ingezonden
Beter zonder medicijnen? Renale denervatie na Symplicity HTN-3 Merel Dercksen
Dit artikel is het eerste resultaat van een samenwerking tussen het Nederlands Tijdschrift voor Nefrologie en NierNieuws. Daarnaast is het de eerste crossmediale productie, een experiment ontstaan vanuit de wens andere vormen te ontwikkelen dan puur het geschreven artikel. Beide hoofdredacties vonden het ERA-EDTA-congres, afgelopen juni in Amsterdam, een geschikt moment om hiermee te starten. Renale denervatie leek een geschikt onderwerp dat de doelgroepen van beide media aanspreekt. Tijdens het ERA-EDTA-congres hebben we een aantal betrokkenen voor de camera geïnterviewd. Uit dit materiaal hebben we een kort filmpje gecompileerd, dat gepubliceerd is op NierNieuws. Via de QR-code bij dit artikel kunt u het bekijken. De interviews hebben vervolgens als basis gediend voor een bijbehorend verdiepend artikel, dat u hieronder kunt lezen.
E
ind maart werden de eerste resultaten bekend van Symplicity HTN-3: de eerste grote dubbelblinde RCT naar het effect van renale denervatie met behulp van radiofrequente ablatie op resistente hypertensie. Resultaten die voor sommige betrokkenen schokkend waren: er blijkt geen enkel significant verschil tussen de interventiegroep en de controlegroep te zijn. Na de voorloperstudies Symplicity HTN-1 en 2 (zie kader) was dit bepaald niet wat de onderzoekers en de fabrikant van de katheter verwacht hadden. Als reactie hierop legde fabrikant Medtronic het vervolgonderzoek stil, stopte Covidien met de productie van vergelijkbare katheters en vaardigde Groot-Brittannië zelfs een algeheel moratorium uit op renale denervatie, in welk verband dan ook. In Nederland riep de uitkomst wisselende reacties op. Dr. Peter Blankestijn (UMC Utrecht), hoofdonderzoeker van de Nederlandse studie Sympathy, ziet geen reden om niet door te gaan. “Onze studieopzet verschilt op een aantal belangrijke punten van Symplicity HTN-3. De doelgroep die baat heeft bij deze ingreep is misschien een andere dan we eerst dachten, maar ik vind het nog steeds een veelbelovende interventie.” Sceptici zien juist hun gelijk bevestigd: als renale denervatie al een oplossing is voor resistente hypertensie, dan zal het aantal pa-
tiënten dat er baat bij heeft vele malen kleiner zijn dan gedacht. Symplicity HTN-3 was tenslotte een volgens de regelen der kunst opgezette RCT; als er sprake is van een gunstig effect had dat in deze studie toch gevonden moeten zijn.
Vervolgonderzoek Ook leven er vragen over de reacties in het buitenland: gouden standaard of niet, het gaat maar om een enkele studie. Daarin is 'alleen maar' geen effect gevonden, er is geen sprake van dat de onderzochte behandeling zodanig schadelijk blijkt dat een acute stopzetting gerechtvaardigd is. Zoals dr. Joris Rotmans (UMC Leiden) het formuleert: “Het heeft me verbaasd dat sommige vervolgonderzoeken, zoals de Symplicity HTN-4 studie, direct zijn stilgelegd, terwijl de eerdere Symplicity-studies weliswaar wisselende effecten toonden met betrekking tot de effectiviteit van de behandeling, maar geen aanwijzingen lieten zien dat de behandeling onaanvaardbare risico’s met zich meebrengt. Ik krijg er de vinger niet precies achter waarom hiertoe besloten is. Mogelijk zijn de betrokken onderzoekers en sponsor van mening dat de kans op een positieve uitkomst van dit vervolgonderzoek, waarin patiënten met relatief milde hypertensie werden geïncludeerd, gering is.”
NTvN jaargang 4 nr 4 | december 2014
NTVN_2014-4_dec14_03.indd 4
4 12-12-14 09:40
Medtronic zelf meldt desgevraagd dat het zoeken naar 'een subgroep waarbij wellicht een positief effect aangetoond kan worden' nog wel doorgaat: 'op advies van onafhankelijke experts' heeft het bedrijf de vervolgstudie Symplicity HTN-4 geannuleerd, maar het biedt nog wel ondersteuning aan andere trials in landen waar het systeem is goedgekeurd. In Japan en India is overleg met de autoriteiten gaande over de voortzetting van lopende studies, en de geplande follow-up van Symplicity HTN3 zal doorgang vinden. Daarnaast is Medtronic in overleg met de FDA over de opzet van een nieuwe studie. Het bedrijf is ervan overtuigd dat renale denervatie nog steeds een veelbelovende techniek is om resistente hypertensie te behandelen.
