Efektifitas Propranolol dibandingkan dengan Ligasi pada Pencegahan Primer Varises Esofagus Pasien Sirosis Hepatis Dewi Mira Ratih Latar Belakang Sirosis merupakan tahap akhir seluruh penyakit hati kronis. Sirosis dapat terkompensasi selama bertahun-tahun sebelum berkembang menjadi terdekompensasi. Sirosis dekompensata ditandai dengan adanya komplikasi berikut: kuning, perdarahan varises, asites atau ensefalopati.1 Hipertensi portal berperan pada kebanyakan komplikasi pasien sirosis, contohnya, terjadinya verises esophagus, asites, sindroma hepatorenal, sirkulasi hiperdinamik dan ensefalopati hepatikum.2 Varises gastroesofagus ada pada 50% pasien sirosis. Sebesar 12-15% pasien dengan varises gastroesofagus akan menjadi perdarahan esophagus. Mortalitas pada setiap episode perdarahan varises berkisar 15-20%. Salah satu tolak ukur utama pada pencegahan perdarahan varises pada sirosis kompensara adalah pencegahan perdarahan varises pertama (profilaksis primer).1 Dua terapi yang diterima untuk hal tersebut adalah beta bloker non selektif dan ligase varises esophagus. 1,2 Pasien yang melewati episode perdarahan varises akut memiliki risiko perdarahan ulang dan kematian. Angka median perdarahan ulang pada pasien yang tidak diterapi adalah 60% dalam 1- 2 tahun, dengan mortalitas sebesar 33%. 2 Propranolol efektif dalam menurunkan tekanan portal dan mengurangi perdarahan gastrointestinal. Propranolol dilaporkan menurunkan hepatic venous pressure gradient (HVPG) sebesar 20% atau lebih, dan dapat mengurangi perdarahan inisial pada 47% pasien dan mengurangi 39% perdarahan ulang. 3 Non selektif beta blocker juga memiliki manfaat tambahan lainnya seperti mengurangi komplikasi sirosis hati seperti peritonitis bakterial spontan dan infeksi lainnya. 4 Dosis propranolol yang direkomendasikan dimulai dengan 20 mg dua kali sehari sampai target frekuensi jantung 55-60 kali permenit atau dosis maksimal yang dapat ditoleransi.5 Seiring dengan adanya deteksi dini pada penyakit hati, saat ini ada pendapat bahwa propranolol dapat digunakan sebagai obat umum pencegahan sirosis 1
seperti pemberian asipirin pada penyakit kardiovaskular, walaupun tidak akan menurunkan hepatic venous pressure gradient (HVPG) secara nyata.4 Terapi endoskopi, apakah endoscopic variceal band ligation (EVBL) atau sklerotherapi, sangat efektif dalam tatalaksana perdarahan akut maupun pada pencegahan sekunder. EVBL menurunkan risiko relatif perdarahan primer sebesar 64% dan mortalitas sebesar 46% dibandingkan tidak dilakukan EVBL.6 Artikel ini bertujuan untuk membandingkan penggunaan dua rekomendasi terapi pencegahan varises esophagus pada pasien sirosis hepatis.
Kasus Klinis
Pasien, laki-laki usia 68 tahun, datang dengan keluhan penurunan kesadaran sejak 6 jam sebelum masuk rumah sakit, tidak ada mual atau muntah. Buang air besar terakhir 3 hari yang lalu,tidak berwarna hitam. Demam batuk tidak ada. Pasien diketahui menderita hepatitis B dan sirosis hepatis Child Pugh B. Pasien telah mendapatkan terapi dengan tenofovir. Telah dilakukan endoskopi tetapi tidak dilakukan ligasi. Selama perawatan terdapat perbaikan kesadaran. Hasil pemeriksaan fisik, kesadaran compos mentis, tanda vital dalam batas normal dengan nadi 84 x permenit. Pemeriksaan mata, jantung, paru dalam batas normal. Pemeriksaan abdomen tidak terdapat asites dan tidak ada organomegali. EGD pertama terdapat varises esophagus grade II dan EGD terakhir menunjukan varises esophagus grade I. Pasien telah mendapatkan terapi propranolol dengan dosis 2x20 mg.
Pertanyaan Klinis
Kami mempertanyakan efektifitas pemberian propranolol dibandingkan ligase pada pasien sirosis hepatis dalam mencegah perdarahan esophagus yang pertama. Untuk menjawab pertanyaan tersebut kami memformulasikan pertanyaan klinis berikut, “Pada pasien dengan [sirosis], bagaimanakah efektifitas penggunaan [propranolol] dibandingkan [ligasi] dalam mencegah [perdarahan esophagus] primer?”
