Eminent Talent 2009 – Het vijtiende jaar Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek
Prof. dr. ir. A. (Albert) van den Berg (1957), hoogleraar sensorsystemen voor biomedische en
toepassingen. Een gedreven, inspirerende en visionaire onderzoeksleider.
bijdragen aan het begrip van de beweging van vloeistoffen in nanostructuren op een chip. Hij is een wetenschappelijk pionier, met een scherp oog voor
en nanovloeistofleer. Hij werkt aan zogeheten labs-on-a-chip: minilaboratoria die in hun geheel op een chip passen. Van den Berg leverde belangrijke
Prof. dr. ir. A. (Albert) van den Berg (1957), hoogleraar sensorsystemen voor biomedische en milieutoepassingen aan de Universiteit Twente. Albert van den Berg is een excellente onderzoeker in het veld van de micro-
3 Het vijtiende jaar
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
4
Eminent Talent Prof. dr. ir. A. (Albert) van den Berg
Skilift voert fysicus naar medische vinding Vloeistoffen zijn uitstekend te analyseren wanneer ze door microscopisch kleine kanaaltjes stromen. Technisch natuurkundige Albert van den Berg ontwikkelt laboratoria met het formaat van een chip die dergelijke minieme vloeistofstroompjes kunnen verwerken. Groter dan een simkaart is het niet, het ‘lab-on-a-chip’ dat Van den Berg voor zich op tafel heeft liggen. Toch is het prima in staat om een vloeistof snel en goedkoop te analyseren. Wanneer een minuscuul druppeltje bloed in het apparaatje wordt gebracht, stroomt dit door kanaaltjes met de dikte van een haar. Sensoren in de chip stellen exact de aanwezigheid van ionen van bepaalde stoffen vast. ‘Met behulp van een elektrisch veld zorgen we ervoor dat stoffen in het bloed gaan bewegen. Omdat ze elk met een eigen snelheid bewegen, komen ze één voor één voorbij, als renners bij een hardloopwedstrijd’, vertelt Van den Berg. Aan het principe van het lab-on-a-chip werken wetenschappers al twee decennia, maar de specifieke medische toepassing die de Twentse natuurkundige met zijn onderzoeksgroep bedacht, is een noviteit. De Medimate Multireader die binnenkort op de markt komt, bevat een wegwerpchip die binnen enkele minuten het lithiumgehalte in bloed kan vaststellen. Lithium is een stof die veel manisch-depressieve patiënten krijgen voorgeschreven. Mits juist gedoseerd is het een uitstekend middel om de stemming stabiel te houden en een nieuwe depressie of manie te voorkomen. Correcte dosering blijkt evenwel de achilleshiel. Sommige van de naar schatting dertigduizend manisch-depressieve Nederlanders die het gebruiken, belanden zelfs in het ziekenhuis met een lithiumvergiftiging. Met het compacte apparaatje kunnen zij in de toekomst zelf hun lithiumspiegel vaststellen. Een uitkomst, want patiënten hoeven niet meer naar het ziekenhuis voor voortdurende controles en kunnen zichzelf ook redden op vakantie of op hun werkplek. Van den Berg verwacht dat de lithiummeter het begin markeert van een stortvloed aan nieuwe (zelf)testmiddelen. Met ‘miniatuur laboratoria’ is het ook al mogelijk om onder meer natrium, kalium, calcium en magnesium in het bloed te meten. ‘Je zou er zelfs de beweeglijkheid van spermacellen simpel mee kunnen vaststellen, dat onderzoeken wij momenteel. Heel prettig voor mannen natuurlijk, want die hoeven dan niet meer met een potje sperma naar het ziekenhuis.’ In een lab-on-a-chip kunnen daarnaast nieuwe medicijnen worden uitgeprobeerd op menselijke cellen, zonder dat daarvoor proefdieren nodig zijn. Skilift Feitelijk staat Van den Bergs eigen vakgebied mijlenver weg van de medische wetenschap. Maar dat veranderde toen de fervente bergsporter na vijftien jaar onderzoek naar bewegingseigenschappen van vloeistoffen in microkanaaltjes en labs-on-chip op een dag in de skilift belandde met een psychiater. Die bleek te worstelen met
