CYMEVENE (ROCHE) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Cymevene 500 mg poeder voor oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING De actieve stof is ganciclovir. Cymevene 500 mg poeder voor oplossing voor infusie: de actieve stof is aanwezig in de vorm van natriumganciclovir (546,0 mg), wat overeenstemt met 500 mg ganciclovir per flacon. Voor de hulpstoffen, zie sectie: "Lijst van hulpstoffen". 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor infusie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Cymevene intraveneus is aangewezen voor de behandeling van cytomegalovirusinfecties die het leven of de visus in gevaar brengen bij immunogedeprimeerde patiënten (iatrogene immunodeficiëntie ten gevolge van een orgaantransplantatie of behandeling met cytostatica, immunodeficiëntie ten gevolge van AIDS). De betrokken cytomegalovirusinfecties zijn : retinitis, colitis, oesofagitis, pneumonie, hepatitis, andere viscerale locaties en een ernstige systemische infectie zonder andere gedocumenteerde viscerale locatie. Cymevene is ook aangewezen voor vroegtijdige behandeling van getransplanteerde patiënten die CMV-seropositief zijn of een orgaan krijgen van een CMV-seropositieve donor of CMV in de urine of het broncho-alveolair vocht excreteren vóór de transplantatie. De veiligheid en de doeltreffendheid van ganciclovir bij weinig ernstige CMV-infecties, aangeboren of neonatale CMV-infecties of geïnfecteerde maar niet-immunogedeprimeerde patiënten werden niet onderzocht. Diagnose Er moeten geschikte laboratoriumtests worden uitgevoerd om de zekerheidsdiagnose van cytomegalovirusinfectie te stellen. Een dergelijke diagnose mag niet louter worden gebaseerd op het aantonen van antistoffen tegen CMV. Vele mensen hebben immers antistoffen tegen CMV, zonder daarom een actieve infectie te ontwikkelen. De diagnose van CMV-infectie zou moeten worden bevestigd door cultuur van het virus in monsters of door opsporing van antigenen door middel van CMV-specifieke immunochemische reagentia (o.m. specifieke CMV-antistoffen) of een monoklonale antistof. Bij vermoeden van CMV-retinitis zou de precieze diagnose moeten worden gebaseerd op het typische aspect van de netvliesletsels samen met een positieve cultuur van het bloed, urine of andere bronnen of monsters. Zonder tests die de aanwezigheid van een actieve CMV-infectie bevestigen, moet men uitermate voorzichtig zijn bij het stellen van de diagnose louter op grond van de histologische kenmerken (zoals de aanwezigheid van inclusies in biopsies) of de klinische tekenen en symptomen. Wijze van behandeling In een open studie bij 200 immunodeficiënte patiënten vertoonden ongeveer 80% van de patiënten met een CMV-retinitis of -colitis en 72% van de patiënten met een CMV-pneumonie een gunstige klinische respons op Cymevene intraveneus (5 mg/kg om de 12 uur gedurende 14 tot 21 dagen). Na 21 dagen behandeling met Cymevene zijn de culturen van de verschillende monsters negatief bij ongeveer 90% van de patiënten. - Onderhoudsbehandeling Een hoog percentage van de patiënten die immunogedeprimeerd blijven, zou na stopzetting van de initiële behandeling hervallen. Een gecontroleerde studie toont aan dat een onderhoudsdosis met Cymevene in een dosering van 25 tot 35 mg/kg/week de tijd tot
recidief significant verlengt. 4.2 Dosering en wijze van toediening Standaarddosering (patiënten met een normale nierfunctie) a) Initiële behandeling Infuus met een constante snelheid van 5 mg per kg gedurende 1 uur, te herhalen om de 12 uur (10 mg/kg/dag). De behandeling wordt 14 tot 21 dagen voortgezet. Als de ziekte voortschrijdt (na stopzetting van de behandeling of onder onderhoudsbehandeling), moet de initiële behandeling worden hervat. b) Onderhoudsbehandeling 6 mg/kg/dag 5 dagen per week (of 5 mg/kg/dag 7 dagen per week). De onderhoudsbehandeling moet worden voorbehouden voor patiënten bij wie aangetoond is dat de functie van het immuunstelsel niet hersteld is en die daarom een hoger risico van recidief lopen. c) Vroegtijdige behandeling De doses en toedieningsschema’s van ganciclovir voor vroegtijdige behandeling zijn verre van uniform. Een mogelijk schema is 5mg/kg 2x per dag gedurende 7 tot 14 dagen, gevolgd door 5 mg/kg/dag tot dag 100. Bijzondere richtlijnen voor dosering Nierinsufficiëntie: Het serumcreatinine of de creatinineklaring moeten van dichtbij worden gevolgd. De dosering moet worden aangepast volgens de creatinineklaring, zoals in de onderstaande tabellen vermeld (zie paragraaf: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en paragraaf: Farmacokinetische eigenschappen). Uitgaande van het serumcreatinine kan men de creatinineklaring (ml/min.) ramen door middel van de volgende formule: Bij mannen = (140 - leeftijd [jaar]) x (lichaamsgewicht [kg]) (72) x (0,011 x serumcreatinine [micromoles/l]) Bij vrouwen = 0,85 x de waarde bij mannen
CrCl
startdosis van ganciclovir
onderhoudsdosis van ganciclovir
≥ 70 ml/min
5.0 mg/kg om de 12h
5.0 mg/kg/dag
50-69 ml/min
2.5 mg/kg om de 12h
2.5 mg/kg/dag
25-49 ml/min
2.5 mg/kg/dag
1.25 mg/kg/dag