2
Metodologi
Pencarian jurnal dilakukan dengan menggunakan mesin pencari PubMed pada tanggal 19 Juni 2014 dengan menggunakan kata kunci [propranolol] AND [cirrhosis] AND [variceal bleeding] Penapisan awal jurnal dengan memasukan kriteria inklusi dan eksklusi. Kami mengikutsertakan studi pada dewasa yang ditulis dalam bahasa Inggris. Penapisan berikutnya dikerjakan dengan membaca abstrak masing-masing apakah sesuai dengan studi yang dimaksud. Kami membaca naskah lengkap 4 artikel. Dua tidak dimasukan karena tidak sesuai dengan pertanyaan klinis. Pada akhirnya hanya 2 studi yang dimasukan dalam artikel ini. Kedua studi ditelaah dengan menggunakan kriteria validitas dan relevansi dari Center of Evidence Based Medicine (CEBM). Hasil penilaian dapat dilihat pada tabel 1.
Gambar 1. Alur Pencarian dan Seleksi Artikel
[Propranolol] AND [Cirrhosis] AND [Variceal bleeding[
Kriteria inklusi : Bahasa Inggris Studi pada dewasa Waktu publikasi 5 tahun
176
Pembatasan pencarian
Kriteria Eksklusi : Laporan kasus Studi pada hewan Studi pada populasi anak-anak
22
Penapisan judul abstrak
Kriteria Seleksi: Pemberian propranolol sebagai intervensi
4
Penapisan naskah lengkap 2 3
Tabel 1. Telaah Kritis Studi yang diikutsertakan Kriteria Validitas
Aplikabilitas
Sampel representative jelas dan berada pada tahap yang sama dalam perjalanan penyakit yang sama Pemantauan yang cukup lengkap dan panjang Kriteria luaran yang objektif Penyesuaian untuk faktor-faktor prognostik Total nilai validitas Domain Dampak klinis Total nilai Aplikabilitas
Drastich et al6 +
Ayuso et al7 +
+ + 3 + + 2
+ + 3 + + 2
Hasil
Kami menemukan 2 studi yang membandingkan penggunaan propranolol dan ligasi sebagai pencegan primer pada pasien dengan sirosis hepatis. Kedua studi dipublikasikan pada 5 tahun terakhir. Rangkuman kedua studi dapat dilihat di tabel 2.
Tabel 2. Rangkuman Studi yang Dianalisis Variabel Jumlah Peserta Intervensi Kontrol Domain Randomisasi Intervensi Kontrol Pemantauan
Drastich et al6
Perez-Ayuso et al7
40 33 Pasien sirosis dengan varises esophagus Dilakukan EVBL Propranolol 18 bulan
39 36 Pasien sirosis dengan varises esophagus risiko tinggi Dilakukan EVBL Propranolol 1647 ±1096
Studi Drastich, dipublikasikan tahun 2011, bertujuan menilai penggunaan EVBL dengan propranolol pada pasien sirosis hepatis dengan varises esophagus. Dari 73 pasien, dilakukan randomisasi, dan didapatkan 40 pasien dilakukan EVBL dan 33 diberikan propranolol. EVBL dilakukan 1 minggu setelah randomisasi. EVBL dilakukan dengan rentang interval 2 minggu sampai varises esophagus dapat dieradikasi. Propranolol diberikan 1 minggu setelah randomisasi.
