Česká urologie CZECH UROLOGY. Detrusor. Normo active. Urethral sphincter Lumbosacral. Suprapontine Detrusor. Overactive. Urethral sphincter

20

Česká urologie CZECH UROLOGY 2016 | ročník/volume 20 | číslo/number 4 | prosinec | ISSN 2336–5692 Detrusor Over‑ active

Over‑ active

Over‑ active

Over‑ active

Overactive

Underactive

Normo‑active

Overactive

Urethral sphincter Lesion: Spinal

Lumbosacral

Suprapontine

Lumbosacral

Detrusor Under‑ active

Under‑ active

Under‑ active

Under‑ active

Underactive

Normo‑active

Overactive

Underactive

Urethral sphincter Lesion: Subsacral

Lumbosacral

Sphincter only

Časopis České urologické společnosti ČLS JEP

Sphincter only

Od 1. 12. 2016 na www.zdravi.gsk.cz Nové operaèní postupy v urologii, odborné pøednášky na aktuální téma, mezioborové pøednášky, záznamy z kongresù.

GlaxoSmithKline, s.r.o., Hvìzdova 1734/2c, 140 00 Praha 4, www.gsk.cz listopad 2016, CZ/DUTT/0032/16

63. výroční konference ČESKÉ UROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP 18.–20. 10. 2017 / Plzeň

19.–20. Oct 2017 / Pilsen

EAU 17th Central European Meeting (CEM)

www.hanzo.cz/cus

250

OBSAH

OBSAH EDITORIAL

Práce v zahraničí a možnost stáží či pracovního pobytu v Británii Erik Havránek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

VIDEO

Selektivní klamping při roboticky asistované resekci ledviny Jiří Kočárek, František Chmelík, Jiří Heráček, Markéta Matějková, Milan Čermák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY

Mikční potíže u pacientů s roztroušenou sklerózou. Jsme v algoritmu péče o pacienta s roztroušenou sklerózou jako urologové důležití? Zuzana Vaľová, Libor Zámečník, Roman Sobotka, Yvona Pichlíková, Květoslav Novák, Tomáš Hanuš . . . . . . . . . . . . . . . 259

Dysfunkce dolních močových cest u diabetických pacientů Jan Mokriš, Roman Zachoval, Miroslav Záleský, Vladimír Borovička, Jiří Stejskal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275

DOPORUČENÉ POSTUPY

Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu nykturie v České republice Roman Zachoval, Jan Krhut, Miroslav Krhovský . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Prognostický význam parametrů vycházejících z poměru neutrofilů k lymfocytům u invazivních nádorů močového měchýře Natália Marečková, Michal Staník, Ivo Čapák, Daniel Macík, Jiří Jarkovský, Denisa Malúšková, Jan Doležel . . . . . . . . . . . . 293

Prognóza pacientů se středně a vysoce rizikovým svalovinu detrozoru neinfiltrujícím karcinomem močového měchýře léčených intravezikálními instilacemi Mitomycinu C v období nedostupnosti BCG vakcíny Michael Pešl, Otakar Čapoun, Zuzana Vaľová, Roman Sobotka, Pavel Dundr, Tomáš Hanuš, Viktor Soukup . . . . . . . . . . . 302

Orgán šetriaca liečba svalovinu infiltrujúcich nádorov močového mechúra Boris Eliáš, Roman Tomaškin, Ján Kliment, ml., Ján Šulgan, Ján Kliment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

Naše první zkušenosti s využitím kometového testu při hodnocení integrity DNA ve spermiích Božena Novotná, Lucie Svobodová, Marcela Čechová, Ladislav Jarolím, Matúš Chocholatý, Yana Bagryantseva, Milan Macek Sr., Milan Macek Jr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

KAZUISTIKY

Raritní histologický nález maligního tumoru vycházejícího z ložiska endometriózy ledviny Katarína Otavová, Roman Zachoval, Jaroslav Jarabák, Hana Melínová, Blanka Rosová, Ondrej Hes . . . . . . . . . . . . . . . . 326

Hibernom jako překvapivý nález při exstirpaci perirenálního tumoru Jan Novák, Lukáš Fišer, Quynh Anh Do, Jaroslav Jílek, Petra Beroušková, Michal Michal, Lubomír Hyršl . . . . . . . . . . . . . 332

INFORMACE

Výsledky soutěže ČUS o nejlepší vědeckou publikaci za rok 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 62. Výroční konference České urologické společnosti České Budějovice 2016 Aleš Petřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

 Katetr pevně spojený se sběrným sáčkem určený k intermitentní močové katetrizaci  Vhodný pro děti, ženy a muže  Připraven ihned k použití díky potažení hydrofilním gelem  Snadné zavádění díky bezdotykovému systému  Sběrný sáček s kapacitou 1 l a antirefluxním ventilem zamezujícím úniku moči  Nezalamuje se, je snadno složitelný  Diskrétní pouzdro součástí každého balení

NOVINKA

Actreen® Hi-Lite Set NOVÁ GENERACE POTAHOVANÝCH MOČOVÝCH KATETRŮ SE SBĚRNÝM SÁČKEM www.actreen.cz

B. Braun Medical s.r.o. | Divize OPM V Parku 2335/20 | 148 00 Praha 4 | Česká republika Tel. +420-271 091 111 | [email protected] | www.bbraun.cz

252

CONTENT

CONTENT EDITORIAL

Working abroad and possibilities of internships or work placements in Britain Erik Havránek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

VIDEO

Selective clamping robotic-assisted nephrectomy Jiří Kočárek, František Chmelík, Jiří Heráček, Markéta Matějková, Milan Čermák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257

REVIEW ARTICLE

Urinary symptoms in patients with multiple sclerosis. As urologists, are we important in the algorithm of specialized care of patient with multiple sclerosis? Zuzana Vaľová, Libor Zámečník, Roman Sobotka, Yvona Pichlíková, Květoslav Novák, Tomáš Hanuš . . . . . . . . . . . . . . . 259

Dysfunctions of lower urinary tract in diabetic patients Jan Mokriš, Roman Zachoval, Miroslav Záleský, Vladimír Borovička, Jiří Stejskal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275

RECOMMENDATIONS

Recommendations for diagnosis and management of nocturia in the Czech Republic Roman Zachoval, Jan Krhut, Miroslav Krhovský . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285

ORIGINAL ARTICLE

Prognostic significance of parameters arising from the ratio of neutrophils and lymphocytes in invasvie bladder neoplasms Natália Marečková, Michal Staník, Ivo Čapák, Daniel Macík, Jiří Jarkovský, Denisa Malúšková, Jan Doležel . . . . . . . . . . . . 293

Prognosis of patients with moderate and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer treated with intravesical instillations of mitomycin C during unavailability of BCG vaccine Michael Pešl, Otakar Čapoun, Zuzana Vaľová, Roman Sobotka, Pavel Dundr, Tomáš Hanuš, Viktor Soukup . . . . . . . . . . . 302

Bladder sparing treatment for muscle-invasive bladder cancers Boris Eliáš, Roman Tomaškin, Ján Kliment, ml., Ján Šulgan, Ján Kliment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

Our first experience with the comet assay in the study of sperm DNA integrity Božena Novotná, Lucie Svobodová, Marcela Čechová, Ladislav Jarolím, Matúš Chocholatý, Yana Bagryantseva, Milan Macek Sr., Milan Macek Jr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

CASE REPORT

Rare histological finding of a malignant tumor arising from renal endometriosis Katarína Otavová, Roman Zachoval, Jaroslav Jarabák, Hana Melínová, Blanka Rosová, Ondrej Hes . . . . . . . . . . . . . . . . 326

Hibernoma as a surprising finding during perirenal tumour exstirpation Jan Novák, Lukáš Fišer, Quynh Anh Do, Jaroslav Jílek, Petra Beroušková, Michal Michal, Lubomír Hyršl . . . . . . . . . . . . . 332

INFORMATION

Results of the Czech Urological Society’s 2015 best scientific publication competition . . . . . . . . . 339 62nd Czech Urological Society Annual Conference in České Budějovice 2016 Aleš Petřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

Jarní edukační urologické sympozium České urologické společnosti ČLS JEP

21.–22. 4. 2017 hotel Galant, Mikulov

254

TIRÁŽ

ŠÉFREDAKTOR / EDITOR‑IN‑CHIEF prof. MUDr. Milan Hora, Ph.D., MBA / Urologická klinika LF UK a FN Plzeň

VÝKONNÁ REDAKČNÍ RADA / EXECUTIVE EDITORIAL BOARD doc. MUDr. Ladislav Jarolím, CSc. / Urologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha doc. MUDr. Radim Kočvara, CSc. / Urologická klinika 1. LF UK a VFN Praha MUDr. Milan Král, Ph.D. / Urologická klinika LF UP a FN Olomouc doc. MUDr. Jan Krhut, Ph.D. / Urologické oddělení FN Ostrava doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D. / Urologické oddělení FTN Praha

REDAKČNÍ RADA / EDITORIAL BOARD prof. MUDr. Marko Babjuk, CSc. / Urologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha doc. MUDr. Miloš Broďák, Ph.D. / Urologická klinika LF a FN Hradec Králové doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D. / Onkologické oddělení FTN Praha doc. MUDr. Jan Doležel, Ph.D. / Oddělení onkologické urologie, Masarykův onkologický ústav Brno prof. dr hab. n. med. Tomasz Drewa, FEBU / Urology Department, Nicolaus Copernicus Hospital, Bydgoscz, Poland prof. MUDr. Jan Dvořáček, DrSc., FCMA / Urologická klinika 1. LF UK a VFN Praha Erik Havranek, MBBS, MD, FEBU, FRCS(Urol) / Consultant Urological Surgeon, Northwick Park Hospital, Harrow a Central Middlesex Hospital, Londýn, GB doc. MUDr. Richard Fiala, CSc., FEBU, FRCS / Causeway Hospital, Coleraine, UK doc. MUDr. Robert Grill, Ph.D. / Urologická klinika 3. LF UK a FNKV Praha prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. / Urologická klinika 1. LF UK a VFN Praha doc. MUDr. Jiří Heráček, Ph.D., MBA / Urologické oddělení ÚVN, Praha prof. MUDr. Ondřej Hes, Ph.D. / Šiklův patologicko‑anatomický ústav, LF UK a FN Plzeň Piotr L. Chlosta, MD, PhD, DSci, FEBU / Professor and Chairman Department of Urology, Jagiellonian University in Krakow, Poland prim. MUDr. Oto Köhler, CSc. / Chirurgické oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha MUDr. Michaela Matoušková / Urocentrum Praha doc. MUDr. Ivan Minčík, Ph.D. / Klinika urológie, FZO PU v Prešově, Slovenská republika PD Dr. habil. Vladimír Novotný / Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Dresden Peter Nyirády M.D., Ph.D., D.Sc., FEBU / Department of Urology and Centre for Urooncology, Semmelweis University, Budapest prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc. / Urologická klinika FN Brno MUDr. Aleš Petřík, Ph.D. / Urologické oddělení FN České Budějovice doc. MUDr. Vladimír Študent, Ph.D. / Urologická klinika LF UP a FN Olomouc prof. MUDr. Ján Švihra, PhD. / Urologická klinika JLF UK a UNM, Martin, Slovenská republika doc. MUDr. Peter Weibl, Ph.D. / Urologie, Landesklinikum Korneuburg, Rakousko doc. MUDr. František Záťura, Ph.D. / Urologická klinika LF UP a FN Olomouc Peter Zvara, M.D., Ph.D. / Department of Urology and Biomedical Laboratory, University of Southern Denmark Odense, Denmark

Česká urologie 2016 – ročník/volume 20 ISSN 2336–5692 www.czechurol.cz Vydavatel: Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Sokolská 31, 120 26 Praha 2 Šéfredaktor: prof. MUDr. Milan Hora, Ph.D., MBA, [email protected] Nakladatel: Solen, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Redakce: Mgr. Zdeňka Bartáková, SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Rukopisy: Posílejte prostřednictvím redakčního systému ACTAVIA na webových stránkách www.czechurol.cz nebo do redakce na Mgr. Zdeňka Bartáková, [email protected] Grafická úprava a sazba: Milan Matoušek, DTP Solen Inzerce: Mgr. Veronika Črepová, Urologická klinika UK 2. LF a FN Motol, v Úvalu 84, 150 06 Praha 5, [email protected] Redakční uzávěrka tohoto čísla: 12. 12. 2016 Určeno odborné veřejnosti. Zaslané příspěvky se nevracejí. Nakladatel získá publikací příspěvku výlučné nakladatelské právo k jeho užití. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerce odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způ‑ sobem, ať již mechanickým či elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

EDITORIAL

PRÁCE V ZAHRANIČÍ A MOŽNOST STÁŽÍ ČI PRACOVNÍHO POBYTU V BRITÁNII Právě jsem se vrátil ze své první české urologické konference, která pro mě byla moc zajímavá. Byla na vysoké mezinárodní úrovni a děkuji panu asisten‑ tovi MUDr. Petříkovi a České urologické společnosti za pozvání, a četným kolegům, se kterými jsem se seznámil, za vstřícnost. Z konference jsem si přivezl mnoho zážitků i nových poznatků a hodlám například vyzkoušet ‘en bloc’ resekci malých nádorů močového měchýře, podle přednášky profesora Babjuka. Jsem vděčný za příležitost poreferovat o anglic‑ kých zkušenostech s PCNL (percutanoues nephro‑ litholapaxy) databází. Byla to moje první přednáška v češtině. Je mi ctí být členem ediční rady českého uro‑ logického časopisu, do kterého dosud přispívám úpravou anglických abstraktů. Jsem profesorovi Horovi vděčný za příležitost krátce poreferovat v tomto editorialu o životě urologa ve Velké Británii a pozvat mladé české urology před atestací, pokud by měli zájem, pracovat na plný úvazek alespoň šest měsíců u nás na oddělení. Vystudoval jsem a pracuji v Londýně v Northwick Park Hospital. Jako syn rodičů, kteří odešli z Čech v roce 1968, sice mluvím hovorovou češtinou a za jazykovou korekturu tohoto článku děkuji kolegovi z Iktového centra MUDr. Radimovi Licenikovi a paní Mgr. Bartákové. Píši z anglického pohledu, ale mám na zřeteli zkušenosti mnoha cizinců, kteří u nás na oddělení pracují, a i několika Čechů pracujících na Iktovém centru mé nemoc‑ nice, se kterými se občas scházím. Sám jsem strávil rok v Austrálii a tato zkušenost mi moc prospěla jak v osobním, tak profesním životě. Urologové v Anglii pracují většinou v nemocni‑ cích a ne na poliklinikách. Pacienty k nám odesílají praktičtí lékaři nebo kolegové z Oddělení urgentní medicíny (Emergency Department nebo po staru Accident and Emergency; A&E). My sami, pokud něco nedokážeme řešit, posíláme pacienty dál na vysoce specializované univerzitní kliniky. Speciali‑ zujeme se jen na určité výkony.

Nemocnice Northwick Park Hospital, ve které pracuji, je jedna z větších londýnských akutních nemocnic se záchytnou oblastí jeden a půl až dva miliony obyvatel. Na našem oddělení pracuje sedm urologů po atestaci (consultants), kteří se ve vedení oddělení střídají každé dva až čtyři roky. Dále deset mladých urologů, kteří se bud‘ připravují na atestaci (Specialist registrar) anebo se nepřipravují a při‑ padně se vůbec nechtějí připravovat do práce ve vedoucí funkci (middle grade či staff grade). A pět úplně mladých lékařů (FY1 a FY2; Foundation Year 1 and 2), kteří ještě nejsou zaměřeni na urologii, ale jsou na všeobecném kolečku po ukončení studia medicíny. Sám se specializuji na urolitiázu a 70 % mé pra‑ xe se sestává z ESWL, ureteroskopického laseru a PCNL. Zbylých 30 % pak tvoří všeobecná uro‑ logická péče. Naše nemocnice úzce spolupracu‑ je s Imperial College (největší lékařskou fakultou v Londýně), která k nám v průběhu studia medicíny posílá třetinu svých studentů na praxi. Consultant stráví během pracovního týdne prů‑ měrně jeden a půl dne na operačním sále a jeden a půl dne v ambulanci. Ve zbytku času se pak vě‑ nuje administrativním činnostem, mezi které patří klinický audit, řízení kvality a rizik, vedení oddělení, rozvoj zdravotních služeb a výuka. Důležitou sou‑ částí práce consultanta je vedení schůzí multidis‑ ciplinárních týmů, na kterých probíráme léčení pacientů s nádorovými onemocněními, urolitiázou nebo inkontinencí. Službu mám každý sedmý tý‑ den a pokrývám tři nemocnice (spím doma, ráno jdu do práce). Většinou začínáme v 8.00 a končíme v 17.30, jedno nebo dvě odpoledne máme volno, jedno jako kompenzaci za služby. Ve volném čase, mimo pracovní dobu, je možné provozovat sou‑ kromou praxi a navýšit si tak celkový příjem. Mladí urologové buďto pracují na oddělení, v ambulanci a jeden den většinou pomáhají na operačním sále. Podle úrovně svých zkušeností buď asistují, učí se nebo dělají sami zákroky. Každý

Ces Urol 2016; 20(4): 255–256

255

256

EDITORIAL

šestý týden mají službu a pracují v ambulanci. Po službách dostávají jeden den volna. Mladí brit‑ ští urologové sice mají určitou prioritu v přístupu k operacím, ale je nutné nejdříve pokrýt práci na oddělení. Britské státní zdravotnictví (National Health Sys‑ tem; NHS) je závislé na pracovnících ze zahraničí, a to jak na doktorech, tak na zdravotních sestrách. Příležitosti ke stáži i k trvalému zaměstnání se dají získat poměrně lehce, i když je to spojené s jistou mírou byrokracie. V Northwick Park Hospital je nyní nedostatek především mladých urologů ve dvou skupinách: lékaři se tří až čtyřletou praxí po absolutoriu na lékařské fakultě, kteří pracují hlavně na lůžkovém oddělení, a dále lékaři před atestací. Přednost mají uchazeči, kteří již získali nějakou zkušenost s prací ve Velké Británii. Rád bych alespoň trochu přiblížil systém brit‑ ského zdravotnictví, abych případným zájemcům pokud možno ulehčil začátky jejich pobytu v Anglii. Na našem oddělení máme kapacitu pro přijetí jednoho až dvou urologů ročně, kteří již mají nějaké zkušenosti a jsou těsně před skládáním testu FEBU nebo těsně po něm. Rád osobně pomůžu či zod‑ povím jakékoliv otázky. V případě zájmu o subspe‑ cializaci, kterou u nás v nemocnici nemáme (např. dětskou urologii), doporučím jinou nemocnici. Po studiu medicíny si ve Velké Británii musí mla‑ dí lékaři odpracovat dvouleté kolečko jako tzv. již zmínění FY1 a FY2 (Foundation Year 1 and 2). Na našem oddělení stráví tři takoví lékaři až čtyři měsíce. Zabývají se hlavně příjmem pacientů na lůžkovém oddělení, organizací vizit, organizací zobrazovacích vyšetření atd. Lékaři z členských zemí Evropské unie musejí získat registraci General Medical Council (GMC; www.gmc-uk.org). To je zhruba obdoba Čes‑ ké lékařské komory. Nově je podmínkou registrace složení jazykové zkoušky z angličtiny. Živobytí ve Velké Británii je obecně poměrně drahé, včetně ubytování, takže i při slušném pla‑ tu nelze počítat s velkými finančními úsporami.

Ces Urol 2016; 20(4): 255–256

Přínos práce nebo stáže spočívá spíše v poznání jiného systému, odborných zkušenostech v praxi, zlepšení anglického jazyka a v navázání kontaktů do budoucího profesního života. Někdy je možné si přivydělat dodatečnými službami o víkendech. Během dne je práce intenzivní, takže přípravy na zkoušky, prezentace a publikace se často do‑ hání po večerech. Dobré příležitosti ke klinicko‑ -vědeckým studiím nebo klinickým auditům, které pravidelně naši mladí urologové prezentují v Royal Society of Medicine nebo na Britském urologickém kongresu (BAUS). V případě zájmu je možné dohodnout klinické dny mimo naši nemocnici, například na některé specializované klinice. Nabízená pracovní místa jsou inzerována na webových stránkách https://jobs.bmj.com/. Tam je možné najít všechny důležité informace, včetně popisu práce a formuláře pro přihlášení. Pokud by šlo o práci v naší nemocnici, rád odpovím případné dotazy. Na rozdíl od pracovního pobytu nejsou stáže placené. Je také potřeba si zajistit ubytování. Záleží na zájemci, jak dlouho by chtěl ve Velké Británii zůstat. Rádi uvítáme a naplánujeme individuální časový rozvrh. Stáž také pomůže ucházení se o mís‑ to v NHS, protože se k ní významně přihlíží, jako ke zkušenosti s britským systémem. Osobně bych doporučoval stáž kolegům, kteří v urologii pracují teprve dva až tři roky. Práci pak zkušenějším s delší praxí. Velmi rád osobně u nás v Northwick Park Hospi‑ tal v Londýně uvítám jak stážisty, tak mladé urology na delší placený pracovní pobyt. 15. 11. 2016 Mr. Erik Havránek, FRCS(Urol), MD, FEBU Consultant Urological Surgeon Urology Department, Northwick Park Hospital Watford Road Harrow HA1 3UJ, London, Velká Británie e-mail: [email protected]

VIDEO

SELEKTIVNÍ KLAMPING PŘI ROBOTICKY ASISTOVANÉ RESEKCI LEDVINY SELECTIVE CLAMPING ROBOTIC-ASSISTED NEPHRECTOMY

Jiří Kočárek1,2, František Chmelík1, Jiří Heráček1,2, Markéta Matějková1, Milan Čermák1 Urologické oddělení, Ústřední vojenská nemocnice – Vojenská fakultní nemocnice Praha Urologická klinika, 1 lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze

1 2

Došlo: 23 11 2016 Přijato: 8 12 2016 Kontaktní adresa: MUDr Jiří Kočárek, Ph D Urologické oddělení, Ústřední vojenská nemocnice – Vojenská fakultní nemocnice Praha U Vojenské nemocnice 1200, 169 02 Praha 6 e‑mail: jiri kocarek@uvn cz Střet zájmů: žádný

Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno farmaceutickou firmou

SOUHRN Kočárek J, Chmelík F, Heráček J, Matějková M, Čermák M Selektivní klamping při roboticky asis‑ tované resekci ledviny Úvod: Záchovné výkony na ledvině (resekce ledviny) jsou v současné době doporučovány u všech nádorů klasifikace T1 a T2 Miniinvazivní

Ces Urol 2016; 20(4): 257–258

257

258

VIDEO

operační přístupy k výkonům na ledvinách jsou spojeny s menší morbiditou bez zhoršení onko‑ logických výsledků. Moderní robotický systém da Vinci s možností fluorescenčního zobrazení při použití indocyaninové zeleně (ICG) usnadňuje identifikaci segmentární renální tepny a zajišťuje bezpečný selektivní klamping. Robotická asistence dnes umožňuje nabídnout miniinvazivní výkon všem kandidátům otevřené resekce ledviny. Popis klinického případu: Od ledna 2014 jsme provedli 52 roboticky asistovaných resekcí ledvin s využitím ICG. Při operaci jsme používali robotický systém da Vinci Si. Výkony provádíme v lumbotomické poloze. Kamerový port zavádíme v pupku, u pacientů s vyšším BMI v pararektální linii. Dva 8mm robotické porty zavádíme v me‑ dioklavikulární linii. Jeden 12mm port pro asistenta kraniálně, případně kaudálně od optického portu v závislosti na lokalizaci tumoru v ledvině. Výkon zahajujeme identifikací renální arterie a preparací segmentárních větví. Po naložení cévních svorek intravenózně aplikujeme ICG. Začínáme dávkou 1,5 ml při koncentraci ICG 2,5 mg/ml. Po 5 až 10 vteřinách ve fluorescenčním zobrazení detekujeme jednotlivé neprokrvené oblasti ledviny. Resekci ledviny následně provádíme v zobrazeném ische‑ mickém segmentu. Po dokončení sutury ledviny a odstranění cévních svorek opětovnou aplikací ICG kontrolujeme kvalitu prokrvení ledviny a rozsah ischemické oblasti daný suturou defektu. Závěr: Roboticky asistovaná resekce ledviny je bezpečná metoda léčby renálního karcinomu. Se‑ lektivní klamping s fluorescenční kontrolou snižuje riziko ischemického poškození ledviny.

KLÍČOVÁ SLOVA Indocyanová zeleň, miniinvazivní přístupy, resekce ledviny, roboticky asistované výkony.

mended for all patients with T1 or T2 tumors. Minimally invasive surgical approaches for inter‑ ventions on the kidneys are associated with a lower morbidity without the deterioration of oncologi‑ cal results. The modern robotic system da Vinci with the possibility of fluorescent imaging using indocyanine green (ICG) facilitates the identifica‑ tion of segmental renal arteries and ensures safe selective clamping. Nowadays, robotic assistance offers minimally invasive surgery for all candidates of open partial nephrectomy. Description of the clinical case: Since Janu‑ ary 2014, we performed 52 robot-assisted partial nephrectomies using ICG using the Da Vinci ro‑ botic system type Si. Operations are performed in the lumbotomy position. Camera port is in‑ troduced through the umbilicus, for patients with higher BMI in the pararectal line. Two 8 mm robotic ports are located in the medioclavicular line. One 12 mm port for the assistant is located cranial or caudal to the camera port depending on the tumor location in the kidney. The identification of the renal artery and the preparation of the seg‑ mental branches are the first steps. After loading the vascular clamps ICG is applied intravenously. The starting dose is 1.5 ml with the concentration of 2.5 mg/ml ICG. After 5 to 10 seconds we are able to identify with fluorescent imaging the individual parts of the kidney without blood flow. The partial nephrectomy is then performed in the displayed ischemic segment. Upon finishing the suture and removal of vascular clamps, ICG is reapplyed to check the quality of blood flow of the kidney and the range of the ischemic area given the suture of the defect. Conclusion: Robot-assisted partial nephrecto‑ my is a safe method for the treatment of renal cell carcinoma. Selective clamping with fluorescence control reduces the risk of ischemic renal damage.

SUMMARY Kočárek J, Chmelík F, Heráček J, Matějková M, Čermák M. Selective clamping robotic-assisted nephrectomy. Introduction: Currently, kidney-sparing in‑ terventions (partial nephrectomies) are recom‑

Ces Urol 2016; 20(4): 257–258

KEY WORDS Indocyanine green, minimally invasive approaches, partial nephrectomy, robotic-assisted surgery.

PŘEHLEDOV Ý ČLÁNEK

MIKČNÍ POTÍŽE U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU. JSME V ALGORITMU PÉČE O PACIENTA S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU JAKO UROLOGOVÉ DŮLEŽITÍ? URINARY SYMPTOMS IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS. AS UROLOGISTS, ARE WE IMPORTANT IN THE ALGORITHM OF SPECIALIZED CARE OF PATIENT WITH MULTIPLE SCLEROSIS?

Zuzana Vaľová, Libor Zámečník, Roman Sobotka, Yvona Pichlíková, Květoslav Novák, Tomáš Hanuš Urologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Došlo: 3. 2. 2015 Přijato: 19. 8. 2016 Kontaktní adresa: MUDr. Zuzana Vaľová Urologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Ke Karlovu 6, 128 08 Praha 2 e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Jedná se o nezávislý článek, jeho tvorba nebyla podpořena žádnou farmaceutickou firmou nebo grantem.

SOUHRN Vaľová Z, Zámečník L, Sobotka R, Pichlíková Y, Novák K, Hanuš T. Mikční potíže u pacientů s roz‑ troušenou sklerózou. Jsme v algoritmu péče o pa‑ cienta s roztroušenou sklerózou jako urologové důležití?

Hlavní stanovisko práce: Článek shrnuje zá‑ kladní informace o urologických komplikacích roz‑ troušené sklerózy, diagnostiku a léčbu urologických symptomů tohoto onemocnění. Roztroušená skleróza (RS) je závažné autoimu‑ nitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). U neléčených pacientů dochází k invalidizaci se závažným socioekonomickým dopadem a zhor‑ šením kvality života. Fyziologické prostředí CNS je narušováno dvěma procesy – vznikem fokálních demyelinizačních plak a difuzním postižením CNS. Z urologického hlediska je důležitým faktem, že téměř u všech pacientů s RS dochází časem k po‑ stižení struktur podílejících se na inervaci dolních cest močových, což odpovídá tomu, že mikční potíže patří mezi časté symptomy RS. Cílem této práce je shrnout dosavadní informa‑ ce z urologického hlediska v pohledu na pacienta s RS a zamyslet se nad výsledným algoritmem specializované péče se zaměřením na neinvazivní a miniinvazivní možnosti.

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

259

260


KLÍČOVÁ SLOVA Mikční dysfunkce, postmikční reziduum, roztrou‑ šená skleróza, urodynamika.

SUMMARY Vaľová Z, Zámečník L, Sobotka R, Pichlíko‑ vá Y, Novák K, Hanuš T. Mikční potíže u pacientů s roztroušenou sklerózou. Urinary symptoms in patients with multiple sclerosis. As urologists, are we important in the algorithm of specialized care of patient with multiple sclerosis? Major statement: This article summarizes the basic information about urological complications of multiple sclerosis diagnosis and treatment of urological symptoms of this disease. Multiple sclerosis (MS) is a serious autoimmune disease of the central nervous system (CNS) of young patients. Untreated patients experience marked disability and serious deterioration of their socio-economic status and quality of life. Physi‑ ological CNS environment is disturbed by two processes – the formation of focal demyelinating plaques and diffuse CNS involvement. From the urological point of view, an impor‑ tant fact is that almost in all patients with MS the structures involved in the innervation of the lower urinary tract are eventually involved, which is re‑ flected by voiding problems being among the common symptoms of MS. The aim of this work is to summarize the infor‑ mation about multiple sclerosis from the urological perspective and consider the resulting algorithm of specialized care especially with regard to non‑ invasive and mini-invasive possibilities.

KEY WORDS Voiding dysfunction, postvoiding residual urine, multiple sclerosis, urodynamics.

………

EPIDEMIOLOGIE Roztroušená skleróza je závažné autoimunitní a neurodegenerativní onemocnění centrálního

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

nervového systému. Je nejčastější příčinou neu‑ rologické invalidity mladých dospělých pacientů. V etiologii hraje svou roli i genetická dispozice, expozice k neznámému patogenu v prostředí, která vede k rozvoji imunitní reakce proti nervo‑ vým strukturám (léze axonů, myelinu, neuronů a oligodendroglie). Věkový průměr při diagnóze je 31,7 roku, 10 % nemocných je diagnostikovaných před 20. rokem a pouze 5 % po 50. roce života. Častěji jsou posti‑ ženy ženy, které tvoří 70 % nemocných. Prevalence RS v ČR v letech 2008–2009 byla 160/100 000 oby‑ vatel. Celkem je v celé republice v současné době 17–19 000 pacientů s tímto onemocněním (1).

PŘÍZNAKY Klinická symptomatologie koreluje s místem probí‑ hajícího zánětu v CNS. Typicky se jedná o poruchy senzitivní, poruchy vizu (optická neuritida), moto‑ riky (postižení pyramidové dráhy), poruchy funkce mozkového kmene a vestibulocerebelární poruchy, v neposlední řadě také mikční a sexuální dysfunkce. Kvantifikace postižení nervového systému odráží tzv. Kurtzkeho škála, známá jako EDSS „expanded disability status scale“ (2). Klinický průběh onemocnění je variabilní od akutního zhoršení neurologických příznaků (relaps, exacerbace, ataka), až k postupným progresivním zhoršováním neurologických funkcí, eventálně je‑ jich kombinacím. Diagnostická kritéria RS defino‑ val a doporučil v roce 2001 McDoland a revidoval Polman (4). Začátek onemocnění se u 80–85 % pacientů projeví jako klinicky izolovaný syndrom (s náhlým vý‑ skytem neurologické symptomatiky), následuje růz‑ ně dlouhé období rozvoje dalších příznaků a vývoj klinicky definitivní diagnózy RS. Relapsing-remiting RS je nejčastější typ onemocnění a postihuje až 80 % pacientů. Deset až patnáct procent nemocných má nepřetržité zhoršování symptomů a invalidity, aniž by byli postiženi remitentní a relabující formou, jedná se o primárně progresivní RS, dalšími formami jsou sekundárně progresivní a progresivní relabující RS. Mechanizmus imunopatogeneze je zde nejasný (5).


normální neurologický nález

0,0

minimální invalidita

1,0

2,0

vyšší stupeň invalidity

3,0

4,0

chůze s oporou

5,0

6,0

nemocný ležící nebo připoutaný na invalidní vozík

7,0

8,0

smrt

9,0

10,0

Obr. 1. Kurtzkeho škála převzato z www.msdecisions.org.uk (3) Fig. 1. Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS), from www.msdecisions.uk (3)

UROLOGICKÁ SYMPTOMATOLOGIE U PACIENTŮ S RS Z urologického hlediska je důležitý fakt, že u paci‑ entů s RS jsou až ve 35–97 % postiženy struktury podílející se na inervaci dolních cest močových, to vysvětluje skutečnost, že mikční potíže patří mezi hlavní symptomy RS (6). EAU guidelines uvádějí, že u pacientů postiže‑ ných RS se časem vyvinou mikční obtíže, na začát‑ ku onemocnění v 10 %, u 80 % při onemocnění trvajícím více než 10 let. Mikční obtíže jako první příznaky samotného onemocnění se vyskytují pou‑ ze u 2–3 % nemocných. Proto u každého mladšího pacienta s dysfunkcí dolních cest močových (DCM) v urologické ambu‑ lanci bychom měli být pozorní a pečlivě provést neurourologické vyšetření (7, 8). Častou chybou pacientů, ale i lékařů, je bagatelizace těchto potíží. V závislosti na postižené oblasti CNS autoimu‑ nitním zánětem vzniká příslušný neurologický de‑ ficit, a proto u každého pacienta mohou příznaky a průběh nemoci probíhat zcela odlišně, včetně urologických symptomů. K nejčastějším jímacím symptomům zhoršujících kvalitu života pacientů s RS patří urgence, polakisurie a/nebo urgentní inkontinence. Nejčastější mikční a postmikční sym‑ ptomy u pacientů s RS jsou slabší proud moči, pocit neúplného vyprázdnění močového měchýře a re‑

tence moči vyskytující se u 34–79 % nemocných. Stejně jako neurologické symptomy, i urologické se mohou během přirozeného vývoje onemocně‑ ní měnit (9). Lze pozorovat změny funkcí dolních močových cest v průběhu onemocnění, přičemž téměř zcela chybí data o přirozeném průběhu uro‑ logických dysfunkcí u asymptomatických a mírně symptomatických pacientů, ojedinělé jsou studie posuzující vliv systémové terapie a jednotlivých typů léčby na vývoj dysfunkce dolních močových cest (7). Nejčastější nálezy u pacientů s RS jsou: detru‑ zorová hyperaktivita, detruzoro-sfinkterická dyssy‑ nergie, detruzorová hypokontraktilita. Klinické symptomy neurogenní detruzorové hyperaktivity jsou polakisurie, urgence až urgent‑ ní inkontinence. Objevují se při suprapontinní nebo spinální lézi nad lumbosakrálním segmentem. Postihuje 50–60 % RS pacientů. Až u poloviny pacientů vznikne přirozeným průběhem onemoc‑ nění porucha relaxace zevního sfinkteru uretry během detruzorové kontrakce, a tím rozvoj detru‑ zoro-sfinkterické dyssynergie. Detruzoro-sfinkterická dyssynergie je cha‑ rakterizovaná samovolnou kontrakcí zevního svě‑ rače uretry během detruzorové kontrakce. Je zapří‑ činěná lézí mezi mozkovým kmenem (pontinním mikčním centrem) a sakrálním spinálním mikčním centrem. Tato dyskoordinace mezi detruzorem a zevním sfinkterem nebo hrdlem močového mě‑ chýře vede k obstrukci, excesivnímu intravezikální‑

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

261

262


Tab. 1. Prevalence symptomů, urodynamický nález a komplikace u pacientů s RS (10) Table 1. Prevalence of symptoms, urodynamic findings and complications in patients with MS (10)

Počet pacientů

Symptomy

UDN nález

Komplikace

Amarenco

Andersen

Betts

Gonor

Giannantoni

1995–96

1976

1993

1985

1998

225

62

170

64

116

12

13

14,5

4,6

7,1

Průměrná délka onemocnění

let

13,3

12,2

Doba trvání mikčních obtíží

let

7,8

4,9

Urgence

%

72

71

85

70

Polakisurie

%

42

38,5

82

48

Inkontinence

%

63

50

63

56

Dysurie

%

46

12

49

30

Retence

%

24

32,7

34

Detruzorová hyperaktivita

%

70

63,5

91

78

99 79,5 52 81

Detruzorová hypoaktivita

%

9

32,7

0

20

24,1

Normální nález

%

21

3,8

9

2

10,3

DSD

%

82

30,8

12

42,2

Uroinfekce – DCM

%

36,6

17,3

74

%

15,5

0

3

Poškození DCM

%

49,4

VUR

%

3,3

0

Dilatace HCM

%

3,8

0

Renální selhání

%

0

0

0

– HCM

75

30,1

0

5

5,2

3,6

2,8

6

0

0

DCM – dolní cesty močové, HCM – horní cesty močové, VUR – vezikoureterální reflux

Detrusor Overactive

Overactive

Overactive

Overactive

Overactive

Underactive

Normo-active

Overactive

Lesion: Spinal

Lumbosacral

Urethral sphincter Suprapontine

Lumbosacral

Detrusor Underactive

Underactive

Underactive

Underactive

Underactive

Normo-active

Overactive

Underactive

Lesion: Subsacral

Lumbosacral

Urethral sphincter Sphincter only

Sphincter only

Obr. 2. Madersbacherova klasifikace neurogenní dysfunkce dolních cest močových v závislosti od úrovně léze CNS, převzato z www.uroweb.org (13, 14) Fig. 2. The EAU – Madersbacher classification systém of neurogenic lower urinary tract dysfunction from www.uroweb.org (13, 14)

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274


mu tlaku během mikce a vysokému postmikčnímu reziduu. Mikční proud je slabý s nízkou křivkou dle UFM – „tonická dyssynergie“ nebo nepravidelně přerušovaný navíc spazmem perineálních svalů – „klonická dyssynergie“. Klinicky má pacient jímací, mikční i postmikční symptomy (11). Detruzorová hypokontraktilita, k níž dochází na podkladě lézí v sakrální míše, postihuje 20 % nemocných a klinicky se projevuje polakisuriemi, přerušovanou mikcí, slabým proudem, pocitem rezidua a často končí až močovou retencí (12). Dle EAU guidelines je doporučena Madersbacherova klasifikace neuro-urologických dysfunkcí (obrázek 2). Představuje jednoduché a užitečné dělení z hlediska kontrakce detruzoru močového měchýře a sfinkteru močové trubice během plnící a mikční fáze (8, 13).

tonusu sfinkterů a funkce pánevního dna, které by měl urolog znát (8). Sonograficky vyšetřujeme celý močový trakt. U roztroušené sklerózy se popisují abnormality horních cest močových přibližně u 12,4 % ne‑ mocných (15). Nejčastěji se klinicky jedná o py‑ elonefritidy (0–25 %), hydronefrózy (0–25 %), VUR (0–15 %) a nefrolitiázu (2–11 %), čeští autoři popi‑ sují minimální vliv těchto změn na renální funkce ledvin (16, 17). Nezbytnou součástí je i vyplnění mikčního de‑ níku. V praxi požadujeme monitoraci údajů o mikci alespoň 48 hodin, u pacientek s inkontinencí je dle EAU guidelines doporučená monitorace tři dny. Dále je také doporučena monitorace kvality života u pacientů s RS (GR B). Vhodné jsou dotaz‑ níky Qualiveen® nebo I-QoL (Incontinence Quality of Life Questionnaire) dotazník při současné inkon‑ tinenci (8, 13). V diagnostice a léčbě neurogenních dysfunkcí DCM je důležité urodynamické vyšetření. Klinické příznaky a urodynamický nález u pacientů s RS nemusí korelovat a i u zcela asymptomatických pacientů můžeme zachytit významné urodyna‑ mické (UDN) abnormality. Možnosti UDN vyšetření jsou neinvazivní (uroflowmetrie, měření postmikč‑ ního rezidua, elektromyografie pánevního dna)

UROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ PACIENTA S RS Základem urologického vyšetření je pečlivá anamnéza, fyzikální, laboratorní a zobrazovací vy‑ šetření. Součástí vstupního vyšetření je i minimální neurologické vyšetření reflexů urogenitální oblasti,

A

L3

B

L3

L1 L2

L5

Knee reflex

L5 L4

S2

L 2

S3 L2 S1

L 2

S4

S2

L5

L4 Ankle reflex

Obr. 3A. Znázornění dermatomů a odpovídajících oblastí míšních segmantů L2–S4 Fig. 3A. Dermatomes of spinal cord levels L2–S4 www.uroweb.org (8, 13)

S1 S2

S3 L2

S1

L3 L5

L4

S3

S1

COC S5

Cremasterix reflex

L5

Anal reflex

Bulbocavernosus reflex

S4 S5

S1

Obr. 3B. Jednotlivé reflexy dle úrovně míchy, převzato z www.uroweb.org (8, 13) Fig. 3B. Urogenital and other reflexes in lower spinal cord from www.uroweb.org (8, 13)

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

263

264


a invazivní (cystometrie, profilometrie, PQ studie a videourodynamika) (18, 19). EAU guidelines doporučují UDN vyšetření v rámci diagnostické rozvahy u neurogenních poruch dolních cest močových (GR A). Invaziv‑ ní UDN vyšetření umožňuje přesnější identifikaci neurogenní dysfunkce DCM. K základním urodynamickým metodám patří plnící cystometrie a PQ studie. Ještě přesnější urodynamické metody jsou v kombinaci s rentge‑ novým záznamem mikce – tzv. videourodynamika. Primárně je však indikováno videourodynamické vyšetření jen u míšních traumat (GR A) (8). Někteří autoři naopak zpochybňují nutnost UDN v diagnostice urologických dysfunkcí u RS onemocnění. Vycházejí z toho, že je riziko poškoze‑ ní HCM velmi nízké, a u většiny pacientů lze apliko‑ vat symptomatickou léčbu a není nutné pacienta zatěžovat invazivním urodynamickým a navíc rela‑ tivně nepříjemným vyšetření (18, 20, 21). U většiny pacientů s RS a výraznými mikčními obtížemi nalezneme UDN abnormality, které často vzájemně nekorelují. Kombinace neinvazivních či minimálně invazivních terapeutických metod je u většiny nemocných dostačující. Z toho vyplývá, že u nekomplikovaných RS pacientů (například pacientka se stabilním RS onemocněním, s mi‑ nimálním nebo žádným postmikčním reziduem

a urgencemi) můžeme zahájit léčbu, aniž by museli absolvovat invazivní UDN vyšetření (22). Urodyna‑ mické vyšetření je indikováno u pacientů s RS ne‑ reagujících na konzervativní farmakologickou léčbu nebo u nichž došlo ke zhoršení urologických sym‑ ptomů (23). Jiné práce upozorňují na skutečnost, že až 75 % pacientů, kteří byli léčeni bez předešlého urodynamického vyšetření, bylo léčeno nesprávně a že se UDN nález časem může měnit (24). K dispozici je celá řada doporučení – guide‑ lines pro diagnostiku a terapii neurogenních dys‑ funkcí, přehledná a jednoznačná guidelines na téma LUTS u pacientů s RS však chybí. Není jasně určeno, jak pacienty s RS vyšetřovat a sledovat, kdy má být indikováno první urologické vyšetření. Zda má být: ◼◼ pacient s tímto onemocněním preventivně v péči urologa ◼◼ odeslán k urologickému vyšetření neurologem nejpozději při objevení se urologických potíží ◼◼ prováděno u každého pacienta s RS urodyna‑ mické vyšetření To, jakým způsobem je zajištěna péče o pacienty s RS, ovlivňuje i zdravotnický systémem specifický pro danou krajinu. EAU guidelines pro urology doporučují obecné principy managementu péče o pacienty s neuro‑ Urgence a polakisurie Vyloučit uroinfekci Postmikční reziduum

ANO <100 ml NE

Schéma 1. Algoritmus managementu terapie u pacientů s RS a urologickou symptomatologií; volně dle Fowlerové (23). Scheme 1. An algoritmus of the management of the therapy in MS patients with urinary tract symptoms according to Fowler (23)

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

ČIAK Anticholinergní terapie

NE

EFEKT ???