10-24 ml/min
1.25 mg/kg/dag
0.625 mg/kg/dag
< 10 ml/min
1.25 mg/kg 3x/week na de hemodialyse
0.625 mg/kg 3x/week na de hemodialyse
Kinderen : De veiligheid en de doeltreffendheid van ganciclovir werden niet onderzocht bij kinderen en dus ook niet bij congenitale en neonatale CMV-infecties (zie paragrafen: Speciale waarschuwingen en speciale voorzorgen bij gebruik en Farmacokinetiek (IV) in speciale klinische situaties, Pediatrie). Bij toediening van Cymevene aan kinderen en adolescenten is de grootste voorzichtigheid geboden aangezien Cymevene op lange termijn kankerverwekkend zou kunnen zijn en toxisch voor het voortplantingsstelsel. De voordelen van de behandeling moeten opwegen tegen de risico’s.
De IV dosering die tot dusver bij kinderen werd gegeven, is dezelfde als bij volwassenen, dus 5mg/kg/12 uur. Bejaarde patiënten : Bij bejaarden is de nierfunctie vaak verstoord. Derhalve moet de nierfunctie worden gemeten en moet de dosering van Cymevene worden aangepast aan de nierfunctie (zie nierinsufficiëntie). Patiënten met een ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombopenie of pancytopenie : zie paragraaf: “Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik” vooraleer de behandeling te starten. Als het bloedbeeld significant verslechtert tijdens behandeling met Cymevene, moet worden overwogen hematopoëtische groeifactoren toe te dienen en/of de behandeling te onderbreken (zie paragraaf: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en paragraaf: Bijwerkingen). Wijze van toediening : De Cymevene flesjes bevatten een poeder voor oplossing voor infusie. Cymevene mag enkel worden gegeven voor CMV-infecties die het leven of de visus van immuno-gedeprimeerde patiënten in gevaar brengen. Voor de bereiding van de oplossing voor infusie, zie paragraaf: Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering. OPGELET: - Cymevene mag enkel worden gegeven na een TWEEDE VERDUNNING EN ENKEL ALS EEN TRAAG INFUUS (± 1 UUR) zie methode van bereiding paragraaf: (Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering). - Intraveneuze bolusinjectie of snelle IV injectie zijn verboden. Een te hoge plasmaconcentratie zou de toxiciteit van ganciclovir immers kunnen verhogen. - Cymevene mag niet intramusculair of subcutaan worden toegediend. Dat zou ernstige weefselirritatie kunnen veroorzaken, gezien de hoge pH van de gancicloviroplossing (pH 11). De aanbevolen dosering, de frequentie en infuussnelheid mogen niet worden overschreden. Voorzichtigheid is geboden bij het manipuleren van Cymevene (zie paragraaf: Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering). 4.3 Contra-indicaties Cymevene mag niet worden gebruikt bij overgevoeligheid voor ganciclovir, valganciclovir, valaciclovir, aciclovir of één van de hulpstoffen van Cymevene. Cymevene mag ook niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en tijdens de periode van borstvoeding (zie paragraaf: Zwangerschap en borstvoeding). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Vooraleer de behandeling met ganciclovir te starten, moet men de patiënten wijzen op de potentiële risico’s voor de foetus. In dierstudies is gebleken dat ganciclovir mutageen, teratogeen, aspermatogeen en kankerverwekkend is en bij de wijfjesdieren een negatieve invloed op de vruchtbaarheid heeft. Cymevene moet dus worden beschouwd als potentieel teratogeen en kankerverwekkend bij de mens; het zou dus kunnen dat Cymevene aangeboren afwijkingen en kanker veroorzaakt (zie paragraaf : Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). Cymevene veroorzaakt waarschijnlijk ook een tijdelijke of definitieve inhibitie van de spermatogenese. Vrouwen van vruchtbare leeftijd zouden tijdens de behandeling een doeltreffend voorbehoedsmiddel moeten gebruiken. Mannen moeten de raad krijgen tijdens de behandeling en gedurende minstens 90 dagen na het einde van de behandeling een condoom te gebruiken, behalve als het vaststaat dat de partner niet zwanger kan worden (zie paragraaf: Zwangerschap en borstvoeding, paragraaf: Bijwerkingen en paragraaf: Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). Bij toediening van Cymevene aan kinderen en adolescenten is uiterste voorzichtigheid geboden aangezien Cymevene op lange termijn kankerverwekkend zou kunnen zijn en toxisch voor het voortplantingsapparaat. De voordelen van de behandeling moeten opwegen tegen de risico’s. Tijdens behandeling met Cymevene werden gevallen van ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombopenie, pancytopenie, beenmergsuppressie en aplastische anemie waargenomen. Cymevene mag niet worden toegediend als het absolute aantal neutrofielen lager is dan 500 cellen/µl, als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/µl of als het hemoglobinegehalte lager is dan 8 g/dl (zie paragraaf: Dosering en wijze van toediening en paragraaf: Bijwerkingen). Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Cymevene bij patiënten die reeds een cytopenie vertonen, bij patiënten met antecedenten van medicamenteuze cytopenie en bij patiënten onder radiotherapie.