Zorginstituut Nederland Op het eerste gezicht lijkt Symplicity HTN-3 geen invloed te hebben op de werkwijze in Nederland. Binnen het onderzoekskader van Sympathy komt renale denervatie sinds 1 januari 2013 in aanmerking voor voorwaardelijke vergoeding uit het basispakket. Na maximaal vier jaar kan Zorginstituut Nederland (voormalig CVZ) de minister van VWS adviseren de ingreep vast in het te verzekeren pakket op te nemen. De zorg moet dan wel voldoen aan de pakketprincipes effectiviteit, kosteneffectiviteit, noodzakelijkheid en uitvoerbaarheid. En juist over drie
Dr. Joris Rotmans, UMC Leiden
van die vier aspecten lopen de meningen op dit moment sterk uiteen. Het Zorginstituut beoordeelt onder andere of een ingreep voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk, en heeft als voorwaarde dat de beroepsgroep zelf de zorg rekent tot het aanvaarde scala van zorg. De uitvoerbaarheid staat in principe niet ter discussie. De materiële voorwaarden en expertise voor een verantwoord uitgevoerde denervatie zijn aanwezig.
Effectiviteit Om met het eerste van de overige principes te beginnen: de effectiviteit. Peter Blankestijn is het ermee eens dat het huidige bewijs, dat vooral steunt op Symplicity HTN-3, onvoldoende is om tot vergoeding over te gaan. Maar hij heeft de verwachting dat renale denervatie in een andere setting of doelgroep wel effectief zal blijken te zijn. In het bijzonder denkt hij aan mensen met een verminderde nierfunctie. “Ik denk dat het een belangrijke volgende stap is om renale denervatie toe te passen bij patiënten bij wie je kunt aannemen dat de sympatische activiteit sterk verhoogd is.” Een aantrekkelijk hypothese, vindt Rotmans. Maar: “In Symplicity HTN-3 werd er nu juist helemaal geen effect gevonden in de subgroep van patiënten met een verminderde nierfunctie.” Prof.dr. Jan Staessen (UZ Leuven) is ervan overtuigd dat het zelfs andersom is: “Wij hebben aangetoond dat het effect van renale denervatie op de bloeddruk omgekeerd evenredig is met de nierfunctie.” Staessen doelt op een onderzoek van het Europees consortium European Network COordinating research on Renal Denervation (ENCoRD), gepubliceerd in Journal of Human Hypertension. “Dat is inderdaad wat er gevonden is,” reageert Blankestijn, “maar deze studie is niet opgezet om dit verband te onderzoeken. De gemiddelde nierfunctie van de deelnemers was vrij goed, en de range in eGFR beperkt. Ik vind daarom dat je de conclusie dat renale denervatie weinig of geen effect heeft bij patiënten met een verminderde nierfunctie, op basis van dit onderzoek niet kunt trekken. Bovendien is onze hypothese, vanuit de pathofysiologie gezien, zeer aannemelijk.” In Sympathy zijn de verschillen in nierfunctie tussen de subgroepen groter, ook groter dan in Symplicity HTN-3, waardoor eventuele verschillen tussen patiënten met een normale en een verminderde nierfunctie duidelijker tot uiting zullen komen.
Bewijskracht Het Zorginstituut hanteert als uitgangspunt dat voor een positieve beslissing medisch-wetenschappelijke
5 NTVN_2014-4_dec14_03.indd 5
NTvN jaargang 4 nr 4 | december 2014
12-12-14 09:40
gegevens met een zo hoog mogelijke bewijskracht aanwezig moeten zijn. Sympathy is een onderzoek waaraan in dit licht zeker veel waarde wordt gehecht. Maar de controlegroep ondergaat geen schijnprocedure, omdat de beoordelende medisch-ethische commissie dat niet aanvaardbaar vond. In Symplicity HTN-3 gebeurde dat wel, wat juist als een van de sterke punten van de studie werd gepresenteerd. Is dat erg? Nee, zijn Blankestijn en Staessen het met elkaar eens. Staessen: “Als de patiëntgroepen goed gedefinieerd zijn en het onderzoek goed uitgevoerd en er wordt dan een effect gevonden, dan is dat effect er. Het is belangrijk dat de patiënten van de controlegroep en die van de interventiegroep dezelfde aandacht krijgen en even frequent worden opgevolgd.” Blankestijn vult aan: “We weten niet wat het werkingsmechanisme was achter de bloeddrukverlaging die in Symplicity HTN-3 in de shamgroep gezien werd. Toeval? Namen deze mensen hun medicatie beter omdat ze aan een onderzoek deelnamen? Wel weten we dat er in de hypertensiewereld altijd een placebo-effect optreedt, maar ook dat dat na verloop van tijd weer verdwijnt. Vinden wij een blijvend, groot genoeg effect dat niet optreedt in de controlegroep die we op de reguliere manier behandelen, dan is dat wat mij betreft een bewijs voor de effectiviteit van renale denervatie.”