ANO

UDN


genní dysfunkcí, nevěnují se však specificky pro‑ blematice roztroušené sklerózy. Jednou z možností v rámci diagnostického al‑ goritmu při RS je doporučení dle Fowlerové (sché‑ ma 1) (GR D). Jedná se o algoritmus navržený ve Velké Británii, je jednoduchý, časově i materiálně nenáročný. Vyžaduje anamnestické údaje a se‑ miobjektivní hodnoty získané z mikční karty. Klíčo‑ vým údajem je zde objem postmikčního rezidua (23). Pacient je odeslán neurologem k urologické‑ mu vyšetření v době zjištění LUTS. Urodynamické vyšetření není indikováno rutinně u pacientů s níz‑ kým rizikem renálního poškození (25). Jiné schéma vyšetření nabízí práce francouz‑ ských autorů, to je určeno jak pro neurology, tak urology. Rozlišuje, zda má pacient symptomy mo‑ čových cest či nikoli. Neurolog provádí minimální urologické vyšetření formou dotazníku na mikční potíže a měří postmikční reziduum. V případě, že je pacient symptomatický nebo má PMR (objemově ale není definováno), je odeslán k neuro-urolo‑ gickému vyšetření. Jinak je pacient dále sledován neurologem. Neuro-urologické vyšetření obnáší vyplnění PM karty, ultrasonografické vyšetření, kul‑ tivační vyšetření moči, urodynamické vyšetření, clearence kreatininu, QoL dotazník. Po zhodnocení rizikových faktorů jsou pacienti bez vyššího rizika každý rok vyšetřeni v tomto rozsahu: třídenní PM karta, UFM a PMR. V opačném případě je navíc pro‑ vedeno i sonografické vyšetření horních močových cest, clearence kreatininu, QoL dotazník a UDN vy‑ šetření (to při změně stavu pacienta každý rok, jinak s odstupem tří let). Při zhoršení renálních funkcí je pacient dále v péči multidisciplinárního týmu. Při podezření na uroteliální karcinom je doporučeno ročně provádět CSK a cytologii (13). V České republice v současné době guidelines pro diagnostiku a léčbu urologických obtíží u pa‑ cientům s RS k dispozici nemáme.

TERAPIE MIKČNÍCH DYSFUNKCÍ U PACIENTŮ S RS Hlavním úkolem urologické péče je: udržet in‑ travezikální tlak pod prahem kontinence, tj. tlak

musí být nižší než je tzv. „únikový“ tlak (tzv. leak point pressure), zajistit efektivní evakuaci močové‑ ho měchýře, minimalizovat riziko bakteriální kolo‑ nizace, zabránit recidivujícím uroinfekcím a zajistit prevenci poškození horních močových cest. Obecně platí režimová opatření, tj. zajistit op‑ timální příjem tekutin, minimalizovat abúzus ko‑ feinu a jiných močopudných tekutin. Fyzioterapie zaměřená na rehabilitaci pánevního dna je dopo‑ ručována pouze u pacientů se středním stupněm postižení (GR B) (23).

Behaviorální terapie Rehabilitace pánevního dna zavedená Ke‑ gelem v roce 1948 je primárně určená k terapii stresové inkontinence. Existuje několik prací, které potvrzují efekt rehabilitace pánevního dna i u paci‑ entů s RS, a to především u pacientů s urgencemi, urgentní inkontinencí a polakisuriemi. Provádění pravidelného cvičení svalů pánevního dna (SPD) u nemocných s RS má vliv na zlepšení symptomů dolních cest močových, signifikantní snížení počtu použitých inkontinenčních vložek na den a nykturií. Sestavy cviků k provádění rehabilitace SPD jsou různé, nicméně všechny jsou založené na střídá‑ ní kontrakcí a relaxací příslušné svalové skupiny. Nácvik by měl probíhat pod přímým dohledem specialisty (lékař, rehabilitační asistent). Nácvik je vhodné provést pod perineometrickou kontrolou (biofeedback kontrola) a další cviky již provádí pa‑ cient v domácím prostředí po dobu 12 týdnů (26). Podle výsledků pozorování tato forma terapie nemá signifikantní efekt na parametry, jako je com‑ pliance, hyperaktivita detruzoru, maximální průtok, intravezikální tlak ani postmikční reziduum. Některé práce popisují významný nárůst průměrné funkční kapacity měchýře (26, 27). Rehabilitací pánevního dna lze lépe zvládat urgence a evakuaci měchýře, pacient může oddálit mikci a předejít tím urgentní inkontinenci. Nácvi‑ kem správné relaxace SPD lze přispět k manage‑ mentu léčby při detruzorosfinkterické dyssynergii či sfinkterické hyperaktivitě (26). V případě hyposenzi‑ tivního močového měchýře neexistuje farmakolo‑ gická terapie, která by byla schopná zlepšit vnímání náplně v měchýři. Pacient by měl provádět tzv.

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

265

266


„bladder training“ tedy mikci „dle hodinek“. Bez ohledu na to, zda má pocit na močení nebo nikoliv, provádí pacient mikci v pravidelných časových intervalech několikrát denně. Většinou doporučuje‑ me mikci po 2–3 hodinách. Jelikož jsou behaviorální metody jednoduché, bezpečné, neinvazivní, časo‑ vě a finančně nenáročné, měly by být doporučené všem pacientům s dysfunkcí mikce u RS.

Farmakologická terapie Cílem farmakologické léčby je úprava symptomů dolních cest močových, zlepšení kontinence, a tím i zlepšení kvality života z dlouhodobého pohledu, ale především ochrana horních močových cest. Podle doporučeného schématu lze u převážné většiny pacientů stanovit typ dysfunkce a k tomu adekvátní terapii. Tím je komplexní urologická in‑ vazivní diagnostika rezervovaná pro ty pacienty, kde je takto nastavená léčba neúspěšná, nebo kde jsou přítomny významné rizikové faktory ohrožující horní močové cesty. Jednou z možností se nabízí i již zmíněný modifikovaný algoritmus dle Fowle‑

rové. Na základě získaných údajů lze stratifikovat pacienty do jednotlivých skupin s následnou sym‑ ptomatickou terapií (tabulku 2) (18). Farmakoterapie je v současné době nejrozší‑ řenější metodou léčby neurogenní hyperaktivity močového měchýře. U pacientů s RS jsou nejrozšířenější skupinou anticholinergika. Největší podíl na aktivaci de‑ truzoru má stimulace postgangliových parasym‑ patických muskarinových receptorů M3. Klíčovým problémem anticholinergní terapie je relativně nízká selektivita k M3 receptorům detruzoru a jejich efekt i na další muskarinové receptory v jiných orgá‑ nech. Výsledkem jsou časté nežádoucí účinky (např. obstipace, sucho v ústech, rozostřené vidění), které jsou i častou příčinou ukončení léčby pacientem. Mezi anticholinergika I. generace patří: oxybutinin, propiverin, trospium, II. generace: tolterodin, solife‑ nacin, fesoterodin, darifenacin (28). Alfablokátory (alfa-lytika) působí na alfa-re‑ ceptory v hrdle močového měchýře a prostatické uretře, navíc ovlivňují i svěrač uretry. Výsledkem je

Tab. 2. Symptomy dysfunkce DCM a k tomu doporučená konzervativní terapie Tab. 2. Lower urinary tract symptoms and recommended conservative treatment Symptomy dysfunkce dolních cest močových

Terapie

Iritační bez kvPMR

anticholinergika

útlum hyperaktivity detruzoru

I. generace

oxybutinim propiverin trospium

II. generace

tolterodin solifenacin fesoterodin darifenacin

selektivní agonista beta 3-adrenergních receptorů (2. volba) Evakuační bez kvPMR

snížení tonu vnitřního svěrače uretery

alfa-lytika

Noční polyurie

antidiuretický efekt

desmopresin

mirabegron

Iritační a evakuační bez kvPMR

kombinovaná terapie anticholinergika + alfa-lytika

2. volba: alfa-lytika + mirabegron

Iritační a/nebo evakuační s kvPMR

alfa-lytika – „double/tripple voiding“ při trvajícím kvPMR ČIAK 1–6× denně při trvajících iritačních symptomech anticholinergika alfa-lytika – „double/tripple voiding“ při trvajícím kvPMR ČIAK 1–6× denně

kvPMR – klinicky významné postmikční reziduum, reziduum >40 % funkční kapacity močového měchýře ČIAK – čistá intermitentní autokatetrizace

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274


příslušná svalová relaxace, a tím snížení odporu ve výtokové části dolních cest močových. U pacientů s RS se zkouší jejich účinnost i u detruzoro-sfinkte‑ rické dyssynergie (15, 29). K symptomatické léčbě projevů hyperaktivity močového měchýře lze užít i nový preparát mira‑ begron – selektivní agonista beta3-adrenergních receptorů. Stimulace těchto receptorů způsobuje relaxaci hladkého svalstva močového měchýře, zvýšení jeho kapacity a snížení frekvence mikce (8, 30). Nykturii a noční polyurii lze ovlivnit snížením produkce moči, a to antidiuretickým preparátem – desmopresinem. Je však důležité vyloučit jinou etiologii (kardiální dekompenzace, léčba diuretiky ev. neadekvátní příjem tekutin před spaním). Do‑ poručená dávka je 60 mikrogramů před spaním sublinguálně. Při nedostatečném účinku lze zvýšit na 120 mikrogramů a následně na 240 mikrogramů vždy v týdenních intervalech. Při léčbě je nutné omezovat příjem tekutin na noc a v noci (29). V literatuře se uvádí i experimentální terapie kanabinoidy. Je známá jejich „domácí“ aplikace u chronických onemocnění a těžko léčitelných příznaků, včetně chronických bolestí. Při symptomech DCM u RS pacientů se po‑ pisuje efekt terapie hlavně u epizod urgentní in‑ kontinence. Udává se zlepšení o 33 % a 38 % při užívání extraktu kanabinoidů a THC ve srovnání s placebem (18 %) – (LE Ib) (31). Farmaceutický pre‑ parát v nosním spreji obsahuje dvě potenciálně terapeutické sloučeniny: THC (delta-9-tetrahydro‑ kanabinol) a CBD (kanabidiol). Hlavní efekt THC je analgetický, svalový relaxans, antiemetický, stimu‑ luje chutě, zlepšuje motorické funkce a má psycho‑ aktivní účinek. CBD působí jako antikonvulzivum, svalové relaxans, neuroprotektivum, antioxidant a má antipsychotické účinky. K nežádoucím účin‑ kům patří závrať, únava, průjem, nauzea, poškození vnímání chutí a sucho v ústech. Přípravek je učen k orálnímu podání a je v ČR registrován jako pre‑ parát na zlepšení symptomů u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou spastickou formou RS (s nedostatečným efektem léčby ale prvotní přízni‑ vou odpovědí na léčbu spasticity). Na českém trhu není tento preparát volně dostupný (32).

Antibiotická terapie a profylaxe uroinfekcí Symptomatické uroinfekce jsou u RS velmi časté a postihují až 29–36 % pacientů s RS (12). Ve sku‑ tečnosti trpí uroinfekcemi větší počet pacientů s RS než je obvykle detekován a léčen. Vzhledem k neurogennímu postižení dolních cest močových jsou mnohdy klinické příznaky mini‑ mální a projevy incipientní uroinfekce tak bagateli‑ zovány. To vede ke vzniku chronické mikroskopické pyurie a asymptomatické či subklinické uroinfekci (33). Popisuje se, že až u 50–60 % nemocných s RS zachytíme bakteriurii již při prvním vyšetření (24). Dysfunkce dolních cest močových, mikrobiální kolonizace urotraktu a uroinfekce jsou u pacientů s RS časté. Způsobují signifikantní potíže a výraz‑ ně přispívají ke zhoršení kvality života. Uroinfek‑ ce mohou zhoršit neurologické symptomy a na druhé straně vysoké dávky kortikosteroidní léčby při akutní exacerbaci onemocnění, mohou vést k „odmaskování“ relativně asymptomatické nelé‑ čené uroinfekce. Z důvodu nedokonalé evakuace měchýře, a tím stázy moči nebo častou katetrizací vznikají ideální podmínky pro recidivující uroinfekce, které v přípa‑ dě, že zůstanou neléčené, mohou vést až k systé‑ movým infekcím s rizikem urosepse. Kromě jiného neléčená uroinfekce přispívá ke zvýšenému riziku vniku relapsu onemocnění. K častým příznakům uroinfekce u pacientů s RS patří kalná zapácha‑ jící moč, zhoršení inkontinence a urgencí ev. až zhoršení spasticity (Uhtoffův fenomén – zhoršení neurologického deficitu při fyzické zátěži nebo zvýšení tělesné teploty např. při febrilní uroinfekci). Naopak symptomy jako strangurie a dysurie často bývají minimální až žádné (33). Před zahájením imunosupresivní léčby je dů‑ ležité vyloučit případnou infekci (34). Kortikoste‑ roidní léčba je při uroinfekci kontraindikována, jelikož svým imunosuprimujícím účinkem může vést k progresi infekce s rizikem urosepse a k cel‑ kovému zhoršení dalšího průběhu základního onemocnění (35). Součástí dnešní praxe je před zahájením kortikosteroidní léčby při akutní atace RS vyloučit uroinfekci. Kromě pečlivé anamnézy a fy‑ zikálního vyšetření je součástí vyšetření i analýza

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

267

268


moči kvantitativně i kvalitativně. Rychlé a relativně spolehlivé informace nabízí semikvantitativní „dip stick test“. V případě pozitivity nitritů a leukocytové esterázy současně, je specificita 70–87 % a senziti‑ vita 68–88 %. Pokud nejsou přítomny známky jiné akutní systémové nemoci (např. dekompenzace diabetu), je doporučené ihned zahájit empiricky antibiotickou terapii po konzultaci s lokálním an‑ tibiotickým střediskem a neoddalovat tak kortiko‑ steroidní léčbu. S odstupem 24–48 hod již máme k dispozici definitivní výsledky kultivace moči se stanovením senzitivity patogenů na antibiotika (33). EAU guidelines antibiotickou profylaxi u neu‑ rogenního močového měchýře nedoporučují. Vzhledem k povaze symptomů dolních cest močo‑ vých a ke značnému riziku uroinfekce u RS (spojené i s další neurologickou léčbou), se zdá dlouhodobé antibiotické zajištění výhodné pro nižší riziko exa‑ cerbace asymptomatických pyurií, tím i zmírnění příznaků dolních cest močových a zlepšení kvality života. Navíc recidivující uroinfekce jsou spojené se zhoršením průběhu onemocnění a tudíž manage‑ ment léčby uroinfekce u pacientů s RS je nezbytně nutný. Při terapii chronických, zejména kolibacilárních infekcí, lze u pacientů s neurogenní dysfunkcí dol‑ ních cest močových (mimo akutní ataku RS) použít i imunomodulační terapii či enzymoterapii. U pacientů s autoimunitním onemocněním se léčba stimulující imunitní systém všeobecně ne‑ doporučuje. Na druhé straně, pro pacienty s RS onemocněním je recidivující uroinfekce nebo tr‑ valá bakteriurie mnohem závažnější. Léčba imu‑ numodulancii představuje z pohledu imunologů relativně bezpečný kompromis. Jakékoliv podání obdobných preparátů, včetně autovakcíny, by mělo být vždy konzultováno s imunologem dle aktuál‑ ního stavu pacienta (15).

Trvalá katetrizace močového měchýře Dlouhodobá katetrizace permanentním močo‑ vým katétrem nebo epicystostomií významně zvy‑ šuje riziko uroinfekce a tím i riziko dalších závažných komplikací. V případě, že je pacient odkázán na per‑ manentní katétr, je vhodnější epicystostomie než uretrální katétr (prevence léze uretry, prodloužení

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

periody k výměně derivace, nižší riziko kolonizace katétru i lepší tolerance pacientem) (23). Čistá intermitentní (auto)katetrizace (ČIAK) je minimálně invazivní technika a představuje v dnešní době preferovanou metodu volby u pa‑ cientů s neurogenní dysfunkcí při nedostatečné evakuaci moči. Vzhledem k významnému benefitu se tak ČIAK stala nepostradatelnou metodou u širo‑ kého spektra pacientů s neurogenním postižením močových cest (36). Dle EAU guidelines je průměr‑ ná frekvence katetrizace 4–6x denně, s maximálním objemem do 400–500 ml (dle Pdet při cystometrii). Používají se katétry velikosti 12–16 Ch s použitím lubrikačního gelu nebo potažené hydrofilní vrst‑ vou (37). Dle EAU guidelines se standardně profylaktic‑ ká antibiotická terapie při autokatetrizaci nedopo‑ ručuje. Nicméně u rizikových pacientů s RS má své opodstatnění. I asymptomatická bakteriurie může pro pacienta s RS představovat riziko. U pacientů odkázaných na ČIAK/ČIK je výskyt epizod alespoň jedné symptomatické uroinfekce u 74,8 % až 88 %, přičemž použití hydrofilních katétrů nemá vliv na incidenci asymptomatické bakteriurie, ale snižuje počet epizod symptomatické uroinfekce (38). V progresivním stadiu onemocnění RS je ten‑ dence i ke zhoršení urologických symptomů. Paci‑ enti sami trvají na intenzivní rehabilitaci pánevního dna či zajištění derivace a to cestou pravidelné autokatetrizace eventuálně derivací permanentním močovým katétrem či epicystostomií, což vede k výraznému zlepšení funkce dolních cest močo‑ vých a zlepšení kvality života (23, 39).

Aplikace botulotoxinu Pacienti, u nichž selhala primární farmako‑ logická léčba (jedná se především o skupinu pacientů s hyperaktivitou detruzoru a pak také detruzoro-sfinkterickou dyssynergií), jsou indiko‑ váni k aplikaci botulinumtoxinu. Jedná se o neu‑ rotoxickou látku, produkovanou grampozitivní bakterií Clostridium botulinum, upravenou tak, aby byla mitigována její toxicita. V cílovém orgánu po aplikaci způsobuje dočasnou, ale déletrvající chemickou denervaci presynaptickou blokádou uvolňování acetylcholinu. To vede k paralýze or‑


gánů inervovaných parasympatikem. Délka trvání je přibližně devět měsíců (43). Cílem léčby je útlum detruzorové hyper‑ aktivity. Na trhu jsou k dispozici dva preparáty: abobotulinumtoxin A (Dysport®) a onabotulinum‑ toxin A (Botox®). Ekvipotentní poměr mezi jednot‑ kami je 3:1. Pod endoskopickou kontrolou se aplikuje difuz‑ ně celkem do 20–30 míst v detruzoru, uzávěrový mechanizmus zůstává intaktní. Výkon lze provést i ambulantně. Kontraindikací k aplikaci botulinum‑ toxinu je současné onemocnění myasthenia gravis, nízkokompliantní močový měchýř s vazivovými strukturálními změnami a malým rozdílem mezi anatomickou a funkční kapacitou, gravidita a he‑ moragická diatéza. Za relativní kontraindikaci lze považovat současnou léčbu aminoglykosidovým antibiotikem (44). Nejvíce obtěžujícím symptomem, značně zhor‑ šujícím i kvalitu života pro pacienty, je inkontinen‑ ce. Po aplikaci botulotoxinu lze očekávat redukci epizod urgentní inkontinence přibližně u 50 % pacientů, signifikantní zvýšení cystometrické ka‑ pacity a pokles maximálního detruzorového tlaku během kontrakce (45). Doporučovaná dávka pro pacienty s RS je 200 UI, u pacientů s vyšším rizikem retence moči lze aplikovat i nižší dávku 100 UI. V jedné z největ‑ ších studií dospěli k závěru, že 35 % a 42 % paci‑ entů po aplikaci onabotulotoxinu (200 UI a 300 UI) dospělo k ČIAK. Navíc během prvních 12 týdnů mělo 18–28 % pacientů uroinfekci. Z toho vyplývá, že obzvlášť u RS pacientů je vhodná preventivní edukace k autokatetrizaci, a stejně tak i adekvátní antibiotická profylaxe (46). Při botulotoxinem vyvolané reverzibilní paralý‑ ze svaloviny deruzoru může dojít i k retenci moči. Obleněná kontrakce detruzoru vede ke zhorše‑ né evakuaci moči, a tím k postmikčnímu reziduu. V tomto případě je indikovaná ČIAK. Za horní hra‑ nici rezidua moči k zahájení katetrizace se dopo‑ ručuje 100 ml (23).

Neuromodulační léčba Krajním řešením při selhání konzervativní tera‑ pie jsou chirurgické metody, které jsou rezervovány

jen pro pacienty s nejtěžšími symptomy. Neuro stimulace a neuromodulace představují vhodnou alternativu v případě selhání konzervativní terapie u pacientů s neurogenní dysfunkcí DCM. U pacien‑ tů s RS je jejich uplatnění relativně malé (40). Z praktického hlediska rozlišujeme metody ne‑ invazivní, miniinvazivní a invazivní. K neinvazivním metodám patří anogenitální a transkutánní neu‑ rostimulace, které lze využít u pacientů s RS. K mi‑ niinvazivní perkutánní stimulace nervus tibialis posterior (NTP) a intravezikální elektrostimulace. K invazivním metodám řadíme sakrální neuro‑ modulaci. U všech technik se používá nábojově vyvážený stejnosměrný elektrický proud s nízkou frekvencí (41). Elektrická neurostimulace označuje přímé řízení cílového orgánu elektrostimulací přísluš‑ ného nervu. V urologii představuje tuto metodu stimulace předních kořenů míšníc (sacral an‑ terior root stimulation – SARS) v kombinaci se sa‑ krální deaferentací. Jedná se o ekonomicky velmi náročnou metodu, která je indikována výhradně u pacientů s kompletní míšní lézí nad sakrálním mikčním centrem, podmínkou je zachovalý sakrální mikční reflex (41). Její zásadní uplatnění je v léčbě chronické bolesti. Druhou možnost představuje neuromodulač‑ ní metoda. Její zásadní uplatnění je v léčbě chro‑ nické bolesti. Cílem zásahu jsou nejen bolestivé stavy různé etiologie, ale i epilepsie, míšní elasticita, poruchy srdečního rytmu, mikce, defekace, posti‑ žení zraku a sluchu atd. Elektrickou neuromodulací nervových drah a nervového řídícího centra se snažíme obnovit normální aktivitu řídícího centra nebo odstranit tu patologickou, a tím nepřímo ovlivnit funkci cílového orgánu. Tuto metodu lze uplatnit i u pacientů s RS onemocněním při ur‑ gencích a urgentní inkontinenci refrakterních na farmakoterapii a u skupiny pacientů s retencí na podkladě detruzoro-sfinkterické dyssynergie. Stu‑ die prokazují signifikantní zvýšení mikčního obje‑ mu, pokles postmikčních reziduí a epizod úniků, především ale signifikantní zlepšení kvality života u všech pacientů (56). Významný efekt na zlepšení symptomů dolních cest močových u pacientů s neurogenní dysfunkcí

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

269

270


lze dosáhnout také kombinací jednotlivých metod, jako např. elektrická stimulace s rehabilitací pánev‑ ního dna a EMG „biofeedback“ technikou (42).

Chirurgická léčba Vzhledem k efektivním konzervativním a mi‑ niinvazivním možnostem, představuje v dnešní době chirurgické invazivní řešení pouze krajní možnost, a to v případě jejich selhání. Uvádí se, že 7 % pacientů s RS i přes intenzivní terapii do‑ spěje k chirurgickému řešení a jedná se obvykle o pacienty s refrakterní detruzoro-sfinkterickou dyssynergií (47). Z možností chirurgického řešení v rámci proble‑ matiky RS lze uplatnit metody indikované obecně u neurogenních dysfunkcí. Cílem je zajistit nebo zlepšit jímací a vyprazdňovací funkci močového měchýře, ale především ochránit funkci horních močových cest. Jímací funkci lze zlepšit zvětšením kapacity močového měchýře, a to autoaugmentací (par‑ ciální myektomií detruzoru) nebo augmentací s vy‑ užitím střevní kličky. Autoaugmentační techniky či vytvoření neoveziky jsou možnosti rezervované pro ty pacienty, u nichž jiné metody chirurgické‑ ho řešení selhaly nebo nejsou vhodné. Dle pro‑ gnózy pacienta a jeho celkového stavu (manuální zručnost, mentální stav pacienta a jeho celková compliance) pak pochopitelně volíme individuálně terapeutické možnosti (48). Častěji je volena tato varianta léčby u pacientů se sekundární progre‑ sí základního onemocnění, ale obvykle to bývají pacienti rizikoví z pohledu pooperační péče (49). K dispozici jsou i další chirurgické možnosti, jako je např. vytvoření kontinentní či inkontinent‑ ní derivace moči. Variant provedení kontinentní vezikostomie či heterotopické nebo ortotopické náhrady močového měchýře (neoveziky) je ně‑ kolik. U pacientů s neurogenní dysfunkcí se však ortotopická kontinentní derivace indikuje zřídka. Obecně se nedoporučuje ani přímá implantace ureterů do gastrointestinálního traktu, vzhledem k jeho časté neurogenní dysfunkci (50). K evaku‑ aci moči se pacient musí katetrizovat. U pacientů s omezenou zručností volíme katetrizaci stomií spíše než transuretrální cestou.

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

Řešení inkompetentního sfinkteru je rezer‑ vováno pro pacienty pouze s kontrolovanou aktivi‑ tou detruzoru bez přítomného vezikoureterálního reflexu a je třeba eventuálně počítat s případnou autokatetrizací. Mezi operační metody, které vedou ke zlepšení inkontinence, řadíme aplikaci periure‑ trálních implantátů („bulking agents“), slingové a páskové operace, umělý svěrač uretry a rekon‑ strukci nebo uzavření hrdla močového měchýře (51, 52). Někteří autoři považují metodu aplikace arteficiálního sfinkteru (AS) uretry za zlatý stan‑ dard v léčbě inkontinence při neurogenní insufici‑ enci svěrače, obvykle však není tato metoda pro pacienty s RS využívána. Chirurgické možnosti nabízející snížení odporu výtokové části DCM jsou sfinkterotomie nebo in‑ zerce stentů. Princip endoskopické sfinkterotomie představuje relativně vhodné řešení obstrukce DCM obzvláště u mužských pacientů s DSD po selhání konzervativních metod. Nutnost další intervence (sekundární sfinkterotomie) se popisuje až u 35 % a riziko selhání metody (ve smyslu recidivující uro‑ infekce, recidiva DSD či dilatace HCM) je až u 68 % pacientů (53). Intrauretrální stent přináší vhodné, rela‑ tivně dlouhodobé řešení při managementu „farma‑ kologicky rezistentní“ DSD, včetně pacientů, kteří již absolvovali sfinkterotomii. Nejčastější komplikací jsou dislokace s následnou stenózou, litiáza či kalcifikace a u 8,5 % pacientů je nutná jeho extrakce. Výsled‑ ky jsou srovnatelné se sfinkterotomií, jisté výhody představuje kratší doba a menší náročnost výkonu a hospitalizace. Na druhé straně ale náklady s tím spojené a možné komplikace jsou jistým limitem. Obě metody jak sfinkterotomie, tak i inzerce stentu mohou vést k různému stupni inkontinence a paci‑ enti jsou pak odkázáni na inkontinenční pomůcky od vložek až po kondomový urinál. Metody jsou vhodné spíš jen pro pacienty s DSD při neschopnosti provádět autokatetrizaci (54). Z dnešního hlediska jsou intrauretrální stenty pro jejich cenu a kompli‑ kace v podstatě nepoužívané. Inkontinentní derivace jsou dle EAU guideli‑ nes indikovány u pacientů, u nichž varianta ČIAK nebo ČIK není možná, a kteří jsou limitováni těžkým pohybovým postižením. Nejčastější metodou je ureteroileostomie dle Brickera (55).


ZÁVĚR Roztroušená skleróza je závažné autoimunitní onemocnění postihující zejména mladší věkové skupiny. Urologické obtíže jsou velmi zásadní pro velkou část pacientů, a proto je důležitá multiobo‑ rová péče o tyto pacienty. U každého pacienta s RS onemocněním a LUTS by mělo být indikováno urologické vyšetření. Sym‑ ptomy DCM často nekorelují s urodynamickým nálezem a je obzvlášť u těžších forem RS a pacientů nereagujících na farmakologickou terapii důležité indikovat včas urodynamické vyšetření. Každou akutní uroinfekci je nutno považovat za stresový faktor, který může vést ke zhoršení základ‑ ního onemocnění a nasazenou antibiotickou terapii je třeba vždy upravit dle definitivní kultivace moči. Imunomodulační léčba včetně autovakcíny je u RS pacientů možná, ale její podání by mělo být konzultováno s imunologem, vždy dle aktuálního stavu pacienta. Své místo v terapii urologických symptomů mírného a středního stupně u pacientů s RS má i behaviorální terapie. Základem léčby neuro-urologických dysfunk‑ cí je farmakoterapie a miniinvazivní metody jako ČIAK, neuromodulace a endoskopická aplikace botulotoxinu. Chirurgické invazivní řešení představuje pouze krajní možnost, a to v případě selhání konzervativ‑ ních léčebních postupů.

U každého pacienta je potřebný individuální přístup jak neurologa, tak i urologa, ideálně v rámci mezioborové spolupráce.

SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼

AS – arteficiální sfinkter ATB – antibiotická terapie CM – cystometrie CNS – centrální nervový systém CSK – cystoskopie ČIAK – čistá intermitentní autokatetrizace DCM – dolní cesty močové DSD – detruzoro-sfinkterická dyssynergie EAU – European Association of Urology GR A–D – grade of reccomendation HCM – horní cesty močové MR – magnetická rezonance NTP – nervus tibialis posterior Pdet – detruzorový tlak PM karta – pitní – mikční karta PMR – postmikční reziduum PQ – tlakově-průtoková studie RS – roztroušená skleróza mozkomíšní SPD – svaly pánevního dna UDN – urodynamické vyšetření UI – mezinárodní jednotky VUR – veziko-ureterální reflux

LITERATURA 1. Vachová M. Epidemie roztroušené sklerózy ve světě? Cesk Slov Neurol N 2012; 75/106(6): 701–706. 2. Dufek M. Roztroušená skleróza – EDSS (expanded disability status scale), tzv. Kurtzkeho škála. Neurol. praxi 2011; 12(Suppl. G): 6–9. 3. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33(11): 1444–1452. 4. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the „McDonald Criteria“. Annals of neurology 2005; 58(6): 840–846. 5. Zapletalová O. Léčba časných stadií roztroušené sklerózy mozkomíšní. Remedia 2009; 19(3): 198–204. 6. Araki I, Matsui M, Ozawa K, Takeda M, Kuno S. Relationship of bladder dysfunction to lesion site in multiple sclerosis. The Journal of urology 2003; 169(4): 1384–1387. 7. Zámečník L, Novák K, Soukup V, et al. Závisí vývoj dysfunkce mikce u roztroušené sklerózy na typu neurologické léčby? Cesk Slov Neurol N 2007; 70(6): 687–691.

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

271

272


8. Groen J, Pannek J, Castro Diaz D, et al. Summary of European Association of Urology (EAU) Guidelines on Neuro-Urology. European urology 2016; 69(2): 324–333. 9. Wheeler JS, Jr, Siroky MB, Pavlakis AJ, Goldstein I, Krane RJ. The changing neurourologic pattern of multiple sclerosis. The Journal of urology 1983; 130(6): 1123–1126. 10. de Seze M, Ruffion A, Denys P, Joseph PA, Perrouin-Verbe B. The neurogenic bladder in multiple sclerosis: review of the literature and proposal of management guidelines. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2007; 13(7): 915–928. 11. Amarenco G, de Seze M, Ruffion A, Sheikh Ismael S. Clinical and urodynamic evaluations of urinary disorders in multiple sclerosis. Annals of physical and rehabilitation medicine 2014; 57(5): 277–287. 12. Manack A, Motsko SP, Haag-Molkenteller C, et al. Epidemiology and healthcare utilization of neu‑ rogenic bladder patients in a US claims database. Neurourology and urodynamics 2011; 30(3): 395–401. 13. Groen J, Pannek J, Castro Diaz D. Summary of European Association of Urology (EAU) Guidelines on Neuro-Urology. Eur Urol. 2016; 69(2): 324–333. 14. Madersbacher H. The various types of neurogenic bladder dysfunction: an update of current thera‑ peutic concepts. Paraplegia 1990; 28(4): 217–229. 15. Zámečník L, Novák K, Hanuš T. Pacient s roztroušenou sklerózou v ordinaci praktického urologa. Urol. praxi 2001; 2(1): 58–62. 16. Fletcher SG, Dillon BE, Gilchrist AS, et al. Renal deterioration in multiple sclerosis patients with neu‑ rovesical dysfunction. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2013; 19(9): 1169–1174. 17. Krhut J, Hradilek P, Zapletalova O. Analysis of the upper urinary tract function in multiple sclerosis patients. Acta neurologica Scandinavica 2008; 118(2): 115–119. 18. Krhut J, Hradílek P, Mainer K, Zapletalová O. Nové schéma v diagnostice a terapii dysfunkcí dolních močových cest u pacientů s roztroušenou sklerózou. Urol. praxi 2005; 6(5): 209–212. 19. Del Popolo G, Panariello G, Del Corso F, De Scisciolo G, Lombardi G. Diagnosis and therapy for neu‑ rogenic bladder dysfunctions in multiple sclerosis patients. Neurological sciences: official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology 2008; 29 Suppl 4: S352–355. 20. Colli E, Artibani W, Goka J, Parazzini F, Wein AJ. Are urodynamic tests useful tools for the initial conservative management of non-neurogenic urinary incontinence? A review of the literature. European urology 2003; 43(1): 63–69. 21. Panicker JN, Fowler CJ, Kessler TM. Lower urinary tract dysfunction in the neurological patient: clinical assessment and management. The Lancet Neurology 2015; 14(7): 720–732. 22. Dillon BE, Lemack GE. Urodynamics in the evaluation of the patient with multiple sclerosis: when are they helpful and how do we use them? The Urologic clinics of North America 2014; 41(3): 439–444, ix. 23. Fowler CJ, Panicker JN, Drake M, et al. A UK consensus on the management of the bladder in multiple sclerosis. Postgraduate medical journal 2009; 85(1008): 552–559. 24. Zámečník L. Mikční a sexuální poruchy. In: Havrdová E, editor. Roztroušená skleróza. Praha: Mladá Fronta; 2013. 125–131. 25. Urodynamics. In: Urinary Incontinence in Neurological Disease, Management of Lower Urinary Tract Dysfunction in Neurological Disease. NICE Clinical Guidelines, No. 148. London: Royal College of Physicians (UK); 2012. 53–63. 26. Lucio AC, Campos RM, Perissinotto MC, et al. Pelvic floor muscle training in the treatment of lower urinary tract dysfunction in women with multiple sclerosis. Neurourology and urodynamics 2010; 29(8): 1410–1413. 27. De Ridder D, Vermeulen C, Ketelaer P, Van Poppel H, Baert L. Pelvic floor rehabilitation in multiple sclerosis. Acta neurologica Belgica 1999; 99(1): 61–64.