Het verdient aanbeveling het bloedbeeld (telling en formule) en het aantal bloedplaatjes te volgen tijdens de behandeling. Bij patiënten met nierinsufficiëntie kan een nauwer hematologisch toezicht noodzakelijk zijn. Bij patiënten die een ernstige leukopenie, neutropenie, anemie en/of trombopenie ontwikkelen, verdient het aanbeveling hematopoëtische groeifactoren te geven en/of de behandeling te onderbreken (zie paragraaf: Dosering en wijze van toediening, Speciale doseringsinstructies en paragraaf: Bijwerkingen). Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosering worden aangepast aan de creatinineklaring (zie paragraaf: Dosering en wijze van toediening, Speciale doseringsinstructies en paragraaf: Farmacokinetische eigenschappen, Farmacokinetiek in speciale populaties). Convulsies werden gerapporteerd bij patiënten die imipenem-cilastatine en ganciclovir kregen. Cymevene mag niet tegelijk met imipenem-cilastatine worden gegeven, behalve als de verwachte voordelen opwegen tegen de risico’s (zie paragraaf: Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Patiënten die worden behandeld met Cymevene en (a) didanosine, (b) geneesmiddelen waarvan geweten is dat ze het beenmerg onderdrukken (bijv. zidovudine) of (c) stoffen die een invloed hebben op de nierfunctie, moeten van dichtbij worden gevolgd op tekenen van verhoogde toxiciteit (zie paragraaf: Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Imipenem-cilastatine Convulsies werden gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met ganciclovir en imipenem-cilastatine. Die geneesmiddelen mogen dus niet tegelijk worden toegediend, behalve als de verwachte voordelen opwegen tegen de risico’s (zie paragraaf: Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Zidovudine Toediening van zidovudine aan patiënten die met ganciclovir per os worden behandeld, resulteert in een lichte (17%), maar statistisch significante toename van de AUC van zidovudine. Daarenboven verminderen de concentraties van ganciclovir in lichte mate bij gelijktijdige toediening van zidovudine, maar het verschil is niet statistisch significant. Aangezien zowel zidovudine als ganciclovir neutropenie en anemie kunnen veroorzaken, zullen sommige patiënten een gelijktijdige behandeling met beide geneesmiddelen in de gebruikelijke dosering niet verdragen (zie paragraaf: Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Didanosine De plasmaconcentraties van didanosine stijgen steeds bij gelijktijdige toediening van ganciclovir (intraveneus of per os). Bij toediening van ganciclovir 3 en 6 g per os stijgt de AUC van didanosine tussen 84 en 124%. Bij intraveneuze toediening van ganciclovir 5 en 10 mg/kg/dag stijgt de AUC van didanosine tussen 38 en 67%. De concentraties van ganciclovir veranderden niet klinisch significant. De patiënten moeten van dichtbij worden gevolgd op tekenen van toxiciteit van didanosine (zie paragraaf: Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Mycofenolaat mofetil Rekening houdende met de resultaten van een studie van éénmalige toediening in de aanbevolen dosis van mycofenolaat mofetil (MMF) per os en ganciclovir intraveneus en de effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van MMF en ganciclovir, mag men verwachten dat gelijktijdige toediening van die geneesmiddelen (die met elkaar kunnen wedijveren voor tubulaire secretie) de concentraties van het glucuronide van mycofenolzuur (MPAG) en van ganciclovir doen stijgen. We verwachten geen belangrijke veranderingen van de farmacokinetiek van mycofenolzuur (MPA), en de dosering van MMF moet niet worden aangepast. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die tegelijkertijd MMF en ganciclovir moeten krijgen, wordt de aanbevolen dosering van ganciclovir gegeven, maar de patiënten moeten wel van dichtbij worden gevolgd. Zalcitabine Er werden geen klinisch significante farmacokinetische veranderingen waargenomen na gelijktijdige toediening van ganciclovir en zalcitabine. Ganciclovir en zalcitabine kunnen allebei een perifere neuropathie veroorzaken, en de patiënten moeten dan ook worden gecontroleerd op het optreden van dergelijke neveneffecten. Stavudine Er werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening van stavudine en ganciclovir per os. Trimethoprim Er werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening van primethoprim en ganciclovir per os. De toxiciteit zou echter kunnen toenemen : beide geneesmiddelen kunnen immers het beenmerg onderdrukken. Gelijktijdige toediening is dus enkel aangewezen als de mogelijke voordelen opwegen tegen de risico’s. Andere antiretrovirale middelen In de concentraties die in de kliniek worden gebruikt, is het weinig waarschijnlijk dat er zich een synergistisch of antagonistisch effect op de inhibitie van het HIV zou voordoen in aanwezigheid van ganciclovir of op de inhibitie van CMV in aanwezigheid van diverse antiretrovirale middelen. Metabole interacties met bijvoorbeeld proteaseremmers of niet-nucleoside-reversed-transcriptase-inhibitoren (NNRTIs) zijn onwaarschijnlijk aangezien het P450-systeem geen rol speelt bij het metabolisme van valganciclovir en ganciclovir.
