(Endocriene)bijwerkingen van Androgeen Deprivatie Therapie

5e POST EAUN meeting 22 juni 2015

(Endocriene)bijwerkingen van Androgeen Deprivatie Therapie Dr Niek Valk Internist-endocrinoloog Rode Kruis Ziekenhuis Beverwijk

Waarom hormonale therapie?  Androgeen deprivatie therapie = (anti) hormonale therapie

 Testosteron/ androgenen spelen een hoofdrol bij het instandhouden van tumorgroei

 De oorsprong is gevormd door de gunstige effecten van orchidectomie bij de behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Testosteronproductie  Testosteron wordt grotendeels in de testikels geproduceerd (95%)

 Androgenen uit de bijnier werken op prostaatcellen en kunnen worden omgezet in testosteron

Werkingsmechanisme van hormonale therapie  onderdrukken de productie van testosteron  blokkeren de werking van testosteron

De geschiedenis van Hormonale Therapie bij de behandeling van Prostaatkanker lokaal PCa biochemische relaps asymptomatische botmetastasen

symptomatische botmetastasen

orchidectomie

1940

LHRH analogen

PSA

1980

1990

2000

Vormen van hormonale therapie  Orchidectomie  LHRH-analogen al dan niet in combinatie met antiandrogenen

 LHRH-antagonisten

 Anti-androgenen  Oestrogenen

 5-alfa reductase remmers  Aromatase-remmers

Hormoonsynthese

SmPC Zytiga Attard et al. JCO 2008; 26: 4563-71 Attard et al. J Clin Endrocrinol Metab 2012; 97: 507-16

Wanneer hormonale therapie?  Metastasen (lymfeklieren, botten, elders)  Eerder lokale behandeling en vermoeden op meta’s  Soms vlak voor en tijdens een bestralingsbehandeling met het doel de tumor te laten krimpen zodat de bestraling gerichter kan plaatsvinden (soms ook na)

 Een enkele keer wordt ook hormonale therapie gegeven bij lokaal prostaatkanker als hoofdbehandeling

Bijwerkingen van ADT “de grote drie”

Verlies van libido Erectiele dysfunctie

Opvliegers

Wat je ziet

Wat je niet ziet

Gewichtstoename

Anemie

Gynecomastie

Ontstaan of verslechteren van dyslipidemie, hypertensie, HVZ, diabetes

Verlies spier massa, kracht Afname grootte penis en testikels Haar veranderingen

Verlies van BMD

Wat je voelt

Moeheid, Gebrek aan initiatief Depressie Emotionele labiliteit

Cognitieve functie Pijn

Verlies van Libido en Erectiele Dysfunctie  Sexuele functie en relatie voor diagnose en behandeling

 Verlies van libido –

Moeilijk/ niet te behandelen tijdens ADT

 Erectiele dysfunctie –

Vele oorzaken

 Overweeg verwijzing sexuoloog –

communicatie

Wat zie je: Gewichttoename en bijkomende veranderingen  Mediaan van 3-6 kg toename in 9-12 maanden ADT 1,2  Afname lean body mass, 2-3%1,3,4

 Vermindering van spierkracht5  Toename van total body fat, 10-20% 1,3,4  Veranderingen vinden vroeg plaats (<18 mnd) en “gaan niet door” 4

 Moeilijk om af te vallen ook na staken ADT2 1. Smith MR J Clin Endocrinol Metab 2002 2. Higano CS Urology 1996 3. Berruti A J Urology 2002 4. Lee Cancer 2005 5. Segal J Clin Oncol 2004

Wat zie je:

Gynecomastie  Vaak met gevoeligheid van de borst  Meestal onomkeerbaar –

Verergerd dsoor gewichttoename

Wat zie je:

Haar Veranderingen  Dunner worden of verlies van lichaamsbeharing  Baard wordt zachter  (Reversibel)

Wat zie je:

Vermindering van penis en testikel omvang  Tot 68% verkorte penis na radiale prostatectomie 1

 Kleiner worden van testikels fysiologisch gerelateerd aan testosteronspiegels

1. Savoie J Urol 2003

Wat je niet ziet:

Anemie  Incidentie tot 90%1, 2  Meestal mild tot matig  Normochroom, normocytair  Correleert niet met moeheidsklachten  Reageert goed op erythropoietine 3,4  Reversibel

Wat je niet ziet:

ADT Induceert Insuline Resistentie-achtig Syndroom  Hyperlipidemie 1, 2

 Glucose intolerantie 3, 4, 5  Hypertensie 3, 4

 Verhoogd cardiovasculair risico 3, 4, 6

1. Arrer J Clin Endocrin Metab 1996 2. Smith MR J Clin Endocrin Metab 2002 3.Higano Urology 1996 4. Inaba Metabolism 2005 5. Basaira Cancer 2006 6. Keating J Clin Oncol 2006

Adjusted Hazard Ratio

Diabetes en Cardiovasculaire Ziekte tijdens ADT: Observationele Studie van 73,196 Mannen

1.50 1.40 1.30 1.20 1.10 1.00 Diabetes

Keating, J Clin Oncol 2006.

CHD

MI

Sudden Death

ADT Effecten op Cardiovasculaire Risico Factoren  Verandering in lipiden1  Toename lichaamsgewicht1

 Toename van BMI1  Toename van lichaams vet, vermindering vetvrije mass1,2

 Toename van nuchtere insuline spiegels3  Toename van hemoglobine A1C3

 Afname van de arteriële elasticiteit4  Verlenging van het QT interval5 Smith M, J Clin Endocrinol Metab 2002. Lee H, Cancer. 2005. Smith M, J Clin Endocrinol Metab. 2006. 1

4Dockery

2

3

F, Clin Sci (London). 2003.5 Keating N, J Clin Oncol. 2006.