5
2009 – Het vijtiende jaar
het probleem van de lithiumdosering. Halverwege de Alp bengelend had Van den Berg al geestdriftig beloofd een oplossing te gaan zoeken. Vijf jaar later kon hij, met hulp van een promovendus en twee studenten die een spin-off bedrijfje lanceerden, een eerste prototype van de Multireader presenteren. Van den Berg: ‘Als technici bedenken wij prachtige oplossingen voor niet-bestaande problemen. Het is fantastisch om nu eens aan een heel praktisch probleem te werken.’ Een ander spin-off bedrijfje werkt aan de ontwikkeling van een lab-ona-chip voor de vaststelling van melkziekte bij koeien. Daarmee moeten boeren zelf simpel en goedkoop kunnen vaststellen of koeien lijden aan een tekort aan calcium – typisch voor dieren met melkziekte. Het basisprincipe van dit instrumentje is, net als bij de lithiummeter, capillaire elektroforese. Dat is een techniek waarbij een vloeistof onder invloed van een elektrisch veld door een smal kanaaltje wordt geleid. Elektrodes in het kanaaltje meten de mate van geleiding. De hoeveelheid geleiding is een maat voor de concentratie van ionen van een bepaalde stof. Van den Berg promoveerde ooit op micro-ionsensoren. Van daar was het maar een kleine stap naar de opkomende nanotechnieken. Sinds hij vijftien jaar geleden – na een aantal jaren in Zwitserland – bij de Universiteit Twente neerstreek, ontpopte Van den Berg zich tot een pionier op het gebied van microlaboratoria. Hij zette kort na zijn aantreden een internationale workshop op rond het lab-on-a-chip, om kennis op het gebied van miniaturisering en mengselanalyse te koppelen. De workshop kreeg sindsdien jaarlijks een vervolg, waarbij gaandeweg steeds meer (bio)medici betrokken raakten. Hij resulteert nu in marktklare producten. Van den Berg: ‘Fundamenteel wetenschappelijk onderzoek – met name op nanoniveau – is nog steeds mijn grote passie. Maar ik vergelijk het wel eens met voetbal: het is prachtig als Messi virtuoos met de bal bezig is, maar laat hij de bal ook even in het doel schoppen als hij in de buurt komt.’ De Spinozapremie komt uitstekend van pas bij de verdere verkenning van een nieuw onderzoeksterrein. Met een kankerspecialist probeert Van den Berg een nanopil te ontwikkelen die in de darmen beschadigd DNA kan detecteren. Die pil moet het mogelijk maken darmkanker in een vroeg stadium simpel op te sporen, zonder een onaangenaam inwendig onderzoek. Daarnaast wil hij het geld van Spinozapremie gebruiken voor ontwikkeling van lesmateriaal om zijn wetenschappelijk werk te populariseren. En voor een sabbatical. Een sabbatical? Van den Berg: ‘Jazeker, bij Harvard bijvoorbeeld. Geen betere manier om inspiratie op te doen voor nieuw onderzoek dan door er even helemaal uit te zijn.’
wereld. Hij heeft grote bijdragen geleverd aan het begrip en de behandeling van migraine, zoals het identificeren van vijf migrainegenen. Ook de ontwikkeling van de eerste specifieke medicijnen om migraineaanvallen effectief te onderdrukken komen voort uit zijn onderzoek. Deze ontwikkelingen zijn van groot maatschappelijk belang, aangezien twaalf procent van de bevolking migrainelijder is.