Andere mogelijke medicamenteuze interacties De toxiciteit kan toenemen als ganciclovir wordt toegediend met of onmiddellijk voor of na andere geneesmiddelen die de vermenigvuldiging van zich snel delende cellen inhiberen, met name de cellen van het beenmerg, de testes en de kiemlaag van de huid en het spijsverteringsslijmvlies. Dergelijke geneesmiddelen zijn onder meer dapson, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycine, amfotericine B, trimethoprim/sulfamide, nucleosideanalogen en hydroxyureum. Ganciclovir wordt uitgescheiden door de nieren (paragraaf: "Farmacokinetische eigenschappen"). De toxiciteit kan ook toenemen bij gelijktijdige toediening van ganciclovir en geneesmiddelen die de renale klaring van ganciclovir verminderen en dus de blootstelling aan ganciclovir verhogen. De renale klaring van ganciclovir kan verminderen via twee mechanismen : (a) nefrotoxiciteit van geneesmiddelen, zoals cidofovir en foscarnet, en (b) competitieve inhibitie van de actieve tubulaire secretie van de nieren door bijvoorbeeld andere nucleoside analogen. Die geneesmiddelen mogen dus niet worden gecombineerd met ganciclovir tenzij de verwachte voordelen opwegen tegen de risico’s (zie paragraaf: Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Cymevene mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. De veiligheid van Cymevene bij zwangere vrouwen werd niet onderzocht. Ganciclovir gaat gemakkelijk doorheen de placenta. Gezien het farmacologische werkingsmechanisme en de schadelijke effecten op de voortplanting die in dierproeven werden waargenomen (zie paragraaf: Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek), bestaat theoretisch het risico dat Cymevene teratogeen is bij de mens. Vrouwen van vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling een doeltreffend voorbehoedsmiddel gebruiken. Mannen moeten tijdens de behandeling met Cymevene en gedurende minstens 90 dagen na de behandeling een condoom gebruiken, behalve als met zekerheid vaststaat dat de partner niet zwanger kan worden (zie paragraaf: Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). Het is niet geweten of ganciclovir in de moedermelk wordt uitgescheiden. De mogelijkheid dat ganciclovir in de moedermelk wordt uitgescheiden met daardoor ernstige neveneffecten bij de baby die aan de borst wordt gevoed, kan niet worden uitgesloten. Derhalve moet de borstvoeding worden stopgezet. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Convulsies, sedatie, duizeligheid, ataxie en/of verwardheid werden gerapporteerd bij toediening van Cymevene. Dergelijke effecten kunnen een invloed hebben op taken die waakzaamheid vergen, met name de rijvaardigheid van de patiënt of het vermogen machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De frequentste hematologische bijwerkingen van ganciclovir zijn neutropenie, anemie en trombopenie. De onderstaande tabel toont andere neveneffecten die werden gerapporteerd met ganciclovir (per os of intraveneus). De frequenties van de neveneffecten zijn de frequenties die werden geregistreerd in klinische studies bij aids-patiënten en getransplanteerde patiënten. Infecties Frequent (≥1/100, <1/10) Zeer zelden (<1/10 000)
sepsis (bacteriëmie, viremie), cellulitis, urinaire infectie, candidiasis van de mond herpes simplex
Stoornissen van de bloedsomloop en de lymfecirculatie Zeer frequent (≥1/10) Frequent (≥1/100, <1/10) Weinig frequent (≥1/1000, <1/100)
neutropenie, anemie trombopenie, leukopenie, pancytopenie beenmergsuppressie
Stoornissen van het immuunstelsel Weinig frequent (≥1/1000, <1/100)
anafylactische reactie
Stoornissen van het metabolisme en de voeding Frequent (≥1/100, <1/10)
verminderde eetlust, anorexie
Psychiatrische stoornissen Frequent (≥1/100, <1/10)
depressie, angst, verwardheid, abnormale gedachten