Dosis diberikan mulai 20 mg 4
sehari dua kali. Dosis dititrasi naik 20-40 mg perhari setiap minggu sampai penurunan denyut jantung berkurang 25% namun tidak kurang dari 55 kali permenit. Pemantauan dilakukan dalam kurun waktu 18 bulan. Pada kelompok EVBL, terdapat 3 perdarahan, 2 akibat perdarahan esophagus dan 1 hemoroid internal. Kematian terjadi pada satu pasien karena komplikasi operasi kolesistektomi. Efek samping berat terjadi pada 2 pasien yang disebabkan ulkus dalam. Rekurensi dievaluasi setelah 6 bulan tindakan. Terdapat 4 pasien terjadi varises berulang pada bulan ke-6, 9 dan 12 setelah randomisasi. Setelah EVBL kedua tidak terjadi rekurensi varises. Terdapat
gastropati hipertensi portal
(PHG=portal
hypertension gastropaty) pada 24 pasien. Selama pemantaun 12 bulan, 13 pasien (54,2%) derajat PHG tidak berubah, memburuk pada 3 pasien, (12,5%) dan perbaikan atau menghilang pada 8 pasien (33,3%). Pada kelompok propranolol, dosis yang dibutuhkan adalah 66,7 ±30,6 mg (median 80 mg, 20-180 mg). Tidak ada efek samping serius pada penggunaan propranolol. Dari dua kematian, penyebab pertama adalah perdarahan varises tak terkontrol yang ada setelah 2 bulan pasien setelah didapatkan penurunan denyut jantung yang adekuat. Satu kematian lagi disebabkan sindroma hepato renal, akibat konsumsi alkohol berkelanjutan. Risiko perdarahan varises pada bulan ke 18 adalah 5% pada kelompok ligase (95% CI,0-12%) dan 20% (95%, CI 0-49%) pada kelompok propranolol. Probabilitas kematian pada bulan ke 18 pemantauan adalah 5% (95%, CI 0-11%) pada kelompok ligase dan 7% (95%, CI 0-17%) pada kelompok propranolol. Studi Perez-Ayuso dilakukan pada tahun 2010 dengan karakteristik responder yang hampir sama dengan Drastich. EVBL dilakukan dalam interval 3 minggu sampai tidak ada lagi varises. Propranolol diberikan mulai dosis 20 mg dua kali sehari. Dosis ditingkatkan setiap 3 hari sampai penurunan denyut jantung sebesar 25% nilai awal, denjut jantung sebanyak 55 kali permenit atau tekanan sistolik kurang dari 90 mmHg. Dosis maksimun yang dapat diterima adalah 320 mg. Tujuh puluh lima pasien yang masuk kriteria inklusi, dilakukan randomisasi dan didaptkan 36 pasien pada kelompok propranolol dan 39 pasien pada kelompok EVBL. Rentang waktu follow up berkisar 67±34,7 bulan. Dosis propranolol yang diberikan 5
berkisar 87,5±79,7 mg perhari. Varisesberulang terjadi pada 14 dari 35 pasien. Pada kelompok propranolol 2 pasien didapatkan efek samping sesak nafas dan pusing. Efek samping kelompok EVBL terjadi pada 7 pasien (17,9%) , 4 akibat disfagiaringan atau moderat, odinofagia berkelanjutan, esophagitis akibat terapi bisfosfonat. Tiga pasien terdapat efek samping yang fatal, 2 akibat perdarahnulkus ligase dan 1 berasal dari subcardial varises pada EVBL ke dua. Selama pemantauan perdarahan terjadi pada 9 pasien pada kelompok propranolol (25%) dan 5 pasien pada kelompok EVBL (12,8%) (p=0,17). Adanya proporsi perdarahan esophagus pada kelompok propranolol dibandingkan kelompok EVBL (25% VS 5,1%; p=0,027). Namun, proporsi perdarahan varises subkardia lebih tinggi pada kelompok EVBL dibandingkan kelompok propranolol (7,6% vs 0%, p=0,027). Perdarahan yang mengakibatkan kematian terjadi pada 3 pasien pada kelompok propranolol (8,3%) dan 2 pasien pada kelompok EVBL (5,1%). Risiko kematian pada 2tahun pemantaun berkisar 12 (33,3%) pada kelompok propranolol dan 19(48,7%) pada keompok EVBL.
Diskusi
Sirosis hepatis adalah suatu keadaan patologis yang menggambarkan stadium akhir fibrosis hepatik yang berlangsung progresif yang ditandai dengan distorsi dari arsitektur hepar dan pembentukan nodulus regenerative .Lebih dari 40% pasien sirosis tanpa gejala. Insidens sirosis di Amerika diperkirakan 360 per 100.000 penduduk. Pengobatan untuk sirosis sesuai dengan penyebabnya
8
Hipertensi portal berperan
pada kebanyakan komplikasi pasien sirosis, contohnya, terjadinya verises esophagus, asites, sindroma hepatorenal, sirkulasi hiperdinamik dan ensefalopati hepatikum. 2 Dib et al.9 menuliskan tiga hal yang membuat risiko perdarahan VGE, yaitu (1) peningkatan hipertensi porta: kerusakan hati yang ditimbulkan penyakit, asupan makanan, asupan etanol, irama sirkadian, olahraga fisik dan peningkatan tekanan intraabdomen; (2) faktor yang melemahkan dinding varises, seperti asam asetilsalisilat dan OAINS; (3) infeksbakteri yang dapat membuat perdarahan awal dan berulang. Profilaksis primer pada pencegahan perdarahan varises pertama kali menjadi terapi standar pada pasien sirosis hati dan varises esophagus besar.6 6
