Een ziekte is veel meer dan alléén een ziekte

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

Prof. Van Krieken over 05 noodzaak en kwaliteit ALK-bepaling

“Palliatieve zorg is niet 15 meer te negeren”

04 resistentie tegen chemotherapie

Genetisch voorspellen van

12

ASCO Annual Meeting 2014 -

17

07 ‘Science and Society’

Voordelen robotchirurgie 21 in twijfel getrokken

Op weg naar een volledige moleculaire screening voor CIN2

18 liteitsindicatoren voor kankerzorg

Stereotactische radiochirurgie ook bij 5-10 hersenmetastasen

19

Meerwaarde continueren 23 ixazomib bij multipel myeloom

Ontwikkeling en validatie van kwa­

Behandeling van tumoren met Clostridium-bacteriën

Redactioneel

Behandelkwaliteit AML en 27 MDS in HOVON132

Middel tegen CML ook werkzaam

26 tegen vaatlekkage Verschil tussen 4 en 24 Gy bij

25 folliculair lymfoom

Vruchtbaarheid na behandeling

31 voor hodgkinlymfoom

Prof. dr. Epie Boven leefde voor haar patiënten

Prijsplafond ‘Er moet een prijsplafond komen voor nieuwe, dure kankermedicijnen’, kopte de Volkskrant op 20 juni jl. in het sindsdien veelbesproken artikel getiteld: ‘KWF: Rem op duur kankermedicijn’. Het lijkt een vervolg op de eerdere ophef rondom de vergoeding van dure medicijnen voor de ziekten van Pompe en Fabry. Dit liep uiteindelijk af met een sisser; de prijs is flink omlaag geschroefd. Toch lijkt er nu meer aan hand. Voorman van de KWFwerkgroep Koos van der Hoeven (LUMC) voorspelt ‘grote financieringsproblemen als het onderwerp nu niet wordt aangesneden’. De werkgroep wil over 6 maanden een advies presenteren en stelt voor om voor behandelingen een maximumbedrag per extra gezond levensjaar in te stellen. Maar hoe bepaal je dit bedrag? Wat is een extra levensjaar ‘waard’? Worden te dure (maar levensverlengende) geneesmiddelen straks geweerd, en wie betaalt daarvoor de prijs: de patiënt, de farmaceut of de belasting­ betaler? Deze zomereditie van Oncology News International heeft een aantal mooie artikelen die aansluiten bij deze discussie. Het openingsinterview is voor Epie Boven, een voorbeeld als het gaat om patiëntenzorg pur sang. Ze heeft afscheid genomen binnen de VU, maar blijft zich inzetten voor de patiën­ ten met borstkanker via de BOOG, met name op het gebied van biomarkerstudies.

Uiteraard bevat dit nummer een uitgebreid verslag van de afgelopen ASCO Annual Meeting in Chicago, met de toepasselijke ondertitel: Science and Society (pag. 7-11). Aan de presentaties van vele potentiële nieuwe middelen lijkt hier geen gebrek, hoewel de komst in het licht van de huidige discussie nog moet worden bezien. Pionier in de palliatieve zorg Joep Douma start het interview op pagina 15 met de vraag: ‘Moet alles wat kan?’ Zijn de behandelmogelijkheden eindeloos of is er juist behoefte om te spreken over de laatste fase en wensen? Het Rijnstate zorgmodel is inmiddels bekend en bekroond. Douma draagt het stokje over aan Maurice van der Vorst en zal zelf na zijn pensioen bij het IKNL werken aan een standaardmodel voor palliatieve zorg. Dit nummer sluit af met het – eveneens niet onbesproken – proefschrift van Jeroen Heemskerk (pag. 21), waarin hij stelt dat laparoscopische robotchirurgie traag en duur is en bovendien niet bewezen beter. Wederom een onderwerp dat zich leent voor een maatschappelijke discussie en stof tot nadenken geeft tijdens een (hopelijk) rustige en mooie zomer.