Dr. Yvo Sijpkens, Bronovo, Den Haag
Kosteneffectiviteit Is renale denervatie kosteneffectief? Blankestijn: “Ik denk dat daar twee dingen over te zeggen zijn. Omdat er inmiddels meerdere firma's zich op deze markt bewegen, gaat geleidelijk aan de prijs vanzelf naar beneden. En er zijn al voorspellingen gedaan dat als er inderdaad een bloeddrukverlagend effect is dat jarenlang aanblijft, je daarmee het risico op hart- en vaataandoeningen
Symplicity HTN-1 studie Symplicity HTN-1 was de eerste, niet gerandomiseerde, proof-of-principle studie naar renale denervatie bij resistente hypertensie. In deze studie zijn 50 patiënten geïncludeerd met een systolische spreekkamerbloeddruk van 160 mmHg of meer, bij gebruik van ten minste drie antihypertensiva, waaronder een diureticum. Bij de 45 behandelde patiënten daalde de bloeddruk gemiddeld met 14/10 mmHg een maand na de behandeling tot 27/17 12 maanden na de ingreep. De vijf patiënten die om anatomische redenen (meest een dubbele nierarterie) van behandeling waren uitgesloten, lieten in die periode een stijging zien. Deze eerste resultaten, met de conclusie dat renale denervatie bij resistente hypertensie veilig en werkzaam is, zijn gepubliceerd in The Lancet 2009;373:1275-1281. Het onderzoek is uitgebreid naar een cohort van 153 patiënten en een follow-up van 36 maanden. De resultaten na twee jaar, die in lijn lagen met de bevindingen na een follow-up van een jaar, zijn gepubliceerd in Hypertension 2011;57: 9111-917.
Als vervolg hierop is Symplicity HTN-2 wel gerandomiseerd, waarbij de controlegroep de bestaande medicamenteuze behandeling voorzette. De inclusiecriteria waren gelijk aan die van Symplicity HTN-1. In de behandelde groep (n=52, uitval tot het moment van analyse 3) was de bloeddruk na zes maanden met gemiddeld 32/12 mmHg gedaald, tegen geen verandering in de controlegroep (n=54, uitval 3). De wederom positieve resultaten zijn gepubliceerd in The Lancet 2010;376:1903-1909. Na deze eerste trials waren de resultaten voor Symplicity HTN3 hooggespannen. Deze groter opgezette studie (n=530) is gerandomiseerd en geblindeerd. De controlegroep onderging een schijnprocedure: een renaal angiogram en inbreng van de katheter zonder daadwerkelijk de denervatie uit te voeren. Primaire eindpunten waren verandering in systolische spreekkamerbloeddruk na zes maanden en veiligheid van de procedure. In zowel de Symplicity-studies als de in Nederland lopende Sympathy-studie is gebruikgemaakt van een katheter van Medtronic, Inc.
NTvN jaargang 4 nr 4 | december 2014
NTVN_2014-4_dec14_03.indd 6
6 12-12-14 09:40
Dr. Peter Blankestijn, UMC Utrecht
belangrijk kunt verlagen en dat er eigenlijk heel snel een kosteneffectieve interventie is.”