Weinig frequent (≥1/1000, <1/100) Stoornissen van het zenuwstelsel Frequent (≥1/100, <1/10) Weinig frequent (≥1/1000, <1/100) Zeer zelden (<1/10 000) Oogstoornissen Frequent (≥1/100, <1/10)
agitatie, psychose hoofdpijn, insomnia, smaakstoornissen, hypoësthesie, paresthesieën, perifere neuropathie, convulsies, duizeligheid (met uitsluiting van vertigo) tremor myastheniesyndroom
Weinig frequent (≥1/1000, <1/100)
macula-oedeem, netvliesloslating, zwevende vlekjes, oogpijn abnormale visus, conjunctivitis
Stoornissen van het oor en de gehoorgang Frequent (≥1/100, <1/10) Weinig frequent (≥1/1000, <1/100)
oorpijn doofheid
Hartafwijkingen Weinig frequent (³1/1000, <1/100)
hartritmestoornissen
Vaatstoornissen Weinig frequent (≥1/1000, <1/100) Zeer zelden (<1/10 000)
hypotensie hypertensie, diepe tromboflebitis / flebitis, vasodilatatie
Respiratoire, thoracale en mediastinale stoornissen Zeer frequent (≥1/10) Frequent (≥1/100, <1/10)
dyspnoe hoesten
Maag-darmstoornissen Zeer frequent (≥1/10) Frequent (≥1/100, <1/10) Weinig frequent (≥1/1000, <1/100) Zeer zelden (<1/10 000) Hepatobiliaire stoornissen Frequent (≥1/100, <1/10)
diarree nausea, braken, buikpijn, hoge buikpijn, constipatie, flatulentie, dysfagie, dyspepsie opzetting van het abdomen, mondulcera, pancreatitis droge mond, aandoeningen van de tong
Weinig frequent (≥1/1000, <1/100) Zeer zelden (<1/10 000)
leverfunctiestoornissen, stijging van de alkalische fosfatasen, stijging van het aspartaat aminotransferase stijging van het alanine aminotransferase hepatitis, geelzucht, cholestatische geelzucht
Afwijkingen van de huid en het onderhuidse weefsel Frequent (≥1/100, <1/10) Weinig frequent (≥1/1000, <1/100) Zeer zelden (<1/10 000)
dermatitis, nachtelijk zweten, jeuk alopecia, urticaria, droge huid acne
Afwijkingen van de spieren, het bindweefsel en het skelet Frequent (≥1/100, <1/10)
rugpijn, spierpijn, gewrichtspijn, spierkrampen
Renale en urinaire stoornissen Frequent (≥1/100, <1/10) Weinig frequent (≥1/1000, <1/100)
daling van de creatinineklaring, slechte werking van de nieren hematurie, nierinsufficiëntie
Afwijkingen van het voortplantingsapparaat Weinig frequent (≥1/1000, <1/100):
steriliteit bij de man
Algemene stoornissen en ongevallen op de plaats van toediening Frequent (≥1/100, <1/10) vermoeidheid, pyrexie, rillingen, pijn, pijn in de borstkas, malaise, asthenie, reactie op de plaats van injectie (enkel ganciclovir intraveneus) Onderzoekingen Frequent (≥1/100, <1/10)
gewichtsverlies, toename van het serumcreatinine
4.9 Overdosering Ervaring met overdosering van ganciclovir intraveneus We hebben rapporten van gevallen van overdosering van ganciclovir intraveneus ontvangen tijdens de klinische studies en nadat het product op de markt werd gebracht. In sommige gevallen werden geen neveneffecten gerapporteerd. De meeste patiënten vertoonden één of meer van de volgende neveneffecten : - Hematologische toxiciteit : pancytopenie, beenmergsuppressie, beenmergaplasie, leukopenie, neutropenie, granulopenie - Hepatotoxiciteit : hepatitis, leverfunctiestoornissen - Nefrotoxiciteit : verergering van hematurie bij een patiënt met een reeds bestaande nierinsufficiëntie, acute nierinsufficiëntie, stijging van het serumcreatinine - Gastro-intestinale toxiciteit : buikpijn, diarree, braken - Neurotoxiciteit : veralgemeende tremor, convulsies Er is één geval bekend van een volwassene die een te hoog volume van de IV oplossing van ganciclovir door injectie in het glasachtig lichaam kreeg. Die patiënt vertoonde tijdelijk een visusdaling en een occlusie van de arteria retinae centralis ten gevolge van een toename van de oogdruk door het geïnjecteerde vochtvolume. Hemodialyse en vochttoediening verlagen de plasmaconcentraties en zouden derhalve van nut kunnen zijn bij patiënten die te veel ganciclovir hebben gekregen (zie paragraaf: Farmacokinetische eigenschappen, “Hemodialysepatiënten”). Ervaring met overdosering van valganciclovir Eén volwassene heeft een fatale beenmergdepressie (beenmergaplasie) ontwikkeld na meerdere dagen behandeling met een dosis die minstens 10-maal hoger was dan de aanbevolen dosis rekening houdende met de mate van nierinsufficiëntie van die patiënt (gedaalde creatinineklaring). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: ATC-code: J05A B06 (anti-infectieuze middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen voor systemisch gebruik, rechtstreeks werkende antivirale middelen, nucleosiden en nucleotiden met uitsluiting van reversed transcriptaseinhibitoren). Werkingsmechanisme : Ganciclovir is een synthetisch analoog van 2’-desoxyguanosine, dat in vitro en in vivo de replicatie van herpesvirussen inhibeert. Gevoelige virussen bij de mens zijn het humane cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus 1 en 2 (HSV-1 et HSV-2), de humane Herpesvirussen 6, 7 en 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), het Epstein-Barr-virus (EBV), het varicella-zostervirus (VZV) en het hepatitisB-virus. In de klinische studies werd enkel de doeltreffendheid bij patiënten met een CMV-infectie geëvalueerd. In cellen die met het CMV besmet zijn, wordt ganciclovir eerst door het virale proteïnekinase pUL97 gefosforyleerd tot ganciclovir monofosfaat. Verdere fosforylering door cellulaire kinasen leidt tot de vorming van ganciclovir trifosfaat dat daarna traag in de cel wordt gemetaboliseerd. Omzetting in ganciclovir trifosfaat werd aangetoond in met HSV en CMV besmette cellen, met een halfwaardetijd van resp. 18 uur en 6 tot 24 uur, na eliminatie van het extracellulaire ganciclovir. Doordat de fosforylering grotendeels afhangt van het virale kinase, wordt ganciclovir bij voorkeur gefosforyleerd in cellen die met het virus besmet zijn. De virusremmende activiteit van ganciclovir is toe te schrijven aan een inhibitie van de synthese van het virale DNA door: (a) competitieve inhibitie van de inbouw van desoxyguanosinetrifosfaat in het DNA door het virale DNA-polymerase, en (b) inbouw van ganciclovir trifosfaat in het virale DNA waardoor de vorming van de virale DNA-keten stilvalt of zeer sterk wordt beperkt. Antivirale activiteit De antivirale activiteit in vitro, gemeten aan de CI50 van ganciclovir ten opzichte van CMV ligt tussen 0,08 µM (0,02 µg/ml) en 14 µM (3,5 µg/ml).
Virale resistentie Op grond van in vitro tests wordt resistentie van CMV tegen ganciclovir nu gedefinieerd als een CI50 > 1,5 µg/ml (6,0 µM). Resistentie van CMV tegen ganciclovir komt weinig voor (∼1%). Resistentie werd waargenomen bij AIDS-patiënten met een CMV-retinitis die nog nooit met ganciclovir werden behandeld. Tijdens de eerste 6 maanden van behandeling van een CMV-retinitis met Cymevene capsules of IV wordt resistentie van het virus waargenomen bij 3 tot 8% van de patiënten. De meeste patiënten bij wie de retinitis verergert tijdens de behandeling, ontsnappen niet aan de resistente CMV. Virale resistentie werd ook waargenomen bij patiënten die gedurende lange tijd met Cymevene IV werden behandeld voor een CMV-retinitis. In een gecontroleerde studie met ganciclovir per os in de preventie van CMV-ziekte bij AIDS, werden één of meer culturen uitgevoerd bij 364 patiënten na minstens 90 dagen behandeling met ganciclovir. Bij 113 patiënten was minstens één cultuur positief. Van alle patiënten werd de gevoeligheid van de laatste cultuur getest en daarbij is gebleken dat het virus bij 2 van de 40 patiënten resistent was geworden tegen ganciclovir. In geval van resistente culturen mislukte de behandeling van de retinitis. De mogelijkheid van virale resistentie moet worden overwogen bij patiënten die herhaaldelijk een slechte klinische respons vertonen of bij wie de virale excretie aanhoudt tijdens de behandeling. Het belangrijkste mechanisme van resistentie van CMV tegen ganciclovir is een verminderd vermogen tot vorming van het actieve ganciclovir trifosfaat. Er werden resistente CMV-virussen beschreven die mutaties vertonen van het gen UL97, dat verantwoordelijk is voor de fosforylering van ganciclovir. Ook mutaties van het DNA-polymerase zouden het virus resistent maken tegen ganciclovir, en virussen die die mutaties bevatten, kunnen resistent zijn tegen andere anti-CMV-geneesmiddelen. Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na toediening van één enkel IV infuus van ganciclovir 5 mg/kg gedurende 1 uur bij HIV- en CMV-seropositieve patiënten of bij volwassen patiënten met AIDS bedroeg de systemische blootstelling AUC(0-24 uur) 21,4 ± 3,1 (n = 16) tot 26,0 ± 6,06 (n = 16) μg.uur/ml. Bij die patiënten lag de Cmax tussen 7,59 ± 3,21 (n = 10) 8,27 ± 1,02 (n = 16) et 9,03 ± 1,42 (n = 16) μg /ml. Distributie Het distributievolume van ganciclovir IV correleert met het lichaamsgewicht. Het distributievolume in evenwichtstoestand bedroeg 0,536 ± 0,078 (n = 15) tot 0,870 ± 0,116 (n = 16) l/kg. De concentraties in het cerebrospinale vocht 0,25 tot 5,67 uur na toediening bij 2 patiënten van 2,5 mg ganciclovir per kg IV om de 8 of om de 12 uur lagen tussen 0,50 en 0,68 /g/ml, dus 24 tot 67% van de overeenstemmende plasmaconcentraties. De binding van ganciclovir aan plasmaproteïnen bedroeg 1 tot 2% bij concentraties van 0,5 en 51 µg/ml. Metabolisme en eliminatie De farmacokinetische parameters van ganciclovir IV zijn lineair bij doseringen van 1,6 tot 5,0 mg/kg. Ganciclovir wordt vooral in onveranderde vorm door de nieren geëlimineerd door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Bij patiënten met een normale nierfunctie wordt 89,6 ± 5,0% (n = 4) van de IV toegediende hoeveelheid ganciclovir in niet-gemetaboliseerde vorm in de urine teruggevonden. Bij patiënten met een normale nierfunctie bedroeg de systemische klaring tussen 2,64 ± 0,38 ml/min./kg (n = 15) en 4,52 ± 2,79 ml/min./kg (n = 6) en de renale klaring tussen 2,57 ± 0,69 ml/min./kg (n = 15) en 3,48 ± 0,68 ml/min./kg (n = 20), wat overeenstemt met 90%-101% van de toegediende hoeveelheid ganciclovir. Bij patiënten met een normale nierfunctie bedroeg de halfwaardetijd 2,73 ± 1,29 (n = 6) tot 3,98 ± 1,78 uur (n = 8). Farmacokinetiek in speciale klinische situaties Nierinsufficiëntie De farmacokinetische parameters van de IV oplossing van Cymevene na IV toediening werden onderzocht bij 10 immunogedeprimeerde patiënten met nierinsufficiëntie bij doseringen van 1,25-5,0 mg/kg. Hemodialysepatiënten Hemodialyse verlaagt de plasmaconcentraties van ganciclovir met ongeveer 50%, zowel na IV als na orale toediening (zie paragraaf: Overdosering). De klaring van ganciclovir bij intermitterende hemodialyse werd geraamd op 42 tot 92 ml/min., wat resulteert in een intradialytische halfwaardetijd van 3,3 tot 4,5 uur. De geraamde ganciclovirklaring bij continue hemodialyse was lager (4,0 tot 29,6 ml/min.), maar er werd meer ganciclovir verwijderd tijdens een doseringsinterval. Bij intermitterende hemodialyse bedroeg de hoeveelheid ganciclovir die tijdens één enkele dialysesessie werd verwijderd, 50 tot 63%. Pediatrie De farmacokinetische parameters van ganciclovir werden onderzocht bij 27 pasgeborenen van 2 tot 49 dagen bij wie ganciclovir intraveneus werd toegediend in een dosering van 4 mg/kg (n = 14) of 6 mg/kg (n = 13). De gemiddelde Cmax bedroeg resp. 5,5 ± 6 μg /ml en de 7,0 ± 1,6 μg /ml. De gemiddelde Vss (0,7 l/kg) en de gemiddelde systemische klaring (3,15 ± 0,47 ml/min./kg met 4 mg/kg en 3,55 ± 0,35 ml/min./kg met 6 mg/kg) waren vergelijkbaar met de waarden die werden gemeten bij volwassenen met een normale nierfunctie.