Stelling:  Meer dan 50% van ondervraagde urologen laat een botmeting verrichten vóór de start van ADT

–

A eens – B niet eens

Damji et al Osteoporos Int (2015) 26:951–959

Stelling:  Het fractuurrisico bij gebruik van LHRH agonisten neemt met meer dan 20% toe

–

A eens – B niet eens

Smith MR et al Risk of clinical fractures after gonadotropinreleasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol 175:136-139, 2006

Wat je niet ziet: Verlies van botmineraal dichtheid  Een groot deel van mannen met PCa hebben een lage BMD al voor start ADT1

 Veel PCa patienten hebben lage vitamine D spiegels  Mannen neigen tot een geringere Ca inname

 BMD verlies gaat sneller dan bij vrouwen 2, 3  Toegenomen fractuurrisico 4, 5

 BMD verlies gaat door in de tijd6 1. Smith MJ Cancer 2001 2. Higano Urology 2004 3. Smith MR NEJM 2001 4. Shahinian NEJM 2005 5. Smith J Clin Oncol 2005 6. Lee Cancer 2005

Waardoor ontstaat er osteoporose als gevolg van ADT?  Door wegvallen van androgenen –

Verhoogde botombouw – Netto verlies aan botmassa – Verslechtering van botstructuur

 Gevolg: osteoporose!

Wat is osteoporose: WHO definitie

Een systemische aandoening van het skelet die wordt gekarakteriseerd door een lage botmassa en verlies van de microarchitectuur van het bot, met als gevolg een toegenomen risico op fracturen

Low-power scanning electron microscope image of normal bone architecture in the 3rd lumbar vertebra of a 30 year old woman marrow and other cells removed to reveal thick, interconnected plates of bone

Low-power scanning electron microscope image of osteoporotic bone architecture in the 3rd lumbar vertebra of a 71 year old woman marrow and other cells removed to reveal eroded, fragile rods of bone

Trabcular bone element eroded by osteoclasts

Bot ombouw: het doorgaande proces van bot resorptie en formatie Osteoclast

Osteoblast

Courtesy of Dr GR Mundy, Vanderbilt University.

Botombouw: het doorgaande proces van bot resorptie en botformatie

Versneld botverlies na de menopauze piekbotmassa Botmassa

menopauze

0

10

20

30

40

Leeftijd (jaren)

50

60

70

80

Mogelijke gevolgen  Breuken: heup, wervel, pols  Kleiner worden en kromme rug

Mogelijke andere gevolgen  Ziekenhuisopname  Langdurige pijn  Moeilijk ter been; stok en rollator nodig  Verslechtering algemene conditie  Minder zelfstandig, afhankelijk van hulp  Bedlegerig

Derhalve voorkomen osteoporose  BMD meting met DXA en zo nodig medicamenteus behandelen

?

DXA: dual energy X-ray absorptiometry (1)

DXA: dual energy X-ray absorptiometry (2)

Evaluatie bij begin ADT  Bepaal risico groep –

Laag-risico- geen hoog-risico factoren – Hoog-risico één of meer van de volgende: duur van ADT> 6 maanden, eerdere fracturen, belaste familieanamnese, lage BMI, roken, overmatig alcoholgebruik, corticosteroïdgebruik, laag vitamine D

 Bevorder leefstijlmodificatie  Beveel “resistance-exercise training” plan aan  Bepaal uitgangs BMD (DXA)

BMD Evaluatie en behandeling  Osteoporose (T-score <−2.5): start behandeling  Verlaagde BMD (T-score tussen −1.0 and −2.5) icm andere risicofactoren: overweeg behandeling

 Regelmatige meting van BMD in (voor osteoporose) onbehandelde patiënten; indien significant botverlies: start behandeling

 Prostaatkanker (ADT): 4 mg zoledronaat 1x per drie maanden (IV) of wekelijks alendronaat (oraal) of denosumab 60mg 2x per jaar (sc)

Voor iedereen geldt:  Weight bearing (weerstand) exercise  Adekwate calcium en vitamine D inname (zonexpositie)  Lifestyle veranderingen –

Roken, alcohol

Algoritme Uitgangs BMD

Normaal T score: > -1

Laag risico Herhaal BMD en beoordeel RF elke 24 maanden

Hoog risico Herhaal BMD en beoordeel RF elke 12 maanden

Verlaagde BMD T score -1 tot -2,5

Laag risico Herhaal BMD en beoordeel RF elke 12 maanden

Hoog risico Overweeg behandeling

Osteoporose T score: < -2,5

Behandelen

Algoritme CBO consensus Uitgangs BMD

Normaal T score: > -1

Laag risico Herhaal BMD en beoordeel RF elke 24 maanden

Hoog risico Herhaal BMD en beoordeel RF elke 12 maanden

Verlaagde BMD T score -1 tot -2,0

Laag risico Herhaal BMD en beoordeel RF elke 12 maanden

Hoog risico Overweeg behandeling

Osteoporose T score: < -2,5 en T < -2.0

Behandelen

Take Home Messages  Weet wat je kan verwachten  Wees pro-actief –

Wacht niet op bijwerkingen – Doe de DXA bij aanvang hormonale therapie

 Inspanningsoefeningen