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274


28. van Rey F, Heesakkers J. Solifenacin in multiple sclerosis patients with overactive bladder: a prospective study. Advances in urology 2011; 2011: 834753. 29. Zámečník L. Symptomatická terapie roztroušené sklerózy – mikční potíže. In: Havrdová E, editor. Roz‑ troušená skleróza. Praha: Mladá Fronta; 2013. 378–382. 30. Otsuki H, Kosaka T, Nakamura K, et al. Beta3-adrenoceptor agonist mirabegron is effective for ove‑ ractive bladder that is unresponsive to antimuscarinic treatment or is related to benign prostatic hyperplasia in men. International urology and nephrology 2013; 45(1): 53–60. 31. Freeman RM, Adekanmi O, Waterfield MR, et al. The effect of cannabis on urge incontinence in pati‑ ents with multiple sclerosis: a multicentre, randomised placebo-controlled trial (CAMS-LUTS). International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction 2006; 17(6): 636–641. 32. Preiningerová Lízrová J, Štětkářová I. Symptomatická terapie roztroušené sklerózy. Léčba spasticity a porucha chůze. In: Havrdová E, editor. Roztroušená skleróza. Praha: Mladá Fronta; 2013. 370–378. 33. Mahadeva A, Tanasescu R, Gran B. Urinary tract infections in multiple sclerosis: under-diagnosed and under-treated? A clinical audit at a large University Hospital. American journal of clinical and experimental immunology 2014; 3(1): 57–67. 34. Moore KN, Murray S, Malone-Lee J, Wagg A. Rapid urinalysis assays for the diagnosis of urinary tract infection. British journal of nursing (Mark Allen Publishing) 2001; 10(15): 995–1001. 35. Rakusa M, Murphy O, McIntyre L, et al. Testing for urinary tract colonization before high-dose cortico‑ steroid treatment in acute multiple sclerosis relapses: prospective algorithm validation. European journal of neurology: the official journal of the European Federation of Neurological Societies 2013; 20(3): 448–452. 36. Hanuš T. Intermitentní katetrizace močového měchýře. Čas Lék Čes 1983; 122: 1135–1137. 37. Krhut J. Intermitentní katetrizace. In: Krhut J, editor. Neurourologie. Praha Galén; 2005. 37–40. 38. Šámal V, Kyriánová A, Šrám J, Mečl J, Fogl J. Čistá intermitentní autokatetrizace u neurogenních dysfunkcí dolních močových cest po spinálním poranění. Porovnávání výsledků při použití hydrofilnch a standardních PVC katetrů. Ces Urol 2011; 15(4): 229–236. 39. Nicholas R, Young C, Friede T. Bladder symptoms in multiple sclerosis: a review of pathophysiology and management. Expert opinion on drug safety 2010; 9(6): 905–915. 40. Krhut J. Neinvazivní neuromodulace a neurostimulace. In: Krhut J, editor. Neurourologie. Praha Galén; 2005. 46–47. 41. Rejchrt M. Využití neuromodulace v léčbě dysfunkcí dolních cest močových. Ces Urol 2012; 16(1): 5–12. 42. McClurg D, Ashe RG, Lowe-Strong AS. Neuromuscular electrical stimulation and the treatment of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis-a double blind, placebo controlled, randomised clinical trial. Neurourology and urodynamics 2008; 27(3): 231–237. 43. Schurch B, Carda S. Onabotulinumtoxin A and multiple sclerosis. Annals of physical and rehabilitation medicine 2014; 57(5): 302–314. 44. Krhut J. Aplikace botulotoxinu do detruzoru. In: Krhut J, editor. Neurourologie. Praha Galén; 2005: 44–46. 45. Schurch B, de Seze M, Denys P, et al. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. The Journal of urology 2005; 174(1): 196–200. 46. Ginsberg D, Gousse A, Keppenne V, et al. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumto‑ xinA for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity. The Journal of urology 2012; 187(6): 2131–2139. 47. Sirls LT, Zimmern PE, Leach GE. Role of limited evaluation and aggressive medical management in multiple sclerosis: a review of 113 patients. The Journal of urology 1994; 151(4): 946–950. 48. Gough DC. Enterocystoplasty. BJU international 2001; 88(7): 739–743.

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274

273

274


49. DeLong J, Tighiouart H, Stoffel J. Urinary diversion/reconstruction for cases of catheter intolerant secondary progressive multiple sclerosis with refractory urinary symptoms The Journal of urology 2011; 185(6): 2201–2206 50. Castro-Diaz D, Barret D, Grise P. Surgery for the neuropathic patient In: Abrams P, Khoury S, Wein A, editors Incontinence Plymouth: Health Publication; 2002 51. Krhut J. Dysfunkce typu A (hyperaktivní detruzor + hyperaktivní sfinkter) – operační metody léčby In: Krhut J, editor Neurourologie Praha Galén; 2005 49–66 52. Ženíšek J. Novinky v léčbě stresové inkontinence u mužů Urol praxi 2014; 12(2): 68–71 53. Pan D, Troy A, Rogerson J, et al. Long‑term outcomes of external sphincterotomy in a spinal injured population The Journal of urology 2009; 181(2): 705–709 54. Seoane-Rodriguez S, Sanchez RLJ, Montoto-Marques A, et al. Long‑term follow‑up study of intrau‑ rethral stents in spinal cord injured patients with detrusor‑sphincter dyssynergia Spinal cord 2007; 45(9): 621–626 55. Schwartz SL, Kennelly MJ, McGuire EJ, Faerber GJ. Incontinent ileo‑vesicostomy urinary diversion in the treatment of lower urinary tract dysfunction The Journal of urology 1994; 152(1): 99–102 56. Minardi D, Muzzonigro G. Sacral Neuromodulation in patients with multiple sclerosis Worl J Urol 2012; 30(1): 123–128

pf

2017 Česká urologie CZECH UROLOGY

Ces Urol 2016; 20(4): 259–274


DYSFUNKCE DOLNÍCH MOČOVÝCH CEST U DIABETICKÝCH PACIENTŮ DYSFUNCTIONS OF LOWER URINARY TRACT IN DIABETIC PATIENTS

Jan Mokriš1, Roman Zachoval1,2, Miroslav Záleský1, Vladimír Borovička1, Jiří Stejskal1 Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha Urologická klinika, 1. a 3. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze

1 2

Došlo: 17. 7. 2016 Přijato: 17. 11. 2016 Kontaktní adresa: MUDr. Jan Mokriš Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice Vídeňská 800, 140 59 Praha 4 e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Prohlašuji, že zpracování tohoto článku nebylo podpořeno žádnou společností. Dále prohlašuji, že článek nebyl publikován ani přijat k posouzení či publikaci v jiném periodiku.

komplikací – zejména k rozvoji diabetické nefro‑ patie, neuropatie a retinopatie. Mezi komplikace spojené s tímto onemocněním patří i dysfunkce dolních močových cest (DMC), které se vyskytují až u 80 % diabetiků. Klinické projevy těchto dys‑ funkcí jsou velmi různorodé – od hyperaktivního močového měchýře až po akontraktilní detruzor. Tento přehledový článek shrnuje současné vědecké poznatky o DMC u diabetiků včetně patofyziologic‑ kých procesů, klinických a urodynamických nálezů a léčbě těchto pacientů.

KLÍČOVÁ SLOVA Cystopatie, diabetes mellitus, inkontinence, neuro‑ genní močový měchýř.

SUMMARY SOUHRN Mokriš J, Zachoval R, Záleský M, Borovička V, Stejskal J. Dysfunkce dolních močových cest u dia‑ betických pacientů. Hlavní stanovisko práce: Přehledový článek shrnuje současné vědecké poznatky o dysfunkcích dolních močových cest u diabetiků včetně patofy‑ ziologických procesů, klinických a urodynamických nálezů a léčbě těchto pacientů. Diabetes mellitus je chronické metabolické onemocnění, jehož incidence celosvětově stoupá, a které je spojeno s vysokou morbiditou a mortali‑ tou. V důsledku tohoto onemocnění dochází k řadě

Mokriš J, Zachoval R, Záleský M, Borovička V, Stejskal J. Dysfunctions of lower urinary tract in diabetic patients. Major statement: This review article summa‑ rizes recent scientific knowledges about dysfunc‑ tions of lower urinary tract in diabetic patients. The article includes pathophysiological processes, clinical and urodynamic findings and treatment of patients with these diagnoses. Diabetes mellitus is a chronic metabolic dis‑ ease whose incidence is increasing worldwide, and that is associated with high morbidity and mortality. A lot of complications appear due to this

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284

275

276


disease, especially diabetic nefropathy, neuropathy and retinopathy. Among the complications as‑ sociated with this disease include dysfunction of lower urinary tract , which are presented in 80% of diabetic patients. Clinical manifestations are diverse – from hyperactive urinary bladder to ac‑ ontractile detrusor. This review article summarizes recent scientific knowledges about dysfunctions of lower urinary tract in diabetic patients. The article includes pathophysiological processes, clinical and urodynamic findings and also treatment of patients with these diagnoses.

KEY WORDS Cystopathy, diabetes, neurogenic bladder, urinary incontinence.

………

ÚVOD Diabetes mellitus (DM) je chronické metabolické onemocnění, jehož incidence celosvětově stoupá, a které způsobuje vysokou morbiditu a mortalitu. Hlavním projevem tohoto onemocnění je hyper‑ glykémie, která se rozvíjí v důsledku relativního nebo absolutního nedostatku inzulinu. Kromě hy‑ perglykémie jsou přítomny další poruchy metabo‑ lizmu cukrů, tuků a bílkovin. Podle převažujících patogenetických mechanizmů rozlišujeme dva hlavní typy diabetu – diabetes mellitus 1. typu (DM I. typu) a diabetes mellitus 2. typu (DM II. typu). Dále se klasifikuje gestační diabetes mellitus a ostat‑ ní specifické typy diabetu (např. MODY diabetes, sekundární formy diabetu). Kromě DM rozeznává‑ me ještě další dvě poruchy metabolizmu glukózy označované jako hraniční poruchy glukózové ho‑ meostázy – zvýšenou glykémii nalačno a poruše‑ nou glukózovou toleranci. Incidence diabetu má v posledních desetiletích prudký a setrvalý nárůst. V roce 2013 byla v České republice prevalence diabetes mellitus 8 % (re‑ gistrováno bylo 862 tisíc diabetiků). Z toho 91,7 % byli diabetici II. typu, 6,8 % diabetici I. typu a 1,5 % pacientů mělo sekundární diabetes (1). V USA se

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284

prevalence DM pohybuje kolem 9,3 % (2), zatímco v Číně je prevalence až 11,6 % (3). Diabetes mellitus je chronické onemocnění. Jeho dlouhodobým důsledkem je rozvoj mikrovas‑ kulárních a makrovaskulárních komplikací s poško‑ zením mnoha orgánů. Komplikace makrovaskulární jsou způsobené především urychleným rozvo‑ jem aterosklerózy. Z různých epidemiologických studií vyplývá, že diabetici 2. typu mají dvoj- až čtyřnásobně vyšší kardiovaskulární riziko ve srovnání s nediabetickou populací. Mikrovaskulární postižení vede k orgánově specifickým komplikacím, zahrnujícím diabetickou retinopatii, diabetickou neuropatii a syndrom diabetické nohy a diabe‑ tickou nefropatii. Diabetická nefropatie je v České republice podobně jako v dalších zemích západní Evropy nejčastější příčinou chronického renálního selhání s nutností náhrady renálních funkcí. Diabe‑ tici tvoří 30–50 % pacientů dialyzačních středisek. Kromě výše uvedených komplikací se u dia‑ betiků setkáme častěji také s infekčními kompli‑ kacemi, erektilní dysfunkcí a dysfunkcemi dolních močových cest, které se vyskytují u více než 80 % diabetiků (4). Tyto dysfunkce mohou mít také velký podíl na poškození renálních funkcí.

KLASIFIKACE DYSFUNKCÍ DOLNÍCH MOČOVÝCH CEST Pro navržení správného léčebného postupu roz‑ lišujeme dvě základní skupiny dysfunkcí dolních močových cest: ◼◼ 1. poruchy jímací funkce – jsou způsobeny hyperaktivitou detruzoru nebo hypoaktivitou sfinkteru ◼◼ 2. poruchy vyprazdňovací funkce – jsou způsobeny hypoaktivitou detruzoru nebo hy‑ peraktivitou sfinkteru (5)

PATOFYZIOLOGIE V minulosti byla za jedinou patofyziologickou příčinu dysfunkcí dolních močových cest (DMC) považována autonomní neuropatie (6). Autonomní


neuropatie způsobuje sníženou senzitivitu močo‑ vého měchýře vedoucí k přeplňování močového měchýře bez pocitu nucení na mikci, která v ko‑ nečném důsledku vede k velkému postmikčnímu reziduu a následně k paradoxní ischurii. V současné době je patofyziologie DMC po‑ važována za multifaktoriální proces, kterého se účastní změny na úrovni inervace močových cest, dále změny v močovém měchýři (urotelové, subu‑ rotelové a detruzorové změny) a změny na úrovni uretry-sfinkteru (7).

plikace zažívacího traktu (obstipace, porucha rek‑ tální senzoriky, fekální inkontinence) ovlivňují funkci dolních močových cest (12). Zvýšený tlak z přeplněného a distendovaného močového měchýře může reflektoricky inhibovat aktivitu parasympatiku a způsobovat obstipaci. Na druhou stranu chronický zvýšený tlak při defeka‑ ci může ovlivnit svaly pánevního dna a způsobit rektokélu, či cystokélu u žen a zároveň zvýšit riziko stresové inkontinence a nekompletního vyprázd‑ nění močového měchýře (13, 14).

1) Patofyziologie inervace

2) Patofyziologie DMC

Nervová kontrola funkcí močového měchýře je složitý proces, kterého se účastní somatické i vis‑ cerální aferentní a eferentní dráhy. Neurogenní po‑ ruchy způsobují klasické příznaky DMC, jako jsou snížená senzitivita, snížená kontraktilita a zhoršené vyprazdňování močového měchýře. Hyperglykemie, ischemie, oxidační stres a po‑ ruchy axonálního přenosu patří mezi hlavní hy‑ potézy poškození periferního nervu u diabetiků (8). Axonální degenerace a současná segmentální demyelinizace jsou příčinou poškozeného přenosu vzruchů viscerálních aferentních drah vedoucích z močového měchýře (9). Nervový růstový faktor (NGF), patřící mezi neurotropní faktory, je nezbyt‑ ný pro růst a správnou funkci periferních neuro‑ nů. Jeho nedostatek vede k diabetické neuropatii a následné dysfunkci DMC. U diabetických myší indukovaných streptozocinem (STZ) byla proká‑ zána snížená hladina NGF v močovém měchýři a v dorzálních kořenových gangliích L6-S1, kterými prostupují aferentní dráhy z močového měchýře (10). Snížená hladina NGF byla v korelaci se zvý‑ šenou kapacitou močového měchýře a s větším postmikčním reziduem. Byla vyvinuta genová te‑ rapie využívající Herpes virus (HSV) jako vektor kódující NGF. Injekční formou vpravený HSV do močového měchýře STZ indukovaných myší způ‑ sobil zvýšení hladiny NGF a související zvýšenou aktivitu močového měchýře (11). Diabetická neuropatie ovlivňuje i řadu dalších orgánů včetně zažívacího traktu. Diabetické kom‑

2a) Patofyziologie močového měchýře Urotelová dysfunkce Funkcí epitelových buněk urotelu je vnímat senzo‑ rické podměty z extracelulárního prostředí a pře‑ dávat tyto informace nervové, svalové a pojivové tkáni. V některých studiích se STZ indukovanými diabetickými zvířecími modely byla popisována zvýšená proliferace urotelu. Tato proliferace může ovlivnit vzájemnou komunikaci mezi extracelulár‑ ním prostředím a hlubšími vrstvami močového mě‑ chýře vedoucí ke změně aktivity hladké svaloviny detruzoru a změně aktivity nervových zakončení. U STZ indukovaných diabetických krys byla popsána porucha vylučování prostaglandinů, které se podílejí na bariérové funkci urotelu (15). Taktéž byla u diabetických krys popsána porucha exprese adherentních receptorů pro bakterie na povrchu urotelu (16). Tyto poruchy se mohou podílet na přítomnosti recidivujících uroinfekcích u diabetiků. Porucha exprese urotelových receptorů a po‑ rucha uvolňování mediátorů může souviset s kom‑ plikacemi DMC. Detruzorová dysfunkce Přestože byla provedena řada studií na diabetic‑ kých zvířecích modelech, dosud není jasná sho‑ da v mechanizmu vzniku a průběhu detruzorové dysfunkce. Je zde řada nejasností a kontroverzních výsledků. Protože většina závěrů je založena na studiích se zvířecími modely, nevíme nakolik rele‑

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284

277

278


vantní je souvislost s patofyziologickými procesy u člověka. U zvířecích modelů má na změny funkce de‑ truzoru vliv řada dějů – změny v intracelulárních spojích a excitablitě, změny v receptorové denzitě a distribuci, dále změny v intracelulárních signál‑ ních drahách a v neposlední řadě v genetických změnách (17). Dle studií na zvířecích modelech se kontraktilita detruzoru v čase mění, škála sahá od zvýšené kontraktility, přes normokontraktilitu až po sníženou kontraktilitu (18–20). Počáteční fáze diabetické cystopatie je spojena s hyperglykémií a hyperosmolární polyurií. U ne‑ diabetických zvířecích modelů vedla sacharózou indukovaná polyurie k hypertrofii močového mě‑ chýře, zvýšení kontraktility a kapacity (21, 22). Stejné změny byly pozorovány u diabetických zvířecích modelů. Předpokládá se, že hypetrofie detruzo‑ ru je fyziologickou adaptací na rostoucí produkci moči (23). Pozdní fáze diabetické cystopatie je spojena s akumulací produktů oxidativního stresu ve vět‑ šině buněk při dlouhodobé hyperglykémii (24). Oxidativní stres způsobuje poškození buněk hladké svaloviny a vede u diabetické cystopatie k buněčné apoptóze (25, 26). U diabetických modelů byla prokázána snížená kontraktilita detruzoru při stimulaci kaliumchlo‑ ridem a karbacholem, přičemž byla pozorována souvislost s délkou trvání diabetu a stupněm hy‑ perglykémie (27). Byla také pozorována zvýšená odpověď na muskarinové agonisty z důvodů zvý‑ šeného výskytu muskarinových receptorů (28). Zvýšená kontraktilita detruzoru u diabetických krysích modelů by mohla mít souvislost se zvýše‑ ným uvolňováním neurotransmiterů, zvýšenou aktivitou kalciových kanálů a zvýšenou senzitivitou na kalcium (20). U diabetického králičího modelu byla pozoro‑ vána zvýšená aktivita purinergních receptorů a pu‑ rinergních transmiterů. Kromě toho byla prokázána inhibice exprese purinergních receptorů inzulinem (29). Byla nalezena zvýšená aktivita neuronální syn‑ tázy oxidu dusného a lze předpokládat, že se bude podílet na časných změnách funkce detruzoru u diabetiků (30).

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284

2b) Patofyziologie uretrálního sfinkteru Za fyziologických podmínek je pro mikci nezbytná koordinace detruzoru a zevního uretrálního svě‑ rače. Diabetická neuropatie způsobující hyperex‑ citabilitu aferentních uretrálních drah a současná dlouhodobá hyperglykémie vedou k poruše funk‑ ce zevního uretrálního svěrače, ke zvyšujícímu se odtokovému odporu a k poruše relaxace hladké svaloviny během mikce (31, 32). Následkem výše zmíněné detruzoro-sfinkterické dyskoordinace do‑ chází k přestavbě detruzoru, nedostatečné kontrak‑ tilitě detruzoru a zvýšení postmikčního rezidua (33). Hypokontraktilita sfinkteru je další patofyzio‑ logickou jednotkou, která se může u diabetických pacientů vyskytovat. Předpokládáme, podobně jako u hypokontraktility detruzoru, vliv oxidativního stresu, který způsobuje poškození svalových buněk a vede k buněčné apoptóze. Hyperglykémie, ische‑ mie, oxidační stres a poruchy axonálního přenosu poškozují periferní nervová vlákna a také vedou k poruše kontraktility sfinkteru. Dosud nebyly publikovány klinicky relevantní práce zabývající se problematikou hypokontraktility sfinkteru u této skupiny pacientů.

KLINICKÁ MANIFESTACE Současná přítomnost dalších komorbidit, jako na‑ příklad benigní hyperplazie prostaty (BHP) u mužů, mohou ovlivnit diagnostiku dysfunkcí DMC, jelikož je velmi obtížné odlišit, zda je přítomnost sym‑ ptomů dolních močových cest (LUTS) způsobena právě BHP, či diabetem. Z tohoto důvodu někteří autoři vyšetřují pouze diabetické ženy při vyloučení jiných příčin dysfunkcí dolních močových cest (34). Základní rozdělení dysfunkcí dolních močových cest (DMC) na jímací a vylučovací potíže je dnes odbornou veřejností široce akceptováno (35). Kaplan et al. popsali ve své práci prevalenci klasických příznaků diabetické cystopatie – sníže‑ ná senzitivita močového měchýře (62 %), snížený proud moči (52 %), neúplné vyprázdnění močové‑ ho měchýře (45 %). U jeho souboru pacientů byly nejčastějšími symptomy nykturie (87 %) a frekventní mikce (78 %) (36).


Lee et al. popsali ve své práci symptomy dys‑ funkcí DMC pomocí dotazníku AUA-SI (American Urological Association Symtom Index), kde porov‑ návali diabetické pacientky se zdravou populací. Z výsledků vyplynulo, že u diabetických pacientek vyšší AUA-SI skóre souvisí s nižším maximálmím průtokem (19,4 ml/s u diabetiků vs. 25,9 ml/s u ne‑ diabetiků), sníženým mikčním objemem (220 ml u diabetiků vs. 280 ml u nediabetiků) a zvýšeným postmikčním reziduem (13,9 % u diabetiků vs. 1,8 % u nediabetiků) (37). V literatuře byl popsán zvýšený výskyt inkonti‑ nence u diabetiků, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu (38). Stejně tak byl ve studii Nurses Health Study Cohort popsán zvýšený výskyt inkontinence u diabetických žen, přičemž s délkou trvání diabetu stoupala incidence inkontinence (39). Diabetické a prediabetické pacientky měly mnohem více narušené běžné denní aktivity díky inkontinenci v porovnání s nediabetickými ženami. U pacientek se zvýšenou glykémií na lačno a pří‑ tomností makroalbuminurie byl popsán zvýšený výskyt stresové i urgentní inkontinence (40). U souboru kurdských žen byla vyhodnocována prevalence jednotlivých podtypů močové inkon‑ tinence (stresová, urgentní, kombinovaná), diabe‑ tes mellitus patřil mezi významné rizikové faktory všech typů inkontinence (41). Postmikční reziduum (PVR) nad 100 ml bylo popsáno u 12 % diabetických žen a u těchto žen byly mnohem více přítomny obstrukční příznaky v porovnání s ženami, které měly PVR pod 50 ml (41). Byla popsána významná korelace mezi věkem, délkou diabetu a přítomností výskytu OAB (over active bladder) příznaků (41). Chung et al. ve své práci popsali výskyt OAB symptomů u 28 % diabetiků s nykturií a vztah mezi výskytem nykturie a věkem a délkou trvání diabetu. Nykturie (pokud definována, že osoba je dvakrát nebo vícekrát za noc probuzena pocitem nucení na močení, kterému musí vyhovět) byla popsána u 59 % diabetiků II. typu. Těžká nykturie (vstávání tři a více krát za noc) byla popsána u 25 % pacientů. Další rizikové faktory spojené s nykturií byly iktus, užívání blokátorů kalciových kanálů, hypertenze, obvod pasu, délka trvání diabetu a přítomnost

OAB. Těžká nykturie byla spojena se zvýšenou mortalitou (41).

UROLOGICKÁ VYŠETŘENÍ Základ klinického vyšetření tvoří podrobná ana‑ mnéza a fyzikální vyšetření. Důraz je kladen zejmé‑ na na operační anamnézu a současnou medikaci, která může mít vliv na funkci močového měchýře i kontrolu glykemie. U pacientů hodnotíme mikční deník, který nás informuje o příjmu a výdeji teku‑ tin, frekvenci močení, mikčním objemu a nykturii. Vyšetřujeme močový sediment, ledvinné funkce (urea, kreatinin). Při vyšetření myslíme i na neurologická one‑ mocnění, která mohou imitovat příznaky dysfunkcí močových cest u diabetiků, především diskopatie bederní oblasti a cévní mozkové příhody. Nedílnou součástí fyzikálního vyšetření je vyšetření per rec tum s vyšetřením prostaty, kdy si všímáme i tonu análního svěrače, a vyšetření bulbokavernózního reflexu. U žen je vhodné kompletní urogynekolo‑ gické vyšetření k vyloučení prolapsu orgánů malé pánve, např. cystokély. Součástí základního vyšetření je ultrazvukové vyšetření ledvin a močového měchýře, u kterého stanovujeme velikost postmikčního rezidua. Vzhledem k častému výskytu obstrukce dolních močových cest a hyperaktivitě detruzoru může být indikováno kompletní urodynamické vyšetření. Urodynamická vyšetření zahrnují jak neinvazivní metody – uroflowmetrii, tak invazivní metody – plnící cystometrii a tlakově průtokovou studii.

DIABETOLOGICKÁ VYŠETŘENÍ Základem je opět odběr anamnézy a komplex‑ ní interní vyšetření, fyzikální i laboratorní, s vy‑ šetřením základních biochemických parametrů a vyšetřením glykovaného hemoglobinu. V rámci zhodnocení renálních funkcí při časté diabetické nefropatii se stanovují hodnoty urey, kreatininu, glomerulární filtrace a albuminurie/proteinurie. Při klasifikaci stadia renálního postižení se ob‑

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284

279

280


vykle vychází z doporučení americké National Kidney Foundation (KDIGO) z roku 2012. Tato klasifikace rozděluje chronické onemocnění led‑ vin (CKD) dle příčiny poškození ledvin, a to dle úrovně glomerulární filtrace (G1, G2, G3a, G3b, G4, G5) a dle míry albuminurie/proteinurie (A1, A2, A3). Nová klasifikace zohledňuje fakt, že re‑ nální i kardiovaskulární prognóza závisí nejen na glomerulární filtraci, ale i na albuminurii a dalších příčinách poškození ledvin. Pro diagnózu a zhod‑ nocení dalších mikrovaskulárních komplikací se provádí vyšetření očního pozadí s určením stup‑ ně diabetické retinopatie a vyšetření zaměřené na odhalení diabetické neuropatie (stanovení citlivosti s využitím mikrofilament, ladičkové tes‑ ty, EMG, …).

URODYNAMICKÉ NÁLEZY Stejně jako nacházíme u diabetiků široké spekt‑ rum symptomů dysfunkcí dolních močových cest, stejně tak u pacientů pozorujeme široké spektrum urodynamických nálezů. V počátečním – kompenzovaném stadiu jsou většinou přítomné jímací potíže s urodynamickým nálezem hyperaktivity detruzoru, v pozdním – de‑ kompenzovaném stadiu onemocnění jsou často přítomné vyprazdňovací potíže s urodynamickým nálezem hypokontraktility až akontraktility detru‑ zoru (42). Kaplan et al. vyšetřili 182 diabetiků, u 55 % přída‑ dů byla přítomna hyperaktivita detruzoru a u 10 % areflexie (36). Ho et al. popsali ve své práci u diabetiků, kteří měli příznaky OAB, snížený proud moči, zvýšené postmikční reziduum a zvýšený výskyt obstrukce močových cest (26,5 % u pacientů s OAB vs. 6,7 % u pacientů bez OAB) (43). Také Kaplan ve své práci popsal u diabetiků mužů, kteří měli dlouhodo‑ bé vylučovací obtíže, přítomnost obstrukce DMC (57 %) (36). Nedostatečná relaxace uretry při kontrakci de‑ truzoru byla popsána u zvířecích modelů podpo‑ rující teorii zvýšené incidence obstrukce dolních močových cest u diabetických pacientů (44). V další

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284

studii s počtem 173 diabetických pacientů byla u 32 % popsána přítomnost detruzoro-sfinkterické dyssynergie, která byla prezentována jako obstruk‑ ce dolních močových cest (45). V prospektivní studii 1 640 diabetických žen v Číně mělo 88 % žen pozitivní urodynamické ná‑ lezy. U 63 % žen byly přítomny jímací symptomy, u 56 % žen byla přítomna hyperaktivita detruzoru, u 53 % žen byla porušená kontraktilita detruzo‑ ru a u 8 % žen byla přítomná areflexie detruzoru. Mezi 918 pacientkami s porušenou kontraktilitou detruzoru byl přítomen první pocit na mikci až při náplni měchýře 238 ml, průměrná maximální kapacita močového měchýře byla výrazně zvýšena na hodnotu 642 ml, průměrný maximální průtok (Qmax) byl snížen na hodnotu 9,6 ml/s a průměrný maximální detruzorový tlak byl zvýšen na hodnotu 32 cmH2O. Mezi 131 pacienty s atonickým měchý‑ řem mělo 38 pacientů poškozené renální funkce a bilaterální hydronefrózu (46). Urodynamické nálezy jsou u pacientů s diabe‑ tem různorodé vzhledem k rozdílnému stadiu – pokročilosti onemocnění, věku pacientů, pohlaví a ostatním komorbiditám. Výskyt příznaků zvýšené hyperaktivity detruzoru i obstrukce dolních močo‑ vých cest jsou velmi časté. Je proto velmi důležitá časná diagnostika a adekvátní léčba. Vzhledem k širokému spektru příznaků dys‑ funkcí dolních močových cest u diabetiků je vhodné provádět u rizikových skupin pacientů (zejména starších pacientů, mužů, pacientů s reci‑ divujícími uroinfekcemi) kompletní urodynamic‑ ká vyšetření a v případě podezření na obstrukci dolních močových cest by pacienti měli podstoupit adekvátní léčbu.

TERAPIE Léčba základního onemocnění Pravidelná kontrola a udržení normoglykemie. V počátečních stadiích diabetická dieta, redukce hmotnosti a pravidelná aerobní aktivita. Při selhání režimových opatření terapie perorálními antidiabe‑ tiky, inzulinem nebo kombinací obou podle typu a kompenzace diabetu.


Léčba LUTS Behaviorální opatření: Redukce tělesné hmotnosti má pozitivní vliv nejen na primár‑ ní onemocnění, ale také např. na inkontinenci. Dále se zaměřujeme na pitný režim. Pacienti se učí pravidelnému příjmu tekutin a jsou součas‑ ně edukováni, jak předcházet nykturii. Je nutné omezit příjem tekutin ve večerních hodinách, vymočit se těsně před spaním a vyhnout se mo‑ čopudným látkách, jako je káva, čaj či alkohol. Důležité jsou také stravovací návyky – vhodný je zvýšený příjem vlákniny a péče o pravidelnou stolici. Pravidelným posilováním svalů pánevní‑ ho dna dochází ke zmírnění obtíží spojených s inkontinencí. Z behaviorálních opatření se doporučuje v lehčích případech mikční trénink neboli mikč‑ ní drill, vedoucí ke zlepšení kontroly mikčního reflexu. Případně doplňujeme double-voiding nebo i tripple-voiding (pacient je asi 5–10 minut po vymočení opět vyzván k mikci i bez pocitu nucení) (47). HYPERAKTIVNÍ DETRUZOR: Pacienti s příznaky hyperaktivního močového měchýře (OAB) jsou léčeni antagonisty muskarinových receptorů, či selektivními agonisty β3-adrenoreceptorů. U pacientů s refrakter‑ ní hyperaktivitou detruzoru močového měchýře je možná terapie intravezikální injekční aplikací Botulo‑ toxinu A do stěny močového měchýře. Při selhání výše popsaných metod se dnes spíše výjimečně uplatňuje chirurgická terapie – augmen‑ tace močového měchýře, či vzácně kontinentní derivace moči (48). Zvláštní metodou léčby je neuromodulace a neurostimulace. Sakrální neuromodulace se vý‑ znamně podílí na snížení výskytu klinických obtíží, jako jsou inkontinence, urgence/frekvence a mo‑ čové retence a to o 68 %, 56 % a 71 % po pětiletém pozorování diabetických pacientů (49). HYPOAKTIVNÍ DETRUZOR: U hypokontraktil‑ ního či akontraktilního detruzoru lze použít me‑ dikamentózně parasympatikomimetika, nicméně výsledky terapie nejsou příliš optimistické, a proto

v klinické praxi u této skupiny pacientů nebývají příliš využívány. U pacientů s velkým postmikčním reziduem a porušeným vyprazdňováním je vhodná čis‑ tá intermitentní katetrizace (ČIK) každých 4–6 hodin. ČIK vede k ochraně ledvinných funkcí před poškozením. Při nemožnosti ČIK je vhodná epicystostomie, případně permanentní močový katétr. HYPERAKTIVNÍ SFINKTER: U pacientů s nedo‑ statečnou relaxací zev. uretrálního svěrače při detru‑ zoru – sfinkterické dyssynergii a rozvoji subvezikální obstrukce je metodou volby terapie selektivními an‑ tagonisty alfa 1A/1D adrenoreceptorů. Též se používá intermitentní katetrizace. Z chirurgických metod se užívá incize hrdla močového měchýře. HYPOAKTIVNÍ SFINKTER: Jedná se v podstatě o terapii stresové inkontinence. Mezi konzervativní metody patří biofeedback, cviky pánevního dna. Mezi chirurgické metody patří slingové operace a artefici‑ ální sfinkter.

ZÁVĚRY Dysfunkce dolních močových cest jsou častou komplikací u diabetických pacientů. Manifestace příznaků je velice široká, od hyperaktivního mo‑ čového měchýře po hypokontraktilní detruzor a sfinkter. Na patofyziologii dysfunkcí močových cest se podílí nejen diabetická neuropatie, ale také dysfunkce urotelu a detruzoru. Počáteční stadium onemocnění je spojeno většinou s polyurií, klinic‑ kými projevy jsou především urgence a urgentní inkontinence. Pozdní stadium je často spojeno s neschopností evakuace močového měchýře vedoucí k velkému postmikčnímu reziduu a pa‑ radoxní ischurii. U rizikových skupin pacientů (ze‑ jména starší pacienti, muži, pacienti s recidivujícími uroinfekcemi) s refrakterní dysfunkcí močových cest by mělo být součástí vyšetření i neurologické a urodynamické vyšetření ke stanovení aktuálního typu dysfunkce močových cest a nastavení vhodné terapie.

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284

281

282


LITERATURA 1. Chudobová M. Demografická situace v České republice v roce 2013, Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky, 2014; číslo: 02/14. Dostupné na: http://www.uzis.cz/rychle-informace/demo‑ graficka-situace-ceske-republice-roce-2013. Poslední přístup: 4. 11. 2016. 2. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes statistics report: estimates of diabetes and its burden in the United States, Atlanta, 2014, GA: U.S. Department of Health and Human Services; Dostupné na: https://www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf. Po‑ slední přístup: 4. 11. 2016. 3. Xu Y, Wang L, He J, et al. 2010 China noncommunicable disease surveillance group. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults, JAMA. 2013; 310: 948–959. 4. Daneshgari F, Moore C. Diabetic uropathy. Semin Nephrol. 2006; 26: 182. 5. Zachoval R, Záleský M, Heráček J, et al. Neurogenní dysfunkce dolních močových cest. Neurol. praxi; 2004(4): 227. 6. Frimodt-Moller C. Diabetic cystopathy: epidemiology and related disorders. Ann Intern Med 1980; 92: 318. 7. Yoshimura N, Chancellor M, Andersson K, Christ G. Recent advances in understanding the biology of diabetes associated bladder complications and novel therapy. BJU int 2005; 95: 733. 8. Yamaguchi C, Sakakibara R, Uchiyama T, et al. Overactive bladder in diabetes: a peripheral or central mechanism? Neurourol Urodyn. 2007; 26: 807. 9. Hill S, Fayyad A, Jones G. Diabetes mellitus and female lower urinary tract symptoms, a review. Neu‑ rourol Urodyn. 2008; 27: 362. 10. Sasaki K, Chancellor M, Phelan M, et al. Diabetic cystopathy correlates with a long term decrease in nerve growth factor levels in the bladder and lumbosacral dorsal root ganglia. J Urol 2002; 168: 1259. 11. Sasaki K, Chancellor MB, Goins WF, et al. Gene therapy using replication – defective herpes simplex virus vectors expressing nerve growth factor in a rat model of diabetic cystopathy. Diabetes 2004; 53: 2723. 12. Birnbaum H, Leong S, Kabra A. Lifetime medical costs for women: cardiovascular disease, diabetes and stress urinary incontinence. Women Health Issue 2003; 13: 204–213. 13. Manning J, Korda A, Benness C, Solomon M. The association of obstructive defecation, lower urinary tract dysfunction and the benign joint hypermobility syndrome, a case control study. Int. Urogynecology J Pelvic Floor Dysfunction 2003; 14: 128–132. 14. Moore KN, Saltmarche A, Query B. Urinary incontinence. Non surgical management by family phys‑ icians. Can. Fam. Physician 2003; 49: 602–610. 15. Pinna CH, Zanardo R, Puglisi L. Prostaglandin release impairment in the bladder epithelium of the streptozotocin induced diabetic rats. Eur Pharmacol 2000; 388: 267. 16. Geerlings SE, Meiland R, van Lith EC, et al. Adherence of type 1-fimbriated Escherichia coli to uroepi‑ thelial cells, more in diabetic women than in control subjects. Diabetes Care 2002; 25: 1405. 17. Yoshimura N, Chancellor MB, Andersson KE, Christ GJ. Recent advances in understanding the biology of diabetes associated bladder complications and novel therapy. BJU Int. 2005; 95: 733–738. 18. Longhurst PA, Belis JA. Abnormalities of rat bladder contractility in streptozotocin induced diabetes mellitus. J Pharmacol Exp Ther. 1986; 238: 773–777. 19. Luheshi GN, Zar MA.The effect of streptozotocin induced diabetes on cholinergic motor transmission in the rat urinary bladder. Br J Pharmacol. 1991; 103: 1657–1662. 20. Waring JV, Wendt IR. Effects of streptozotocin induced diabetes mellitus on intracellular calcium and contraction of longitudinal smooth muscle from rat urinary bladder. J Urol. 2000; 163: 323–330. 21. Liu G, Daneshgari F. Temporal diabetes and diuresis remodeling of the urinary bladder in the rat. Am J Physiol Regul INtegr Comp Physiol 2006; 291: R837.