Prof. dr. M.D. (Michel) Ferrari (1954), hoogleraar Neurologie aan de Universiteit Leiden en het Leids Universitair Medisch Centrum. Michel Ferrari is dé migraine-expert van Nederland, en éé´n van de zes zogenoemde ‘Headache Masters’ in de
6 2009 –Het vijtiende jaar
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
7
Eminent Talent Prof. dr. M.D. (Michel) Ferrari
Puzzelen om het migrainemechanisme te ontrafelen Migraine is geen ‘hysterische vrouwenziekte’, maar een complexe hersenaandoening die twaalf procent van de bevolking regelmatig aan bed kluistert. De erkenning voor dat feit is voor neuroloog Michel Ferrari bijna even belangrijk als de onderzoeksmogelijkheden die de Spinozapremie hem biedt. Voor wie eraan lijdt, is een migraineaanval een ware hel. Behalve een bonkende eenzijdige koppijn, die bij iedere beweging van het hoofd erger wordt, ziet een patiënt delen van het gezichtsveld wegvallen. Overgevoeligheid voor geluiden, licht en geuren versterken de hoofdpijn en zorgen voor een snel opkomende misselijkheid. De verschijnselen kunnen wel drie dagen aanhouden. Sommige patiënten worden een keer per maand getroffen, maar er zijn ook circa tweehonderdduizend Nederlanders die wekelijks een aanval krijgen. ‘Alleen al de enorme economische schade die dat oplevert, rechtvaardigt een zeer serieuze aanpak van dit probleem’, zegt Ferrari. ‘Volgens
cijfers van de WHO
wordt drie procent van de wereldbevolking door migraine ernstig geïnvalideerd.’ De Leidse hoofdpijndeskundige concentreert zich al bijna dertig jaar op het onderzoek naar migraine, een aandoening waarvan de medische wetenschap tot op heden alleen de symptomen kan bestrijden. Ferrari stond een kwart eeuw geleden aan de wieg van zogenoemde triptanen. Die betekenden toen een doorbraak omdat ze de heftige hoofdpijn en andere verschijnselen bij migraineaanvallen fors kunnen verminderen. Bij vervolgonderzoek ontdekte hij veel meer over het mechanisme achter het ontstaan van migraineaanvallen. Hij ontrafelde een aantal genen die verantwoordelijk zijn voor bepaalde vormen van migraine. Nu heeft hij zijn vizier gericht op het vinden van een medicijn dat aanvallen voorkomt. Ferrari: ‘Door het centrale principe achter een migraineaanval te ontrafelen, denken we een specifiek werkend medicijn te kunnen ontwikkelen. Zonder bijwerkingen.’ Dat laatste is erg belangrijk, want het handjevol medicijnen dat de kans op een aanval blijkt te verminderen, geeft vaak bijwerkingen. Het betreft dan ook geneesmiddelen die voor volstrekt andere ziektebeelden zijn ontwikkeld en bij toeval bij sommige migrainepatiënten aanvallen voorkomen. En, om de puzzel compleet te maken, ze werken stuk voor stuk op een totaal andere manier. Begin Ontrafelen van het centrale principe achter migraine is alleen al lastig omdat het veel moeite kost om objectief vast te stellen hoe en wanneer een aanval begonnen is. Ferrari: ‘We zijn inmiddels zover dat we weten dat zich enkele dagen voor de aanval veranderingen voordoen in de hersenfunctie. Mensen zijn prikkelbaar en depressief of juist manisch, ze gaan vocht vasthouden, krijgen trek in ander voedsel en krijgen nekpijn.’ Waar die klachten vandaan komen? Het is gissen, maar patiënten blijken er zelf vaak heilig van overtuigd wat de oorzaak moet zijn. ‘Ze schrijven het bijvoorbeeld toe aan het eten van chocola of kaas. Placebo gecontroleerd onderzoek wijst uit dat de opkomende aanval juist zorgt voor trek in chocola of kaas. Die krijgen achteraf dus onterecht de schuld.’ Stress blijkt ook geen werkelijke oorzaak. Niet stressvolle gebeurtenissen worden als stressvol ervaren juist doordat de migraine aanval al begonnen is. De overeenkomsten van het ‘premonitory syndrome’ met het premenstrueel syndroom (PMS) zorgt ervoor dat veel vrouwen een verband zien met de menstruatie. Toeval? Niet helemaal, want hormoonschommelingen lijken een serieuze rol te spelen bij migraine. Maar aan de andere kant: een derde