Noodzakelijkheid Blankestijn is als laatste optie bereid om renale denervatie toe te passen bij patiënten bij wie geen sprake is van echte resistentie, maar veeleer van onvoldoende therapietrouw. Dit vanuit de pragmatische overtuiging dat een vermindering van het cardiovasculaire risico uiteindelijk het beste is voor de patiënt. Is het niet langs de ene, dan maar langs de andere weg. Met deze benadering van het gewenste resultaat is vooral dr. Yvo Sijpkens (Bronovo) het niet eens. Hij huldigt de overtuiging dat in principe iedere patiënt met hoge bloeddruk op een andere, minder invasieve manier te behandelen is, al kost dat soms veel inspanning. Vanuit zijn eigen patiëntenbestand heeft hij tot nu toe niet meer dan één patiënt verwezen, de anderen zijn met een holistische benadering die veel verder gaat dan medicatie en 'u moet minder zout eten en wat meer bewegen' geholpen. “En die ene patiënt is uiteindelijk niet behandeld met denervatie.” Staessen in Leuven is hier zelfs mordicus tegen. 'Ik zou dat nooit doen. Onze commissie medische ethiek zou dat niet goedkeuren. Maar bij patiënten die niet therapietrouw zijn is vaak ook iets anders aan de hand, op het psychologische vlak.' Op dit moment heeft Jan Staessen sowieso nog ernstige twijfels over de effectiviteit en noodzakelijkheid. “De procedure is invasief en kostbaar en maakte het niet mogelijk behandeling met bloeddrukverlagende geneesmiddelen te stoppen.” Zijn bezwaren
7 NTVN_2014-4_dec14_03.indd 7
beginnen ermee dat de “argumentatie pro berust op een klein aantal studies, maar ten dele gerandomiseerd, met een klein aantal patiënten en een korte opvolgtijd.” Verder heeft hij kritiek op het gebruik van spreekkamerbloeddruk in de Symplicity-studies en vermoedt hij dat een groot aantal patiënten pseudo-resistente hypertensie had. De Sympathy-studie ondervangt deze kritiek grotendeels. Zelf is Staessen daarnaast hoofdonderzoeker bij een andere studie, de Rationale and design of the Investigator-Steered Project on intravascular Renal Denervation for Management of Drug-Resistant Hypertension (INSPiRED)-trial. Want: “Er is nood aan kwaliteitsvolle en goed ontworpen klinische studies naar renale denervatie als behandelingsmogelijkheid bij therapieresistente hypertensieve patiënten. De INSPiRED-studie zal trachten om patiënten te identificeren die echt gebaat zijn bij de procedure.” Gevraagd wanneer de eerste resultaten daarvan verwacht kunnen worden, meldt hij dat het nogal lastig blijkt deelnemers te vinden die aan de criteria voldoen. “We hebben een aantal mensen kunnen includeren, maar eens ze op de juiste manier behandeld zijn, blijken de meesten helemaal geen resistente hypertensie te hebben.”
Vergoeding zorgverzekering Zorginstituut Nederland staat in 2016 voor de taak om een advies uit te brengen: wordt renale denervatie vanaf 1 januari 2017 definitief vergoed vanuit het basispakket? Of is er, net als bij een eerdere beoordeling in 2011, nog onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid? Veel zal afhangen van de resultaten van Sympathy. Staessen: “Op dit moment moet renale denervatie de ‘ultima ratio’ blijven, en enkel worden toegepast bij therapietrouwe en echte therapieresistente patiënten met ernstige hypertensie, bij wie alle andere mogelijkheden om de bloeddruk te verlagen, hebben gefaald. Bovendien mag de behandeling enkel aangeboden worden in de context van klinisch onderzoek in gespecialiseerd tertiaire verwijzingscentra, die deelnemen aan internationale registers, onafhankelijk van inhoudelijke betrokkenheid van fabrikanten.” Ook Rotmans vindt de huidige data onvoldoende: “Momenteel is er nog onvoldoende bewijs met betrekking tot de effectiviteit van renale denervatie. Derhalve is er mijns inziens nog geen sprake van reguliere zorg.” Sijpkens sluit zich aan bij de andere sprekers en ziet daarbij nog mogelijkheden in een geheel andere richting: “Voor mij is het duidelijk nog niet aanvaard als standaard zorg. Toch zijn er wel patiënten die in aanmerking kunnen komen voor deze procedure
NTvN jaargang 4 nr 4 | december 2014
12-12-14 09:40
in het kader van wetenschappelijk onderzoek, of bij het flankpijn-hematuriesyndroom als pijnstilling.” Peter Blankestijn ten slotte wil niet op zijn eigen onderzoek vooruit lopen maar is nog altijd optimistisch. Is het niet bij resistente hypertensie bij een normale nierfunctie, dan is renale denervatie wel bruikbaar bij patiënten met een verminderde nierfunctie of om albuminurie te verminderen, verwacht hij. “Wat mij betreft staan we aan het begin van een interessante ontwikkeling. Er is voldoende theoretisch en experimenteel bewijs om te onderzoeken of renale denervatie ook bij mensen werkt als bloeddrukverlagende therapie. Dat het nog niet bewezen is, is alleen maar reden om door te gaan.”
www.niernieuws.nl/?artid=7177&cat=10
NTvN jaargang 4 nr 4 | december 2014
NTVN_2014-4_dec14_03.indd 8
8 12-12-14 09:40