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284


22. Longhurst PA, Wein AJ, Levin RM. In vivo urinary bladder function in rats following prolonged diabetic and non diabetic diuresis. Neurourol Urodyn 1990; 9: 171. 23. Satriano J. Kidney growth, hypertrophy and the unifying mechanism of diabetic complications. Amino Acids 2007; 33: 331. 24. Yoshimura N, Chancellor MB, Andersson KE, Christ GJ. Recent advances in understanding the biology of diabetes associated bladder complications and novel therapy. BJU Int 2005; 95: 733. 25. Beshay E, Carrier S. Oxidative stress plays role in diabetes induced bladder dysfunction in a rat model. Urology 2004; 64: 1062–1067. 26. Kanika ND, Chang J, Tong Y, et al. Oxidative stress status accompanying diabetic bladder cystopathy results in the activation of protein degradation pathways. BJU Int 2011; 107: 1676–1684. 27. Changolkar AK, Hypolite JA, Disanto M, et al. Diabetes induced decrease in detrusor smooth muscle force is associated with oxidative stress and overactivity of aldose reductase. J Urol. 2005, 173: 309–313. 28. Tong YC, Cheng JT, Wan WC. Effects of Ba-Wei-Die-Huang-Wan on the cholinergic function and protein expression of M2 muscarinic receptor of the urinary bladder in diabetic rats. Neurosci Lett. 2002, 13; 330(1): 21–24. 29. Sun Y, Chai T. Role of purinergic signaling in voiding dysfunction. Curr Bladder Dysfunction Rep. 2010; 5: 219. 30. Poladia DP, Bauer JA. Early cell specific changes in nitric oxide synthases, reactive nitrogen species formation, and ubiquitination during diabetes related bladder remodeling. Diabetes Metab Res Rev. 2003; 19: 313. 31. Christ GJ1, Bushman W, Fraser MO. Impact of diabetes and obesity on the prostate and urethra: Implications to improve bladder dysfunction understanding and treatment. J. Urol. 2009; 182: S38–44. 32. Liu G, Lin YH, Yamada Y, Daneshgari F. External urethral sphincter activity in diabetic rats. Neurourol Urodyn. 2008; 27: 429–434. 33. Yang Z, Dolber PC, Fraser MO. Diabetic urethropathy compounds the effects of diabetic cystopathy. J Urol. 2007; 178: 2213–2219. 34. Changxiao H, Zhengyong Y, Shibing Y. Clinical and urodynamic evaluation of women referred with diabetes mellitus. Int. Urogynecol. J. 2014; 25: 979–983. 35. Zderic SA, Chacko S, DiSanto M, Wein AJ. Voiding function: relevant anatomy, physiology, pharma‑ cology, and molecular aspects. In: Adult and Pediatric Urology, 4th ed. Edited by J Gillenwater, J Grayhack, S Howards et al. Philadelphia: Lippincott 2002; 1061–1114. 36. Kaplan SA, Te AE and Blaivas JG. Urodynamic findings in patients with diabetic cystopathy. J Urol 1995; 153: 342. 37. Lee WC, Wu HP, Tai TY, Liu SP, Chen J, Yu HJ. Effects of diabetes on female voiding behavior, J Urol. 2004; 172: 989–992. 38. Nakayama H, Jørgensen HS, Pedersen PM, Raaschou HO, Olsen TS. Prevalence and risk factors of incontinence after stroke. The Copenhagen Stroke Study. Stroke. 1997; 28: 58. 39. Lifford KL, Curhan GC, Hu FB, Barbieri RL, Grodstein F. Type 2 diabetes mellitus and risk of developing urinary incontinence. J Am Geriatr. Soc. 2005; 53: 1851. 40. Brown JS, Vittinghoff E, Lin F, Nyberg LM, Kusek JW, Kanaya AM. Prevalence and risk factors for urinary incontinence in women with type 2 diabetes and impaired fasting glucose: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001–2002. Diabetes Care 2006; 29: 1307. 41. James R, Hijaz A. Lower urinary tract symptoms in women with diabetes mellitus: A Current Review, Curr Urol Rep, 2014; 15: 440. 42. Daneshgari F, Liu G, Imrey PB. Time dependent changes in diabetic cystopathy in rats include com‑ pensated and decompensated bladder function. J Urol. 2006; 176: 380–386.

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284

283

284


43. Ho CH, Tai HC, Yu HJ. Urodynamic findings in female diabetic patients with and without overactive bladder symptoms Neurol Urodyn 2010; 29: 424 44. Mumtaz FH, Sullivan ME, Thompson CS, et al. Alterations in the nitric oxide synthase binding sites and non‑adrenergic, non‑cholinergic mediated smooth muscle relaxation in the diabetic rabbit bladder outlet: possible relevance to the pathogenesis of diabetic cystopathy J Urol 1999; 162: 558 45. Kitami K. Vesicourethral dysfunction of diabetic patients Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1991; 82: 1074 46. Changxiao H, Zhengyong Y, Shibing Y, et al. Clinical and urodynamic evaluation of women referred with diabetes mellitus Int Urogynecol J 2014 47. Krhut J et al. Neurourologie Galén 2005; 87: 95 48. Hanuš T, et al. Ureterocystoplastika – ureterální augmentace močového měchýře Rozhledy v chirurgii 1998; 77(11): 483–486 49. Daniels DH, Powell CR, Braasch MR, Kreder KJ. Sacral neuromodulation in diabetic patients: success and complications in the treatment of voiding dysfunction Neurourol Urodyn 2010; 29: 578

Soutěž ČUS o nejlepší video

2016

publikované v časopise Česká urologie

Soutěž ČUS

Všechna videa publikovaná v časopise Česká urologie v roce 2016 budou do soutěže zařazena automaticky Podmínkou zařazení je, že první autor bude urolog Vítězné práce budou vyhlášeny na Výroční konferenci ČUS 2017 Následně budou výsledky zveřejněny v časopisu Česká urologie a na webových stránkách ČUS

Ces Urol 2016; 20(4): 275–284


DOPORUČENÉ POSTUPY PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU NYKTURIE V ČESKÉ REPUBLICE RECOMMENDATIONS FOR DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF NOCTURIA IN THE CZECH REPUBLIC

Roman Zachoval1, Jan Krhut2,3, Miroslav Krhovský4 Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice a 1. LF a 3. LF UK Praha Urologické oddělení, Fakultní nemocnice Ostrava 3 Katedra chirurgických oborů LF OU Ostrava 4 Urologické oddělení, Nemocnice Kyjov

1

2

Došlo: 19. 11. 2016 Přijato: 7. 12. 2016 Kontaktní adresa: doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D. Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice Vídeňská 800, 140 59 Praha 4 e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno farmaceutickou firmou.

ším kontextu jako samostatnou klinickou jednotku s velmi složitou a multifaktoriální etiopatogene‑ zou. Nejčastější příčinou nykturie je noční polyurie (NP). Prevalence nykturie je vysoká a roste s věkem. Nykturie je asociována s řadou závažných zdra‑ votních problémů, jako je chronická únava, riziko pádů, srdeční selhání apod. Nezpochybnitelný je zásadní dopad nykturie na kvalitu života pacientů. I přes vysokou prevalenci a nesporný klinický vý‑ znam neexistují zatím specifická doporučení pro diagnostiku a léčbu nykturie. Cílem práce bylo formulovat doporučení pro diagnostiku a léčbu nykturie v podmínkách denní urologické praxe v České republice.

SOUHRN

KLÍČOVÁ SLOVA

Zachoval R, Krhut J, Krhovský M. Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu nykturie v České republice. Nykturie je definována jako stížnost na probu‑ zení z nočního spánku pocitem nucení na močení. Jedná se o symptom dolních močových cest (Lo‑ wer Urinary Tract Symptoms – LUTS), který často bývá prvním důvodem, proč pacient vyhledá pomoc lékaře. Nykturii je ale možno vnímat v šir‑

Nykturie, noční polyurie, dolní cesty močové, kva‑ lita života.

SUMMARY Zachoval R, Krhut J, Krhovský M. Recommenda‑ tions for diagnosis and management of nocturia in the Czech Republic. Nocturia is defined as the complaint that the individual has to wake at night one or more times

Ces Urol 2016; 20(4): 285–292

285

286


for voiding. Nocturia is one of the lower urinary tract symptoms (LUTS) and it is frequently the first symptom to be complained about when se‑ ing a physician. Nocturia can also be regarded as a clinical syndrome with complex and multifacto‑ rial ethiopathogenesis. The most frequent cause of nocturia is nocturnal polyuria (NP). The prevalence of nocturia is high and it is increasing with the age of patients. Nocturia is associated with a number of serious health conditions, such as fatigue, risk of falling and skeletal fractures, heart failure etc. Nocturia has also an essential impact on quality of life. Despite high prevalence and enormous clinical significance no specific recommendations for nocturia management have been established. The aim of this paper is to define recommendations for diagnostic work up and treatment of nocturia in the milieu of the Czech Republic health care system.

KEY WORDS Nocturia, nocturnal polyuria, lower urinary tract, quality of life.

………

DEFINICE NYKTURIE A SOUVISEJÍCÍCH POJMŮ Podle Mezinárodní společnosti pro kontinenci (ICS) se nykturie řadí mezi jímací symptomy dolních mo‑ čových cest a je definována jako stížnost na probu‑ zení z nočního spánku pocitem nucení na močení. Každá nykturie musí být předcházena a následována spánkem. Za nykturii podle této definice nelze tedy považovat například stav, kdy se pacient vzbudí z jiné příčiny (celá řada poruch spánku psychiatric‑ ké či neurologické etiologie, stres, anxiozity, vnější podněty) a jde se vymočit „protože už je vzhůru“. Stejně tak nelze jako nykturii hodnotit stav, kdy se jde pacient několikrát vymočit před usnutím (byť už je noc), nebo močení nad ránem, které pacienta sice probudí, ale po němž již neusne (1). Symptomy dolních močových cest se dělí na symptomy jímací, vyprazdňovací a postmikční,

Ces Urol 2016; 20(4): 285–292

Mezi jímací symptomy patří urgence, frekven‑ ce, nykturie a inkontinence. Hyperaktivní močový měchýř (overactive bladder = OAB) je definován jako symptomový komplex ukazující na možnou dysfunkci dolních cest močových. Klíčovým symptomem je urgence náhlého vzniklého nucení na močení, kterému lze jen velmi obtížně odolat. Kromě urgence mohou být přítomny i další jímací symptomy (frekvence, nykturie a urgentní inkontinence). Polyurie je definována jako diuréza větší než 40 ml/kg/24 hodin, tedy u osoby vážící 80 kg je to diuréza větší než 3 200 ml za 24 hodin. Noční polyurie je definována jako nadměrná produkce moči během spánku. Produkce moči ve spánku by měla u osob mladších 30 let tvořit méně než 20 % celkové diurézy za 24 hodin a u osob star‑ ších 65 let méně než 33 % celkové diurézy za 24 ho‑ din.

EPIDEMIOLOGIE Nykturie se v populaci vyskytuje velice často. Její celková prevalence je u obou pohlaví obdobná. Podle metaanalýzy Weisse a kol. se nykturie ve věkové skupině 20–40 let vyskytuje u 2–17 % mužů a 14–18 % žen, ve věkové skupině nad 70 let se vyskytuje u 29–59 % mužů a 28–62 % žen (2). V Evropě se s nykturií setkává více než 50 % obyvatel starších 65 let, ale pouze 30 % z nich kon‑ zultuje své potíže s lékařem. Mezi rizikové faktory nykturie patří věk, metabolic‑ ký syndrom, životní styl, etnická příslušnost, socioeko‑ nomický status, operace v oblasti pánve, menopauza, specifické okolnosti a komorbidity, jako např. benigní hyperplazie prostaty, OAB, diabetes mellitus, hyper‑ tenze, koronární onemocnění, deprese, spánková apnoe a chrápání a neurologická onemocnění.

ZDRAVOTNÍ DOPADY NYKTURIE Nykturie nepochybně významným způsobem ovlivňuje kvalitu spánku, a tím i kvalitu života. V souboru pacientů, kteří chodí močit nejméně


2x za noc, to považuje za velmi obtěžující 66,9 % žen a 62,2 % mužů (3). Dopad nykturie na pacienta lze sledovat zejmé‑ na ve zvýšené únavnosti, snížení psychomotorické výkonnosti, nutnosti delší regenerace a v ovlivně‑ ní aktivit v souvislosti s vyhledáváním denního spánku. Mezi prokázané dlouhodobé důsledky nykturií patří větší výskyt depresí, dopravní a pra‑ covní úrazovost, vyšší výskyt kardiovaskulárních onemocnění a vyšší výskyt pádů a fraktur s nimi spojených (4).

ETIOLOGIE Nykturie se podle etiopatogeneze dělí do několika skupin: ◼◼ Nykturie na podkladě polyurie – stav, kdy pacient vytvoří více než 40 ml moči/kg váhy za 24 hodin. Nejčastější příčinou, která tento stav vyvolá, je polyurie způsobená osmotickou diurézou u diabetes mellitus. Mezi další příčiny polyurie se řadí diabetes insipidus (hypofyzár‑ ní, renální, těhotenský), případně behaviorálně podmíněný nadměrný příjem tekutin. ◼◼ Nykturie na podkladě noční polyurie – je považovaná za hlavní příčinu nykturie. Je definována jako nadměrná produkce moči bě‑ hem spánku (nad 20 % celkového denního ob‑ jemu u mladých jedinců a nad 33 % ve vyšším věku, přičemž diuréza v denních hodinách je v normě). Mezi nejčastější příčiny patří porucha cirkadiánního rytmu sekrece ADH, který je velmi často narušen u starších lidí, stejně jako ostatní cirkadiánní rytmy. Na vzniku noční polyurie se může podílet hypertenze (při hypertenzi je prokázána zvýšená produkce atriálního natriu‑ retického peptidu – ANP), levostranné srdeční selhávání (neschopnost zajištění adekvátního krevního průtoku ledvinami v denní době, kdy jsou přednostně zásobovány jiné orgány a sou‑ stavy jako svaly, mozek, gastrointestinální trakt atd., v noční době jsou pak recipročně více perfundovány ledviny), pravostranné srdeční selhávání (přetlak v malém oběhu stimuluje produkci ANP) apod. Velmi často je zmiňován

podíl tzv. obstrukční spánkové apnoe, při níž dochází při obstrukci dýchacích cest k negativ‑ nímu nitrohrudnímu tlaku s následným dráždě‑ ním síňových baroreceptorů a z toho plynoucí zvýšené produkci ANP. Další příčinou může být chronická žilní nedostatečnost, při níž se extracelulární tekutina nahromaděná přes den v dolních končetinách v noci při poloze vleže mobilizuje a je vylučována ledvinami. V ne‑ poslední řadě vede k noční polyurii i obezita, která je spojena s poruchou funkce tzv. třetího prostoru, a mnoho dalších patologických stavů. V současné době je prokázáno, že se noční polyurie alespoň zčásti podílí na vzniku nykturií u 74–88 % pacientů (5). ◼◼ Nykturie na podkladě poruchy jímací funk‑ ce močového měchýře – pacienti, kteří trpí touto formou nykturie, netvoří během noci vět‑ ší objem moči. Nalézáme u nich snížený mikční objem. Tato porucha může být důsledkem jak poruchy jímací funkce močového měchýře, tak poruchy funkce evakuační. Nejčastější příčinou je hyperaktivní močový měchýř (OAB) nebo subvezikální obstrukce při benigní hyperplazii prostaty (BHP). V řadě případů nemá nykturie pouze jednu vy‑ volávající příčinu, ale výše popsané příčiny se mohou vyskytovat současně a různě se kombinovat.

DIAGNOSTIKA Cílem diagnostiky nykturie je především zjistit, zda v daném případě skutečně jde o nykturii a následně rozlišit její základní příčiny (diferenciální diagnostika mezi polyurií, noční polyurií a/nebo sníženou kapa‑ citou močového měchýře). V diagnostice nykturie hrají stěžejní roli neinvazivní vyšetřovací metody. Nejdůležitějším diagnostickým nástrojem je správně a důkladně odebraná anamnéza pacienta. Zaměřujeme se především na mikční zvyklosti ve dne i v noci, konkomitantní urologická onemoc‑ nění, konkomitantní interní onemocnění (srdeční choroby, hypertenze, diabetes apod.), konkomi‑ tantní medikaci vč. dávkovacího schématu, poru‑

Ces Urol 2016; 20(4): 285–292

287

288


chy spánku apod. Snažíme se zjistit, zda pacienta budí pocit nucení na močení, nebo se probouzí z jiné příčiny. Anamnézu lze doplnit o informace získané pomocí některého z dotazníků. Pro měře‑ ní závažnosti nykturie a měření jejího dopadu na kvalitu života byl vyvinut dotazník Nocturia QoL Questionnaire (N-QoL) (6). Je však poměrně složitý a obsáhlý, obsahuje celkem 13 otázek a v současné době se používá především pro potřeby klinického výzkumu. Zásadní význam v diagnostice nykturie má hodnocení tzv. mikčních deníků. Jejich analýza většinou rozhodující měrou napomáhá k rozlišení všech tří hlavních příčin nykturie (polyurie vs. noční polyurie vs. snížená kapacita močového měchýře). Pacienti do mikčních deníků zaznamenávají čas a množství vypitých tekutin, čas močení, objem každé porce moči, intenzitu nucení na močení dle škály Patient´s Perception of Intensity of Urgency Scale (PPIUS), čas ulehnutí ke spánku a čas probu‑ zení (příloha 1). Ideální je zaznamenání mikčního deníku v průběhu 72 hod. V případě přítomnosti inkontinence je vhodné doplnit i vložkový test (7). Pro analýzu příčiny nykturie je pak klíčový dopočet poměru produkce moči během spánku k celkové‑ mu dennímu objemu moči při použití mikčního de‑ níku (s kritickou hranicí 20 % u pacientů pod 35 let a 33 % u starších pacientů nad 65 let, ve věku 35–65 let je pak kritická hranice 25 %) (8). Příklady využití údajů z mikčního deníku jsou uvedeny v tabulce 1. Další obligatorní součástí diagnostiky nykturie je urologické fyzikální vyšetření, kompletní vyšet‑ ření moči a vyšetření postmikčního rezidua. Výše uvedená vyšetření umožňují ve velké většině pří‑ padů stanovit primární léčebnou strategii. V případě potřeby doplňujeme další specializo‑ vaná vyšetření urologická (urodynamické vyšetření)

nebo jiná (laboratorní vyšetření krevního séra, inter‑ ní vyšetření, kardiologické vyšetření, diabetologické vyšetření, vyšetření ve spánkové laboratoři apod.).

LÉČBA Léčbu nykturie zahajujeme zejména s ohledem na míru obtěžování pro pacienta. U pacientů s těžkou nykturií (≥4x/noc) bychom měli zahájit diagnostiku a adekvátní léčbu i v tom případě, že pacient je na tento stav dobře adaptován, protože je známá korelace závažné nykturie s mortalitou (9). Léčba nykturie závisí na její příčině. Velmi často je nutná multioborová spolupráce odborníků různých speci‑ alizací, nejčastěji internistů, endokrinologů, kardiolo‑ gů, pneumologů, neurologů a psychiatrů. Léčbu lze rozdělit na režimovou a medikamentózní. Při poruše jímací nebo evakuační funkce močového měchýře může přicházet v úvahu i léčba chirurgická.

Léčba polyurie U těchto pacientů by mělo být vyšetřeno, zda je polyurie způsobena osmotickou diurézou (např. diabetes mellitus), anebo ji způsobuje diabetes insipidus. V tomto případě je nutné určit, o jaký typ diabetes insipidus se jedná. Léčba polyurie, která je symptomem nějakého jiného onemocnění, patří do rukou odborníka, který musí řešit primární one‑ mocnění. Zásadní chybou je pouhá symptomatická léčba polyurie bez adekvátního vyšetření a léčby primární příčiny. Ve většině případů je hlavní příčinou polyurie zvýšený příjem tekutin, základem terapie jsou proto režimová opatřeni, tedy úprava režimu příjmu tekutin s minimálním příjmem tekutin po 19 hodině. Ve farmakologické terapii se využívají

Tab. 1. Praktický příklad sumarizace údajů z různých mikčních deníků s označením správné příčiny nykturie Tab. 1. Practical example of data summaries from different voiding diaries 24h objem moči

1 900 ml

5 000 ml

2 500 ml

Noční objem moči

1 200 ml

1 500 ml

1 500 ml

Počet mikcí za noc

2

3

6

Noční objem moči/24h objem moči

63 %

30 %

60 %

Diagnóza

Noční polyurie

Polyurie

Noční polyurie + snížená kapacita močového měchýře

Ces Urol 2016; 20(4): 285–292


Příloha 1. Mikční deník Attachment 1. Voiding diar

MIKČNÍ DENÍK JMÉNO A PŘÍJMENÍ: ________________________ RODNÉ ČÍSLO: _________________ DATUM __________ Během doby, kdy si budete vést mikční kartu, nepijte ani více, ani méně tekutin, než je u Vás obvyklé. Moč je možno po změření množství v jednotlivé porci vylít, není třeba ji schraňovat. Zapište, prosím, vždy čas a množství vypitých tekutin a čas a množství vymočené moči. Do kolonky naléhavost močení zapište odpovídající číslo podle níže uvedené stupnice. Pokud dojde k úniku moči, či úplnému pomočení, udělejte křížek do kolonky únik moči. V případě úniku moči bez součas‑ ného nucení na močení (při zakašlání, kýchnutí) zaznamenejte čas, do kolonky inkontinence označte křížek a do kolonky stupeň urgence zaznamenejte 0. V případě úniku moči při současném neodolatelném nucení na močení zaznamenejte čas, do kolonky inkontinence označte křížek a do kolonky stupeň urgence zaznamenejte 4. Pokud je tento únik ihned následován močením („něco uteklo, než jsem doběhl/a na záchod“), zaznamenejte i vymočený objem. Do kolonky probuzení udělejte křížek při každém močení, které Vás probudilo ze spánku. Do kolonky vložky zaznamenejte čas výměny vložky a rozdíl hmotnosti mezi použitou a suchou vložkou. Všechny tyto informace jsou pro Vašeho urologa nesmírně cenné a podstatně ulehčí diagnózu a sledování léčby Vašich potíží. Stupeň naléhavosti močení 0

Žádné nucení

Necítil/a jsem potřebu vyprázdnit močový měchýř, ale vymočil/a jsem se z jiných důvodů

1

Mírné nucení

Mohl/a jsem močení oddálit tak dlouho, jak bylo nutné bez obav z pomočení

2

Středně silné nucení

Mohl/a jsem močení na krátkou chvíli oddálit bez obav z pomočení

3

Silné nucení

Močení jsem nemohl/a oddálit, musel/a jsem spěchat na toaletu, abych se nepomočil/a

4

Urgentní únik moči

Pomočil/a jsem se před příchodem na toaletu

Čas probuzení: __________ Čas uložení ke spánku: __________ PŘÍJEM Čas

VÝDEJ Množství

Čas

Množství

Naléhavost

Únik

Probuzení

Vložky

Ces Urol 2016; 20(4): 285–292

289

290


léčiva na bázi antidiuretického hormonu, nejčastěji desmopresin.

Léčba noční polyurie Nefarmakologická léčba Farmakoterapie by měla být zahájena po komplex‑ ním vyšetření a měla by být spojena s úpravou životního stylu a dietními opatřeními. Zejména je třeba upravit příjem tekutin – je doporučován minimální příjem tekutin po 19. hodině.

Farmakologická léčba U některých pacientů lze využít léčbu diuretiky po‑ dávanými v podvečer („tea-time diuretics“) (10, 11). Smyslem léčby je snížení objemu extracelulární te‑ kutiny eskalací diurézy ještě před ulehnutím k spán‑ ku, a tím snížení nabídky extracelulární tekutiny během noci. Vzhledem k relativní bezpečnosti a velmi rychlému nástupu účinku je nejčastěji vy‑ užíván furosemid, který inhibuje reabsorbci sod‑ ných a chloridových iontů nejenom v proximálním a distálním tubulu, ale i v Henleově kličce. Dávková‑ ní musí být individuální (nejčastěji 20–80 mg), po titraci dávky dle účinku se doporučuje laboratorní kontrola vnitřního prostředí. Základem medikamentózní terapie je však léč‑ ba desmopresinem, syntetickým analogem an‑ tidiuretického hormonu vazopresinu, který hraje důležitou úlohu v objemové a osmolalické regulaci extracelulární tekutiny lidského organizmu. Zvyšuje koncentrační schopnosti distálního tubulu nefronu, a tím snižuje objem produkované moči. Doporučená denní dávka desmopresinu je 60 μg před spaním, podaná sublingválně. Není-li tato dávka po jednom týdnu dostatečně účinná, lze ji zvýšit na 120 μg sublingválně a následně na 240 μg sublingválně, vždy v týdenních intervalech.

Nežádoucí účinky léčby desmopresinem Hyponatrémie Z hlediska iontových poměrů, dochází při podání desmopresinu ke zvýšení sekrece kalciových iontů do moči a poklesu sekrece iontů draslíku do moči. Není dotčena sekrece iontů sodíku do moči, ale

Ces Urol 2016; 20(4): 285–292

vzhledem k retenci molekul vody dochází k rela‑ tivní diluční hyponatrémii a k poklesu osmolarity krevního séra. Riziko závažné hyponatrémie zvyšuje konko‑ mitantní medikace diuretiky, tricyklickými antide‑ presivy, inhibitory vychytávání serotoninu (SSRI), chlorpromazinem, carbamazepinem, loperami‑ dem, nesteroidními antiflogistiky. Všichni pacienti by měli být také poučeni o pro‑ dromech hyponatrémie – bolestech hlavy, nauzee a insomnii, přírůstku na váze a otocích. Léčba desmopresinem by měla být u riziko‑ vých pacientů a pacientů starších 65 let zahájena při monitorování hladiny nátria v séru. Natrémii je doporučováno kontrolovat tři dny po začátku terapie a po každém zvýšení dávky desmopresinu a dále kdykoli během léčby, kdykoli to lékař pova‑ žuje za nutné. Léčba desmopresinem by neměla být zahajována nebo by se v ní nemělo pokračovat u nemocných s hyponatrémií <130 mmol/l.

Léčba poruch jímací funkce močového měchýře Léčba poruch jímací funkce močového měchýře spočívá v režimových opatřeních a behaviorální léčbě a dále především v léčbě farmakologické. Z režimových opatření se využívá především úprava pitného režimu před spaním, behaviorál‑ ní léčbu představuje především trénink kapacity močového měchýře. Farmakologická léčba je založena jednak na myorelaxaci detruzoru, jednak na ovlivnění afe‑ rentních vjemů z oblasti dolních močových cest. K těmto účelům je používána celá řada anticho‑ linergik a nově také beta-3-sympatomimetikum mirabegron. Tato farmaka se v České republice z hlediska úhrad dělí do tří skupin, přičemž možnost preskibce preparátu vyšší skupiny je podmíněna nedostatečným účinkem nebo výskytem nežá‑ doucích účinků preparátu skupiny nižší: ◼◼ 1. skupina: anticholinergika 1. generace ◾◾ ditropan ◾◾ propiverin ◾◾ trospium ◼◼ 2. skupina: anticholinergika 2. generace ◾◾ tolterodin ◾◾ fesoterodin


NYKTURIE

Nykturie pacienta obtěžuje

Nykturie pacienta neobtěžuje

Vyšetření: – anamnéza vč. konkomitantní medikace – mikční deník – v yšetření moči – v yšetření postmikčního rezidua Změny životního stylu

Polyurie

Desmopresin Léčba diabetes mellitus Redukce příjmu tekutin

Legenda: BOO – subvezikální obstrukce OAB – hyperaktivní močový měchýř 5-ARI – inhibitory 5-alfa-reduktázy PD5 – fosfodiesteráza typu 5 BTX – botulinumtoxin

Diagnóza

Noční polyurie

Desmopresin a/nebo furosemid Léčba spánkové apnoe

Smíšená etiologie

Desmopresin a/nebo furosemid v kombinaci s alfablokátory, beta-3agonisty nebo anticholinergiky

Porucha jímací funkce močového měchýře

BOO

OAB

Alfa-blokátory 5- ARI Blokátory PD5 Desobstrukce

Anticholiner‑ gika Beta-3-ago‑ nisté BTX

Obr. 1. Algoritmus diagnostiky a terapie nykturie v kontextu LUTS (upraveno podle (9)) Fig. 1. Diagnostic and therapeutic algorithm for nocturia in the context of LUTS (adapted from (9))

◾◾ solifenacin ◾◾ darifenacin ◼◼ 3. skupina: beta-3-sympatomimetika ◾◾ mirabegron Na jímací symptomy dolních močových cest včetně nykturie mohou mít také pozitivní vliv alfa‑ -blokátory používané při léčbě BHP. Diagnosticko-léčebný algoritmus shrnuje ob‑ rázek 1.

ZÁVĚR Nykturie je jedním z nejvýznamnějších jímacích sym‑ ptomů dolních močových cest a lze ji také v širším kontextu vnímat jako samostatnou nozologickou jednotku s velmi složitou a multifaktoriální etiopa‑ togenezou. Prevalence nykturie je vysoká a přítom‑ nost nykturie je spojena se závažnou morbiditou a mortalitou postižených pacientů a se zásadním negativním dopadem na kvalitu jejich života.

Ces Urol 2016; 20(4): 285–292

291

292


Tato práce formuluje doporučení pro diagnosti‑ ku a léčbu nykturie v podmínkách denní urologické praxe v České republice. Tato doporučení vychází

z analýzy a sumarizace doporučení předních svě‑ tových odborných organizací a jejich adaptaci na systém zdravotní péče v České republice.

LITERATURA 1. van Kerrebroeck P, Abrams P, Chaikin D, et al. Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology in nocturia: report from the Standardisation Sub‑ -committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002; 21(2): 179–178. 2. Weiss JP, Blaivas JG, Bliwise DL, et al. The evaluation and treatment of nocturia: a consensus statement. BJU Int. 2011 Jul; 108(1): 6–21. 3. Schatzl G, Temml Ch, Schmidbauer J, et al. Cross-sectional study of nocturia in both sexes: analysis of a voluntary health screening project. Urology 2000; 56: 71–75. 4. Weiss JP, Blaivas JG. Nocturia. J Urol 2000; 163: 5–12. 5. Weiss JP. Prevalence of nocturnal polyuria in nocturia. J Urol 2009; 181(Suppl 4): 538. 6. Abraham L, Hareendran A, Mills IW, et al. Development and validation of a quality-of-life measure for men with nocturia. Urology 2004; 63: 481–486. 7. Krhut J, Zachoval R, Smith PP, Rosier PF, Valansky V, Martan A, Zvara P. Pad weight testing in the evaluation of urinary incontinence. Neurourol Urodyn 2014; 33(5): 507–510. 8. Hashim H, Abrams P. Nocturia. Oxford Urology Library. Oxford University Library 2015. ISBN: 9780198719113. 9. Bosch JLHR, Everaert K, Weiss JP, et al. Would a new definitiv and classification of nocturia and nocturnal polyuria improve our management of patiens? ICI-RS 2014. Neurourol Urodyn 2016; 35: 283–287. 10. Reynard JM, Cannon A, Yang Q, Abrams P. A novel therapy for nocturnal polyuria : a double-blind randomized trial of frusemid against placebo. BJU 1998; 81: 215–218 11. Pedersen PA, Johansen PB. Prophylactic treatment of adult nocturia with bumetanide. BJU 1988; 62: 145–147. 12. Fu FG, Lavery HJ, Wu DL. Reducing nocturia in the elderly: a randomized placebo-controlled trial of staggered furosemide and desmopressin. Neurourol Urodyn. 2011; 30(3): 312–316.

Ces Urol 2016; 20(4): 285–292

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

PROGNOSTICKÝ VÝZNAM PARAMETRŮ VYCHÁZEJÍCÍCH Z POMĚRU NEUTROFILŮ K LYMFOCYTŮM U INVAZIVNÍCH NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF PARAMETERS ARISING FROM THE RATIO OF NEUTROPHILS AND LYMPHOCYTES IN INVASVIE BLADDER NEOPLASMS

Natália Marečková1, Michal Staník1, Ivo Čapák1, Daniel Macík1, Jiří Jarkovský2, Denisa Malúšková2 , Jan Doležel1 Oddělení onkourologie, Masarykův onkologický ústav, Brno Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno

1 2

Došlo: 26. 10. 2016 Přijato: 21. 11. 2016 Kontaktní adresa: MUDr. Natália Marečková Oddělení onkourologie, Masarykův onkologický ústav, Žlutý Kopec 7, 656 53 Brno e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805). Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno farmaceutickou společností.

SOUHRN Marečková N, Staník M, Čapák I, Macík D, Jar‑ kovský J, Malúšková D, Doležel J. Prognostický vý‑ znam parametrů vycházejících z poměru neutrofilů k lymfocytům u invazivních nádorů močového měchýře. Hlavní stanovisko: Elevace poměru neutrofilů k leukocytům, jako marker systémové zánětlivé

reakce, byla potvrzena jako negativní prediktor nádorově-specifického přežití v souboru 110 pa‑ cientů, kteří podstoupili radikální cystektomii pro invazivní nádor močového měchýře. Cíl: Cílem naší práce bylo zhodnotit prognos‑ tický význam longitudinálně měřených markerů systémové zánětlivé reakce NLR (neutrophil-to‑ -lymphocyte ratio) a z něho odvozeného dNLR (de‑ rived neutrophil-to-lymphocyte ratio) u pacientů podstupujících radikální cystektomii. Soubor pacientů a metoda: Soubor byl tvořen 110 pacienty s invazivním nádorem mo‑ čového měchýře, kteří v letech 2006–2014 pod‑ stoupili radikální cystektomii bez neoadjuvantní chemoterapie. U těchto pacientů byly retrospek‑ tivně shromážděny výsledky krevních odběrů a vypočteny parametry NLR a dNLR před operací, tři až pět měsíců po operaci a v čase recidivy. Pacienti byli dle hladin NLR a dNLR rozděleni do dvou skupin rizika podle cut-off hodnot 3,9 pro NLR a 2,7 pro dNLR. Kaplan-Meierova analýza byla použita k posouzení pětiletého nádorově‑ -specifického přežití a schopnost predikce byla hodnocena pomocí logistické regrese a kvanti‑

Ces Urol 2016; 20(4): 293–301

293

294

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

fikována HR („hazard ratio“) s intervalem spoleh‑ livosti a p-hodnotou. Výsledky: Pooperační elevace NLR a dNLR byly negativními prediktory nádorově-specifického pře‑ žití. Pětileté nádorově-specifické přežití dosáhlo 64 % v případě NLR≤3,9 oproti 42 % u NLR>3,9 (HR 2,0; p=0,043). Podobně u dNLR≤2,7 bylo pěti‑ leté nádorově-specifické přežití 63 % ve srovnání s 30 % u dNLR>2,7 (HR 3,7; p=0,002). U předope‑ račních hodnot NLR a dNLR nebyly rozdíly v přežití signifikantní. V čase recidivy byla vyšší hodnota NLR a dNLR spojena s krátkým mediánem přežití čtyř, resp. tří měsíců ve srovnání se 14 a 12 měsíci v případě hodnot nižších než cut-off. Závěr: NLR a dNLR jsou jednoduché a levné markery systémové zánětlivé reakce a mají pro‑ gnostický potenciál u invazivních nádorů močo‑ vého měchýře. Umožňují identifikovat vysoce rizi‑ kové pacienty v čase po cystektomii a při recidivě onemocnění.

KLÍČOVÁ SLOVA Nádory močového měchýře, prognóza, biomarke‑ ry, zánětlivá reakce.

SUMMARY Marečková N, Staník M, Čapák I, Macík D, Jar kovský J, Malúšková D, Doležel J. Prognostic sig‑ nificance of parameters arising from the ratio of neutrophils and lymphocytes in invasvie bladder neoplasms. Major statement: Elevated lymphocyte to neutrophile ratio as a marker of systemic inflam‑ mation, was confirmed as negative predictors of cancer-specific survival in the group of 110 patients, who underwent radical cystectomy for invasive urothelial carcinoma of urinary bladder. Aims: The aim of our study was to investi‑ gate the prognostic impact of the longitudinal monitoring of markers of systemic inflammation neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR, derived NLR) in patients undergoing radical cystectomy. Patients and methods: In the period 2006– 2014 110 patients with bladder cancer underwent radical cystectomy without neoadjuvant chemo‑ therapy. Results of blood count before, and 3–5

Ces Urol 2016; 20(4): 293–301

months after surgery, and at the time of diagnosis of relapse, were obtained retrospectively, and pa‑ rameters of NLR and dNLR were analyzed. Patients were divided in two groups according to the NLR and dNLR with the cut-off values of 3.9 and 2.7 respectively. The prognostic impact of these pa‑ rameters on patients‘ survival was assessed. Results: Postoperative elevation od both NLR and dNLR was a negative predictor of cancer-spe‑ cific survival. Five year cancer-specific survival was 64 % in patients with NLR ≤ 3.9 compared to 42 % in those with NLR > 3.9 (HR 2.0; p=0.043). Similarly, in case of dNLR, with the cut-off value of 2.7, the survival rates in the groups were 63% and 30% respectively (HR 3.7; p=0.002). Pre-operative val‑ ues of both parameters showed no prognostic significance. At the time of relapse, higher values of NLR and dNLR were associated with shorter survival (median 4 and 3 months compared to 14 and 12 months). Summary: Markers of systemic inflammation showed promising results in identifying high-risk patients before surgery, as well as in follow-up. In the case of relapse, they can be helpful in prognosis prediction. In our study, the values of both NLR and dNLR obtained 3 months after surgery were of most importance, with the ability to identify the group of patients in statistically significant risk of disease progression.

KEY WORDS Biomarkers, prognosis, inflammation, urinary blad‑ der neoplasms.

………

ÚVOD Uroteliální karcinom močového měchýře před‑ stavuje nejčastější malignitu močového traktu a ve světě je to osmé nejčastěji diagnostikované zhoubné onemocnění (1). Standardní léčbou in‑ vazivních nádorů močového měchýře je radikální cystektomie s pánevní lymfadenektomií (2). I přes léčbu dochází u 30–50 % pacientů k recidivě one‑

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

mocnění (3). Navíc, dlouhodobé výsledky po léčbě radikální cystektomií jsou srovnatelné s výsledky před 30 lety (4). U invazivních nádorů močového měchý‑ ře chybí jednodušší ukazatelé, kteří by umož‑ nili stratifikovat pacienty podle prognózy nebo přizpůsobit adjuvantní léčbu. Možným zdrojem prognostických a prediktivních biomarkerů je s nádorem asociovaná zánětlivá reakce. Zánět je jedním z hlavních znaků nádorového onemocně‑ ní, jehož progresi podporuje mimo jiné ovlivnění růstu, invaze a migrace nádorových buněk (5). Projevuje se nejen na úrovni nádorového mikro‑ prostředí, které je infiltrováno buňkami vrozené i adaptivní imunity, ale působením zánětlivých cytokinů také systémově (6). Mezi nejjednodušší markery zánětlivé reakce patří hodnoty odvozené z vyšetření diferenciálního krevního obrazu. Jejich výhodou je jednoduchost, dostupnost a možnost snadného longitudinálního sledování (7). Navíc pravidelné kontroly krevního obrazu jsou součástí pooperačního sledování a ne‑ představují žádnou další zátěž pro pacienta. Více nedávných studií prokázalo spojitost zá‑ nětlivých ukazatelů s přežitím u pacientů se so‑ lidními nádory. Nejčastěji zkoumanými byly počty neutrofilů, lymfocytů, trombocytů, hladiny C-re‑ aktivního proteinu (CRP), albuminu, IL-6 a z nich získané parametry. V poslední době je pozornost upřena na poměr neutrofilů k lymfocytům (neutro‑ phil-to-lymphocyte ratio, NLR) nebo jeho varianta odvozená z hodnoty leukocytů (derived neutro‑ phil-to-lymphocyte ratio, dNLR) (8, 9). Prognostický přínos NLR byl potvrzen také u uroteliálních nádorů močového měchýře. Vyšší NLR bylo spjato s ne‑ příznivým histopatologickým nálezem a horším nádorově-specifickým přežitím před i po radikální cystektomii (10, 11). Problémem zůstává definování cut-off hodnot k rozdělení nemocných podle rizika progrese. Cílem naší práce bylo zhodnotit prognosticky význam longitudinálně měřených markerů systé‑ mové zánětlivé reakce NLR a z něho odvozeného dNLR u pacientů s invazivním karcinomem mo‑ čového měchýře podstupujících radikální cys tektomii.