De farmacokinetische parameters van ganciclovir werden ook onderzocht bij 10 kinderen van 9 maanden tot 12 jaar met een normale nierfunctie. Bij toediening van 5 mg/kg waren de farmacokinetische kenmerken van ganciclovir dezelfde na eenmalige als na herhaalde (om de 12 uur) intraveneuze toediening. De blootstelling gemeten aan de gemiddelde AUC∞ dagen 1 en 14 bedroeg resp. 19,4 ± 7,1 en 24,1 ± 14,6 μg.uur/ml. De overeenstemmende Cmax bedroeg 7,59 ± 3,21 (dag 1) en 8,31 ± 4,9 μg /ml (dag 14). De blootstelling was vergelijkbaar met de waarden die werden gemeten bij volwassenen. Het distributievolume in evenwichtstoestand met één enkele dosis (dag 1) en op het einde van de periode (dag 14) bedroeg 0,68 ± 0,20 l/kg. De systemische klaring bedroeg 4,66 ± 1,72 op dag 1 en 4,86 ± 2,96 ml/min./kg op dag 14. De respectieve gemiddelde renale klaring (0-12h) bedroeg 3,49 ± 2,40 (dag 1) en 3,49 ± 1,19 ml/min./kg (dag 14). De overeenstemmende gemiddelde halfwaardetijd bedroeg 2,49 ± 0,57 (dag 1) en 2,22 ± 0,76 uur (dag 14). De farmacokinetische eigenschappen van ganciclovir in deze studie stemden overeen met wat werd waargenomen bij pasgeborenen en volwassenen. Geriatrie Er werd geen enkele studie verricht bij volwassenen van meer dan 65 jaar. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Ganciclovir was mutageen in lymfoomcellen bij muizen en clastogeen in borstkliercellen. In studies bij muizen had ganciclovir kankerverwekkende eigenschappen. Ganciclovir is potentieel kankerverwekkend. Ganciclovir vermindert de vruchtbaarheid en is teratogeen bij dieren (zie paragraaf: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). In dierstudies werd een aspermatogeen effect waargenomen bij een systemische blootstelling aan ganciclovir die lager is dan de therapeutische spiegels. Het is dan ook waarschijnlijk dat ganciclovir de spermatogenese bij de mens zou kunnen inhiberen. Onderzoek op een model van humane placenta ex vivo toont aan dat ganciclovir doorheen de placenta gaat, waarschijnlijk door eenvoudige diffusie. De passage was niet verzadigbaar bij concentraties van 1 tot 10 mg/ml en gebeurde door passieve diffusie. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Geen. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Cymevene IV mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen die IV worden toegediend. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren bij kamertemperatuur (15-25°C). De gereconstitueerde oplossing is stabiel bij kamertemperatuur (15-25°C) gedurende 12 uur. Niet in de koelkast bewaren. De oplossing voor infusie moet binnen 24 uur na bereiding worden gebruikt. Bewaren in de koelkast (2°C-8°C), maar niet invriezen. De uiterste gebruiksdatum staat op de verpakking na de afkorting "EXP". De vervaldatum is de laatste dag van de maand die wordt aangeduid door de eerste twee cijfers. De laatste vier duiden het jaar aan. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Poeder voor oplossing voor infusie : gelyofiliseerd natriumganciclovirpoeder voor bereiding van een injecteerbare oplossing voor strikt intraveneuze infusie. Verpakt in een doos met een flesje van 10 ml. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Manipulatie Men moet ervan uitgaan dat Cymevene bij de mens teratogeen en kankerverwekkend zou kunnen zijn. Derhalve moeten voorzorgen worden genomen bij de manipulatie (zie paragraaf: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Oplossingen van Cymevene zijn alkalisch (pH ± = 11). Niet inslikken, inhalatie of rechtstreeks contact met de huid of het slijmvlies vermijden. Bij contact met de huid of het slijmvlies, overvloedig spoelen met water en zeep. Bij contact met de ogen, overvloedig spoelen met steriel water of, als er geen steriel water is, met leidingwater. De procedures voor eliminatie en vernietiging van Cymevene moeten de plaatselijke regels volgen.
Wijze van bereiding Elk flesje van 10 ml bevat een equivalent van 500 mg vrije ganciclovirbase. 1. Het steriele gelyofiliseerde poeder wordt opgelost in 10 ml steriel water voor injectie. Geen bacteriostatisch water, dat parabenen bevat, gebruiken. Dat product is incompatibel met het steriele ganciclovirpoeder en zou een neerslag kunnen teweegbrengen. 2. Het flesje schudden om het poeder volledig op te lossen. 3. De gevormde oplossing inspecteren vooraleer te verdunnen in de infuusvloeistof. De oplossing moet perfect homogeen zijn. De gevormde oplossing is 12 uur stabiel bij kamertemperatuur (15-25°C). Niet in de koelkast bewaren. Individuele dosering en bereiding van de infusie - De individuele dosis wordt berekend volgens het lichaamsgewicht en de indicatie (inductie- of onderhoudstherapie). - De dosis wordt geaspireerd uit het flesje met gevormde oplossing (de concentratie van ganciclovir bedraagt 50 mg/ml) vermengd met een adequate infuusvloeistof (idealiter 100 ml) en met een constante snelheid geïnjecteerd gedurende 1 uur. - Voor de infuusvloeistof wordt een concentratie van meer dan 10 mg/ml ontraden. - De volgende infuusvloeistoffen zijn chemisch en fysisch compatibel met ganciclovir : 0,9% zoutoplossing; 5% glucose in water; Ringer-oplossing, Ringer-oplossing + lactaat. Nota : de verdunde infuusoplossing moet binnen 24 uur na bereiding worden gebruikt (om de kans op bacteriële contaminatie te verkleinen). Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C), niet invriezen. De procedures voor eliminatie en vernietiging van Cymevene moeten de plaatselijke regels volgen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN N.V. Roche S.A., Dantestraat 75, B-1070 Brussel 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE 143157 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 30.06.1988 / 05.04.2004 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST September 2010. ATC5 RANGSCHIKKING Klasse J05AB06
Omschrijving ANTIMICROBIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN, EXCL. INHIB. VAN HET REVERSE TRANSCRIPTASE GANCICLOVIR
PRIJS Naam
Verpakking
CNK
Prijs
Tb
Type
CYMEVENE
1 FL.PERF 500MG
2462-471
Hospitaal
Ah
Origineel
