Egyénre szabott terápiás választás myeloma multiplexben Dr. Mikala Gábor Főv. Önk. Egy. Szt István és Szent László Kórház Haematológiai és Őssejt-Transzplantációs Osztály
Mit kell tudni a myelomáról? • Csontvelőből kiinduló plasmasejtes malignoma • Érett plasmasejtek betegsége • Alacsony proliferációs index, apoptózis zavara • Jellegzetes csontléziók és törések • Kiszorításos csontvelő-elégtelenség: anaemia, thrombocytopenia • Kóros fehérjék klonális termelése • Normális immunglobulinok hiánya miatti humorális immundefektus
Myeloma multiplex
Myeloma multiplex
Miért aktuális a cím kérdése? • Myeloma multiplex a második leggyakoribb hematológiai malignoma • Évi 400 új beteg Magyarországon • Kezelés célja: komplett remisszió elérése majd fenntartása • Legalább 8-féle eltérő tumorbiológiájú altípus • Legalább 5-féle terápiás modalitás hozzáférhető • Legjobb terápiás megfeleltetés nem ismert • Dr. Fekete Sándor: „egyszerű és olcsó betegségből bonyolult és drága betegséggé vált”
Miért jó modell a myeloma személyre szabott medicina fejlesztéséhez? • Plasmasejtek betegsége • Plasmasejtek könnyen aspirálhatóak a betegtől (sternum-punctio) • CD138+ általános, így a sejtek homogenitásig tisztíthatóak • Igen sokféle hatékony terápiás protokoll létezik • monoterápiás hatékonyság közepes • gyógyszerek igen drágák és toxikusak • megfelelő gyógyszerválasztás előnyt adhat
A MM genetikai alapú felosztása (TC-klasszifikáció) Alcsoport
Genetikai esemény
Gyakoriság
Hyperdiploid
Páratlan kromoszómák triszómiája
40%
Cyclin D
TR 11q13 (Cyclin D1) TR 12p13 (Cyclin D2) TR 6p21 (Cyclin D3)
15% <1% 2%
MAF (Cyclin D2)
TR 16q23 (c-maf) TR 20q12 (mafB) TR 8q24.3 (mafA)
5% 2% <1%
MMSET/FGFR3 (Cyclin D2)
TR 4p16 (MMSET)
15%
No Cylin D
Hiányzó RB-expresszió
2%
Standard myeloma vs. Rossz myeloma • Prognosztikára alapvető IPSS alkalmazása • IPSS nem korrelál a tumorbiológiával • Jó volna, ha minden frissen diagnosztizált myelomából készülne csontvelő cytogenetika és/vagy FISH I. stádium
II. stádium
III. stádium
β2-mg <3.5 mg/l és Albumin >3.5 g/dl
β2-mg <3.5 mg/l és Albumin <3.5 g/dl vagy β2-mg: 3.5-5.5 mg/l
β2-mg >5.5 mg/l
Miben segíthet a cytogenetika? • A betegség genetikai gyökerének ismerete • T(4;14) esetén kisdózisú alkilezőszer hatástalan • Hyperdiploid betegségben Thal/Dex jó • T(11;14) esetén bortezomib kevéssé hatásos • 1q21 amplifikáció esetén thalidomid és bortezomib mono nem hatásos Δ17p esetén irradiáció, cytosztatikumok, thalidomid és lenalidomid hatástalanok, HDszteroid és bortezomib jó Δ13 csak hypodiploid esetben rossz prognózis, bortezomibra adott válasz még jobb is
Miben segíthet a molekuláris diagnosztika? • A cytogenetikai alcsoportok nem homogének • Megismerhetjük a betegség tumorbiológiai sajátosságait, válaszkészségét – diagnóziskor elvégzett vizsgálat • Tesztdózis gyógyszer beadását követően ellenőrizhetjük az arra adott válasz kialakulását • Terápia kedvezőtlen mellékhatásait előre jósolhatjuk, így megfelelő profilaxist alkalmazhatunk – egyén és daganat genetikai jellemzői is fontosak lehetnek • Minden diagnosztika belefér egyetlen dózis gyógyszer árába!
Tesztdózist követő GEP
Kezeléssel kapcsolatos szövődmények előrejelzése •
Thrombosis és tüdőembolia az egyik legfontosabb terápiás szövődmény
•
Thrombosis rizikoja genetikai és környezeti tényezőktől függ
•
Genetikai: betegség + gazdaszervezet
•
Gazdaszervezet SNP-asszociációk terápiás konzekvenciát adhatnak
•
Amyloidosis vagy könnyűlánc depozíció lehetőségének előre jelzése
Összefoglaló • Alaposabban ismerjük a myeloma molekuláris hátterét • Szemléletváltozás következett be a myeloma kezelésében • Genetikai alcsoportok befolyásolják a visszaeső betegség kezelését • Legnagyobb centrumokban standard prognózisú betegség teljes túlélése : >10 év • A betegség még mindig
gyógyíthatatlan