METODY V Masarykově onkologickém ústavu bylo v období 1/2006–8/2014 provedeno 142 radikálních cystek tomií. Do studie byli zařazeni pacienti s karcino‑ mem měchýře cT2–4 N0–3, kteří přežili minimálně tři měsíce od operace. Pacienti, kteří podstoupili ne‑ oadjuvantní chemoterapii, byli ze souboru vylou‑ čeni. Daná kritéria splňovalo celkem 110 pacientů. Retrospektivně byly vyhledány záznamy vyšet‑ ření krevního obrazu ve třech časových bodech: před operací, tři až pět měsíců po operaci a u ne‑ mocných, u nichž došlo k progresi, také v čase detekce recidivy. Zejména v době po operaci jsme se na základě klinických záznamů snažili použít výsledek odběru, kdy nebyly žádné známky akut‑ ního infekčního onemocnění. Kompletní údaje o odběrech krve jsme sesbírali u 93 (85 %) nemoc‑ ných před operací, u 107 (97 %) po operaci a u 39 nemocných v čase recidivy. Z dohledaných dat diferenciálního krevního obrazu byly vykalkulová‑ ny dva parametry – NLR, vyjadřující poměr počtu neutrofilů k lymfocytům, a dNLR, vyjadřující poměr počtu neutrofilů a rozdílu leukocytů a neutrofilů (neutrofily/leukocyty – neutrofily). dNLR se využívá zejména ve studiích, kdy není dostupná hodnota absolutního počtu lymfocytů. Doba přežití byla stanovena od doby krevního odběru do úmrtí nebo po poslední kontrolu u žijícího pacienta. Oba sledované parametry NLR a dNLR se cho‑ vají jako spojitá veličina a pro statistické zpra‑ cování byly rozděleny na soubory s vysokým a nízkým rizikem progrese pomocí arbitrárně určených hodnot cut-off v souladu s již publiko‑ vanými zkušenostmi v literatuře (10, 12). U NLR byl stanoven cut-off 3,9 (nízké riziko NLR≤3,9; vysoké riziko NLR>3,9), u dNLR 2,7 (nízké riziko dNLR≤2,7; vysoké riziko dNLR>2,7). Prognostický vliv cut-off hodnot NLR a dNLR jsme posuzovali pomocí pětiletého nádorově-spe‑ cifického přežití v případě odběrů před operací a v čase tři měsíce po operaci. U pacientů s recidi‑ vou bylo stanoveno dvouleté nádorově-specifické přežití od doby recidivy. V obou případech bylo přežití modelováno pomocí Kaplan-Meierových křivek a přežití srovnáno v rámci podskupin pomocí

Ces Urol 2016; 20(4): 293–301

295

296

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

log-rank testu. Srovnání charakteristik pacientů bylo provedeno pomocí ML Chi-square testu pro kate‑ goriální proměnné a Mann-Whitneyho U testu pro spojité proměnné. V jednorozměrné analýze byla schopnost stanovení prognózy hodnocena pomo‑ cí logistické regrese a kvantifikována HR („hazard ratio“) s intervalem spolehlivosti a p-hodnotou. Za statisticky signifikantní byly považovány hodnoty p<0,05.

VÝSLEDKY Více než polovina našich pacientů byla starší 65 let, muži a ženy byli zastoupeni v 68 %, resp. 32 %. V 50 % bylo patologem potvrzeno pokročilé sta‑ dium onemocnění (pT3–4), přes 40 % pacientů mělo v době cystektomie již nádorem postižené lymfatické uzliny (tabulka 1). Hodnoty poměrů NLR a dNLR byly zazname‑ nány v čase před operací, s odstupem tří až pěti měsíců od operace a v čase detekce recidivy. Hod‑ nota cut-off byla stanovena arbitrárně na hodnotu 3,9 u poměru NLR a hodnotu 2,7 u poměru dNLR k odlišení skupiny s vysokým a nízkým rizikem progrese. V tabulce 2 je rozdělení pacientů podle hodnot zkoumaných poměrů v čase jednotlivých krevních odběrů. Vztah klinicko-patologických charakteristik k ná‑ dorově-specifickému přežití je uveden v tabulce 3. Tab. 1. Charakteristika souboru pacientů Tab. 1. Patient characteristics N (%) Věk

Pod 65 let

48 (43,6 %)

65–74 let

47 (42,7 %)

Nad 75 let

15 (13,6 %)

Pohlaví

Muž

75 (68,2 %)

Žena

35 (31,8 %)

pT

pT0

18 (16,4 %)

pT1

18 (16,4 %)

pT2

19 (17,3 %)

pN

pT3-4

55 (50,0 %)

pN0

63 (58,3 %)

pN1-3

45 (41,7 %)

Ces Urol 2016; 20(4): 293–301

Ze 110 pacientů zemřelo během sledování 42 na karcinom měchýře a osm z jiné příčiny. Medián délky sledování dosáhl 39 měsíců (3–124), u žijících pacientů 69 měsíců (4–124). Při univariátní analý‑ ze byly ze základních charakteristik negativními prediktory nádorově-specifického přežití (tabul‑ ka 3) věk nemocných nad 75 let (HR 3,4; p=0,007), pT3–4 (HR 11,3; p<0,001) a pN1 (HR 4,6; p<0,001). Z vyšetřovaných hematologických markerů vyšly statisticky signifikantně ve vztahu k přežití pacientů pooperační NLR a dNLR (obrázek 2), na rozdíl od jejich předoperačních hodnot (obrázek 1). Poope‑ rační hodnota NLR větší než cut-off 3,9 znamenala dvojnásobné riziko úmrtí na karcinom měchýře oproti nemocným s nižším NLR a pětileté nádoro‑ vě-specifické přežití u těchto skupin dosáhlo 64 % (NLR ≤ 3,9) a 42 % (NLR > 3,9) (HR 2,0; p=0,043; ob‑ rázek 2a). Podobně pacienti s pooperačním dNLR vyšším než cut-off 2,7 měli více než třikrát větší riziko úmrtí a pětileté nádorově-specifické přežití bylo 63 % (dNLR ≤ 2,7) a 30 % (dNLR > 2,7) (HR 3,7; p=0,002; obrázek 2b). V čase před operací byl pouze u dNLR naznače‑ ný trend k statisticky signifikantnímu rozdílu v pře‑ žití. Hodnota dNLR větší než 2,7 byla spojena s ri‑ zikem úmrtí na nádor měchýře o 80% vyšším než Tab. 2. Rozdělení NLR a dNLR u pacientů podle zvolených hodnot cut-off v čase jednotlivých krevních odběrů Tab. 2. NLR and dNLR distribution according to the cut-off values, at different times of blood sampling cut-off

N (%)

NLR před cystektomií

≤ 3.9

69 (74,2 %)

>3.9

24 (25,8 %)

NLR tři měsíce po cystektomii

≤ 3.9

88 (82,2 %)

>3.9

19 (17,8 %)

NLR v čase recidivy

≤ 3.9

19 (48,7 %)

>3.9

20 (51,3 %)

dNLR před cystektomií

≤ 2.7

74 (79,6 %)

>2.7

19 (20,4 %)

dNLR tři měsíce po cystektomii

≤ 2.7

97 (90,7 %)

>2.7

10 (9,3 %)

dNLR v čase recidivy

≤ 2.7

22 (56,4 %)

>2.7

17 (43,6 %)

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Tab. 3. Vliv charakteristik pacientů a zánětlivých parametrů (binarizované podle cut-off hodnot) na nádorově-specifické přežití pacientů, zhodnoceno univariatní analýzou pomocí metodiky logistické regrese; HR = hazard ratio Tab. 3. Influence of patient characteristics and inflammatory markers (according to the cut-off values) on cancer-specific survival; univariate analysis using logistic regerssion; HR = hazard ratio HR (95% IS) Věk

Pohlaví (muž/žena)

p-hodnota

Pod 65 let

Referenční kategorie

65–74 let

1,895 (0,948; 3,788)

0,071

Nad 75 let

3,405 (1,393; 8,322)

0,007

Muž / Žena

1,544 (0,833; 2,861)

0,168

0–1

Referenční kategorie

pT

pN

2

2,714 (0,607; 12,132)

0,191

3–4

11,330 (3,477; 36,916)

<0,001

0 / 1–3

4,599 (2,378; 8,896)

<0,001

NLR před cystektomií

≤ 3,9 / > 3,9

1,477 (0,745; 2,928)

0,264

NLR tři měsíce po cystektomii

≤ 3,9 / > 3,9

2,032 (1,023; 4,036)

0,043

NLR v čase recidivy

≤ 3,9 / > 3,9

3,598 (1,644; 7,875)

0,001

dNLR před cystektomií

≤ 2,7 / > 2,7

1,788 (0,887; 3,607)

0,104

dNLR tři měsíce po cystektomii

≤ 2,7 / > 2,7

3,688 (1,628; 8,356)

0,002

dNLR v čase recidivy

≤ 2,7 / > 2,7

2,996 (1,430; 6,279)

0,004

Obr. 1. Pětileté nádorově-specifické přežití dle zánětlivého parametru NLR (a) a dNLR (b) před cystektomií, rozlíšeno podle cut-off hodnot s 95 % IS Fig. 1. Five year cancer-specific survival according to the values of NLR (a) and dNLR (b) before cystectomy, divided by the cut-off values (CI 95 %)

v případě hodnot nižších než 2,7 (HR=1,8; p=0,104). Pětileté nádorově-specifické přežití dosáhlo v těch‑ to dvou skupinách 38 % a 60 % (obrázek 1b). V čase recidivy onemocnění byly oba ukazatele NLR (HR 3,6; p=0,001; obrázek 3a) a dNLR (HR 3,0; p=0,004; obrázek 3b) prediktory délky přežití. Podle

námi zvolených cut-off hodnot byl soubor rozdělen přibližně na dvě poloviny, jejichž další prognóza se diametrálně lišila. Medián přežití po recidivě ve skupi‑ nách pacientů s NLR větším a menším než hodnota cut-off 3,9 dosáhl 4, resp. 14 měsíců. U odpovídají‑ cích skupin dNLR se jednalo o 3, resp. 12 měsíců.

Ces Urol 2016; 20(4): 293–301

297

298

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Obr. 2. Pětileté nádorově-specifické přežití dle zánětlivého parametru NLR (a) a dNLR (b) tři měsíce po cystektomii, rozlíšeno podle cut-off hodnot s 95 % IS Fig. 2. Five year cancer-specific survival according to the values of NLR (a) and dNLR (b) three months after cystectomy, divided by the cut-off values (CI 95 %)

Obr. 3. Dvouleté nádorově-specifické přežití dle zánětlivého parametru NLR (a) a dNLR (b) v období po recidivě, rozlíšeno podle cut-off hodnot s 95 % IS Fig. 3. Two year cancer-specific survival according to the values of NLR (a) and dNLR (b) at the time of relapse, divided by the cut-off values (CI 95 %)

DISKUZE Radikální cystektomie s pánevní lymfadenek tomií představuje standard léčby invazivního uroteliálního nádoru močového měchýře. I přes léčbu dochází u 30–50 % nemocných k recidivě

Ces Urol 2016; 20(4): 293–301

onemocnění. V posledních letech je velká snaha o nalezení nových prognostických a prediktivních biomarkerů, které by nám umožnily vyselektovat pacienty podle jejich prognózy a přizpůsobit jim adekvátně rozsah a agresivitu léčby. V současné studii jsme hodnotili prognostický potenciál lon‑

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

gitudinálně sledovaných markerů systémové zá‑ nětlivé odpovědi NLR a dNLR. Mechanizmus trvalé aktivace systémové zá‑ nětlivé odpovědi v přítomnosti nádorového one‑ mocnění není úplně objasněn, ale podílí se na něm pravděpodobně dysregulace imunitního systému. Na jedné straně zvýšená funkce vrozené, nespe‑ cifické imunity, kdy je zánětlivá reakce vyvolána zejména neutrofily a makrofágy, na straně druhé snížená protinádorová reakce získané, adaptivní imunity, zprostředkovaná lymfocyty. Makrofágy a neutrofily jsou producenty cytokinů, jako je na‑ příklad tumor nekrotizující faktor, interleukin 1, interleukin 6 a pro-angiogenní vaskulární endo‑ teliální růstový faktor (13). Relativní lymfopenie může být projevem nízké hladiny CD4+ T-helper lymfocytů hrajících důležitou roli v antitumorózní imunitě organizmu. V nádorovém mikroprostředí podporuje zánětlivá reakce paradoxně růst a invazi nádoru (5, 6), na systémové úrovni je důležitým ná‑ sledkem zánětu nepříznivý vliv na nutrici a funkční stav nemocných (14). V rozsáhlé metaanalýze 100 studií NLR u růz‑ ných solidních nádorů zkoumali autoři souvislost NLR a přežití pacientů. Hodnota NLR vyšší než cut-off (medián cut-off byl 4) byla nepříznivým prognostickým ukazatelem a tito pacienti měli o 81 % vyšší riziko úmrtí. Tento efekt byl pozo‑ rován ve všech podskupinách, lokalizacích one‑ mocnění, či stadiích (8). Podobné výsledky byly prokázány také u karcinomu močového měchýře. Gondo et al. pozorovali u 189 pacientů signifikant‑ ně vyšší nádorově-specifickou mortalitu u paci‑ entů s předoperační hodnotou NLR vyšší jako 2,5 (7). V dalších studiích byla pozorována souvislost vyššího předoperačního NLR s rizikem extravezi‑ kálního postižení a horším celkovým přežíváním (10, 15). Vyšší NLR po operaci bylo také spojeno s nepříznivou prognózou (11, 16). Kang et al. na souboru 385 pacientů po radikální cystektomii prokázali horší celkové a nádorově-specifické přežití u pacientů s NLR vyšším než 2,0 a vyšší hodnota NLR byla nepříznivým prognostickým prediktorem i při multivariátní analýze (16). Naše práce je zajímavá tím, že jsme markery NLR a dNLR zhodnotili longitudinálně, tedy před

a po operaci a v čase recidivy. Zejména s posouze‑ ním prognostického potenciálu NLR a dNLR v čase recidivy jsme se v literatuře nesetkali. Výsledky pod‑ porují již dříve publikované práce a ukazují smysl monitorování těchto jednoduchých markerů pro stanovení prognózy nemocných a detekci recidivy. Pacienti s předoperačně vyšším poměrem NLR a dNLR vykazovali kratší nádorově-specifické přežití, ale výsledky nedosáhly hladiny statistické význam‑ nosti. Jako prognosticky významnější byly hodnoty NLR a dNLR získané s krátkým odstupem tří až pěti měsíců od operace. Z těchto dvou parametrů měl vyšší prognostický potenciál dNLR, jelikož umož‑ nil lépe diskriminovat prognózu nemocných (HR 3,7 vs. HR 2,0). Hladiny NLR a dNLR předurčovaly prognózu také v případě recidivy onemocnění. Pacienti s vyšším poměrem NLR a dNLR v čase recidivy vykazovali statisticky signifikantně kratší přežívání, medián přežití dosáhl v těchto skupinách pouze čtyř, resp. tří měsíců. Před operací mělo v našem souboru podle zvo‑ lených cut-off hodnot 20–25 % pacientů zvýšené NLR a dNLR a po operaci došlo u 7–10 % k nor‑ malizaci těchto hodnot. Pooperační přetrvávaní zánětlivé reakce vyjádřené jako elevace NLR , resp. dNLR může být ukazatelem reziduálního metasta‑ tického onemocnění a s ním spojeného zánětu. Tomu odpovídají i naše výsledky, které ukázaly, že prognostickými prediktory byly pouze pooperační hodnoty NLR a dNLR. Na druhé straně je nutné si uvědomit, že hodnoty zánětlivých markerů mů‑ žou být ovlivněny i jinými faktory než nádorovým onemocněním nebo akutním zánětem (17). Elevace NLR je popisována také u neonkologických one‑ mocnění, jako jsou ateroskleróza, infarkt myokardu nebo chronické renální selhání (18). NLR a dNLR jsou jednoduché a levné mar‑ kery, které jsou běžně vyšetřované při sledování pacientů s nádory močového měchýře a umožňují snadno monitorovat jejich změny v čase. Při jednorozměrné analýze byly pooperační hodnoty NLR a dNLR negativními prediktory nádorověspecifického přežití, ale ve srovnání s klasickými histopatologickými charakteristikami jako pT3–4 (HR 11,3; p<0,001) a pN1 (HR 4,6; p<0,001) měly menší prognostický potenciál. Další studie budou

Ces Urol 2016; 20(4): 293–301

299

300

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

nutné k posouzení přínosu markerů zánětu a jejich zapracování do již existujících prognostických modelů. Limitací naší studie je, že se jedná o retrospek‑ tivní studii a nezískali jsme zpětně údaje krevních odběrů u všech pacientů (viz metody). Problémem je taky způsob stanovení hodnoty cut-off pro jed‑ notlivé parametry. Hodnoty cut-off se u jednot‑ livých studií často liší a v naší studii byly zvoleny arbitrárně (12). Do budoucna je nutná validace a shoda ohledně jejich použití. NLR a dNLR určují prognózu pacientů s invazivními nádory měchýře, ale vzhledem k tomu, že nebyla provedena mul‑

tivariátní analýza, nelze posoudit, zdali se chovají jako nezávislé prediktivní faktory.

ZÁVĚR Markery systémové zánětlivé odpovědi NLR a dNLR mají prognostický potenciál u invazivních uroteliálních nádorů močového měchýře. Jsou jednoduché, levné a jejich monitoring umožňuje identifikovat vysoce rizikové pacienty po radikální cystektomii a také určují prognózu pacientů v čase recidivy onemocnění.

LITERATURA 1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63: 11–30. 2. Dinney CP. Therapy of invasive bladder cancer. Urology 2006; 67(Suppl 1): 56–59. 3. Malkowicz SB, van Poppel H, Mickisch G, et al. Muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Urology 2007; 69: 3–16. 4. Zehnder P, Studer UE, Skinner EC, et al. Unaltered oncological outcomes of radical cystectomy with extended lymphadenectomy over three decades. BJU Int 2013; 112: E51–8. 5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144(5): 646–674. 6. Grivennikov S, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell 2010; 140(6): 883–899. 7. Gondo T, Nakashima J, Ohno Y, et al. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio and esta‑ blishment of novel preoperative risk stratification model in bladder cancer patients treated with radical cystectomy. Urology 2012; 79: 1085–1091. 8. Templeton AJ, McNamara MG, Šeruga B, et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis JNCI J Natl Cancer Inst 2014; 106: dju124. 9. Hu Q, Gou Y, Sun C, et al. The prognostic value of C-reactive protein in renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Urol Oncol 2014; 32: 50.e1–8. 10. Viers BR, Boorjian SA, Frank I, et al. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio is associated with advanced pathologic tumor stage and increased cancer-specific mortality among patients with urothelial carcinoma of the bladder undergoing radical cystectomy. Eur Urol 2014; 66(6): 1157–1164. 11. Kawahara T, Furuya K, Nakamura M, et al. Neuthrophil-to-lymphocyte ratio is a prognostic marker in bladder cancer patients after radical cystectomy. BMC Cancer 2016; 16: 185. 12. Marchioni M, Primiceri G, Ingrosso M, et al. The clinical use of the neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) in urothelial cancer: a Systematic review. Clin Genitourin Cancer 2016; pii: S1558–7673(16)30098–2: v tisku. 13. Cho H, Hur HW, Kim SW, et al. Pre-treatment neutrophil-to-lymphocyte ratio is elevated in epithelial ovarian cancer and predicts survival after treatment. Cancer Immunol Immunother 2009; 58: 15–23. 14. McMillan DC. Systemic inflammation, nutritional status and survival in patients with cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009; 12(3): 223–226. 15. Krane LS, Richards KA, Kader AK, et al. Preoperative neutrophil/lymphocyte ratio predicts overall survival and extravesical disease in patients undergoing radical cystectomy. J Endourol 2013; 27: 1046–1050.

Ces Urol 2016; 20(4): 293–301

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

16. Kang M, Jeong CW, Kwak C, Kim HH, Ku JH. The prognostic significance of the early postoperative ne‑ utrophil‑to‑lymphocyte ratio in patients with urothelial carcinoma of the bladder undergoing radical cystectomy Ann Surg Oncol 2016; 23(1): 335–342 17. Azab B, Jaglall N, Atallah JP, et al. Neutrophil‑lymphocyte ratio as a predictor of adverse outcomes of acute pancreatitis Pancreatology 2011; 11(4): 445–452 18. He J, Li J, Wang Y, Hao P, Hua Q. Neutrophil‑to‑lymphocyte ratio (NLR) predicts mortality and adverse‑ ‑outcomes after ST‑segment elevation myocardial infarction in Chinese people Int J Clin Exp Pathol 2014; 7(7): 4045–4056

Využijte nového redakčního systému ACTAVIA pro zasílání Vašich rukopisů k publikaci

Ces Urol 2016; 20(4): 293–301

301

302

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

PROGNÓZA PACIENTŮ SE STŘEDNĚ A VYSOCE RIZIKOVÝM SVALOVINU DETROZORU NEINFILTRUJÍCÍM KARCINOMEM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE LÉČENÝCH INTRAVEZIKÁLNÍMI INSTILACEMI MITOMYCINU C V OBDOBÍ NEDOSTUPNOSTI BCG VAKCÍNY PROGNOSIS OF PATIENTS WITH MODERATE AND HIGH-RISK NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER TREATED WITH INTRAVESICAL INSTILLATIONS OF MITOMYCIN C DURING UNAVAILABILITY OF BCG VACCINE

Michael Pešl1, Otakar Čapoun1, Zuzana Vaľová1, Roman Sobotka1, Pavel Dundr2, Tomáš Hanuš1, Viktor Soukup1 1

Urologická klinika VFN a 1. LF UK, Univerzita Karlova, Praha Ústav patologie VFN a 1. LF UK, Univerzita Karlova, Praha

§

Došlo: 22. 8. 2016 Přijato: 1. 12. 2016 Kontaktní adresa: MUDr. Michael Pešl, FEBU Urologická klinika VFN a 1. LF UK Ke Karlovu 6, 128 08 Praha 2 e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Práce byla podpořena grantem PRVOUK P27/LF1/1. Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno žádnou farmaceutickou firmou.

Ces Urol 2016; 20(4): 302–308

SOUHRN Pešl M, Čapoun O, Vaľová Z, Sobotka R, Dundr P, Hanuš T, Soukup V. Prognóza pacientů se středně a vysoce rizikovým svalovinu detrozoru neinfiltru‑ jícím karcinomem močového měchýře léčených intravezikálními instilacemi Mitomycinu C v období nedostupnosti BCG vakcíny. Cíl: Cílem této práce je zhodnotit prognózu pacientů se středně a vysoce rizikovým svalovinu detruzoru neinfiltrujícím karcinomem močového měchýře léčených intravezikálními instilacemi Mi‑ tomycinu C (MMC) v období nedostupnosti BCG vakcíny. Metoda: Celkem bylo retrospektivně hodnoce‑ no 66 pacientů s primozáchytem nebo recidivou

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

uroteliálního karcinomu močového měchýře, u kte‑ rých byl diagnostikovaný v době od ledna 2012 do září 2014 uroteliální karcinom Ta, T1 a kterým byla následně podána intravezikální léčba Mitomyci‑ nem C. Medián sledování byl 25,5 měsíce. Výsledky: Ve 30 případech (45 %) se jednalo o středně rizikový, v 36 případech (55 %) o vysoce rizikový tumor. U tří pacientů byla léčba předčasně ukončena pro výskyt nežádoucích účinků. V pěti případech byla díky obnovení dodávek BCG léčba MMC změněna na intravezikální imunoterapii. Provedli jsme srovnání průběhu onemocnění u podskupiny pacientů s pT1 G3 nádory léčených MMC (10 pac.) s kontrolní skupinou (20 pacientů s obdobným histologickým nálezem, kteří však v minulosti byli léčeni standardně BCG vakcínou, tzv. „historické kontroly“). V průběhu sledování recidivovalo osm (27 %) pacientů se středně rizikovým a třináct (36 %) s vy‑ soce rizikovým nádorem, u dvou (5,6 %) pacientů s vysoce rizikovým nádorem byla zjištěna progrese do svalovinu infiltrující formy karcinomu. Ze srovnání s historickými kontrolami bylo zřej‑ mé, že pacienti s pT1 G3 nádorem měli významně vyšší četnost recidiv, v případě, že byli léčeni adju‑ vantní intravezikální chemoterapií Mitomycinem C (p= 0,0394). Závěr: Při léčbě pacientů s vysoce rizikovým karcinomem močového měchýře pomocí intra‑ vezikální chemoterapie je nutno počítat s vyšším rizikem recidivy než u pacientů se středně riziko‑ vými nádory. Riziko progrese nebylo hodnoceno. V případě T1 G3 karcinomů je při léčbě MMC riziko recidivy signifikantně vyšší než u pacientů podstu‑ pujících standardní léčbu BCG vakcínou.

KLÍČOVÁ SLOVA BCG vakcína, instilační terapie, intravezikální chemo‑ terapie, Mitomycin C, nádory močového měchýře.

SUMMARY Pešl M, Čapoun O, Vaľová Z, Sobotka R, Dundr P, Hanuš T, Soukup V. Prognosis of patients with mod‑ erate and high-risk non–muscle-invasive bladder cancer treated with intravesical instillations of mi‑ tomycin C during unavailability of BCG vaccine.

Purpose: The aim of this study is to evaluate the prognosis in patients with moderate and highrisk non–muscle-invasive bladder cancer treated with intravesical instillations of mitomycin C (MMC) during a period of unavailability of the BCG vaccine. Method: We retrospectively evaluated a total of 66 patients with primary detection or recur‑ rence of urothelial bladder cancer who had been diagnosed with Ta/T1 urothelial carcinoma be‑ tween January 2012 and September 2014 and who had subsequently received intravesical treatment with mitomycin C. The median of follow-up was 25.5 months. Results: Thirty cases (45 %) had a moderate-risk and 36 cases (55 %) a high-risk tumour. In three patients, treatment was prematurely terminated due to adverse effects. In five cases, treatment with MMC was changed to intravesical immunotherapy owing to the resumption of supplies of the BCG vaccine. We performed a comparison of the disease course in a subgroup of patients with pT1 G3 tu‑ mours treated with MMC (10 patients) with a control group (20 patients with a similar histological finding who underwent standard treatment with the BCG vaccine in the past; so-called “historical controls”). During follow-up, recurrence occurred in 8 (27 %) patients with a moderate-risk and 13 (36 %) with a high-risk tumour; two (5.6 %) pa‑ tients with a high-risk tumour were found to have progression to a muscle-invasive form of carci‑ noma. From a comparison with the historical controls, it was evident that patients with a pT1 G3 tumour had significantly higher recurrence rates if they were treated with adjuvant intravesical chemo‑ therapy using mitomycin C (p = 0.0394). Conclusion: When treating patients with high-risk bladder cancer by means of intravesical chemotherapy, it is necessary to expect a higher recurrence risk than in those with moderate-risk tumours. The risk of progression was not evaluated. In the case of T1 G3 carcinoma, the treatment with MMC is associated with a significantly higher risk of recurrence than in patients undergoing standard treatment with the BCG vaccine.

Ces Urol 2016; 20(4): 302–308

303

304

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

KEY WORDS BCG vaccine, instillation therapy, intravesical chem‑ otherapy, mitomycin C, bladder tumours.

………

ÚVOD Karcinom močového měchýře (KMM) je nejčas‑ tější malignitou močového traktu, u mužů patří mezi sedmý nejčastější, u žen mezi 17. nejčastější karcinom s incidencí 19 na 100 000 u mužů a 6 na 100 000 u žen (1). Přibližně 75 % pacientů má v době diagnózy nádor ohraničený na sliznici či submukózní pojivo (CIS, Ta, T1). Tato skupina nádorů je označována jako svalovinu detruzoru neinfiltrující karcinomy močového měchýře (non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC). Lze je kompletně odstranit transu‑ retrální resekcí (TUR) a je pro ně charakteristická vysoká četnost recidiv, která v nejrizikovější skupině KMM v rámci dlouhodobého sledování dosahuje 70 až 80 % (2). Po transuretrální resekci následuje intravezikální terapie cytostatiky (Mitomycin C, epi‑ rubicin a další), event. intravezikální imunoterapie (především BCG) (3). Pro volbu vhodné adjuvantní intravezikální léčby je zásadní zařazení pacienta do příslušné skupiny podle rizika recidivy, resp. progrese tumoru (2). Několik meta-analýz proká‑ zalo významně vyšší účinnost BCG na snížení rizika recidiv než TUR bez adjuvantní terapie nebo TUR následovaný intravezikální chemoterapií (4, 5). Ten‑ to rozdíl je signifikantní u středně (intermediate risk, IR) i vysoce (high-risk, HR) rizikových nádorů (6, 7). Cílem této práce je zhodnotit prognózu paci‑ entů s IR a HR NMIBC léčených intravezikálními in‑ stilacemi Mitomycinu C (MMC) v době, kdy v České republice nebyla k dispozici BCG vakcína.

METODA Do retrospektivní studie jsme zařadili 66 pacientů (50 mužů, 16 žen) s primozáchytem nebo recidivou uroteliálního karcinomu močového měchýře, kteří

Ces Urol 2016; 20(4): 302–308

měli histologicky verifikovaný intermediate-risk nebo high-risk nádor. Průměrný věk pacientů ve studii byl 67 let. Medián sledování byl 25,5 měsíce (interval sledování zahrnuje období mezi lednem 2012 a zářím 2014). Vzhledem k nedostupnosti BCG vakcíny byli všichni tito pacienti léčeni intrave‑ zikálními instilacemi Mitomycinu C. Využili jsme vzniklé situace ke zhodnocení efektu léčby, která v současnosti není považována u této skupiny pa‑ cientů za standardní. Ve skupině HR nádorů je dle EAU Guidelines za standardní terapii považována léčba BCG vakcínou, u IR nádorů lze jako alternativu zvolit intravezikální instilace cytostatik. Jednotlivá dávka obsahovala 30 mg MMC, celková doba léčby u jednoho pacienta zahrnovala 15 instilací (první čtyři instilace v týdenních intervalech, dále v měsíč‑ ních intervalech do celkové doby jeden rok). Dávku 30 mg MMC na našem pracovišti dlouhodobě používáme. Mnoho autorů používá dávku 40 mg a vyšší, avšak superiorita vyšší dávky než 30 mg nebyla prokázána. V pěti případech byla díky obnovení dodávek BCG na český trh léčba MMC změněna na intrave‑ zikální imunoterapii BCG vakcínou (použitý kmen RIVM). Tito pacienti byli následně z analýzy vyřazeni. V souhlase s oficiálním doporučením odborné urologické společnosti (viz Dohoda VZP ČR a ČUS ČLS JEP) byla všem pacientů s high-risk nádory navržena radikální cystektomie. Žádný z pacientů v našem souboru však s tímto způsobem léčby nesouhlasil. Pacienti byli rozděleni do jednotlivých skupin v závislosti na rozdílném stupni buněčné diferen‑ ciace (G1 – 12 pacientů, G2 – 31 pacientů, G3 – 16, nestanoveno – 7, resp. PUNLMP – 2 pacienti, LG karcinom – 27 pacientů a HG karcinom – 35 paci‑ entů), stupni nádorové invaze (pTa – 36 pacientů, pT1 – 24 pacientů, pTIS – 5 pacientů, v jednom případě nebyl při histologickém vyšetření pT sta‑ noven, jednalo se však o tumor s makroskopickou charakteristikou neinfiltrujícího tumoru, a proto byl v souboru ponechán), multiplicitě (solitární tumory – 12 pacientů, mnohočetné tumory – 54 pacientů). Po zhodnocení jednotlivých rizikových faktorů podle EORTC tabulek rizika byli pacienti zařazeni do rizikových skupin (intermediate-risk –

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

30 pacientů, high-risk – 36 pacientů). Výsledky byly analyzovány v jednotlivých rizikových skupinách samostatně. Dále jsme provedli srovnání průběhu one‑ mocnění u podskupiny pacientů s pT1 G3 nádory léčených MMC (10 pac.) se skupinou historických kontrol s obdobným histologickým nálezem, kteří však v minulosti byli léčeni standardně BCG vakcínou po dobu jednoho roku (15 instilací, 20 následných pac.). Všichni pacienti s nádory měchýře podstoupili transuretrální resekci (TUR), nádory byly histolo‑ gicky verifikovány. Druhá doba TUR (re-TUR) byla provedena dle aktuálních EAU Guidelines. Cha‑ rakteristiku skupiny pacientů s tumory měchýře shrnuje tabulka č. 1. Tab. 1. Charakteristika tumorů Tab. 1. Characterization of tumors Primozáchyty/recidivy pTa/pT1/pTIS/nestanoveno Solitární/mnohočetné G1/G2/G3/nestanoveno Intermediate-risk/high-risk

23/ 43 36/24/5/1 12/54 12/31/16/7 30/36

Při statistickém hodnocení byl použit program S.A.S. software release 8.2 (SAS Inc., Cary, USA).

Analýza přežití byla provedena pomocí Kaplan‑ -Meier křivek přežití a Coxova regresního modelu, rozdíl mezi zkoumanými skupinami byl testován pomocí tzv. Log-Rank testu a Wilcoxon testu. Hladina statistické významnosti byla stanovena p=0,05.

VÝSLEDKY V průběhu sledování jsme zachytili recidivu one‑ mocnění u 21 (32 %) pacientů. Délka přežití do recidivy je patrná z grafu č. 1. V průběhu sledování recidivovalo 8 (27 %) pa‑ cientů s IR a 13 (36 %) s HR nádorem, rozdíl nebyl signifikantní (graf 2). U dvou pacientů v souboru byla zjištěna pro‑ grese do svalovinu infiltrující formy karcinomu. Oba tito pacienti měli původně HR neinfiltrující nádor, po histologické verifikaci progrese onemocnění podstoupili radikální cystektomii. V podskupině pacientů s pT1G3 nádory reci‑ divovali dva (20 %) pacienti léčení MMC, oproti třem (15 %) léčeným BCG. Také přežití bez reci‑ divy (RFS) bylo kratší u pacientů léčených MMC. Tento rozdíl byl signifikantní (p=0,0394), jak je patrné na grafu 3.

Graf 1. Kaplan-Meierova křivka přežívání bez recidivy (Recurrence free survival) Graph 1. Kaplan-Meier curve of survival without relapse (Recurrence-free survival)

Ces Urol 2016; 20(4): 302–308

305

306

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Graf 2. Kaplan-Meierovy křivky přežívání do recidivy, modře IR, červeně HR nádory; log-rank p= 0,8349 Graph 2. Kaplan-Meier survival curve recurrence, IR blue, red HR tumors; log-rank p = 0.8349

Graf 3. Kaplan-Meierovy křivky přežití bez recidivy, podskupina pacientů s pT1 G3 nádory; modrá křivka – BCG, červená křivka – MMC; log-rank p= 0,0394 Graph 3. Kaplan-Meier survival curves without recurrence, a subgroup of patients with pT1 G3 tumors; the blue curve - BCGred curve – MMC; log-rank p = 0.0394

DISKUZE Standardní léčbou HR tumorů močového měchýře po provedení TUR je intravezikální terapie BCG vakcínou v délce trvání minimálně jeden rok. Práce Sylvestera z roku 2002 (9), ale i další studie (4), jasně dokládají, že přežití bez recidivy je signifikantně del‑

Ces Urol 2016; 20(4): 302–308

ší ve skupině podstupující po TUR adjuvantní terapii s BCG oproti skupině léčené pouze TUR. Tyto práce však také dokládají lepší léčebné výsledky BCG oproti použití MMC. Tyto dva způsoby léčby jsme v naší práci porovnávali na podskupině pacientů s T1G3 nádory. V naší studii jsme prokázali signi‑ fikantní rozdíl v přežití bez recidivy ve prospěch

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

instilací BCG. Jistou nevýhodou našich výsledků je to, že jsme k porovnání použili „historický“ soubor z dřívějšího období a že obě skupiny se lišily poč tem zařazených pacientů. Je také třeba zohlednit malý počet pacientů s recidivou v obou skupinách, proto rozdílné výsledky považujeme za hraniční. Nedostupnost vakcíny BCG nám umožnila zjis‑ tit, jaká je četnost recidiv u HR pacientů, pokud jsou léčeni intravezikální chemoterapií, tedy jinak než je současně doporučovaný standard. Bohle (4) ve své meta-analýze s 1 328 pacienty s IR a HR nádory pozoroval při průměrné době sledování 26 m. recidivu onemocnění ve více než 46 % případů. V našem souboru recidivovalo 32 % pacientů (27 % s IR a 36 % s HR nádorem). Pawinski analyzoval šest kvalitních studií (1 629 pacientů s IR tumory, sledování 4,6 roku) a zjistil 6% rozdíl v přežití do recidivy ve prospěch skupiny léčené intravezikální chemoterapií oproti samotné TUR (47 % vs. 52,6 %) (8). Zatímco některé dřívější studie prokázali při léčbě IR a HR nádorů signifikantní rozdíl v přežití do progrese v závislosti na použité adjuvantní terapii (MMC vs BCG) (9, 10), novější rozsáhlá meta-analýza tento poznatek nepotvrdila (5). Vzhledem k tomu, že v našem souboru progredovali do infiltrující

formy karcinomu pouze dva pacienti, jsme tento faktor statisticky nehodnotili. Mezi jednotlivými prognostickými skupina‑ mi dle EORTC se významně liší přežití do recidivy i progrese (2). Toto můžeme potvrdit i na základě našich výsledků, avšak rozdíl v přežití do recidivy mezi IR a HR nádory nebyl signifikantní. Důvodem může být menší soubor pacientů a kratší sledování než u ostatních autorů.

