AD. Recurrent endometrial carcinoma regression with the use of the aromatase inhibitor anastrozole. American journal of obstetrics and gynecology. 2008;199(3):e7-e10.
50
73. Gitsch G.The Defend Study: Effect of Letrozole in postmenopauzal women with advanced or recurrent hormone receptor positive endometrial cancer. Abstracts presented at the 17th International Meeting of the European Society of Gynaecological Oncology .ESGO 2011. 74. Altman AD, Thompson J, Nelson G, Chu P, Nation J, Ghatage P. Use of aromatase inhibitors as first- and second-line medical therapy in patients with endometrial adenocarcinoma: a retrospective study. Journal of obstetrics and gynaecology Canada : JOGC = Journal d'obstetrique et gynecologie du Canada : JOGC. 2012;34(7):664-72. 75. Barker LC, Brand IR, Crawford SM. Sustained effect of the aromatase inhibitors anastrozole and letrozole on endometrial thickness in patients with endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma. Current medical research and opinion. 2009;25(5):1105-9. 76. Slomovitz BM, Coleman RL. The PI3K/AKT/mTOR pathway as a therapeutic target in endometrial cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2012;18(21):5856-64. 77. Ferrandina G, Ranelletti FO, Gallotta V, Martinelli E, Zannoni GF, Gessi M, et al. Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2), receptors for estrogen (ER), and progesterone (PR), p53, ki67, and neu protein in endometrial cancer. Gynecologic oncology. 2005;98(3):383-9. 78. Utsunomiya H, Suzuki T, Ito K, Moriya T, Konno R, Sato S, et al. The correlation between the response to progestogen treatment and the expression of progesterone receptor B and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human endometrial carcinoma. Clinical endocrinology. 2003;58(6):696-703. 79. Oza AM, Elit L, Tsao MS, Kamel-Reid S, Biagi J, Provencher DM, et al. Phase II study of temsirolimus in women with recurrent or metastatic endometrial cancer: a trial of the NCIC Clinical Trials Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(24):3278-85. 80. Thangavelu A, Hewitt MJ, Quinton ND, Duffy SR. Neoadjuvant treatment of endometrial cancer using anastrozole: a randomised pilot study. Gynecologic oncology. 2013;131(3):613-8. 81. Matias-Guiu X, Prat J. Molecular pathology of endometrial carcinoma. Histopathology. 2013;62(1):11123. 82. Bansal N, Yendluri V, Wenham RM. The molecular biology of endometrial cancers and the implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center. 2009;16(1):8-13. 83. Vignot S, Faivre S, Aguirre D, Raymond E. mTOR-targeted therapy of cancer with rapamycin derivatives. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2005;16(4):525-37. 84. Abal M, Llaurado M, Doll A, Monge M, Colas E, Gonzalez M, et al. Molecular determinants of invasion in endometrial cancer. Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico. 2007;9(5):272-7. 85. Slomovitz BM, Lu KH, Johnston T, Coleman RL, Munsell M, Broaddus RR, et al. A phase 2 study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor, everolimus, in patients with recurrent endometrial carcinoma. Cancer. 2010;116(23):5415-9. 86. Ray-Coquard I, Favier L, Weber B, Roemer-Becuwe C, Bougnoux P, Fabbro M, et al. Everolimus as second- or third-line treatment of advanced endometrial cancer: ENDORAD, a phase II trial of GINECO. British journal of cancer. 2013;108(9):1771-7. 87. Colombo N, McMeekin DS, Schwartz PE, Sessa C, Gehrig PA, Holloway R, et al. Ridaforolimus as a single agent in advanced endometrial cancer: results of a single-arm, phase 2 trial. British journal of cancer. 2013;108(5):1021-6.
51