8
2009 – Het vijtiende jaar
van alle migrainepatiënten is man. Zelfs de plek in de hersenen waar de aanval begint, is nog niet met zekerheid gelokaliseerd. Ferrari: ‘Het ligt voor de hand dat we daarvoor in de hypothalamus en hersenstam moeten zoeken, maar absolute zekerheid ontbreekt.’ Moet de oplossing van het raadsel dan volledig komen van het in kaart brengen van ‘migrainegenen’? ‘Nee, want niet ieder migrainesyndroom is te herleiden tot een enkele genetische afwijking. Maar: als we de mechanismen blootleggen die bij genetisch bepaalde varianten een rol spelen, komen we allicht meer te weten van de mechanismen bij de ‘gewone’ migraine’, legt Ferrari uit. Die ‘huis-tuin-en-keukenmigraine’ is allerminst een simpel te begrijpen aandoening. Integendeel, bij dit type migraine blijken meerdere genen en al dan niet hormonale omgevingsfactoren een rol te spelen. Kortom, er is nog veel onderzoek te verrichten voordat migrainepatiënten met een dagelijks ingenomen pilletje aanvallen kunnen voorkomen. Wijnreis Het feit dat zijn speurtocht hem voert naar genetische basisprincipes, betekent niet dat Ferrari dag en nacht opgesloten zit in een laboratorium met een kooitje vol transgene muizen. Patiëntenconsult is een vast onderdeel van zijn werkweek. Is dat nou leuk, praten met mensen met hoofdpijn? ‘Jazeker, dat is een voorrecht. Zo blijf ik in contact met de realiteit en met het werkelijke probleem. Het gaat uiteindelijk allemaal om het helpen van patiënten.’ Hij is er de man trouwens niet naar om zich door zijn werk uit zijn evenwicht te laten brengen. Ferrari, die zichzelf ‘een echte levensgenieter’ noemt, trekt er geregeld voor een paar weken helemaal tussenuit. Op wijnreis in Italië bijvoorbeeld – uit puur enthousiasme is hij zelfs een wijnimport begonnen. Of op trektocht in het hooggebergte in Zwitserland, dat volgens zijn paspoort nog altijd zijn vaderland is. De successen van het Leids Universitair Medisch Centrum schrijft hij toe aan de intensieve samenwerking met onder meer genetici, radiologen, elektrofysiologen en biochemici. ‘We hebben daardoor bijvoorbeeld ontdekt dat migraineaanvallen beschadigingen in de hersenen kunnen veroorzaken. Het onderstreept nog eens hoe ontzettend belangrijk het is dat we snel een profilacticum ontwikkelen.’
inspirerend wetenschapper die keer op keer de grenzen tussen verschillende wetenschapsgebieden overschrijdt en verlegt.
vrijdenker met een breedte die zeldzaam is en is een onafhankelijk en creatief vernieuwer. Marten Scheffer is een invloedrijk maar bovenal verrassend en
bepalen. De Wageningse ecoloog is een charismatisch leider, die zowel in Nederland als internationaal instituties opbouwt en studenten aantrekt. Hij is een
Prof. dr. M. (Marten) Scheffer (1958), hoogleraar Aquatische Ecologie en Waterkwaliteitsbeheer aan de Wageningen Universiteit. Marten Scheffer onderzoekt mechanismen die de stabiliteit en veerkracht van complexe systemen
9 Eminent Talent
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
10 2009 – Het vijtiende jaar Prof. dr. M. (Marten) Scheffer
Soms moet je een trap geven tegen een systeem Ecosystemen die heel stabiel lijken, kunnen plotseling kantelen. En de nieuwe toestand is opnieuw stabiel. Volgens Marten Scheffer is dat niet alleen het geval in de natuur, maar ook in economische systemen, het klimaat en samenlevingen. Heldere meren kunnen soms in korte tijd veranderen in een troebele, groene soep. Waar voorheen een grote variatie aan vissen en waterplanten was, blijven alleen brasems en algen over. De oorzaak is meestal een jarenlang ongemerkt toenemende eutrofiëring (grote voedselrijkdom) als gevolg van toestroom van meststoffen. ‘Een omslagpunt komt eigenlijk altijd onverwacht, omdat de veranderingen sluipenderwijs gebeuren’, vertelt Scheffer in zijn werkkamer vol muziekinstrumenten – hij is niet alleen wetenschapper maar ook begenadigd violist en gitarist.