ZÁVĚR Při léčbě pacientů s high-risk karcinomem měchýře pomocí intravezikální chemoterapie je nutno počí‑ tat s vysokým rizikem recidivy i progrese základní‑ ho onemocnění. Z výsledků naší studie vyplývá, že při použití intravezikální chemoterapie bylo riziko recidivy karcinomu měchýře u pacientů s high-risk karcinomem nesignifikantně vyšší, než u pacientů s intermediate-risk nádory. U pacientů s pT1G3 ná‑ dory při použití intravezikální chemoterapie bylo riziko recidivy karcinomu měchýře signifikantně vyšší, než u pacientů léčených BCG vakcínou. Práce byla podpořena grantem PRVOUK P27/LF1/1

LITERATURA 1. Ferlay JSH, Bray F, Forman D, et al. GLOBOCAN 2012, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase 2012, International Agency for Research on Cancer: Lyon, France. 2. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49: 466–477. 3. Babjuk M, Böhle A, Burger M, et al. EAU Guidelines, 2016. 4. Böhle A, Jochman D, Bock PR, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for su‑ perficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol, 2003; 169: 90. 5. Malmström PU, Sylvester RJ, Crawford RJ, et al. An individual patient data meta-analysis of the long‑ -term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol, 2009; 56: 247. 6. Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ, et al. Long-term efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Gue‑ rin, and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol, 2010; 57: 766.

Ces Urol 2016; 20(4): 302–308

307

308

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

7. Järvinen R, Kaasinen E, Sankilo A, Rintala E, Finn Blader Group. Long-term efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guerin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a 20-year follow-up. Eur Urol, 2009; 56: 260. 8. Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH, et al. A combined analysis of EORTC and Medical Research Council randomised clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. J Urol 1996; 156: 1934–1940. 9. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomised clinical trials. J Urol 2002; 168: 1964–1970. 10. Böhle A, Bock PR. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology, 2004; 63: 682.

Do České urologie č. 1 / 2017 připravujeme ◼◼ Možnosti léčby m. Peyronie ◼◼ Metabolické vyšetření a metafylaxe urolitiázy u dětí ◼◼ Přínos dynamické scintigrafie v pooperačním sledování pacientů po pyeloplastice pro jednostrannou obstrukci pyeloureterálního přechodu ◼◼ Srovnání výsledků operační léčby striktur uretry ◼◼ Intravezikální chemoterapie s využitím tepelné energie u pacientů s uroteliálním karcinomem močového měchýře bez invaze svaloviny

Ces Urol 2016; 20(4): 302–308

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

ORGÁN ŠETRIACA LIEČBA SVALOVINU INFILTRUJÚCICH NÁDOROV MOČOVÉHO MECHÚRA BLADDER SPARING TREATMENT FOR MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCERS

Boris Eliáš, Roman Tomaškin, Ján Kliment, ml., Ján Šulgan, Ján Kliment Urologická klinika, Jesseniová lekárska fakulta Univerzity Komenského a Martinska fakultná nemocnica, Martin Došlo: 7. 10. 2016 Přijato: 3. 12. 2016 Kontaktní adresa: MUDr. Boris Eliáš, PhD. Urologická klinika JLF a MFN Kollárova 2, 036 59 Martin e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno farmaceutickou firmou.

SÚHRN Eliáš B, Tomaškin R, Kliment J ml., Šulgan J, Kli‑ ment J. Orgán šetriaca liečba svalovinu infiltrujúcich nádorov močového mechúra. Cieľ: Cieľom práce bolo vyhodnotiť výsledky liečby svalovinu infiltrujúcich nádorov močového mechúra radikálnou TURB s následnou adjuvant‑ nou chemoterapiou, rádioterapiou alebo ich kom‑ bináciou so zachovaním funkčného močového mechúra. Klinický súbor a metódy: Retrospektívne sme vyhodnotili pacientov so svalovinou infiltrujúcich

urotelových nádorov, ktorí boli liečení na urolo‑ gickej klinike v Martine v rokoch 2005–2016 radi‑ kálnou TURB a následnou adjuvantnou liečbou. Ak histologické vyšetrenie potvrdilo infiltratívny urotelový karcinóm pT2a-pT2b, všetkým pacientom sme urobili re-TURB. Do analýzy boli zaradení len pacienti, ktorí mali po re-TURB negatívne histolo‑ gické vyšetrenie (pT0), primárny solitárny nádor mal veľkosť menej ako 3 cm, nemali prítomnú ureterohydronefrózu, nádor neprerastal cez stenu močového mechúra a nemali difúzny CIS. Následne boli pacienti liečení adjuvantnou chemoterapiou, rádioterapiou alebo ich kombináciou. Štatisticky sme vyhodnotili základnú charakteristiku pacientov, spôsob adjuvantnej liečby, výskyt recidív a celkové prežívanie. Výsledky: Súbor 14 pacientov vo veku 54–69 rokov (priemer 61 r.) tvorilo 7 žien a 7 mužov. Všetci mali po radikálnej TUR-B potvrdený infiltratívny urotelový karcinóm pT2a-pT2b, G2-G3. Po re-TURB nemal žiadny pacient nález reziduálneho nádoru (pT0), jeden pacient mal na CT zväčšené obturá‑ torové LU do 3 cm. Adjuvantnú chemoterapiu ako monoterapiu absolvovalo 6 (42 %) pacientov, 7 (50 %) absolvovalo konkomitantnú chemorádiote‑ rapiu a 1(8 %) pacientka odmietla akúkoľvek liečbu. Lokálnu recidívu nádoru s infiltráciou svaloviny

Ces Urol 2016; 20(4): 309–316

309

310

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

nemal za sledované obdobie žiadny pacient, jeden pacient (8 %) mal po dvoch rokoch chirurgicky od‑ stránené obturátorové LU (potvrdené metastázy), 3(21 %) pacienti mali recidívu neinvazívneho high‑ -grade urotelového karcinómu pT1,G3. 13(92 %) pacienti prežívajú 1–11 rokov (medián 6 rokov), žiadny pacient neexitoval na progresiu ochorenia, 1(8 %) pacient exitoval na akútny IM. Záver: Z našej limitovanej štúdie vyplýva, že u dobre selektovaných pacientov s infiltratívnymi urotelovými nádormi močového mechúra (pT0 po re-TURB) môžeme po trimodálnej liečbe do‑ siahnuť kompletnú remisiu ochorenia s minimál‑ nym rizikom lokálnej ako aj systémovej progresie a dlhodobým beznádorovým prežívaním. Pri tejto liečebnej stratégii je nevyhnutná multidisciplinár‑ na spolupráca urológov, radiačných onkológov a klinických onkológov ako aj úzka spolupráca od pacientov, ktorí vyžadujú dlhoročné pravidelné cystoskopické ako aj CT/MR kontroly pre riziko lo‑ kálnej alebo systémovej recidívy.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ Infiltratívne nádory močového mechúra, TURB, chemorádioterapia, trimodálna liečba, zachovanie močového mechúra.

SUMMARY Eliáš B, Tomaškin R, Kliment J ml., Šulgan J, Kli‑ ment J. Bladder sparing treatment for muscle- in‑ vasive bladder cancers. Objectives: The aim of this study was to evaluate treatment outcomes of muscle-invasive bladder cancers treated with radical TURB fol‑ lowed by adjuvant chemotherapy, radiotherapy, or their combination in order to preserve func‑ tional bladder. Material and methods: We retrospectively evaluated patients with muscle-invasive urothelial tumors who were treated at the Department of Urology in Martin from 2005–2016 by radical TURB followed by adjuvant therapy. If histological ex‑ amination confirmed invasive urothelial carcinoma (pT2a-pT2b) all such patients underwent re-TURB. In the analysis were included only patients who had negative histology (pT0) after re-TURB, the primary

Ces Urol 2016; 20(4): 309–316

solitary tumor was ≤3 cm in size, ureterohydrone‑ phrosis was not present, not the presence of dif‑ fuse CIS and there was no tumor invaded outside the bladder wall. Thereafter, patients were treated with adjuvant chemotherapy, radiotherapy or their combination. Statistically, we evaluated baseline characteristics of the patients, adjuvant therapy, recurrence rate and overall survival. Results: The cohort of 14 patients aged 54–69 years (mean 61 years) consisted of 7 women and 7 men. All of the patients after radical TUR-B had confirmed invasive urothelial carcinoma pT2a-pT2b, G2-G3 After re-TURB no patient had residual tumor from the base (pT0), one patient had CT verified enlargement of obturator LN up to 3 cm. Adjuvant chemotherapy as a monotherapy underwent 6 (42 %) patients, 7 (50 %) underwent concomitant chemoradiotherapy and 1 (8 %) patient refused any treatment. Local recurrence of muscle-invasive bladder tumor was not present in none of the patients, 1 (8 %) patient surgically removed obtu‑ rator LN (confirmed metastasis) after two years, 3 (21 %) patients had a recurrence of a non-invasive high-grade urothelial carcinoma pT1, G3. 13 (92 %) patients are surviving 1–11 years (median 6 years), no patient has died because of disease progression, 1 (8 %) patient died due to MI. Conclusion: The results of our limited study suggest, that in well- selected patients with muscle invasive transitional cell bladder cancers (pT0 after re-TURB) after trimodal therapy we can achieve complete response with minimal risk of local or systemic progression and long-term cancer spe‑ cific-free survival. It requires multidisciplinary col‑ laboration of urologist, radiation oncologist and medical oncologist as well as close cooperation of patients who require regular long-term cystoscopic and CT / MR surveillance because of a risk of local or systemic recurrence.

KEY WORDS Muscle-invasive bladder cancers, TURB, chemora‑ diotherapy, trimodality therapy, bladder sparing, bladder preservation.

………

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

ÚVOD

MATERIÁL A METÓDY

Radikálna cystektómia s panvovou lymfadenektó‑ miou je v súčasnosti považovaná za štandardnú liečbu svalovinu infiltrujúcich nádorov močového mechúra s 5- ročným nádor špecifickým prežívaním u 53 % až 74 % pacientov (1, 2). Kompletné odstráne‑ nie močového mechúra s deriváciou moču spôso‑ buje signifikantnú morbiditu a negatívne ovplyvňuje komfort a kvalitu života pacientov. Výskyt včasných komplikácií do troch mesiacov po radikálnej cys‑ tektómii a derivácii moču sa udáva približne u 61 % pacientov s nutnosťou re-hospitalizácie do 90 dní v 32 % prípadov (3, 4). Z týchto dôvodov sa hľadajú alternatívne spôsoby liečby so zachovaním močo‑ vého mechúra s porovnateľnými onkologickými výsledkami. Takýto postup je vhodný pre dve sku‑ piny pacientov: pacienti so závažnou komorbiditou, pre ktorých je radikálna cystektómia vysoko riziková a pacienti, ktorí si želajú vyhnúť sa radikálnej ope‑ rácii s cieľom zachovania dobrej kvality života (5). V súčasnosti existuje niekoľko alternatívnych liečeb‑ ných postupov so zachovaním močového mechúra. Ako súčasť monoterapie sem patria radikálna TURB, parciálna cystektómia, rádioterapia alebo chemote‑ rapia. Existuje konsenzus, že zachovanie močového mechúra v kombinácii s monoterapiou radikálnou TURB, chemoterapiou alebo rádioterapiou sú menej účinné a vedú k horšej lokálnej kontrole a kratšiemu dlhodobému prežívaniu oproti radikálnej cystek‑ tómii (5). V súčasnosti je najviac akceptovaná tzv. trimodálna liečba (TMT). Zahŕňa iniciálnu radikálnu TURB s cieľom kompletnej resekcie makroskopic‑ ky viditeľného nádoru nasledovaná konkomitant‑ nou chemorádioterapiou s dosiahnutím komplet‑ nej remisie ochorenia so zachovaním močového mechúra. Radikálna cystektómia je vyhradená len pre pacientov s inkompletnou odpoveďou na che‑ morádioterapiu, alebo pri lokálnej recidíve nádoru ako záchranná cystektómia (salvage cystectomy). I keď kumulované dáta za posledných dvadsať ro‑ kov poukazujú, že radikálna TURB a konkomitantná chemorádioterapia majú v porovnaní s radikálnou cystektómiou približne ekvivalentné výsledky, neboli tieto závery doposiaľ potvrdené v randomizovaných štúdiách (1).

Retrospektívne sme vyhodnotili pacientov so sva‑ lovinou infiltrujúcich nádorov, ktorí boli liečení na urologickej klinike v Martine v rokoch 2005–2016 radikálnou TURB a následnou adjuvantnou liečbou bez radikálnej cystektómie (tabuľka 1). Ak histolo‑ gické vyšetrenie potvrdilo infiltratívny urotelový karcinóm do svaloviny močového mechúra (pT2a‑ -pT2b), všetkým pacientom sme urobili re-TURB. Do analýzy boli zaradení len tí pacienti, ktorí mali po re-TURB zo spodiny a okrajov pôvodného nádoru negatívne histologické vyšetrenie (pT0), primárny solitárny nádor mal veľkosť maximálne do 3 cm, nádor neprerastal cez stenu močového mechúra alebo prostaty, nemali difúzny CIS a nemali prí‑ tomnú ureterohydronefrózu. Žiadny z pacientov nesúhlasil s radikálnou cystektómiou alebo mali závažnú komorbiditu, ktorá kontraindikovala radi‑ kálny chirurgický výkon. Na posúdenie lokálneho rozsahu ochorenia a lymfatických uzlín mali všetci urobené CT resp. MR malej panvy. Následne boli pacienti liečení adjuvantnou chemoterapiou, rá‑ dioterapiou alebo ich kombináciou. Štatisticky sme vyhodnotili základnú charakteristiku pacientov, spôsob adjuvantnej liečby, výskyt recidív a celkové prežívanie. Tab. 1. Materiál a metodika Tab. 1. Material and methods retrospektívne sme vyhodnotili pacientov s infiltratívnymi urotelovými karcinómami liečených na urologickej klinike v Martine v rokoch 2005–2016 nevhodní na radikálnu cystektómiu pre závažnú komorbiditu, nesúhlasili s radikálnym výkonom a deriváciou TURB-potvrdený infiltratívny urotelový karcinóm pT2a-pT2b solitárny, resekovateľný nádor do 3 cm, bez ureterohydronefrózy, bez extenzívneho CIS, bez prerastania cez stenu močového mechúra alebo prostaty re TURB – neprítomný nádor, do analýzy zaradení len pacienti pT0 CT event. MR brucha a malej panvy- lokálny rozsah nádoru a stav LU – bez lymfadenopathie adjuvantná liečba: sledovanie, chemoterapia, konkomitantná chemorádioterapia výskyt recidív, prežívanie

Ces Urol 2016; 20(4): 309–316

311

312

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

VÝSLEDKY Súbor 14 pacientov vo veku 54–69 rokov (priemer 61 r.) tvorilo 7 žien a 7 mužov (tabuľka 2). Všetci mali po radikálnej TUR-B nález infiltratívneho uro‑ telového karcinómu pT2a-pT2b, v jednom prípade v kombinácii s CIS, 9 (64 %) pacientov malo zle diferencovaný karcinóm-G3 a 5 (36 %) pacientov stredne diferencovaný karcinóm-G2. Po re-TURB nemal žiadny pacient nález reziduálneho nádoru zo spodiny alebo okraja primárneho nádoru (pT0). Až na jedného pacienta, ktorý mal na CT popisované zväčšené obturátorové LU (lymfatické uzliny) do 3 cm (pozitívne PET CT), nemali ostatní pacienti nález na CT resp. MR hodnotený ako prerastanie nádoru cez stenu močového mechúra. Adjuvant‑ nú chemoterapiu ako monoterapiu absolvovalo 6 (42 %) pacientov, 7 (50 %) absolvovalo konkomitant‑ nú chemorádioterapiu a 1 (8 %) pacientka odmietla akúkoľvek liečbu a bola po re-TURB len sledovaná. Po dvoch rokoch mala na CT zistené metastázy v obturátorových LU vpravo, ktoré boli odstránené operačne (potvrdené metastázy), následne absol‑ vovala adjuvantnú chemoterapiu (Gemcitabin + Cisplatina). Všetci pacienti sú pravidelne sledovaní endoskopicky s opakovanými biopsiami z jazvy po predchádzajúcej TURB a zobrazovacími me‑ tódami na posúdenie LU v malej panve. Lokálnu recidívu s infiltráciou svaloviny močového mechúra nemal doposiaľ žiadny pacient, 3(21 %) pacienti mali recidívu high-grade urotelového karcinómu pT1,G3, všetci boli následne liečení štandardnou BCG immunoterapiou. 13(92 %) pacientov prežíva od 1 do 11 rokov (medián 6 rokov), žiadny pacient neexitoval na progresiu ochorenia, jeden pacient (8 %) exitoval na akútny IM.

DISKUSIA V našej retrospektívnej štúdii sme vyhodnotili vý‑ sledky liečby pacientov so svalovinu infiltratívnymi urotelovými karcinómami močového mechúra liečených radikálnou TURB a následne rôznymi spôsobmi adjuvantnej liečby so zachovaním mo‑ čového mechúra. Do štúdie sme zaradili len tých

Ces Urol 2016; 20(4): 309–316

Tab. 2. Charakteristika súboru pacientov Tab. 2 Patient characteristic of our cohort obdobie sledovania: 2005–2016 spolu 14 pac.: 7 mužov, 7 žien vek: 56–69 r., priemer 61 r. Histológia po TURB G2 G3 Histológia po reTURB

pT2a-pT2b 6 (36%) 9 (64%) pT0

Liečba: sledovanie adjuvantná chemoterapia konkomitantná chemorádioterapia

1 (8%) 6 (42%) 7 (50%)

Recidíva: MTS v LU – N1 TCC* pT1G3 (BCG) TCC pT2 - pT3

1 (8%) 3 (21%) 0 (0%)

Prežívanie: 1-11r.(medián 6 r.) exitus (na IM)

13 (92%) 1 (8%)

* TCC – karcinóm z prechodného epitelu

pacientov, pre ktorých by bola radikálna cystek‑ tómia vysoko riziková pre závažnú komorbiditu, alebo pacientov, ktorí odmietli radikálny chirur‑ gický výkon a chceli mať zachovanú dobrú kvalitu života. Aby bola zachovaná homogenita nášho súboru do analýzy sme zaradili len pacientov, ktorí mali po re-TURB zo spodiny a okrajov nádo‑ ru negatívne histologické vyšetrenie-pT0. Všetci pacienti, u ktorých infiltratívny nádor po re- TURB perzistoval neboli do štúdie zaradení. Do štúdie neboli zaradení ani pacienti, ktorí na CT resp. MR mali popisované prerastanie nádoru cez stenu močového mechúra. Až na jedného pacienta, ktorý mal na CT zistené zväčšené obturátorové LU do 3 cm (odmietol chirurgickú liečbu a bol liečený chemoterapiou), nemali ostatní pacienti popisované zväčšené LU. Najčastejším spôsobom adjuvantnej liečby bola u 50 % pacientov konkomi‑ tantná chemorádioterapia (vždy cisplatina) u 42 % monoterapia chemoterapiou (kombinácia M-VAC alebo Gemcitabín + Cisplatina) a v jednom prípade (8 %) bola pacientka len sledovaná pre odmiet‑ nutie ďalšej liečby. Hlavným dôvodom takéhoto nejednotného, rôznorodého liečebného postupu v našom súbore bolo, že všetci pacienti boli lie‑ čení počas pomerne dlhého časového obdobia, kedy nebola jednoznačne definovaná liečebná

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

stratégia takýchto pacientov. V súčasnosti u všet‑ kých pacientov s cieľom zachovať močový mechúr indikujeme po negatívnej re-TURB adjuvantnú konkomitantnú chemorádioterapiu. Počas sledo‑ vaného obdobia 1–11 rokov nemal doposiaľ žiadny pacient lokálnu recidívu svalovinu infiltratívneho nádoru. Jedna pacientka mala po dvoch rokoch zistenú progresiu ochorenia v obturátorovych LU, ktoré boli chirurgicky odstránené (potvrdené me‑ tastázy urotelového karcinómu), následne absol‑ vovala adjuvantnú chemoterapiu. Traja pacienti mali detegovanú lokálnu recidívu neinvazívneho urotelového karcinómu pT1,G3, všetci absolvovali štandardnú intravezikálnu BCG immunoterapiu. Pacienti prežívajú od 1–11 rokov (medián 6 rokov), žiadny pacient neexitoval na progresiu ochorenia, jeden pacient exitoval na akútny IM. Výsledky našej štúdie sú limitované tým, že boli do nej selektovaní a zaradení len pacienti, ktorí mali po radikálnej TURB a následnej re-TURB negatívny histologický nález-pT0, bez perzistencie infiltratívneho nádoru. Z tohto dôvodu je diskutabilné priame porovná‑ vanie našich výsledkov s publikovanými štúdiami, do ktorých boli zaradení pacienti s infiltratívnymi urotelovými nádormi pT2-pT4a liečenými trimo‑ dálnou liečbou. Za posledných dvadsať rokov niekoľko retro‑ spektívnych ako aj prospektívnych štúdií potvrdilo, že TMT založená na radikálnej TURB a následnej konkomitantnej chemorádioterapii so zachovaním močového mechúra môže byť efektívna liečba svalovinu infiltrujúcich urotelových karcinómov s dlhodobým celkovým i nádor špecifickým pre‑ žívaním. Táto liečebná stratégia má v porovnaní s radikálnou cystektómiou výhodu, že zachováva funkčný močový mechúr a záchranná cystektómia je rezervovaná len pre prípady, keď TMT zlyhá. Racionálne zdôvodnenie pre kombináciu chemote‑ rapie a rádioterapie po TURB je založené na dvoch hlavných premisách. Prvá, klinické dáta ako aj údaje z autopsií dokazujú, že okultné mikrometastázy pri svalovinu infiltrujúcich nádorov sa môžu vyskytovať už v čase TURB. Od chemoterapie sa očakáva, že bude redukovať výskyt okultných mikrometastáz (6). Druhá premisa vychádza zo zistení, že niektoré chemoterapeutiká-cytostatiká zvyšujú senzitivitu

nádorových buniek na rádioterapiu a vedú k lepším výsledkom (7). Radikálna TURB zahŕňa resekciu makrosko‑ picky viditeľného nádoru až do perivezikálneho tuku (8). Kompletná TURB vedie k 20 % zlepšeniu kompletnej odpovede a zachovaniu močového mechúra, naopak inkompletná TURB s perzisten‑ ciou infiltratívneho nádoru má za následok horšie celkové prežívanie (9). Existujú aj opačné názory, že radikálna TURB ako monoterapia je dostatoč‑ ná liečebná modalita (ak je po re-TURB pT0) bez potreby ďalšej adjuvantnej liečby. Tieto názory vychádzajú z pozorovaní, že niektorí pacienti po radikálnej TURB a následnej radikálnej cystektó‑ mii nemali v definitívnej histológii vo viac ako 10 % prípadov nález karcinómu (pT0) a dlhodobo prežívajú bez akejkoľvek progresie ochorenia (10). Napriek tomu existuje konsenzus, že TURB ako monoterapia nie je adekvátna liečebná metó‑ da pre zvýšené riziko lokálnej ako aj systémovej progresie (6). Podobne externá rádioterapia ako monoterapia nie je v súčasnosti odporúčaná a je používaná len v kombinácii s konkomitantnou chemoterapiou. V súčasnosti sú po radikálnej TURB používané dva rozdielne liečebné postupy. V USA sa najčastej‑ šie používa tzv. split protokol. Podľa tohto protokolu sú kandidáti na zachovanie močového mechúra selektovaní podľa odpovede na indukčnú chemo‑ rádioterapiu. Pacienti s kompletnou odpoveďou, bez perzistencie nádoru absolvujú následne kon‑ solidačnú chemorádioterapiu. V opačnom prípade pri perzistencii infiltratívneho nádoru absolvujú radikálnu cystektómiu (9). Iný postup po radikálnej TURB sa používa v mnohých európskych centrách a spočíva v absolvovaní kompletnej chemorádiote‑ rapie. U pacientov bez kompletnej remisie sa ná‑ sledne urobí radikálna záchranná cystektómia (11). Štandardný protokol pri konkomitantnej chemorá‑ dioterapii odporúča celková dávka (TD) od 55 do 66 Gy v rôznych frakciách v kombinácii s rádiosen‑ zitívnou chemoterapiou cisplatinou, karboplatinou, mitomycínom C + 5-FU a iné (12). Arcangeli a spol. publikovali v roku 2015 meta‑ analýzu 31 prospektívnych ako aj retrospektívnych klinických štúdii po TMT so zachovaním močo‑

Ces Urol 2016; 20(4): 309–316

313

314

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

vého mechúra pri svalovine infiltrujúcich nádo‑ roch T2-T4a (13). Vyhodnotili 5- ročné výsledky u 3315 pacientov. Hodnotili kompletnú odpoveď, lokálne zlyhanie, potrebu záchrannej cystektómie a 5-ročné celkové prežívanie. Približne polovica pacientov bola liečená tzv. split režimom a druhá konkomitantnou kontinuálnou chemorádiotera‑ piou. Kompletná odpoveď bola dosiahnutá u 78 % pacientov, lokálne zlyhanie malo 28 %, potreba záchrannej cystektomie u 21 % a celkové 5-roč‑ né prežívanie u 56 % pacientov. Neboli zistené signifikantné rozdiely medzi oboma liečebnými režimami v 5-ročnom celkovom prežívaní, i keď pri režime konkomitantnej kontinuálnej chemorá‑ dioterapie boli dosiahnuté lepšie výsledky v kom‑ pletnej odpovedi a nižšom počte záchranných cystektómií. Mak a spol. publikovali dlhodobé výsledky zo šiestich prospektívnych RTOG štúdií u 468 pa‑ cientov, ktorí mali zachovaný močový mechúr (14). Pri mediáne sledovania 7.8 rokov pozorovali 5 a 10ročné nádor špecifické prežívanie u 71 % a 65 % pacientov, 80 % pacientov malo po 5-ro‑ koch zachovaný močový mechúr, lokálnu recidívu invazívneho karcinómu po 10-rokoch malo 14 % pacientov. Kompletná remisia po iniciálnej TURB a indukčnej chemorádioterapii bola dosiahnutá v 69 %, záchranná cystektómia bola urobená u 21 % pacientov. Lokálnu recidívu infiltratívneho kar‑ cinómu malo po 5 a 10-rokoch 13 % resp. 14 % pa‑ cientov. Neinfiltratívny urotelový karcinóm pTa,pT1 malo po 5 a 10-rokoch 31 % resp. 36 % pacientov, vzdialené metastázy malo po 5-rokoch 32 % a po 10-rokoch 35 % pacientov. Podobne v štúdii na Uni‑ verzite v Erlangene dosiahlo kompletnú odpoveď u 72 % pacientov, 5 a 10- ročné celkové prežívanie malo 51 % a 31 % pacientov, 5 a 10-ročné nádor špecifické prežívanie 56 % a 42 % pacientov, 80 % malo zachovaný funkčný mechúr (11). Výsledky 5 a 10ročného nádor špecifického a celkového prežívania publikované v odbornej literatúre sú uvedené v tabuľke 3. Je potrebné si uvedomiť, že žiadny nový lie‑ čebný koncept v onkologickej liečbe nie je bez rizík a obmedzení. Podobne je to aj s trimodálnou liečbou infiltratívnych urotelových nádorov so za‑

Ces Urol 2016; 20(4): 309–316

chovaním močového mechúra. Všetci pacienti, ktorí po TURB a konkomitantnej chemorádioterapii dosiahnu kompletnú odpoveď sa musia podrobiť celoživotnému cystoskopickému sledovaniu s opa‑ kovaným odberom vzoriek na včasné zachytenie lokálnej recidívy ako aj zobrazovacím vyšetreniam na zachytenie systémovej progresie. Okrem reci‑ dívy svalovinu infiltrujúcich nádorov sa po TMT aj po 10-rokoch až v 31–36 % môžu vyskytovať recidívy neinfiltratívnych urotelových karcinómov pTa-pT1 (14). Súčasné indikačné kritériá na zarade‑ nie pacientov na trimodálnu liečbu infiltratívnych urotelových nádorov so zachovaním močového mechúra sú uvedené v tabuľke 4.

Tab. 3. Publikované klinické výsledky vybraných štúdií po TMT so zachovaným močovým mechúrom (1, 2, 13, 14, 15) Tab. 3. Published clinical outcomes of selected studies for bladder-sparing trimodality treatment Sledovaný parameter

%

Kompletná odpoveď

63–78%

Záchranná cystektómia

17–30%

5-ročné celkové prežívanie

36–74%

5-ročné nádor špecifické prežívanie

50–80%

10-ročné celkové prežívanie

19–42%

10-ročné nádor špecifické prežívanie

31–65%

Tab. 4. Kritériá na výber pacientov na trimodálnu liečbu so zachovaním močového mechúra (15) Tab. 4. Patient selection criteria for trimodality treatment with bladder sparing Kritériá: urotelový karcinóm pT2a-pT2b (nie prerastanie do perivezikálneho tuku a prostaty) solitárne, makroskopicky resekovateľné nádory (nie multifokálne a rozsiahle nádory) neprítomnosť extenzívneho CIS neprítomnosť ureterohydronefrózy neprítomnosť lymfadenopathie-suspektné metastázy v LU adekvátna kapacita a funkcia močového mechúra adekvátna renálna funkcia – schopnosť absolvovať chemoterapiu absencia rádioterapie na oblasť malej panvy v anamnéze informovaný pacient

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

ZÁVER Z našej analýzy limitovaného počtu pacientov je zrejmé, že u dobre selektovaných pacientov s infiltratívnymi urotelovými nádormi močové‑ ho mechúra (pT0 po re-TURB) môžeme po TMT dosiahnuť kompletnú remisiu ochorenia s mini‑ málnym rizikom lokálnej ako aj systémovej pro‑ gresie. TMT so zachovaním funkčného močového mechúra je v súčasnosti alternatívnou metódou oproti radikálnej cystektómii. Zabezpečuje dobrú lokálnu kontrolu ochorenia s dlhodobým bezná‑ dorovým prežívaním. Vyžaduje multidisciplinár‑

nu spoluprácu urológov, radiačných onkológov a klinických onkológov ako aj úzku spoluprácu od pacientov, ktorí vyžadujú dlhoročné pravidelné cystoskopické kontroly a zobrazovacie vyšetrenia pre riziko lokálnej ako aj systémovej progresie. Podľa odporúčaní EAU a NCCN existujú v súčas‑ nosti dostatočné dáta, na základe ktorých môže byť TMT so zachovaním močového mechúra po‑ važovaná za prijateľný a zdôvodniteľný liečebný postup u pacientov, ktorí spľňajú indikačné kri‑ tériá, i keď optimálna liečebná stratégia nebola doposiaľ jednoznačne definovaná v randomizo‑ vaných štúdiách (2, 16).

LITERATÚRA 1. Rodel C, Weiss Ch. Organ – sparing multimodality treatment for muscle- invasive bladder cancer: Can we continue to ignore the evidence? J Clin Oncol. 2014; 32: 3787–3789. 2. Gakis G, Efsthatiou J, Lerner SP, et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012. Radical cystectomy and bladder preservation for muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol, 2013; 63: 45–57. 3. El Khalil SA. Long term complications following ileal conduit urinary diversion after radical cystectomy. J Egypt Natl Canc Inst, 2010; 22: 13–18. 4. Aghazadeh MA, Barocas DA, Salem S, et al. Determining factors for hospital discharge status after radical cystectomy in a large contemporary cohort. J Urol, 2011; 185(1): 85–89. 5. El-Taji OMS, Alam MS, Hussain SA. Bladder sparing approaches for muscle – invasive bladder cancers. Curr Treat Options in Oncol, 2016; 17: 1–14. 6. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1 054 patients. J Clin Oncol. 2001; 19: 666–675. 7. Bentzen SM, Harari PM, Bernier J. Exploitable mechanisms for combining drugs with radiation: concepts, achievments and future directions. Nat Clin Pract Oncol. 2007; 4(3): 172–180. 8. Grob BM, Macchia RJ. Radical transurethral resection in the management of muscle-invasive bladder cancer. J Endourol. 2001; 15(4): 419–423. 9. Efstathiou JA, Spiegel DY, Shipley WU, et al. Long-term outcomes of selective bladder cancer: the MGH experience. Eur Urol. 2012; 61: 705–711. 10. Volkmer BG, Kuefer R, Bartsch G Jr, et al. Effect of a pT0 cystectomy specimem without neoadjuvant therapy on survival. Cancer. 2005; 104(11): 2384–2391. 11. Rodel C, Grabenauer GG, Kuhn R, et al. Combined-modality treatment and selective organ preserva‑ tion in invasive bladder cancer: Long-term results. J Clin Oncol, 2002; 20: 3061–3071. 12. Katolická J. Karcinóm močového měchýře z pohledu klinického onkológa. Urol. praxi. 2014; 15(2): 72–76. 13. Arcangeli G, Arcangeli S, Strigari L. A systematic review and meta- analysis of clinical trials of bladder-sparing trimodality treatment for muscle-invasive bladder cancer. Oncol/Hematol. 2015; 94: 105–115.

Ces Urol 2016; 20(4): 309–316

315

316

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

14. Mak RH, Hunt D, Shipley WU, et al. Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy. A pooled analysis od Radiation Therapy Oncology Group protocols 8802, 8903, 9506, 9906, a 0233. J Clin Oncol, 2014, 32, s. 3801–3809. 15. Ploussard G, Daneshmand S, Efsthatiou JA, et al. Critical analysis of bladder sparing with trimodal therapy in muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol. 2014; 66: 120–137. 16. National Comprehensive Cancer Network: Bladder Cancer. http://www.nccn.org/professionals/ physicians_gls/f_guidelines.asp*site.

Urologická Ur rolo klinika 2. LF UK a FN Motol a Onkourologická sekce České urologické společnosti Čes ské lékařské společnosti J. E. Purkyně České

Vás zvou na

2. ročník konference

Komplexní novinky v onkourologii (KNOU) Hotel Angelo, Radlická 1G, 150 00 Praha 5, 150 00 Praha 5 19. - 20. 5. 2017 Odborný program - okruhy: diagnostika a léčba lokálně pokročilého karcinomu ledviny

léčba lokálně pokročilých a rizikových nádorů močového měchýře

hormonálně senzitivního karcinomu prostaty

v onkologii (onkourologii)

chemohormonoterapie v první linii léčby metastatického imunoterapie uroonkologických onemocnění

organizace péče - jaká je racionální míra koncentrace péče léčba lokálně pokročilého karcinomu prostaty

Informace o konferenci: www.knou.cz • Registrace účastníků od 1. 1. 2017 • www.knou.cz/registrace/

Ces Urol 2016; 20(4): 309–316

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

NAŠE PRVNÍ ZKUŠENOSTI S VYUŽITÍM KOMETOVÉHO TESTU PŘI HODNOCENÍ INTEGRITY DNA VE SPERMIÍCH OUR FIRST EXPERIENCE WITH THE COMET ASSAY IN THE STUDY OF SPERM DNA INTEGRITY

Božena Novotná1, Lucie Svobodová2, Marcela Čechová3, Ladislav Jarolím3, Matúš Chocholatý3, Yana Bagryantseva1, Milan Macek Sr.2, Milan Macek Jr.2 Ústav experimentální medicíny v.v.i. , AV ČR, Praha Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol, Praha 3 Urologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

1

2

Došlo: 28. 7. 2016 Přijato: 14. 11. 2016 Kontaktní adresa: RNDr. Božena Novotná, CSc. Ústav experimentální medicíny v.v.i., AV ČR Vídeňská 1 083, 142 20 Praha 4 e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Práce byla podpořena grantem IGA MZd ČR NT/13770.

SOUHRN Novotná B, Svobodová L, Čechová M, Jaro‑ lím L, Chocholatý M, Bagryantseva Y, Macek M Sr., Macek M Jr. Naše první zkušenosti s využitím kometového testu při hodnocení integrity DNA ve spermiích. Hlavní stanovisko práce: Na základě literár‑ ních údajů autoři upozorňují na význam hodnocení integrity DNA ve spermiích při vyšetřování příčin neplodnosti. Informace je doplněna vlastními ex‑

perimentálními výsledky získanými kometovým testem a komerčním kitem Halosperm. Cíl: Abnormality v uspořádání chromatinu a/ nebo struktuře DNA spermií mohou výrazně sni‑ žovat fertilizační potenciál jedince i při normál‑ ním spermiogramu. Při identifikaci příčin mužské neplodnosti je proto v posledních letech kladen důraz i na hodnocení integrity DNA ve spermiích. Na našem pracovišti jsme se rozhodli k těmto úče‑ lům použít kometový test a komerčně dostupný test Halosperm s cílem porovnat obě metody při vyšetřování kontrolních jedinců a pacientů s po‑ ruchami plodnosti. Soubor pacientů a metody: U 32 kontrol‑ ních jedinců, 24 mužů s neplodností a 26 mužů s cévními poruchami mužských pohlavních orgánů (MPO) byla provedena konvenční analýza semene a následně vyšetřeny hladiny fragmentace DNA ve spermiích pomocí kometového test a Halospermu. Výsledky: Korelační analýza potvrdila dobrou shodu mezi výsledky obou metod (Pearsonův korelační keficient r=0,241; p<0,05), na rozdíl od kometového testu však výsledky Halospermu korelovaly i s motilitou (r=0,4365; p<0,001). Na‑ proti tomu při hodnocení kometovým testem

Ces Urol 2016; 20(4): 317–325

317

318

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

obě skupiny pacientů vykazovaly výrazně vyšší poškození DNA ve spermiích než kontroly (t-test, v obou případech p < 0,001), zatímco s pomocí Halospermu se podařilo prokázat zvýšení hla‑ din fragmentované DNA oproti kontrolám pouze u skupiny mužů s neplodností (p < 0,001). Z hod‑ not kometového testu v kontrolním souboru byla stanovena hladina poškození 32 % Tail DNA jako horní mez tolerančního intervalu indikující snížený fertilizační potenciál. Závěr: Kometový test se osvědčil jako vhod‑ ná doplňková metoda ke standardnímu vyšetření kvality spermatu.

KLÍČOVÁ SLOVA Fragmentace DNA, Halosperm, kometový test, ne‑ plodnost, spermie.

Results: Correlation analysis confirmed good agreement between the results of both methods (Pearson coeficient r = 0.241; p < 0.05); unlike the comet assay, the results of Halosperm correlated well with sperm motility (r = 0.4365; p < 0.001). While comet assay showed significantly higher sperm DNA damage in both groups of patients than in the controls (t-test, both p < 0.001), Halosperm dem‑ onstrated increased levels of fragmented DNA over control values only in the group of men with infertility (p < 0.001). From the results of comet as‑ say in the control group, 32% of fragmented DNA per sperm was determined as the upper limit of the tolerance interval indicating a reduced fertiliz‑ ing potential. Conclusion: The comet assay has proven to be a useful complementary method to the standard examination of sperm quality.

SUMMARY Novotná B, Svobodová L, Čechová M, Jarolím L, Chocholatý M, Bagryantseva Y, Macek M Sr., Macek M Jr. Our first experience with the comet assay in the study of sperm DNA integrity. Major statement: Based on published data, the authors highlight the importance of assess‑ ment of sperm DNA integrity in the investigation of causes of infertility. Information is complemented by our own experimental results obtained by com‑ et assay and commercial kit Halosperm. Aim: Abnormalities in chromatin arrangement and/or structure of the sperm DNA can signifi‑ cantly reduce the fertilizing potential of individuals, even in cases with normal results of conventional sperm analysis. Therefore, evaluation of sperm DNA integrity is currently emphasized in identifying the causes of male infertility. For this purpose, we decided to use comet assay and a commercially available test Halosperm with the aim to compare the two methods in the investigation of control subjects and patients with fertility disorders. Patients and Methods: Conventional semen analysis was performed in 32 control subjects, 24 men with infertility and 26 men with vascular disorders of male genital organs, and then the levels of DNA fragmentation in the sperm were examined using the comet assay and Halosperm.