“Een ziekte is veel meer dan alléén een ziekte” De afscheidsrede die ze op 30 april uitsprak droeg de toepasselijke titel ‘Leven voor de patiënt’. Dit gesprek draait vooral om de manier waarop prof. dr. Epie Boven als medisch oncoloog haar werkzame leven in dienst heeft gesteld van haar patiënten: hoe ze de tijd nam, de dialoog aanmoedigde, hoe veel vérder ze keek dan de ziekte alleen. “Ik ben nog een beetje van de oude stempel.”

Fijne zomer gewenst, Marloes Vreeburg, redactie ONI/HNI

Voortaan zijn alle verschenen edities ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. Lees meer hierover op pagina 30. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

Mark van den Brink

Oncology News International voor tablets en smartphones

Prof. dr. E. Boven, scheidend oncoloog VUmc

“Hoeveel belangstelling hebben mensen voor het verleden?”, vraagt ze zich bescheiden af. “Ik heb daarom in mijn afscheidsrede slechts kort stilgestaan bij mijn activiteiten in de jaren 80. Let wel: een van die

activiteiten was het opzetten van een laboratorium met athymische ‘naakte’ muizen, waarbij wij menselijk tumormateriaal subcutaan konden implanteren zonder dat het Lees verder op pagina 2 u

1

Afscheid prof. Boven t Vervolg van pagina 1

Boven is erg blij met de kansen die ze heeft gehad om op veel terreinen actief te zijn: patiëntenzorg, onderzoek, onderwijs en opleiding. “Oncologie stelde 40 jaar geleden nog weinig voor. Het woord ‘medisch oncoloog’ bestond nog niet. Weliswaar kreeg VUmc begin jaren 70 als eerste ziekenhuis een afdeling Medische Oncologie, die toen ‘interne oncologie’ ofzo heette. Nadat ik in 1980 internist was geworden, vroeg Bob Pinedo me er te komen werken. Daar heb ik geen moment spijt van gehad: al die jaren heb ik dingen kunnen doen, vooral laboratoriumonderzoek, die ik elders niet had kunnen doen.”

Borstkanker Pas in de laatste tien jaar van haar carrière ging Boven zich vooral richten op borstkanker. “Ik ben nog min of meer opgeleid als generalist. Maar tegenwoordig heb je als medisch oncoloog toch een aantal speerpunten, tumorsoorten waarop je je met name richt”, zegt ze hierover. “De moleculaire biologie, met zijn nieuwe technieken om eiwitten op te sporen, DNA te ontrafelen enzovoort, kun je niet in zijn geheel bijhouden. Ook heeft de medische oncologie een hoge vlucht genomen, met alle targeted therapieën die er nu zijn.” Toen er eind jaren 90 een paar (vrouwelijke) collega’s vertrokken, lieten zij veel vrouwelijke patiënten achter die graag door een vrouw behandeld wilden worden.

Liever een vrouw als arts Boven verklaart de voorkeur van vrouwelijke (borst)kankerpatiënten voor een vrouwelijke arts als volgt: “Vrouwen komen niet alleen met een ziekte bij je: ze willen ook allerlei andere aspecten bespreken: welke plaats zij de ziekte en de behandeling geven. Misschien doen ze dat wat makkelijker met een vrouw dan een man. Mannelijke medisch oncologen zien weer meer patiënten met prostaatkanker.” Je moet alert zijn op hulpvragen bij dergelijke vrouwen, vindt Boven, om snel en proactief ondersteuning te kunnen bieden. “We brengen zo’n patiënte in kaart: hoe staat zij in het leven, welk gezin, netwerk en baan heeft ze? Vanaf de diagnose borstkanker proberen we de terugkeer naar haar oude leven voor te bereiden.” Tegenwoordig krijgt dit ook in de opleiding meer aandacht, weet Boven. Zoals ze ook weet dat je dat niet alleen in de schoolbanken kunt leren, maar dat er ervaring bij komt kijken. “Ik heb zien gebeuren dat de functie van een patiënte na een paar maanden afwezigheid geheel was overgenomen door een ander. Je zoekt naar mogelijkheden om dat te voorkomen. Bijvoorbeeld door te adviseren af en toe toch even op het werk te verschijnen, ‘zichtbaar’ te blijven.”

