Evidencia vagy ígéret? Evidencián alapuló orvoslás a haematológiában
Dr. Mikala Gábor Egy. Szt István és Szent László Kórház Haematológiai és Őssejt-Transzplantációs Osztály Lymphoma és Myeloma Terápiás Részleg
Mi az „evidencián alapuló” orvoslás? ”A rendelkezésre álló legjobb evidencia tudatos alkalmazása az adott beteg gyógyításával kapcsolatos döntések során” D. Sackett
Evidencián alapuló döntések lépései •A bizonytalanság megválaszolható kérdéssé változtatása •A hozzáférhető bizonyítékok áttekintése •A bizonyítékok kritikus mérlegelése •Az eredmény átültetése a gyakorlatba •A döntés utóellenőrzése, működött?
Melyek az elfogadott evidenciaszintek? • I: jól tervezett, randomizált vizsgálatok eredménye • IIa: jól tervezett, nem randomizált vizsgálat eredménye • IIb: kohorszvizsgálat vagy esetkontrollált vizsgálat eredménye • III: intervencióval vagy anélkül elért konszekutív esetek vizsgálata • IV: hatósági állásfoglalások, szakmai szervezetek véleménye, szakértők véleménye, „sokéves tapasztalat”
És melyek az ajánlási szintek? • A: magas szintű evidencia alapján a beavatkozás előnye messze meghaladja kockázatát • B: jó evidencia utal a beavatkozás előnyére, mely meghaladja elmaradásának kockázatát • C: jó evidencia utal a beavatkozás előnyére, de előny/kockázat viszony nem tiszta, általánosan nem javasolható • D: a beavatkozás rizikója meghaladja várható előnyét, rutinszerűen nem javasolható • I: a beavatkozás előnyéről és kockázatáról nincsen tudományos értékű vizsgálat
Melyek az evidencián alapuló orvoslás korlátai? • A megfelelő vizsgálatok nagyon költségesek • Hosszú idő telik el a vizsgálat megtervezése, elvégzése és eredményeinek publikálása között • Nem minden populáció kerül vizsgálatra • Nem minden vizsgálati eredmény kerül publikálásra, főleg a „negatív” eredmények •Időbe telik a publikált evidenciák gyakorlatba ültetése
Milyen előnye származhat egy betegnek klinikai vizsgálatban való részvételből? • Hozzájuthat betegsége (egyik) legjobb kezeléséhez •Gyakran olyan kezeléshez lehet hozzájutni, ami semmilyen más legális módon nem lehetséges • A vizsgálatban való részvétel extra odafigyelést és általában dedikált, specializált személyzetet jelent • A vizsgálat előre meghatározott protokoll szabályainak betartásával, annak rendszeres ellenőrzésével jár • Klinikai esete tudományos feldolgozásra kerül, előre mozdítja betegsége jobb megismerését és gyógyítását
Nézzünk konkrét hematológiai példákat!
•Első klinikai vizsgálat myeloma multiplex kezelésére: Klorálhidrát vs. Placebo •Klorálhidrát csoport betegei csendesek voltak, kevesebb panaszuk volt és hamarabb meghaltak •Következmény: „a klorálhidrát nem tekinthető a myeloma megfelelő kezelésének”
Kell-e transzplantálni egy visszaeső lymphomás beteget? PARMA vizsgálat (1985) • Visszaeső diffúz nagy B-sejtes lymphomás betegek • Platina tartalmú kemoterápiás kezelés (DHAP) 2 ciklusa • Ha a betegség kemoterápiára csökkenő, véletlen besorolás további kemoterápia és őssejt-átültetés között • 46% tartós betegségmentes túlélő a transzplantáltak között, míg 12% a csak kemoterápiával kezeltek között
Melyek a közelmúlt hazai terápiát legjobban megváltoztató vizsgálati eredményei?
Rituximab alkalmazása agresszív lymphomás betegeknél • GELA 1998-s vizsgálata • Újonnan felfedezett diffúz nagy B-sejtes lymphoma • 60 év feletti betegek • 8 ciklus CHOP vs R-CHOP • 5 év után vizsgálva: 58% túlélő R-CHOP karon, míg 46% túlélő CHOP karon • R-CHOP a standard kezelés •OEP finanszírozott!
MPV vs MP idős myelomás betegek kezelésére • Korábbi standard az MP (Alkeran-szteroid kombináció) volt: hatékony és nem túl toxikus •A betegek mintegy felének alig használ •Bortezomib hozzáadása (MPV) drámaian javította a válaszarányt (28% komplett remisszió), a betegségmentes és teljes túlélést (56 vs 43 hónap) •OEP-finanszírozott, standard kezeléssé vált
Mi a helyzet új gyógyszerek esetén? • A törzskönyvező hatóság általában monoterápiás hatékonyság igazolását kívánja meg (esetleg kettős kombináció) •I. fázis: Milyen dózis és adagolás tolerálható a betegeknél? •II. fázis: Egykarú vizsgálat a válaszarány felmérésére •III. fázis: Randomizált összehasonlítás egy elfogadott kontroll-kezeléssel. Jobb? •IV. fázis: Már törzskönyvezett szer utánkövetése a felírási szokások és mellékhatások megismerése érdekében
Milyen új gyógyszereket hozott a hematológiába az „evidencián alapuló medicina”? • Rituximab, ofatumumab, alemtuzumab • Thalidomid, lenalidomid, pomalidomid • Imatinib, dazatinib, nilotinib, ponatinib (?) • Bortezomib, carfilzomib • Ibrutinib, ruxolitinib • Brentuximab vedotin • Azacytidin, decytabine, vorinostat • Plerixafor • Eculizumab ….
Mit jelent a 20%-os hatékonyság? • A vizsgálatban rész vevő betegek tumorának mérete 20%-t csökkent • A részt vevő betegek 80%-nak esetében a tumor nem változott vagy nőtt, míg 20%-ban a daganat eltűnt •A két szélsőérték között persze sok átmenet is lehetséges •Az első pont egy általánosan ható szer-jelölt, mely gyógyszerkombináció ígéretes tagja lehet •A második eset kiváló jelöltje lehet „személyre szabott” medicinának •Ha rá tudunk jönni, hogy miért hatott
Mit jelenthet egy „megbukott” vizsgálat? • Egy klinikai vizsgálat protokolljának elkészítésekor előre kitűzik a vizsgálat várt célját • Carfilzomib vs. Cyclophosphamid/dexamethason többszörösen előkezelt myelomában, amely utolsó kezelésére refrakter volt. Cél: túlélés megjavítása • A carfilzomib igen hatásos, de a cyclo/dex is aktív • Ha nem használ a terápia, és a betegség romlik, van még sok más lehetőség a beteg „mentésére” •A vizsgálat eredménye: nincs a két kar között különbség •Nincs törzsköny és OEP-befogadás
Összefoglaló • A XXI. Század orvoslásának alaptétele az evidencián alapuló döntéshozatal • A hematológiában számos új gyógyszer bevezetése kemény evidencián alapul • Kemény evidenciák megszerzése időigényes, de hatóságokat meggyőző • A személyes tapasztalat nagyon fontos, DE • Világunk attól halad előre, hogy betegeink jelentkeznek klinikai vizsgálatokban való részvételre