Ces Urol 2016; 20(4): 317–325

KEY WORDS Comet assay, DNA fragmentation, Halosperm, in‑ fertility, sperm.

………

ÚVOD Uvádí se, že přibližně 10–15 % párů v reprodukč‑ ním věku má problémy s početím potomka, při‑ čemž mužský faktor je zodpovědný za téměř 50 % případů neplodnosti (1, 2). Lze předpokládat, že toto procento se bude dále zvyšovat v důsledku nepříznivých změn v životním stylu a oddalování reprodukce do vyššího věku. Konvenční analýza semene, tj. stanovení koncentrace, pohyblivosti a morfologie spermií v ejakulátu, umožňuje od‑ halit některé zásadní příčiny mužské neplodnosti. Nicméně normální spermiogram ještě nemusí ga‑ rantovat dostatečný fertilizační potenciál, neboť zhruba 15 % neplodných mužů nevykazuje při vy‑ šetření základních parametrů semene odchylky od normy (3, 4). V posledních letech přibývá důkazů, že k reprodukčnímu neúspěchu mohou významně přispívat poruchy v organizaci genetického materi‑ álu spermií (5, 6). Během zrání spermatických buněk

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

dochází k extrémní kondenzaci chromatinu a ztrátě nukleosomální struktury typické pro somatické buňky za vzniku vysoce stabilního a transkripčně inertního komplexu. Při těchto dramatických pře‑ stavbách je až 85 % histonů nahrazeno přechodný‑ mi proteiny a následně protaminy, které křížovými vazbami prostřednictvím disulfidických můstků stlačují chromatin do výsledného tvaru amerického koblížku („doughnut“ shape). Zbylých 15 % histonů vázaných na DNA je lokalizováno v oblastech gene‑ ticky významných pro vývoj časného zárodku (např. promotorové oblasti, lokusy kontrolované imprin‑ tingem nebo lokusy kódující mikro-RNA). Kompakt‑ ní struktura a nerozpustný charakter chromatinu spermií chrání otcovskou genetickou informaci při přenosu mužským a ženským reprodukčním traktem (7). Změny v jakékoliv fázi reorganizace chromatinu mohou negativně ovlivňovat funkci spermií (8). Přesné mechanizmy vedoucí k abnor‑ malitám chromatinu ve spermiích dosud nebyly zcela objasněny, ale uvažuje se, že důležitou roli může hrát (1) defektní kondenzace chromatinu v průběhu spermatogeneze, (2) selhání apopto‑ tické kontroly, které umožňuje přežití defektních spermií, (3) oxidační stres, (4) fragmentace vyvolaná aktivitou endogenních kaspáz a endonukleáz a (5) další patologické vnitřní a environmentální faktory zahrnující nádorová onemocnění, cytostatika, va‑ rikokélu, dlouhodobé horečky, leukocytospermii, profesionální expozici toxickým látkám, pokročilý věk, apod. U infertilních mužů s predispozicí k frag‑ mentaci DNA ve spermiích se mohou uplatňovat i genetické faktory jako polymorfizmus v genech kontrolujících integritu genomu, meiotickou re‑ kombinaci, gametogenezi, opravné dráhy DNA, detoxikační dráhy a antioxidační ochranu (5, 6, 9). Ve světle těchto poznatků a s rozvojem techno‑ logií asistované reprodukce je zjevné, že dosavadní diagnostika mužské infertility založená na konvenč‑ ní analýze spermií je nedostatečná. Průkaz zvýšené fragmentace DNA ve spermiích může být význam‑ ný nejen pro posouzení fertilizačního potenciálu spermií in vivo, ale i při hodnocení kvality spermií před jejich využitím pro intrauterinní oplození (IUI), fertilizaci in vitro (IVF) nebo intracytoplazmatickou aplikaci spermie (ICSI). V posledních letech je proto

věnována značná pozornost metodám umožňují‑ cím posouzení různých aspektů poškození spermií, včetně poškození DNA. K dispozici jsou jak metody detekující přímo zlomy v DNA, tak metody nepří‑ mé, umožňující stanovení fragmentace DNA na základě průkazu poruch v kondenzaci chromatinu (10). Do první skupiny patří zejména kometový test (Comet assay) neboli jednobuněčná gelová elektroforéza a TUNEL [terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated 2`-deoxyuridine 5`-triphos‑ phate (dUTP)-nick end-labeling]. Nejčastěji využíva‑ nou nepřímou metodou je tzv. „sperm chromatin integrity assay“ (SCSA) a v poslední době i „sperm chromatin dispersion test“ (SCD). Kometový test umožňuje kvantifikovat zlomy v DNA na úrovni jednotlivých buněk. Po rozmíchání v agaróze jsou buňky naneseny na podložní sklo a ovlivněny detergentem s vysokou koncentrací solí k extrakci buněčných proteinů a membrán. Následuje denaturace DNA v alkalickém prostředí a elektroforéza, při které dochází v místech zlomů k migraci rozvolněných smyček a fragmentů DNA z jádra ke kladné elektrodě, zatímco intaktní DNA zůstává v jádře (nukleoidu). Množství vycestované DNA tak odráží stupeň jejího poškození (podrobně viz. 11). Na rozdíl od somatických buněk jsou sper‑ mie chráněny membránou bohatou na disulfidic‑ ké vazby a DNA je v nich mnohem kompaktněji kondenzována, což brání buněčné lyzi. Lyzační proces je proto při zpracování spermií kombinován s expozicí silnému antioxidantu, jako je dithiothrei‑ tol (DTT) (12) nebo dlouhodobým enzymatickým působením např. proteinázou K (13).

TUNEL Metoda kvantifikuje inkorporaci značeného deoxy‑ uridin trifosfátu (dUTP) do jedno- a dvouřetězco‑ vých zlomů DNA v reakci katalyzované terminální deoxynukletidyl-transferázou. Množství inkorpo‑ rovaného dUTP pak může být kvantifikováno jak průtokovým cytometrem, tak fluorescenčním nebo světelným mikroskopem (14). Zejména hodnocení FACSem poskytuje klinicky významné výsledky, po‑ dobně jako u kometového testu však zatím u této metody nebyla stanovena obecně uznávaná hra‑ nice vymezující snížený fertilizační potenciál.

Ces Urol 2016; 20(4): 317–325

319

320

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Test na integritu chromatinu ve spermiích (SCSA) Metoda měří citlivost DNA spermií k denaturaci v ky‑ selém prostředí. Po obarvení akridinovou oranží (AO) je na průtokovém cytometru s pomocí speciálního softwaru stanoven rozsah denaturace DNA in situ měřením posunu barevného spektra od zelené fluorescence (AO interkalovaná do dvouřetězcové intaktní DNA) k červené fluorescenci (AO asociovaná s denaturovanou jednořetězcovou DNA). Procento červeně obarvených spermií neboli fragmentační index DNA (DFI) pak vyjadřuje množství spermií s fragmentovanou DNA a/nebo defekty protamínů (5, 10). Uvádí se, že DFI > 30% znamená velmi nízký fertilizační potenciál a předurčuje pacienta pro tech‑ niky asistované reprodukce (14).

Test disperze chromatinu ve spermiích (SCD, Halosperm) Halosperm je jednoduchý test, který umožňuje určit fragmentaci DNA spermií bez náročného laboratorního vybavení. Metoda je založena na disperzi chromatinu spermií v kyselém prostředí. Po odstranění jaderných protaminů v lyzačním roztoku a obarvení vykazují spermie s intaktní DNA rozsáhlé rozvolnění smyček DNA, které pronikají poškozenou membránou na povrch buňky, kde vytvářejí tzv. „halo efekt“ kolem hlavičky spermie. Fragmentovaná DNA se zobrazuje s malým nebo žádným halo efektem, jelikož neproniká membrá‑ nou a zůstává uzavřená v hlavičce spermie (15). Pokud více jak 30 % spermií vykazuje fragmentova‑ nou DNA, vzorek je považován za abnormální (16). Cílem naší studie bylo (1) zavést kometový test pro hodnocení integrity DNA ve spermiích, (2) stanovit touto metodou hladiny poškození DNA ve spermiích kontrolních jedinců a pacientů s poruchami plodnosti a (3) porovnat výsledky získané kometovým testem a komerčně dostupným kitem Halosperm.

MATERIÁL A METODY Vzorky semene Vzorky semene poskytli muži vyšetřovaní v Centru reprodukční medicíny a reprodukční genetiky Ústa‑

Ces Urol 2016; 20(4): 317–325

vu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol a na Urologické klinice 2. LF UK a FN Motol. Vzorky byly získány masturbací po třídenní abstinenci a po zkapalnění při pokojové teplotě byly dále vyšetřeny standardními postupy, jako je objem ejakulátu, kon‑ centrace, morfologie, vitalita a motilita spermií (17, 18), a metodami na stanovení fragmentace DNA ve spermiích, tj. kometovým testem a Halospermem. Všichni účastníci studie podepsali informovaný souhlas se zařazením do studie a vyplnili dotazník zaměřený na faktory, které by mohly ovlivnit kvalitu semene (19). Jak informovaný souhlas, tak dotazník byly schváleny Etickou komisí FN v Motole. Celkem bylo vyšetřeno 98 mužů, kteří byli roz‑ děleni do tří skupin. Kontrolní skupina zahrnovala muže vyšetřované pro infertilitu páru s prokázaným ženským faktorem infertility nebo s normálními hodnotami všech sledovaných parametrů při kon‑ venční analýze semene a jedno vyšetření na vlastní žádost. Druhou skupinou byli muži vyšetřovaní pro infertilitu. Do třetí skupiny byli zařazeni muži s cévními poruchami mužských pohlavních orgánů (MPO) – varikokélou.

Kometový test K přípravě preparátů jsme modifikovali alkalickou verzi kometového testu podle Schmida a kol. (12), tj. po působení lyzačního roztoku (1 hod.) byly preparáty ovlivněny DTT v lyzačním roztoku (0,154 g DTT/100 ml lyzačního roztoku) po dobu 10 min., následovala alkalické denaturace v elektroforetic‑ kém pufru (20 min. při 4°C), desetiminutová elek‑ troforéza (1,2 V/cm, 300 mA), 2x neutralizace 1 ml Trisu po 5 min., barvení 100 μl roztoku GelRed (1 μl GelRed/3 ml H2O; 30 min.) a promytí destilovanou H2O (6 min.). Po fixaci 50 μl methanolu se prepa‑ ráty nechaly uschnout na suchém, tmavém místě. Z každého vzorku byly připraveny dva preparáty podle již dříve popsaného postupu (20). Před hod‑ nocením byly preparáty zvlhčeny destilovanou H2O a přikryty krycím sklem. Měření poškozené DNA bylo prováděno po‑ mocí fluorescenčního mikroskopu BX51 (Olympus, Japonsko) propojeného s kamerou CCD-1300B (VDS, Vosskuhler, Německo) a obrazovou analýzou Lucia Comet Assay 7,00 (Laboratory Imaging, ČR). Stupeň

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

poškození DNA byl v každé buňce stanoven jako procento vycestované DNA z celkového množ‑ ství DNA v jádře (Tail DNA). Z každého vzorku bylo změřeno 500 buněk a z naměřených hodnot byl spočítán medián, který charakterizoval kvalitu DNA ve spermiích vyšetřovaného jedince. Obrázek 1 do‑ kumentuje vzhled „komet“ připravených ze spermií.

Halosperm K přípravě preparátů jsme používali komerčně do‑ stupný kit (HalotechDNA, Španělsko) a při zpraco‑ vání vzorků jsme postupovali podle pokynů vý‑ robce. Po oschnutí preparátů bylo pod světelným mikroskopem hodnoceno procentuální zastoupení zdravých spermií (H), tj. spermií s intaktní DNA, dále fragmentovaných spermií (F), tj. spermií s frag‑ mentovanou DNA a/nebo poruchou kondenzace chromatinu, a degenerovaných spermií (D) v 500 buňkách/osobu (Obrázek 2).

Obr. 1. Spermie zpracované kometovým testem. Šipka ukazuje nukleoid spermie s nepoškozenou DNA, trojúhelník nukleoid spermie s vysokým stupněm fragmentace DNA a hvězdička nukleoid somatické buňky, pravděpodobně leukocytu Fig. 1. Sperm processed by comet assay. The arrow indicates the nucleoid of sperm with intact DNA, the triangle shows the sperm with a high degree of DNA fragmentation and the asterisk shows the nucleoid of somatic cells, presumably leukocyte

VÝSLEDKY Porovnání výsledků získaných kometovým testem a Halospermem

Obr. 2. Spermie zpracované testem na disperzi chromatinu – Halosperm. Bílá šipka ukazuje zdravou spermii (H) s rozptýleným chromatinem kolem hlavičky („halo“ efekt), černá šipka ukazuje spermii s fragmentovanou DNA (F), černý trojúhelník spermii degenerovanou (D) Fig. 2. Sperm processed by chromatin dispersion assay (Halosperm). The white arrow indicates healthy sperm (H) with a dispersed chromatin around the head („halo“ effect), the black arrow indicates the sperm with fragmented DNA (F) and the black triangle shows the degenerated sperm (D)

Korelační analýza potvrdila dobrou shodu mezi výsledky obou metod, tj. nárůst v počtu spermií ka‑ tegorie F v Halospermu korespondoval s nárůstem hodnot Tail DNA v kometovém testu (Obrázek 3). Výsledky Halospermu navíc korelovaly s motilitou, tj. se stoupajícím procentem pohyblivých sper‑ mií (kategorie a+b) stoupalo i procento spermií s intaktní DNA (Obrázek 4a). Mezi výsledky kome‑ tového testu a motilitou se nám podobný vztah prokázat nepodařilo (Obrázek 4b).

Porovnání integrity DNA ve spermiích v jednotlivých skupinách Výsledky hodnocení integrity DNA v jednotlivých skupinách pacientů shrnuje tabulka 1. Při hodno‑ cení kometovým testem obě sledované skupiny pacientů vykazovaly výrazně vyšší poškození DNA ve spermiích než kontroly, zatímco s pomocí Ha‑

Ces Urol 2016; 20(4): 317–325

321

322

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Obr. 3. Korelace mezi výsledky kometového testu a testu na disperzi chromatinu (Halosperm), r = Pearsonův korelační koeficient Fig. 3. Correlation between the results of comet assay and chromatin dispersion assay (Halosperm), r = Pearson correlation coefficient

Obr. 5. Srovnání výsledků kometového testu a Halospermu u kontrolních jedinců, pacientů s infertilitou a cévními poruchami mužských pohlavních orgánů. SD – směrodatná odchylka; ***p < 0,001; čísla ve sloupcích uvádějí počet vyšetřených jedinců Fig. 5. Comparison of the results between the comet assay and chromation dispersion assay (Halosperm) in the control subjects and the patients with infertility or vascular disorders of the male reproductive organs. SD – standard deviation; *** p < 0.001; numbers in the columns indicate the number of analyzed subjects

Ces Urol 2016; 20(4): 317–325

Obr. 4. Korelace mezi pohyblivostí spermií a výsledků testu na (a) disperzi chromatinu – Halosperm a (b) fragmentaci DNA – kometový test; r = Pearsonův korelační koeficient Fig. 4. Correlation between the sperm motility and the results of test on (a) chromatin dispersion – Halosperm and (b) DNA fragmentation – comet assay; r = Pearson correlation coefficient

lospermu se podařilo prokázat statisticky význam‑ né zvýšení fragmentované DNA oproti kontrolám pouze u infertilit (Obrázek 5). Z hodnot kometového testu v kontrolním sou‑ boru byla se spolehlivostí 0,9 stanovena hladina poškození 32% Tail DNA jako horní mez jednostran‑ ného 95% tolerančního intervalu (21). Ve skupině

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Tab. 1. Výsledky vyšetření spermií u kontrol a pacientů s neplodností a cévními poruchami mužských pohlavních orgánů (MPO). Tab. 1. The results of sperm examination in the control subjects and the patients with infertility or vascular disorders of the male reproductive organs (MRO) Skupina

kontroly

N

32

Věk (roky) Průměr ± SD

Kometový test Tail DNA (%) Průměr ± SD

34,3 ± 8,2

Halosperm

Motilita

H (%) Průměr ± SD

F (%) Průměr ± SD

(a + b) Průměr ± SD

20,84 ± 5,79

87,61 ± 5,90

9,96 ± 4,98

52,26 ± 13,70

neplodnost

24

35,9 ± 8,2

34,26 ± 5,96

72,70 ± 21,88

19,56 ± 11,62

43,21 ± 13,97

cévní poruchy MPO

26

28.8 ± 5,9

26,98 ± 6,29

82,92 ± 12,38

12,63 ± 9,40

43,65 ± 12,52

N – počet vyšetřených jedinců, SD – směrodatná odchylka, H – spermie s intaktní DNA, F – spermie s fragmentovanou DNA a/nebo narušenou strukturou chromatinu

infertilit tuto hranici překračovalo 14 z 22 jedinců, u cévních poruch MPO to byli pouze čtyři jedinci ze 26, ale dalších deset mělo hodnoty na horní hranici tolerančního intervalu (28–31,95 % Tail DNA).

DISKUZE V naší kontrolní skupině dosáhla průměrná hod‑ nota Tail DNA detekovaná ve spermiích kome‑ tovým testem zhruba 21 %, zatímco hodnoty zjištěné u neplodných mužů a mužů s cévními poruchami MPO byly výrazně vyšší. K podobným závěrům, pokud jde o fertilní a infertilní jedince, dospěli také Irvin a kol. (22). Naproti tomu jiní auto‑ ři pomocí této metody nezjistili žádné rozdíly mezi fertilními a infertilními muži s normozoospermií a infertilními muži s astenozoospermií, u všech skupin průměrné hladiny fragmentované DNA dosahovaly 20 % (13). Na základě výsledků kometového testu jsme spočítali hodnotu 32 % Tail DNA jako horní mez tolerančního intervalu vymezující jedince s vysoký‑ mi hladinami fragmentované DNA, což je hodnota téměř identická s limitem DFI 30 %, stanoveným pro zatím nejpoužívanější metodu k hodnocení integrity DNA ve spermiích – SCSA. Zatímco ve skupině infertilit tuto hranici překročilo více jak 60 % vyšetřených jedinců, u cévních poruch MPO to bylo jen 15 %. Ačkoliv korelační analýza proká‑ zala dobrou shodu mezi výsledky kometového testu a Halospermu, pomocí Halospermu se nám rozdíly ve fragmentaci DNA spermií mezi kontrolní

skupinou a skupinou s cévními poruchami MPO nepodařilo prokázat. Přitom u těchto pacientů byla popsána zvýšená instabilita DNA v důsledku zvý‑ šeného oxidačního stresu (23). K objasnění těchto rozdílů je nezbytné rozšíření vyšetřovaných skupin, zpřesnění diagnóz a hlubší analýza anamnézy pa‑ cientů. Uvádí se, že se stoupajícím věkem stou‑ pá i poškození DNA ve spermiích, neboť spermie mužů mezi 36 a 57 lety vykazovaly výrazně vyšší hladiny fragmentované DNA než spermie mužů mezi 20 a 35 lety (24). Nelze tedy zcela vyloučit, že určitou roli v rozdílech mezi našimi skupinami mohl sehrát i rozdílný věk, protože kontrolní a ze‑ jména neplodní muži v průměru již patřili spíše do starší věkové kategorie (34±8 a 36±8 roků), zatímco většina pacientů s cévními poruchami MPO nepře‑ kročila třicátý rok života (29±6 roků). I v kometovém testu tito pacienti měli nižší hodnoty Tail DNA než infertility, stále se ale statisticky významně lišili od kontrol. V tomto případě se nám kometový test osvědčil jako citlivější metoda než Halosperm. Uvádí se, že zvýšená fragmentace DNA je spo‑ jená se zhoršenou pohyblivostí spermií (16, 25). V našem souboru skutečně výsledky Halospermu korelovaly s motilitou. Naopak pomocí kometo‑ vého testu se nám podobný vztah nepodařilo prokázat. Zřejmě je to způsobeno tím, že kometový test – na rozdíl od Halospermu (ale také SCSA) – neodráží počet buněk s fragmentovanou DNA, ale nejčastější hladinu poškození DNA ve vyšetřo‑ vaných buňkách. Závěrem lze shrnout, že se nám kometový test osvědčil jako vhodná doplňková metoda ke stan‑

Ces Urol 2016; 20(4): 317–325

323

324

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

dardnímu vyšetření kvality spermatu. Je sice časově náročnější než SCSA a zatím nemá ani mezinárodně standardizovaný protokol, ani definovaný horní li‑ mit DFI, takže údaje získané na různých pracovištích se často výrazně liší. Je to ale metoda dostatečně citlivá a umožňuje analýzu i minimálního množství

buněk. V praxi by tak mohla významně přispět k identifikaci příčin infertility i k posouzení vhod‑ nosti spermií pro techniky asistované reprodukce.

Poděkování Podpořeno grantem IGA MZd ČR NT/13770

LITERATURA 1. Saleh RA, Agarwal A, Nelson DR, et al. Increased sperm nuclear DNA damage in normozoospermic infertile men: a prospective study. Fertil Steril 2002; 78: 313–318. 2. Nallella KP, Sharma RK, Aziz N, et al. Significance of sperm characteristics in the evaluation of male infertility. Fertil Steril 2006; 85: 629–634. 3. Agarwal A, Allamaneni SS. Sperm DNA damage assessment: a test whose time has come. Fertil Steril 2005; 84: 850–853. 4. Lewis SE, Agbaje I, Alvarez J. Sperm DNA tests as useful adjuncts to semen analysis. Syst Biol Reprod Med 2008; 54: 111–125. 5. Agarwal A, Said M. Role of sperm chromatin abnormalities and DNA damage in male infertility. Hum Reprod Update 2003; 9: 331–345. 6. Evgeni E, Charalabopoulos K, Asimakopoulos B. Human sperm DNA fragmentation and its correlation with conventional semen parameters. J Reprod Infertil 2014; 15: 2–14. 7. Lin MH, Kuo-Kuang Lee R, Li SH, et al. Sperm chromatin structure assay parameters are not related to fertilization rates, embryo quality, and pregnancy rates in in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection, but might be related to spontaneous abortion rates. Fertil Steril 2008; 90: 352–359. 8. Muriel L, Garrido N, Fernández JL, et al. Value of the sperm deoxyribonucleic acid fragmentation level, as measured by the sperm chromatin dispersion test, in the outcome of in vitro fertilization and intracy‑ toplasmic sperm injection. Fertil Steril 2006; 85: 371–383. 9. Singh A, Agarwal A. The role of sperm chromatin integrity and DNA damage on male infertility. Open Reprod Sci J 2011; 3: 65–71. 10. Coccuza M, Sikka SC, Athayade KS, et al. Clinical relevance of oxidative stress and sperm chromatin damage in male infertility: An evidence based analysis. Int Braz J Urol 2007; 33: 603–621. 11. Dvořák M, Matejovičová M. Principy a využití kometové analýzy při detekci poškození DNA. Chem Listy 2008; 102: 977–983. 12. Schmid TE, Eskenazi B, Baumgartner A, et al. The effects of male age on sperm DNA damage in healthy nonsmokers. Hum Reprod 2007: 22: 180–187. 13. Hughes CM, Lewis SEM, McKelvey-Martin V, et al. A comparison of baseline and induced DNA damage in human spermatozoa from fertile and infertile men, using modified comet assay. Mol Hum Reprod 1996; 2: 613–619. 14. Evenson DP, Larson KL, Jost LK. Sperm chromatin Structure assay: Its clinical use for detecting sperm DNA fragmentation in male infertility and comparisons with other techniques. J Androl 2002; 23: 25–43. 15. Fernández JL, Muriel L, Rivero MT, et al. The sperm chromatin dispersion test: a simple method for the determination of sperm DNA fragmentation. J Androl 2003; 24: 59–66. 16. Peluso G, Palmieri A, Cozza PP, et al. The study of spermatic DNA fragmentation and sperm motility in infertile subjects. Arch Ital Urol Androl 2013; 85: 1–13. 17. World Health Organization (1999). WHO laboratory manual for the examination of human semen and semen-cervical mucus interaction, 4th edn. Cambridge University Press, Cambridge, UK, ISBN 9780521645997.

Ces Urol 2016; 20(4): 317–325

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

18. World Health Organization (2010). WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, 5th edn. World Health Organization, Geneva, Switzerland, ISBN 978 92 4 154778 9. 19. Rubes J, Rybar R, Prinosilova P, et al. Genetic polymorphisms influence the susceptibiliy of men to sperm DNA damage associated with exposure to air pollution. Mutat Res 2010; 683: 9–15. 20. Novotná B, Topinka J, Solanský I, et al. Impact of air pollution and genotype variability on DNA da‑ mage in Prague policemen. Toxicol Lett 2007; 172: 34–47. 21. Owen DB. Handbook of Statistical Tables, Addison-Wesley publishing Company, Massachusetts Palo Alto London, 1962. 22. Irvine DS, Twigg JP, Gordon EL, et al. DNA integrity in human spermatozoa: relationships with semen quality. J Androl 2000; 21: 33–44. 23. Agarwal A, Makker K, Sharma R. Clinical relevance of oxidative stress in male factor infertility: an update. Am J Reprod Immunol 2008; 59: 2–11. 24. Singh NP, Muller ChH, Berger RE. Effects of age on DNA double-strand breaks and apoptosis in human sperm. Fertil Steril 2003; 80: 1420–1430. 25. Talebi AR, Vahidi S, Aflatoonian A, et al. Cytochemical evaluation of sperm chromatin and DNA integrity in couples with unexplained recurrent spontaneous abortions. Andrologia 2012; 44: 462–470.

Soutěž ČUS o nejlepší původní vědeckou práci publikovanou v časopise Česká urologie

2016

Soutěž ČUS

Všechny původní vědecké práce publikované v časopise Česká urologie v roce 2016 budou do soutěže zařazeny automaticky Podmínkou zařazení je, že první autor bude urolog Vítězné práce budou vyhlášeny na Výroční konferenci ČUS 2017 Následně budou výsledky zveřejněny v časopisu Česká urologie a na webových stránkách ČUS

Ces Urol 2016; 20(4): 317–325

325

326

KAZUISTIKA

RARITNÍ HISTOLOGICKÝ NÁLEZ MALIGNÍHO TUMORU VYCHÁZEJÍCÍHO Z LOŽISKA ENDOMETRIÓZY LEDVINY RARE HISTOLOGICAL FINDING OF A MALIGNANT TUMOR ARISING FROM RENAL ENDOMETRIOSIS

Katarína Otavová1, Roman Zachoval1,2, Jaroslav Jarabák1, Hana Melínová3, Blanka Rosová4, Ondrej Hes5 Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha Univerzita Karlova, 1. lékařská a 3. lékařská fakulta, Praha 3 Radiodiagnostické oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha 4 Oddělení patologie a národní referenční laboratoř TSE-CJN, Thomayerova nemocnice, Praha 5 Fakultní Nemocnice v Plzni a Univerzita Karlova, Lékařská fakulta v Plzni, Šiklův Ústav Patologie, Plzeň

1

2

Došlo: 25. 8. 2016 Přijato: 15. 10. 2016 Kontaktní adresa: MUDr. Katarína Otavová Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice Vídeňská 800, 140 59 Praha 4 Krč [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno farmaceutickou firmou.

SOUHRN Otavová K, Zachoval R, Jarabák J, Melínová H, Rosová B, Hes O. Raritní histologický nález malig‑ ního tumoru vycházejícího z ložiska endometriózy ledviny.

Ces Urol 2016; 20(4): 326–331

Endometrióza postihující ledvinu je sama o sobě raritním onemocněním, její maligní transfor‑ mace ještě raritnější. Zde prezentujeme extrémně vzácný případ nálezu smíšeného mezenchymálně epiteliálního tumoru – Mülleriánského karcino‑ sarkomu, vycházejícího z ložiska endometriózy v ledvině.

KLÍČOVÁ SLOVA Extragonadální endometrióza, maligní transfor‑ mace, Mülleriánský karcinosarkom, tumor ledviny.

SUMMARY Otavová K, Zachoval R, Jarabák J, Melínová H, Rosová B, Hes O. Rare histological finding of a malignant tumor arising from renal endome‑ triosis. Renal endometriosis is a very rare disease. Its malignant transformation is even rarer. We pre‑ sent an extremely uncommon case of a mixed mesenchymal and epithelial tumor – Müllerian

KAZUISTIKA

carcinosarcoma arising from an endometriosis of a kidney.

KEY WORDS Extragonadal endometriosis, maligmant transfor‑ mation, Müllerian carcinosarcoma, kidney tumor.

………

ÚVOD Endometrióza je benigní estrogen-dependentní progresivní onemocnění postihující ženy v re‑ produkčním věku. Je definovaná jako přítom‑ nost funkčních endometriálních žláz a stromatu mimo jejich obvyklou lokalizaci. 1–5 % postihuje močový trakt (1, 2). Její maligní transformace je extrémně vzácná (3, 4, 5, 6). Prezentujeme pří‑ pad šedesátileté pacientky v postmenopauzálním období, u které se vyvinul Mülleriánský karcinosar‑ kom v ložisku endometriózy lokalizované v levé ledvině.

KAZUISTIKA Pět let před stanovením diagnózy byla u 60leté pacientky náhodně při vyšetření magnetickou re‑ zonancí (MR) břicha nalezená cysta levé ledvin v rámci diagnostiky lumbalgií a bolestí břicha způ‑ sobených vertebrogenními obtížemi. Vyšetřující praktický lékař odeslal pacientku do péče ambu‑ lantního urologa, který v rámci vstupního vyšetření provedl ultrasonografické vyšetření ledvin, které korelovalo s nálezem na MR. Cysta byla popsaná jako simplexní, hladkých okrajů s anechogenním obsahem asi 300 ml. Ultrasonografická vyšetření ledvin se dále prováděla v šestiměsíčních interva‑ lech a vykazovala stacionární stav. Po třech letech sledování se pacientka dostavila k praktickému lékaři pro nechutenství, progresivní hubnutí a polakisurii. V rámci celkového vyšetření byla provedena základní laboratorní vyšetření krve a kompletní vyšetření moči, která byla s negativním nálezem, a urologické vyšetření. Při ultrasonogra‑ fickém vyšetření ledviny byla zjištěna progrese objemu cysty z 300 ml na 700 ml, přítomnost sept

Obr. 1. CT vyšetření: cystický útvar v horním pólu ledviny – kraniální část Fig. 1. CT: axial section at the level of cystic formation in the upper pole of kidney – cranial part

Ces Urol 2016; 20(4): 326–331

327

328

KAZUISTIKA

a kalcifikací ve stěně cysty. Následně indikované CT vyšetření břicha a malé pánve zjistilo septova‑ nou cystu s kalcifikacemi ve stěně klasifikovanou jako Bosniak 3 a retroperitoneální lymfadenopatii (obrázky 1, 2). Pacientka byla na základě CT závěru indiko‑ vaná k operační revizi. Peroperačně byl odeslán vzorek cysty k histologickému vyšetření, při kte‑ rém byl zjištěn suspektní uroteliální karcinom a na základě tohoto nálezu byla provedena levostran‑ ná nefroureterektomie a lymfadenektomie levé‑ ho retroperitonea. Pakety uzlin byly odstraněny z paraaortálního prostoru z oblasti kraniálně od hilových cév až po zkřížení močovodu s ilickými cévami kaudálně. Při definitivním histologickém nálezu bylo zjiš‑ těno, že cysta byla vystlaná pravidelným urotelem, který přes dysplastický epitel navazoval na invazivní karcinosarkom infiltrující parenchym ledviny (ob‑ rázek 3). V některých úsecích byly součástí tumoru snopce hladké svaloviny, které přecházely v úseky

vzhledu endometria včetně endometriálních žlázek (obrázek 4). Nádor prostupovaly rozsáhlé úseky nekróz s početnými mikrokalcifikacemi. Lymfangi‑ opatie v přilehlých tkáních byla masivní. Vlastní pa‑ renchym ledviny v okolí tumoru vykazoval známky chronické pyelonefritidy, ve vzdálenějších úsecích byl parenchym prakticky beze změn, ale i tam se nádor lymfogenně propagoval. Všechny dodané uzliny byly prostoupeny výše popsaným tumorem. Preparát byl odeslán ke druhému čtení na další dvě pracoviště, jedno v České republice a druhé v USA. Nález byl uzavřen jako high grade karcinom Mülle‑ riánského původu nejspíše Mülleriánský karcinosar‑ kom, který nepochybně vychází z endometriózy a infiltruje ledvinu a její okolní tkáně. Pooperační průběh byl bez komplikací a pa‑ cientka byla po osmi dnech propuštěna do do‑ mácího ošetřování. V pooperačním průběhu bylo zaznamenáno stacionární zhoršení renálních funk‑ cí, hodnota glomerulární filtrace dosahovala 0,90 ml/s/1,73m2 a hodnota kreatininu 100 μmol/l.

Obr. 2. CT vyšetření: cystický útvar ledviny se septy a kalcifikacemi ve stěně klasifikovaný jako cysta Bosniak 3 – kaudální část Fig. 2. CT: axial section at the level of cystic formation of a kidney with septum and calcifications in cysts wall classified as Bosniak III – caudal part

Ces Urol 2016; 20(4): 326–331

KAZUISTIKA

Obr. 3. Histologické vyšetření preparátu tumoru ledviny: karcinosarkom v levé části obrázku, v pravém horním rohu parenchym ledviny s glomeruly, zvětšení 100x Fig. 3. Histological specimen of kidney tumor – carcinosarcoma on the left part of the picture, on the right part renal parenchyma with glomeruli, ZOOM 100x

Obr. 4. Histologické vyšetření preparátu tumoru ledviny: ložisko endometriózy s endometriálními žlázkami, zvětšení 100x Fig. 4. Histological specimen of kidney tumor – focus of endometriosis with endometrial glands on the left part of the picture, ZOOM 100x

Ces Urol 2016; 20(4): 326–331

329

330

KAZUISTIKA

Po stanovení definitivního histologického nále‑ zu byla onkourologickým týmem indikována adju‑ vantní onkologická léčba, která spočívala vzhledem ke zhoršení renálních funkcí v redukované dávce tří cyklů kombinované chemoterapie: paclitaxel + karboplatina (CBDCA AUC 5), kterou pacientka zvládla bez komplikací. Po třech měsících od ukončení chemoterapie proveden restaging onemocnění. Vyšetření CT hrudníku, břicha a malé pánve prokázalo nález mediastinální a pravostranné hilové lymfadenopa‑ tie, lymfadenopatie v levé axile a retroperitoneální lymfadenopatie. Nedlouho poté pacientka zemřela na respirační selhání.

DISKUZE Endometrióza všeobecně postihuje premeno‑ pauzální ženy. Velmi vzácně postihuje postmeno‑ pauzální ženy na hormonální estrogenní substituci nebo ženy s hormonálně aktivními tumory nad‑ ledvin s produkcí endogenních estrogenů (1, 2). Celkové postižení močového traktu tvoří 1–5 % všech případů endometriózy. Postihuje především močový měchýř a uretery v poměru 8:1. Její výskyt v ledvině je velmi sporadický a v literatuře lze na‑ leznout ojedinělé kazuistiky (7, 8, 9, 10) Klinický projev endometriózy ledviny je roz‑ manitý – od zcela němého (8) přes cyklické obtíže ve spojitosti s menstruací (11), syndrom chronické bolesti až po objemný subkapsulární hematom (7) v závislosti na lokalizaci endometriózy. Stanovení diagnózy těchto případů je pro nespecifické projevy velmi těžké. Vodítkem k diagnóze může být suspekce na toto onemocnění při cyklických obtížích premenopauzálních žen. Z dostupných vyšetření jsou základem diagnostiky zobrazovací metody (ultrasonografie, CT, MR) a eventuálně i diagnostická laparoskopie s odběrem biopsie (12). Zásadním krokem bývá histologická verifikace nálezu zpravidla již při chirurgickém řešení kom‑ plikací. Terapie se odvíjí dle závažnosti a rozsahu onemocnění a spočívá v léčbě chirurgické nebo hormonální. Radikální chirurgická terapie dosahuje lepších výsledků (13).

Ces Urol 2016; 20(4): 326–331

V malém počtu případů je výskyt endomet‑ riózy spojen s maligní transformací cestou dys‑ plazie a vzniku atypické endometriózy (3, 4, 6, 14). Nejvíc frekventovaně se v ložiscích endometriózy nacházejí endometriální karcinom, karcinom z vo‑ dojasných buněk a low-grade serózní karcinom. Všechny tyto tumory mají lepší prognózu než méně frekventované tumory jako Mülleriánský karcinosarkom, endometroidní stromální sarkom a seromucinózní border-line tumory, které se vyznačují velmi agresivním klinickým průběhem a špatnou prognózou (15). Stran diagnostiky malignity kromě morfologic‑ kého a histologického nálezu je důležité prokázat i jeho původ v endometrióze. Atypická endome‑ trióza a na endometrium vázané neoplazie sdílejí genomové alterace jako např. PTEN mutace, ARI D1A mutace, CTNNB1(beta catenin), KRAS a PIK3CA mutace (15). Imunohistochemická analýza vzorků nádorů vycházejících z endometriózy ukazuje pozitivitu cytokeratinu 7 a negativitu cytokeratinu 20. Z va‑ riabilních markerů se vyskytují CA 125, CA 19–9. Zatímco často chybí estrogenové a progesteronové receptory, HNF-1b bývá up-regulován (6, 15, 16, 17). Mülleriánský karcinosarkom jako samostatná jednotka v extragenitální lokalizaci je extrémně vzácná (18, 19). V jakékoli lokalizaci, ať už genitální nebo extragenitální, se vyznačuje vysokou agre‑ sivitou, rychlou progresí a špatnou prognózou. Adekvátní způsob terapie zůstává do dnešního dne nejistý. Výsledky léčby se za posledních tři‑ cet let nezlepšily ani přes pokroky v adjuvant‑ ní onkologické terapii. Primární volbou léčby zůstává chirurgická resekce, ale vysoký výskyt metastáz a relapsů vyžaduje adjuvantní terapii. Signifikantní rozdíl v jednotlivých přístupech je dobře patrný ve specifickém přežití, které je pro kombinaci radioterapie a chemoterapie 31 měsí‑ ců, pro samotnou radioterapii 15 a chemoterapii 14 měsíců. Sekvenovaně podávaná terapie snižu‑ je výskyt toxických nežádoucích účinků a záro‑ veň snižuje mortalitu o 50–80 %. Výsledky léčby u pokročilých nádorů jsou však stejně špatné u obou metod adjuvance a nepřináší žádný be‑ nefit v celkovém přežití (20).

KAZUISTIKA

ZÁVĚR Mülleriánský karcinosarkom ledviny pocháze‑ jící z ložiska endometriózy je extrémně vzácné maligní onemocnění. Na maligní transforma‑

ci endometriózy je při klinické a histologické diferenciální diagnostice nutné myslet při výskytu endometriózy v jakékoli lokalizaci, především u žen v postmenopauzálním věku.