Berdasarkan patofisiologinya, terapi dibagi dua yaitu terapi yang menurunkan tekanan porta dan terapi lokal tanpa menurunkan tekanan porta. Terapi yang menurunkan tekanan porta dapat berupa terapi farmakologis dengan sasaran menurunkan tahanan sistemik vaskular, tahanan intrahepatik atau aliran darah splanknik serta terapi pembuatan shunt atau pembedahan. Terapi lokal tanpa menurunkan tekanan porta menggunakan bantuan endoskopi untuk melakukan ligase atau skleroterapi.10 Penghambat b-adrenergik nonselektif mempengaruhi laju aliran porta dengan cara penurunan curah jantung dan vasokonstriktor splanknik. Penghambat b nonselektif seperti propanolol atau nadolol lebih baik daripada penghambat beta selektif. Obat tersebut diberikan secara oral dan digunakan untuk tata laksana jangka panjang hipertensi porta, namun terdapat kontraindikasi untuk penggunaan obat tersebut yaitu: asma, bradikardi, blok atrioventrikular, hipotensi dan hiperglikemia yang tidak terkontrol. Dosis non selective beta blocker maksimal yang ditolerasi berdasarkan American Association for the Study of Liver Disease dapat mencegah perdarahan varises dan meningkatkan kesintasa melalui penurunan hipertensi portal pada pasien sirosis dengan varises esophagus. Dosis maksimal yang dapat ditoleransi adalah dosis bertahap samapai denyut jantung 55 kali permenit atau penurunan denyut jantung sebesar 25% dari denyut jantung awal.5 Elastic band baru-baru ini menggantikan skleroterapi sebagai terapi endoskopi karena lebih aman, lebih efektif, dan berkaitan dengan morbiditas yang rendah, namun tidak dapat mengubah tekanan portal dan aliran darah splanknik yang tinggi sehingga varises seringkali timbul kembali.10 Baik studi Drastich et al maupun Perez-Ayuso et al, memperkuat studi-studi sebelumnya. Didapatkan pada kedua studi tersebut , tidak ada perbedaan yang bermakna antara kelompok EVBL maupun propranolol baik terhadap timbulnya efek samping,
kejadian perdarahan, mortalitas maupun survival. Efek samping kedua
tindakan tersebut,juga termasuk rendah. Pada studi Perez-Ayuso et al, ditemukan bahwa perdarahan esophagus lebih tinggi pada kelompok propranolol dibandingkan dengan kelompok EVBL. Namun perdarahan subkardia pada kelompok EVBL lebih tinggi pada kelompok propranolol. 7
Kesimpulan
Pasien dengan sirosis hati dan varises esophagus dan tidak ada riwayat perdarahan , EVBL dan propranolol keduanya memiliki efektifitas dan keamanan yang setara. Pada EVBL, saat obliturasi tercapai, maka tidak ditemukan perdarahan varises berikutnya.
Oleh karena itu EVBL dapat dijadikan alternative yang efektif dan aman
bagi pasien dengan kompliens buruk atau tidak respon terhadapat pemberian propranolol.
Daftar Pustaka
1. Tsao GG, Lim J. Management and treatment of patients with cirrhosis and portal hypertension : Recommendations from the department of veterans affairs hepatitis C resource center rogram and the national hepatitis c program. Am J Gastroenterol 2009; 104:1802-29. 2. Reiberger T, Ulbrich G, Ferlitsch A, Payer BA, Scwabl P, Pinter M, et aal. Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non-response to propranolol. Gut 2013;62:1634–41. 3. Agasti AK, Mahajan AU, Phadke AY, Nathani PJ, Sawant P.
Comparative
randomized study on efficacy of losartan versus propranolol in lowering portal pressure
8
in decompensated chronic liver disease. Journal of Digestive Diseases 2013; 14; 266– 71. 4. Kim TW, Kim HJ, Won HS, Park JH, Park D, Cho YK, et al. Is there any vindication for low dose nonselective beta blocker medication in patient with liver cirrhosis? Clin Mol Hepatol. 2012; 18(2):2013-12. 5 Garcia-Tsao G, Sanyal, AG, Grace ND, Carey W. Prevention and management of gastroesophageal
varices
and
variceal
hemorrhage
in
cirrhosis.
Hepatology.
2007;46:922-38. 6. Drastich P, Lata J, Petrtyl J, Bruha R, Prochazka V, Vanasek T et al. Endoscopic variceal band ligation compared with propranolol for prophylaxis of first variceal bleeding. Annals of Hepatology. 2011;10(2):142-49 7. Perez-Ayuso RM, Valderrma S, Espinoza M, Rollan A, Sanchez R, Otarola F, Medina B, Riquelme A. Endoscopic band ligation versus propranolol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with high risk esophageal varices.
Annals of
Hepatology, 2010:9(1):15-22. 9. Nurdjanah, S. Sirosis hat. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 2009; Edisi V(I):668-73. 10. Widjaya, FF, Karjadi, T. Pencegahan perdarahan ulang pada pasien sirosis hati. J Indon Med Assoc. 2011;61:417-24.
9