‘Systemen kunnen omslaan als een kano waarin je langzaam steeds verder overhelt – een klein golfje kan ineens genoeg zijn. En als de kano eenmaal ondersteboven ligt, krijg je hem niet zomaar weer rechtop.’ Onderzoekers ondervonden dat het lastig was de oude situatie in meren te herstellen. ‘Verarmen’ van het water bleek pas effect te hebben bij een zeer lage voedselrijkdom, veel lager dan voor de omslag. Wat wel hielp was op het eerste gezicht verrassend: tijdelijk de vissen eruit halen. Doordat brasems niet langer de kans kregen om watervlooien op te eten, werd het water in korte tijd weer helder. Watervlooien eten namelijk algen. De helderheid van het water zorgde ervoor dat er ook weer waterplanten in de meertjes konden groeien. Scheffer: ‘Soms moet je even een trap geven tegen een systeem om het weer op orde te brengen.’ Overbemesting Voor Marten Scheffer is het de grote uitdaging om de mechanismen te doorgronden die bepalend zijn voor veerkracht en stabiliteit van grootschalige, complexe systemen. Toegegeven, een ‘trap geven’ tegen zoiets omvangrijks als een klimaatsysteem is lastig. Maar allicht is het mogelijk waarschuwingssignalen te leren herkennen. Want dat dit soort systemen kunnen omslaan, is zeker. Zo veranderde een groen, savanneachtig gebied waar nijlpaarden rondzwommen en moerasvogels nestelden vijfduizend jaar geleden in korte tijd in de huidige Sahara woestijn. Een geleidelijke verschuiving in de baan van de aarde ten opzichte van de zon zorgde voor lichte verdroging van het klimaat. Vegetatie stierf daardoor af en dat zorgde voor verdere vermindering van moessonregens, die juist door de vegetatie werden aangetrokken. Zo raakte de verandering in een stroomversnelling en werd instorting van het hele systeem onvermijdelijk. Ongedaan maken van een dergelijke omvangrijke verandering is een opgave die het menselijk vermogen vooralsnog te boven gaat. Ondertussen leidt menselijk handelen wel steeds tot nieuwe kantelingen in systemen. Overbemesting zorgt voor instorting van zoetwaterecosystemen, overbevissing voor vernietiging van vispopulaties
11 Eminent Talent
en koraalecosystemen. ‘In de toekomst zullen wellicht nog grotere omslagen plaatsvinden, ook al is dat moeilijk in te schatten. Modellen suggereren bijvoorbeeld dat verdere ontbossing in de Amazone kan leiden tot een omslagpunt waarbij een groot deel van het gebied in een savanne verandert’, zegt Scheffer. ‘Het klimaatsysteem heeft waarschijnlijk verschillende van zulke kantelpunten.’ Ons klimaat kan zomaar Siberisch worden als de warme golfstroom door een te grote toevoer van zoet water stil komt te liggen. ‘De kans daarop lijkt vooralsnog klein’, zegt Scheffer, ‘maar we zitten met zijn allen heel hard tegen het klimaatsysteem aan te duwen, wetende dat er verschillende kantelpunten in dat ingewikkelde systeem zitten. Het zou me dan ook verbazen als we vroeg of laat geen drastische verschuiving in delen van het klimaatssysteem zien.’ Kantelpunten lijken in complexe systemen eerder regel dan uitzondering. Ook het economische systeem kwam een kantelpunt tegen, door onverantwoorde kredietverlening. ‘Het hele systeem was uitermate fragiel geworden, maar dat konden of wilden we niet zien. Vervolgens was een klein zetje voldoende om het kaartenhuis in elkaar te laten storten’, zegt Scheffer. ‘Zoals altijd bij een systeemkanteling zag je ook hier dat een beweging zichzelf gaat versterken wanneer een kritisch punt is gepasseerd. En dat het vervolgens erg moeilijk is om dat weer terug te draaien.’ Kantelingen horen niet alleen bij doemscenario’s, maar zijn vaak ook juist gewenst: visverwijdering kan troebele meren helder maken, verstrekken van een microkrediet kan een gezin uit de ‘armoedeval’ helpen ontsnappen. De theorie die hij met collega’s ontwikkelt is dan ook niet alleen gericht op voorspellen en voorkomen van ongewenste omslagen, maar ook op het laten ontsnappen van systemen uit een impasse. Broodnodig Waarom beperkt hij zich eigenlijk niet tot het vakgebied waterkwaliteit en aquatische ecologie? ‘Omdat mijn feitelijke specialiteit de theorie van complexe systemen is. De wereld waarin wij leven is uiteindelijk één grote, samenhangende machinerie, alle radertjes grijpen in elkaar.’ Veerkracht en kritische omslagpunten van grotere systemen houden hem vooral bezig. ‘Wij zijn tenslotte afhankelijk van het klimaat, vispopulaties, bossen, natuur en landbouw.’ Met wiskundigen, klimatologen, ecologen, sociale wetenschappers en anderen zoekt hij naar manieren om de werking van zulke systemen transparant kunnen maken. Scheffer: ‘Er bestaan wel modellen maar er zijn altijd talloze componenten en verbindingen die buiten beschouwing blijven bij onze analyses van grootschalige systeemveranderingen. Gewoonweg omdat ze te ingewikkeld zijn. De uitdaging is dan ook formidabel, en de Spinozapremie komt als een geschenk uit de hemel om daar meer denkkracht voor te mobiliseren’, zegt Scheffer. ‘Beter begrip van de complexe systemen waarvan we als mensheid afhankelijk zijn is broodnodig. In meertjes kun je eenvoudig een paar verschillende tactieken uitproberen om het evenwicht te herstellen. Bij de aarde gaat dat niet, want daarvan hebben we er maar één.’