LITERATURA 1. Antonelli A, Simeone C. Update on Urinary tract Endometriosis. European Urological Review. 2008; 3(1): 113–114. 2. Noel JC, Anaf V. Ureteral Müllerian carcinosarcoma (mixed Müllerian tumor) associated with endomet‑ riosis occuring in patient with concentrated soy isoflavones supplementation. Arch Gynecol Obstet. 2006 Oct; 274(6): 389–392. 3. Condi-Pafiti A, Spanidou-Carvouni H, Papadias K, et al. Malignant neoplasms arising in endometriosis: clinocopathological study of 14 cases. Clin Exp Obstet Gynecol. 2004; 31(4): 302–304. 4. Stern RC, Dash R, Bentley RC, et al. Malignacy in endometriosis: frequency and comparison of ovarian and extraovarian types. Int J Gynecol Pathol. 2001 Apr; 20(2): 133–139. 5. Clement PB, Scully RE. Extrauterine mesodermal (Müllerians) adenosarcoma: a clinicopathologic analysis od five cases. Am J Clin Pathol. 1978 Mar; 69(3): 275–283. 6. Gadduci A, Lanfredini N, Tana R. Novel insights on malignant transformation of endometriosis into ovarian carcinoma. Gynecol Endocrinol. 2014 Jun 6: 1–6. 7. Maccagnano C, Freschi M, Ghezzi M, et al. Kidney endometriosis. Minerva Urol Nefrol 2013 Jun; 65(2): 157–159. 8. Dirim A, Celikkaya S, Aygun C, et al. Renal endometriosis presenting with a giant subcapsular hema‑ toma. Fertil Steril. 2009 jul; 92(1): 391. 9. Dutta P, Bhat MH, Bhansali A, Kumar V. A young woman with endometriosis of kidney. Saudi Med J. 2006 Feb; 27(2): 244–246. 10. Rousselot F, Liard-Meillon ME. Renal endometriosis. Report of a case. Prog. Urol 1996 Dec; 6(6): 936–939. 11. Razzaghi MR, Rahjoo T, Golshan A. Endometriosis with pure urinary symptoms. Urolol. J. 2009; 6: 132–134. 12. Válek V, Mechl M. Diferenciální diagnostika cystických lézí ledvin. Urol. listy 4(2). 13. Pal DK. Urinary tract endometriosis. Indian J. Surg. 2004 Jan/Feb; 66(1): 41–43. 14. Guo DH, Pang SJ, Shen Y. Atypical endometriosis: a a clinopathologic study of 163 cases. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2008 Nov; 43(11): 831–834. 15. Schmidt D, Ulrich U. Endometriosis-related ovarian tumors. Pathologe 2014 Jul; 35(4): 348–354. 16. Gallardo A, Prat J. Müllerian adenosarcoma: a clinocopatologic and immunohistochemical study of 55 cases challenging the existence of adenofibroma. Am J Surg Pathol. 2009 Feb; 33(2): 278–288. 17. Tanaka K, Kobayashi Y, Shibuya H, et al. Primary retroperitoneal Müllerian adenocarcinoma arising from endometriosis. J Obstet Gyneacol Res. 2014 Jun; 40(6): 1823–1827. 18. Huang GS Arend RC, Sakaris A, et al. Extragenital adenosarcoma: a case report, review of literature, and management discussion. Gynecol Oncol. 2009 Dec; 115(3): 472–475. 19. Clarke BA, Mulligan AM, Irving JA, et al. Müllerian adenosarcomas with unusual growth patterns: stagging issues. Int. J. Gynecol Pathol. 2011 Jul; 30(4): 340–347. 20. Kathan R, Senger JL. Uterine Carcinosarcomas (Malignant Mixed Müllerian Tumors): A review with special emphasies in management. Obset Gynecol Int 2011; 2011: 470795.

Ces Urol 2016; 20(4): 326–331

331

332

KAZUISTIKA

HIBERNOM JAKO PŘEKVAPIVÝ NÁLEZ PŘI EXSTIRPACI PERIRENÁLNÍHO TUMORU HIBERNOMA AS A SURPRISING FINDING DURING PERIRENAL TUMOUR EXSTIRPATION

Jan Novák1, Lukáš Fišer1, Quynh Anh Do1, Jaroslav Jílek1, Petra Beroušková2, Michal Michal3, Lubomír Hyršl1 Urologické oddělení, Oblastní nemocnice Kladno, a.s. Patologické oddělení, Oblastní nemocnice Kladno, a.s. 3 Šiklův ústav patologie, LF v Plzni UK a Fakultní nemocnice Plzeň

1

2

Došlo: 11. 9. 2016 Přijato: 2. 12. 2016 Kontaktní adresa: MUDr. Jan Novák Urologické oddělení Oblastní nemocnice Kladno, a.s. Vančurova 1548, 272 59 Kladno e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno farmaceutickou firmou.

SOUHRN Novák J, Fišer L, Do QA, Jílek J, Beroušková P, Michal M, Hyršl L. Hibernom jako překvapivý nález při exstirpaci perirenálního tumoru. V následující kazuistice prezentujeme 71letého pacienta, kterému byla provedena exstirpace pra‑ vostranného perirenálního atypického tumoru, je‑ hož histopatologická analýza zjistila raritní benigní nádor z hnědé tukové tkáně – hibernom.

Ces Urol 2016; 20(4): 332–338

KLÍČOVÁ SLOVA Hibernom, lipom, benigní nádor ledviny, perirenální tumor, resekce ledviny, exstirpace.

SUMMARY Novák J, Fišer L, Do QA, Jílek J, Beroušková P, Michal M, Hyršl L. Hibernoma as a surprising finding during perirenal tumour exstirpation. We present a case report of a 71-year old male who underwent perirenal tumour exstirpation. The histopathological finding showed a rare benign brown adipose tissue tumour – a hibernoma.

KEY WORDS Hibernoma, lipoma, benign kidney tumour, peri‑ renal tumour, nephron-sparing kidney resection, exstirpation.

………

ÚVOD Bavíme-li se o zhoubných či nezhoubných ná‑ dorech ledvin, máme ve většině případů na mys

KAZUISTIKA

li epiteliální nádory. Kromě těchto nádorů se ale můžeme setkat i s nádory mezenchymálními, tedy z pojivové tkáně, jejichž nejběžnějším zástupcem v případě ledviny je angiomyolipom. Jedná se o vzácné nádory s širokým spektrem biologické‑ ho chování od zcela benigních po vysoce ma‑ ligní s velmi závažnou prognózou (1). Vzhledem k ubikvitní distribuci pojivových tkání v organizmu nejsou mezenchymální nádory pro ledviny speci‑ fické a mnohdy je prakticky nemožné určit, zda-li se jedná o nádor ledviny či jiné retroperitoneální struktury.

KAZUISTIKA Jednasedmdesátiletý pacient byl vyšetřen urolo‑ gem pro epizodu asymptomatické makroskopické hematurie, kdy byl na CT zjištěn tumor močového měchýře a objemný tumor vycházející z oblasti hilu pravé ledviny. Nejprve byla provedena transuretrální resekce tumoru močového měchýře, histologicky se jed‑ nalo o uroteliální papilokarcinom pT1 GII, který byl radikálně odstraněn s plánem pravidelné dispen‑ zarizace urologem. Následně byl pacient plánovaně přijat k časné exstirpaci zmíněného pravostranného perirenál‑ ního tumoru ve druhé době. CT nález popisoval neostře ohraničené hypodenzní ložisko denzity -4 až +4 HU o rozměrech 6,4 × 6,8 × 9,1 cm v těs‑ ném kontaktu s pravostrannou nedilatovanou ledvinnou pánvičkou a odtlačující proximální třetinu pravého močovodu dorzálně bez jeho zjevného útlaku (obrázky 1–3). Jako vedlejší nález byla zjištěna cholecystolitiáza a difuzní postižení jater nejspíše charakteru cirhózy v terénu portál‑ ní hypertenze. Byl proveden otevřený výkon z pravostranné‑ ho subkostálního řezu. Po přehlédnutí peritoneál‑ ní dutiny s nálezem pohmatově nerovných jater a hmatnou cholecystolitiázou byl laterokolickým přístupem vypreparován dolní pól ledviny, od něhož mediálně byl patrný objemný tumor, kte‑ rý se již makroskopicky jevil jako jasně tukový (v porovnání s podkožní tukovou tkání pouze

mírně tužší konzistence). Od tumoru byly ostře harmonickým skalpelem odpreparovány sousedí‑ cí struktury – dolní dutá žíla, hilové cévy, ledvinná pánvička a močovod. Při preparaci pánvičky došlo k její laceraci s nutností zavedení JJ stentu a její sutury pokračujícím stehem. Vzhledem k perope‑ račnímu histopatologickému vyšetření, kdy byl nález předběžně označen jako angiomyolipom, nebyla provedena nefrektomie. Ve spolupráci s chirurgem byla v jedné době provedena i plá‑ novaná cholecystektomie pro výše zmíněnou cholecystolitiázu. Výkon byl proveden v antibio‑ tické profylaxi intravenózním cefotaximem 2 g po osmi hodinách do celkového množství tří dávek. První pooperační dny byl průběh přiměřený náročnosti výkonu. Pátý pooperační den došlo při extrakci permanentního močového katétru k dislokaci JJ stentu, který byl následně znovu za‑ veden ve snaze zajistit adekvátní drenáž ledvinné pánvičky po její plastice. Po reinzerci JJ stentu však došlo k výraznému zvýšení sekrece (z 75 ml/den až na 1400 ml/den) ze dvou kapilárních Easy-flo® drénů zavedených do lůžka po exstirpovaném nádoru a po žlučníku. Byla provedena úprava polohy JJ stentu pro možné zalomení jeho distál‑ ního konce (dle nativního nefrogramu) flexibilním cystoskopem pod skiaskopickou kontrolou, avšak bez žádaného efektu. Opakovaný biochemic‑ ký rozbor čirého sekretu překvapivě svědčil pro serom (kreatinin 87 μmol/l, urea 5,8 mmol/l, pro‑ tein 18,4 g/l) – vzhledem k CT i peroperačnímu palpačnímu nálezu suspektních cirhotických jater byl sekret považován za ascitický transsudát. Operační rána se zhojila per primam intentionem. Průběh hospitalizace byl komplikován rozvojem průjmového onemocnění s pozitivním průkazem antigenu i toxinu Clostridium difficile. Po přijetí protiepidemických opatření a přelé‑ čení pacienta perorálním vankomycinem došlo k časnému ústupu průjmů. Po týdnu se začal po‑ stupně snižovat výdej z drénů, jež byly následně dvanáctý a dvacátý pooperační den extrahová‑ ny. Pacient byl ve stabilním stavu propuštěn do domácí péče. Peroperační histopatologický nález an‑ giomyolipomu byl přehodnocen na atypický

Ces Urol 2016; 20(4): 332–338

333

334

KAZUISTIKA

Obr. 1. CT, koronární řez, arteriální fáze: neostře ohraničené ložisko lokalizované mediálně od pravé ledviny Fig. 1. CT scan, coronal section, arterial phase: a lesion lacking well-circumscribed margins located medially to the right kidney

Obr. 2. CT, koronární řez, vylučovací fáze: nedilatovaná pánvička pravé ledviny Fig. 2. CT scan, coronal section, excretory phase: a non-dilated right renal pelvis

Ces Urol 2016; 20(4): 332–338

KAZUISTIKA

Obr. 3. CT, sagitální řez, vylučovací fáze: pravý močovod bez zjevného útlaku probíhající dorzálně od tumoru, v žlučníku patrná cholecystolitiáza Fig. 3. CT scan, sagittal section, excretory phase: a right ureter with no obvious compression running dorsally to the tumour, a cholecystolithiasis in the gallbladder is apparent lipomatózní tumor. Po zaslání preparátů k ex‑ pertnímu posouzení byl po sérii imunohistoche‑ mických a molekulárně biologických vyšetření nález na základě morfologie, imunohistoche‑ mické pozitivity proteinu S-100 a molekulárně biologické absence overexprese genu MDM2 definitivně označen jako hibernom, tedy benigní nádor z hnědé tukové tkáně. V rámci urologicko-onkologického týmu bylo s ohledem na benignitu nálezu rozhodnuto o dis‑ penzarizaci pacienta bez aktuální nutnosti adju‑ vantní terapie. Kontrolní cystoskopie tři měsíce po transuretrální resekci uroteliálního papilokarcinomu prokázala drobnou povrchovou recidivu v jizvě po předchozím výkonu indikovanou k transuretrální resekci. Kontrolní CT s tříměsíčním odstupem po exstirpaci perirenálního tumoru vpravo prokázalo pouze přiměřené pooperační změny v uvedené oblasti bez známek recidivy (obrázek 4). V době vyšetření měl pacient rozvinuté výrazné otoky až charakteru anasarky včetně ascitu a bilaterálního fluidothoraxu nejspíše na podkladě hepatopatie

toxonutritivní etiologie nejasné příčiny. Plánovaná transuretrální resekce recidivy tumoru močového měchýře byla tedy odložena do zlepšení stavu. Bě‑ hem hospitalizace na interním oddělení však došlo k ischemické cévní mozkové příhodě s pravostran‑ nou symptomatikou na podkladě prokázaného ischemického ložiska frontálně vlevo s následným úmrtím pacienta.

DISKUZE Hnědá tuková tkáň se fyziologicky vyskytuje přede‑ vším interskapulárně (dále subkutánně na stehně, v oblasti krku a supraklavikulárně, vzácně intramus‑ kulárně na stehně, retroperitoneálně a intratho‑ rakálně) (2) u novorozenců a hibernujících savců, pro které je důležitým zdrojem tepelné energie na rozdíl od dospělých, kteří k jejímu získání musí využít třesovou termogenezi kosterními svaly (3). Ve srovnání s bílou tukovou tkání mají adipocy‑ ty hnědé tukové tkáně vysoký obsah glykogenu,

Ces Urol 2016; 20(4): 332–338

335

336

KAZUISTIKA

Obr. 4. CT, koronární řez, vylučovací fáze: kontrolní vyšetření po třech měsících od exstirpace tumoru bez průkazu recidivy, jako vedl. nález patrný ascites perihepaticky Fig. 4. CT scan, coronal section, excretory phase: control imaging three months after the tumour exstirpation with no signs of relapse; ascitic fluid surrounding liver is apparent

Obr. 5. Histopatologický nález (hematoxylin-eosin, zvětšení 100×, Nomarského diferenciální interferenční kontrast, foto: J. Novák) Fig. 5. Histopathological finding (H&E stain, magnification 100×, Nomarski differential interference contrast, photo: J. Novák)

Ces Urol 2016; 20(4): 332–338

KAZUISTIKA

cholesterolu a fosfolipidů (4) a v jejich cytoplazmě nacházíme četné drobné tukové vakuoly, jejichž velký celkový povrch umožňuje snadnější uvolnění energie. Dále je vzhledem k metabolické aktivitě tkáně patrná její výrazná vaskularizace (5), což spo‑ lečně s velkým množstvím mitochondrií s vysokým obsahem železa způsobuje hnědé zabarvení tkáně (6). Pro urologa je jistě zajímavostí, že hnědá tuková tkáň byla dlouhou dobu jedinou známou lokalizací β3-adrenergních receptorů, které byly později pro‑ kázány v buňkách detruzoru močového měchýře a jejichž terapeutické ovlivnění ve smyslu stimulace je možné látkou mirabegron (Betmiga®). Hibernomy (za svůj název vděčí výskytu u hi‑ bernujících savců, jak již bylo zmíněno výše), někdy označované jako fetální lipomy či lipomy z embry‑ onálního tuku, jsou vzácné benigní tumory tukové tkáně tvořící pouze 1,6 % benigních lipomatózních tumorů a 1,1 % všech lipomatózních tumorů (4). Vyskytují se průměrně ve věku 38 let s mírnou pre‑ dominancí u mužů ve srovnání s ženami v poměru 3:2 (2). Pouze 5 % hibernomů se vyskytuje u dětí a dospívajících (4). Kromě přirozeného výskytu hně‑ dé tukové tkáně (viz výše) mohou být hibernomy lokalizovány např. v hrtanu, prsní žláze – adeno‑ hibernom (7) či děloze – leiomyohibernom (5, 6, 8). Našemu případu obdobný je nález hibernomu koncentricky obklopujícího ureter (9). Charakteristickým mikroskopickým nálezem u hibernomu jsou četné eosinofilní granulární mul‑ tivakuolární adipocyty různého stupně diferenciace s centrálně uloženými jádry bez atypií a prominu‑ jícími jadérky (obrázek 5) – eventuální přítomnost mitóz není znakem malignity (10). Diferenciálně diagnosticky je nutné hibernomy odlišit od ostatních lipomatózních tumorů, přede‑ vším od atypického lipomatózního tumoru (někdy také nazývaný jako dobře diferencovaný liposar‑ kom), což může být obtížné v případě lipomatóz‑

ní varianty hibernomu (11), dále od lipoblastomu a myxoidního liposarkomu, k čemuž slouží imuno‑ histochemická a molekulárně genetická vyšetření. Pro úplnost je jistě vhodné uvést, že v rámci renálního karcinomu se může vyskytovat vzácná varianta z pěnitých buněk, která může zdánlivě připomínat hibernom, histologicky se však jed‑ ná o papilární či jinak nespecifikovaný (NOS – not otherwise specified) renální karcinom s gradin‑ gem III dle Fuhrmanové (12). Radiodiagnostický nález není pro hibernom specifický. Ultrasonograficky je možné detekovat uniformně hyperechogenní dobře ohraničenou strukturu s dopplerovsky prokazatelnou hypervas‑ kularizací. Na CT je většinou patrné dobře ohrani‑ čené ložisko s vícečetnými septy a různou mírou postkontrastního sycení. Při vyšetření MRI se jeví jako solidní heterogenní masa mírně hypointenziv‑ ní ve srovnání s podkožní tukovou tkání v T1 váže‑ ných sekvencích, které mohou zachytit i zvýšenou vaskularizaci. Při PET vykazuje léze nespecifickou výraznou FDG aviditu, což je dáno spíše vystup‑ ňovaným metabolizmem glukózy než růstovou aktivitou tumoru (4). Dosud nebyl dokumentován jednoznačný pří‑ pad lokální rekurence či dokonce metastatického růstu, a to ani u hibernomů, které nebyly odstra‑ něny kompletně (6). Zvažované případy maligní transformace nakonec prokázaly výskyt myxoid‑ ního či pleomorfního liposarkomu (5).

ZÁVĚR Hibernom je velmi raritní benigní nádor hnědé tu‑ kové tkáně s excelentní prognózou, který se může vyskytovat v mnoha rozličných lokalizacích v lid‑ ském těle. Urolog a patolog by měli na tuto entitu pomýšlet v diferenciální diagnóze lipomatózních nádorů retroperitonea.

LITERATURA 1. Katabathina VS, Vikram R, Nagar AM, Tamboli P, Menias CO, Prasad SR. Mesenchymal Neoplasms of the Kidney in Adults: Imaging Spectrum with Radiologic-Pathologic Correlation 1. RadioGraphics. 2010; 30(6): 1525–1540.

Ces Urol 2016; 20(4): 332–338

337

338

KAZUISTIKA

2. Furlong MA, Fanburg–Smith JC, Miettinen M. The Morphologic Spectrum of Hibernoma. The American Journal of Surgical Pathology. 2001; 25(6): 809–814. 3. Silbernagl S, Despopoulos A. Atlas fyziologie člověka. 6. vyd., zcela přepracované a rozšířené, vyd. 3. české. Praha: Grada; 2004. 4. Mavrogenis A, Coll-Mesa L. Soft tissue: Hibernomas. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. 2013; (1). 5. Printable – Hibernoma – Surgical Pathology Criteria – Stanford University School of Medicine [Internet]. [citován 11. září 2016]. Dostupné z: http://surgpathcriteria.stanford.edu/softfat/hibernoma/ printable.html 6. Weiss SW, Goldblum JR, Enzinger FM. Enzinger and Weiss‘ soft tissue tumors. Philadelphia, PA: Mosby Elsevier; 2008; 475–479. 7. Damiani S, Panarelli M. Mammary adenohibernoma. Histopathology. 1996; 28(6): 554–555. 8. Chen KTK. Uterine Leiomyohibernoma. International Journal of Gynecological Pathology. 1999; 18(1): 96–97. 9. Gülmez I, Doğan A, Balkanli S, Yilmaz U, Karacagil M, Tatlişen A. The first case of periureteric hiber‑ noma. Case report. Scand J Urol Nephrol. duben 1997; 31(2): 203–204. 10. Fletcher, Christopher DM. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon: IARC, 2013. Print. 11. Reis-Filho JS, Cruz J, Valbueva CRD, Schmitt FC. Lipoma-like hibernoma: an atypical lipoma/well‑ -differentiated liposarcoma mimicker. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial J Bras Patol Med Lab. 2002; 38(4). 12. Petersson F, Sperga M, Bulimbasic S, et al. Foamy cell (hibernoma-like) change is a rare histopatho‑ logical feature in renal cell carcinoma. Virchows Arch. 2014 Jun; 465(2): 215–224.

Ces Urol 2016; 20(4): 332–338

INFORMACE

VÝSLEDKY SOUTĚŽE ČUS O NEJLEPŠÍ VĚDECKOU PUBLIKACI ZA ROK 2015 Dne 20. 10. 2016 proběhlo v rámci slavnostního večera 62. výroční konference České urologické společnosti ČLS JEP udílení cen ČUS za nejlepší vědecké publikace za rok 2015. Do soutěže bylo přihlášeno celkem 21 pu‑ blikací ve čtyřech kategoriích, hodnoceno bylo v kategorii A šest publikací, v kategorii B sedm pu‑ blikací, v kategorii C jedna publikace a v katego‑ rii D čtyři publikace. Komise pro udílení cen ČUS za nejlepší vědeckou publikaci byla složena z 22 členů a na sekretariát ČUS přišlo celkem 17 obálek s hodnocením. Dva hodnotitelé v kategorii C a D nedodrželi metodiku hodnocení, protože uvedli stejnou pozici u více prací (v kategorii D) nebo neplatnou pozici (v kategorii C). Výbor ČUS ČLS JEP všem členům Komise děkuje za aktivní přístup.

Výsledky tajného hlasování jsou následující: Kategorie A – Původní vědecká práce publikovaná v časopise s IF 1. místo: Krhut J, Gärtner M, Sýkora R, Hurtík P, Burda M, Lu‑ ňáček L, Zvarová K, Zvara P. Comparison between uroflowmetry and sonouroflowmetry in recording of urinary flow in healthy men. Int J Urol 2015; 22(8): 761–765. IF 2.409 2. místo: Milos Broďák, Jan Tomášek, Jaroslav Pacovský, Lukáš Holub, Petr. Urological surgery in elderly patients: results and complications. Clinical Interventions in Aging 2015; 10: 379–385. IF 2.077 3. místo: Viktor Soukup, Marta Kalousová, Otakar Čapoun, Roman Sobotka, Zuzana Breyl, Michal Pešl, Tomáš

Zima, Tomáš Hanuš. Panel of Urinary Diagnostic Markers for Non-Invasive Detection of Primary and Recurrent Urothelial Urinary Bladder Carcinoma. IF 1.426 4. místo: Krhut J, Navratilova M, Sykora R, Jurakova M, Gärtner M, Mika D, Pavliska L, Zvara P. Intravesical instillati‑ on of onabotulinum toxin A embedded in inert hydrogel in the treatment of idiopathic overactive bladder – double blind randomized pilot study. Scand J Urol 2015; 50(3): 200–205. IF 1.247 5. místo: Otakar Čapoun, Viktor Soukup, Marta Kalousová, Roman Sobotka, Michael Pešl, Tomáš Zima, Tomáš Hanuš. Diagnostic Importance of Selected Protein Serum Markers in the Primary Diagnostics of Pro‑ state Cancer. Urol Int. 2015 Dec; 95(4): 429–435. doi: 10.1159/000431364. Epub 2015 Jul 7. IF 1.426 6. místo: Ivan Trávníček, Jindřich Branžovský, Kristýna Kalu‑ sová, Ondřej Hes, Luboš Holubec, Kevin Bauleth Pele, Tomáš Ürge, Milan Hora. Tissue Biomarkers in Predicting Response to Sunitinib Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma. ANTICANCER RE‑ SEARCH 2015; 35: 5661–5666. IF 1.83

Kategorie B – Původní vědecká práce publikovaná v časopise Česká urologie 1. místo: Petr Morávek, Miloš Broďák, Josef Košina, Abdul‑ baset Hafuda, Petr Prošvic, Hynek Šafránek, Petr Morávek jr. Komplikace po radikální prostatektomii otevřeným a laparoskopickým přístupem, srovnání výsledků podle Clavienova systému klasifikace. Ces Urol 2015; 19(1): 56–63.

Ces Urol 2016; 20(4): 339–340

339

340

INFORMACE

2. místo: Michal Staník, Jan Doležel, Ivo Čapák, Daniel Ma‑ cík, Jiří Jarkovský, Eva Lžičařová, Marcela Vagun‑ dová, Martin Šustr, David Miklánek. Krátkodobé onkologické výsledky po radikální prostatektomii s rozšířenou pánevní lymfadenektomií a s nálezem uzlinových metastáz. Lze pomýšlet na úspěch bez systémové léčby? Ces Urol 2015; 19(2): 137–144. 3. místo: Michal Balík, Petr Hušek, Lukáš Holub, Josef Košina, Miloš Broďák. Laparoskopická cystektomie – první zkušenosti. Ces Urol 2015; 19(3): 194–200. 4. místo: Pavel Drlík, Jiří Kočárek. Sedmileté zkušenosti s apli‑ kací rázových vln u mužů s induratio penis plastica (IPP). Ces Urol 2015; 19(4): 296–303. 5. místo: Daniela Kovářová, Samuel Vokurka, Olga Dolejšová, Milan Hora, Jana Kuntscherová, Boris Kreuzberg, Zdeněk Chudáček. Lymfomy urogenitálního traktu (Urogenital lymphoma). Ces Urol 2015; 19(3): 201–209. 6. místo: Miroslav Hanuš, Michaela Matoušková, Vlasta Králo‑ vá, Jan Hiblbauer jr., Jakub Szewczyk, Radek Sýkora, Riad Sabra, Peter Tomaštík, Jiří Paseka. Imunostimu‑ lace polybakteriálním lyzátem (Urivac®) v prevenci recidivujících infekcí dolních močových cest. Ces Urol 2015; 19(1): 33–43.

Kategorie C – Monografie nebo postgraduální učební text (rozsahu min. 50 stran, s ISBN) 1. místo: Tomáš Hanuš, Petr Macek, Otakar Čapoun, Zdeněk Dítě, Radim Kočvara, Květoslav Novák, Michal Pešl, Yvona Pichlíková, Monika Purmová, Josef Sedláček,

Ces Urol 2016; 20(4): 339–340

Roman Sobotka, Viktor Soukup, Zuzana Val’ová, Vladimír Vobořil, Roman Zachoval, Libor Zámeč‑ ník. Urologie pro mediky. 1 vyd. Praha: Karolinum, 2015: 306 s.

Kategorie D – Video publikované v časopise Česká urologie 1. místo: Milan Hora, Viktor Eret, Petr Stránský, Tomáš Ürge, Tomáš Pitra, Kristýna Kalusová, Jiří Ferda, Ondřej Hes. Laparoskopická resekce tumorů ledvin. Ces Urol, 2015; 19(2): 103–105. 2. místo: Milan Hora, Viktor Eret, Petr Stránský, Tomáš Ürge, Jiří Ferda, Ondřej Hes. Jednoportová laparoskopická (LESS-laparo-endoscopic single-site surgery) nefre‑ ktomie. Ces Urol 2015; 19(1): 83–85. 3. místo: Milan Hora, Viktor Eret, Petr Stránský, Ivan Tráv‑ níček, Olga Dolejšová, Kristýna Kalusová, Tomáš Pitra, Zdeněk Chudáček, Ondřej Hes. Fotoselektivní vaporizace prostaty (PVP) s laparoskopickou diverti‑ kulektomií (LD) močového měchýře. Ces Urol 2015; 19(3): 185–187. 4. místo: Milan Hora, Petr Stránský, Viktor Eret, Kristýna Ka‑ lusová, Tomáš Pitra, Ondřej Hes. Laparoskopická resekce leiomyomu trigona močového měchýře. Ces Urol 2015; 19(4): 253–255. Pravidla pro udílení cen ČUS za nejlepší publikaci, složení komise pro udílení cen ČUS a další podrobnos‑ ti jsou dostupné na: http://www.cus.cz/pro-odborni‑ ky/vzdelavani/publikace/ Výhercům blahopřejeme! V Praze, 20. 10. 2016

INFORMACE

62. VÝROČNÍ KONFERENCE ČESKÉ UROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČESKÉ BUDĚJOVICE 2016 62ND CZECH UROLOGICAL SOCIETY ANNUAL CONFERENCE IN ČESKÉ BUDĚJOVICE 2016

Aleš Petřík prezident 62. výroční konference ČUS Kontaktní adresa: MUDr. Aleš Petřík, Ph.D. Urologické oddělení Nemocnice České Budějovice, a.s. B. Němcové 585/54, 370 87 České Budějovice e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno farmaceutickou firmou. Foto: autor

……… Po deseti letech se opět Výroční konference České urologické společnosti vrátila do Českých Budějovic. Oproti minulé konferenci bylo za místo konání vy‑ bráno Výstaviště a to pavilony T a Z, které jsou jediné schopné poskytnout prostory pro průběh konference. Konference proběhla ve třech dnech od 19. do 21. října 2016. Odpoledne prvního dne konference bylo vyhrazeno pro výukové kurzy České akade‑ mie urologie s tématy: Praktický pohled na léčbu nádorů močového měchýře, Náhlé příhody v an‑ drologii; Hormonální léčba v andrologické praxi,

Chlamydiové infekce v klinické praxi a Současné trendy v léčbě striktur přední uretry u muže. Po skončení kurzů byla konference slavnostně zahájena v prostorách výstavy. Večer proběhlo setkání výboru České urolo‑ gické společnosti se zahraničními hosty a primáři v prostorách zámku Hluboká nad Vltavou. Zde bylo též předáno čestné členství v ČUS profesoru Andreji Borówkovi. Ve čtvrtek 20. října započalo vlastní odborné jednání. V ranním bloku vyzvaných přednášek jsme měli možnost přivítat zástupce Evropské asocia‑ ce urologů, profesora Montorsiho s přednáškou na téma budoucnost robotické chirurgie. Dále pak přednášky profesorů Lottmanna a Borówky a přednášky představitelů Polské, Slovenské a Ma‑ ďarské urologické společnosti. Tento blok uzavřela vyzvaná sdělení mladých českých a slovenských urologů, a to MUDr. Rybára Cytology in diagnostics of bladder tumours and outcomes of our clinical practice a MUDr. Stejskala Role of MRI/TRUS fusion in current diagnostic algorithm of prostate cancer. Přenosy živě přenášených operačních výkonů byly tento rok zaměřeny na operační terapii be‑ nigní hyperplazie prostaty. Operace byly provádě‑ ny v Thomayerově nemocnici (MUDr. M. Záleský a MUDr. P. Macek) a v Nemocnici České Budějovice (MUDr. O. Köhler a MUDr. J. Ženíšek). Jako obvykle

Ces Urol 2016; 20(4): 341–344

341

342

INFORMACE

se jednalo o nejvíce navštívenou část odborného programu. Počátek odpoledního programu byl tradičně vyhrazen kurzu Evropské školy urologie (European School of Urology), jehož tématem byla diagnostika a léčba benigní hyperplazie prostaty. Přehledné

přednášky přednesli profesoři John Heesakkers za Holandska a Evangelos Liatsikos z Řecka. Přednášky byly doplněny kazuistikami připravenými mladými urology, a to MUDr. Prouzou a MUDr. Hradcem. Čtvrteční jednání pak zahrnovala první část od‑ borného programu.

Obr. 1. Plenární schůze České Urologické společnosti; profesor Babjuk přednáší zprávu o činnost Fig. 1. Plenary session of Czech Urological Association, professor Babjuk is presenting the Annual report

Obr. 2. Profesor Babjuk předává MUDr. Pochovi čestné členství ČUS Fig. 2. MUDr. Poch awarded the Honorary Membership of CUS by professor Babjuk

Ces Urol 2016; 20(4): 341–344

Obr. 3. MUDr. Petřík blahopřeje Prof. Borówkovi k udělení čestného členství ČUS Fig. 3. MUDr. Petřík congratulates to professor Borówka to awarding the Honorary Membership of CUS

INFORMACE

V průběhu dne pak proběhlo satelitní sympo‑ zium zlatého sponzora ČUS firmy Astellas a sym‑ pozia firem GlaxoSmithKline a Herbacos Recordati. Paralelně s lékařským programem proběhl pro‑ gram sekce sester, v rámci kterého se uskutečnil workshop s tématem péče o endoskopické přístro‑

je a ve vlastním programu pak bylo prezentováno celkem dvacet sdělení týkajících se jak odborné té‑ matiky, tak i problémů vyplývajících z práce sestry. Čtvrteční společenský večer konaný v prosto‑ rách pavilonu Z byl zahájen vyhlášením cen Čes‑ ké urologické společnosti pro nejlepší publikace

Obr. 4. Profesor Hora přebírá všechna ocenění v kategorii nejlepší video za rok 2015 Fig. 4. Professor Hora is receiving all prices in category Best Video for 2015 year

Obr. 5. Profesor Montrorsi Fig. 5. Professor Montrorsi

Obr. 6. Profesor Babjuk předává docentu Kočvarovi Medaili Eduarda Hradce Fig. 6. Associated professor Kočvara awarded the Eduard Hradec Medal by professor Babjuk

Ces Urol 2016; 20(4): 341–344

343

344

INFORMACE

vydané v roce za rok 2015 v kategoriích: Původní vědecká práce publikovaná v časopisu s IF, Původní vědecká práce publikovaná v časopise Česká uro‑ logie, Monografie nebo postgraduální učební text a Video. K příjemnému strávení večera pak přispělo vystoupení skupiny Black Bottom. Pateční jednání bylo zaměřeno zejména na onkologickou problematiku, dětskou urologii, kde vystoupil i host profesor Lottmann z Francie, a terapii litiázy s úvodní přednáškou Dr. Havránka z Londýna. V pátek proběhla plenární schůze ČUS, na je‑ jímž počátku byla předána Medaile Eduarda Hrad‑ ce doc. Radimovi Kočvarovi, čestná členství ČUS doc. Michaelu Urbanovi a MUDr. Janu Pochovi. Výbor ČUS pak referovat o své činnosti v uplynu‑ lém roce. Celkem se konference zúčastnilo 534 lékařů a 267 sester. Bylo prezentováno 10 vyzvaných před‑ nášek, 80 diskutovaných a 36 nediskutovaných posterů a 18 videí. Konferenci provázela i dopro‑ vodná výstava, za účasti 48 firem. V průběhu konference měli nejen mladí uro‑ logové možnost si prakticky na trenažerech vy‑ zkoušet pod vedením lektorů nejen základy la‑ paroskopických a robotických výkonů, ale letos i transuretrální resekce prostaty a holmium enu kleace prostaty. Jako organizátor jsem velmi rád, že odborná sdělení měla vysokou úroveň a konference proběh‑

Ces Urol 2016; 20(4): 341–344

Obr. 7. Prof. Babjuk předává docentu Urbanovi čestné členství ČUS Fig. 7. Associated professor Urban awarded the Honorary Membership of CUS by professor Babjuk la v přátelském ovzduší, které umožnilo neformální setkání všech i mimo odborné diskuze. Do roku před příští výroční konferencí proto přeji všem hod‑ ně štěstí a úspěchů, organizátorům pevné nervy a na shledanou příští rok v Plzni. MUDr. Aleš Petřík, Ph.D. Prezident 62. Výroční Konference ČUS ČLS JEP V Českých Budějovicích 12. 12. 2016

20

TH

1997

2016

• LET / YEARS •

České urologie CZECH UROLOGY ŠÉFREDAKTOŘI Zakladatel a šéfredaktor časopisu v letech 1997–2006: doc. MUDr. František Záťura, CSc. Od roku 2007 časopis vede a rozvíjí prof. MUDr. Milan Hora, Ph.D. SOUČASNÁ VÝKONNÁ REDAKČNÍ RADA doc. MUDr. Ladislav Jarolím, CSc., doc. MUDr. Radim Kočvara, CSc. MUDr. Milan Král, Ph.D., doc. MUDr. Jan Krhut, Ph.D., doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D.

20 ❱ 290 ❱ 617 LET

AUTORŮ

Časopis České urologické společnosti ČLS JEP

ČLÁNKŮ

pre-chemo indikace

Zkrácená informace o léčivém přípravku XTANDI: Název: Xtandi 40 mg měkké tobolky. Složení léčivého přípravku: enzalutamidum 40 mg. Indikace: Léčba dospělých mužů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována; u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo po léčbě docetaxelem. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 160 mg (čtyři 40 mg tobolky) jako jedna perorální dávka. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět. Zvláštní upozornění: Při zahájení léčby má být stanoven přehled současně podávaných léčivých přípravků, protože enzalutamid je silný induktor enzymů. Je třeba se vyhnout současné-

mu podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu nebo provádět monitoraci INR. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Xtandi pacientům s anamnézou epileptických záchvatů nebo jiných predispozičních faktorů nebo kteří současně užívají léčivé přípravky, jež snižují práh vzniku epileptických záchvatů. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů se závažnou poruchou jater bylo zjištěno zvýšení poločasu léku, klinický význam zůstává neznámý. Ze studie AFFIRM byli vyloučeni pacienti se závažnými kardiovaskulárními chorobami (infarkt myokardu v posledních 6 měsících, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání NYHA III a IV). Současné podávání enzalutamidu nemělo žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu. Interakce: Doporučuje se vyhnout nebo podávat s opatrností silné in-

hibitory nebo induktory CYP2C8 nebo snížit dávku enzalutamidu na 80 mg. Enzalutamid je silný induktor enzymů a při současném užívání přípravků, které jsou substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGT1A1, by měla být hodnocena případná ztráta farmakologických účinků během prvního měsíce léčby a měla by být zvážena úprava dávky. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které jsou substráty pro P-gp, podávat s opatrností nebo upravit dávku. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Enzalutamid může mít středně závažný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje Pacienti, u kterých se vyskytly epileptické záchvaty nebo jiné predisponující faktory, by měli být poučeni o riziku. Nežádoucí účinky: Velmi časté: návaly horka a bolest hlavy, časté: neutropenie, zrakové halucinace, úzkost, kognitivní porucha, poruchy paměti, hypertenze, suchá kůže,

svědění. K epileptickému záchvatu došlo u 0,4 % pacientů léčených enzalutamidem a u 0,1 % pacientů léčených placebem. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Nizozemsko. Registrační číslo: EU/1/13/846/001. Zvláštní opatření pro uchovávání: Žádné zvláštní podmínky. Doba použitelnosti 3 roky. Poslední revize textu: 11/2015. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, podmínky viz www. sukl.cz. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku dostupné na www.ema.europa.eu nebo na adrese Astellas Pharma s.r.o., Meteor Centre Office Park, Sokolovská 100/94, 186 00 Praha 8, ČR. Refrence: 1. Sanda MG et al. N Engl J Med 2008; 358: 1250–61.

Česká urologie CZECH UROLOGY. Detrusor. Normo active. Urethral sphincter Lumbosacral. Suprapontine Detrusor. Overactive. Urethral sphincter

Recommend Documents