Mark van den Brink

werd afgestoten. Dergelijk onderzoek is nu weer heel actueel! Het geeft je gemakkelijker toegang tot tumorweefsel en kan onder meer resistentievorming bij targeted therapie helpen verklaren.”

Oude stempel Ongetwijfeld werd Boven daarom op handen gedragen door haar patiënten: ze was behalve een heel goede oncoloog ook iemand die begreep dat “een ziekte veel meer is dan alléén een ziekte”, zoals ze het uitdrukt. “Ik ben nog een beetje van de oude stempel. Zoals de huisarts zijn patiënten vroeger goed kende, vaak

De patiënt moet wel accepteren dat we niet meegaan in allerlei onzinbehandelingen

Reactie collega’s VUmc Professor dr. Epie Boven was een van de eerste oncologen van de afdeling Medische Oncologie van het VUmc. In september 2004 werd zij benoemd tot hoogleraar Geneeskundige Oncologie in het bijzonder de Experimentele Therapie en vlak daarna werd ze ook opleider. Haar inzet voor patiënten – veelal patiënten met borstkanker – in situaties waarin zij in de onzekerheid verkeerden of zij hun ziekte wel zouden overleven, of waarin zij angstig waren voor intensieve behandelingen, is altijd enorm door de patiënten gewaardeerd maar ook door de collega’s en de fellows in opleiding. Ze was altijd zeer betrokken en kende de patiënt van haver tot gort. Hierbij beperkten details zich niet tot hun ziektegeschiedenis, maar betroffen deze ook het persoonlijke leven van de patiënten. Wij zijn Epie als afdeling zeer erkentelijk voor haar enorme inzet voor de patiënt, het onderzoek en de opleiding. Namens de afdeling Medische Oncologie, VUmc Prof. dr. Henk M.W. Verheul

“Zodoende kreeg ik langzamerhand een hele populatie dames met borstkanker onder mijn hoede. Toen werd mij ook gevraagd het onderzoek op het gebied van borstkanker in VUmc te ontwikkelen. Dat was een uitdaging: van vrijwel niets echt iets te maken.”

al tientallen jaren, en eigenlijk altijd voor hen klaarstond, zo heb ik ook geprobeerd optimaal bereikbaar te zijn. Zo konden ze mij altijd makkelijk via mijn secretaresse een vraag stellen. Soms ging dat ver: dan mailde iemand een half uur na het spreekuur alweer een vraag.”

Klinische studies naar borstkanker bevorderen Boven is en blijft verbonden aan de Borstkanker Onderzoek Groep BOOG, dat klinisch onderzoek naar borstkanker bevordert en faciliteert. Ze is voorzitter van de werkgroep gemetastaseerde borstkanker. “We proberen nieuwe medicijnen in een vroege fase naar Nederland te halen.” Boven verwacht veel van poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-remmers, waaronder olaparib en niraparib, bij vrouwen met BRCA1- of -2-deficiënte tumoren. Verder noemt Boven PI3K/Akt/mTOR-remmers. “Al geregistreerd is everolimus, in combinatie met exemestaan geïndiceerd bij gemetastaseerde HR(+)borstkanker. Er komen mogelijk meer van dergelijke middelen.” En dan zijn er nog de CDK4/6-remmers (bij borstkanker met ER-positieve en Her2-negatieve receptorstatus), waarvan er een aantal in ontwikkeling is. “De eerste resultaten van palbociclib, in combinatie met letrozol, zijn heel veelbelovend. Er loopt nu een grote fase III-trial, PALOMA 2.” Ook proberen BOOG en Boven zo veel mogelijk ‘investigator-initiated studies’ van de grond te krijgen. Zelf is Boven bijvoorbeeld hoofdonderzoeker van een biomarkerstudie om de respons op everolimus + exemestaan te voorspellen. “We willen vanuit de BOOG vaker dergelijke biomarkerstudies initiëren.”

2

Op zich juicht Boven de toenemende mondigheid van patiënten toe. “Als je zelf patiënt bent, wil je ook dat je arts luistert en begripvol is. Veel mensen willen echt het naadje van de kous weten, mede onder invloed van internet. Het is prettig en noodzakelijk dat de patiënt meepraat en meebeslist, maar hij moet ook kunnen accepteren dat we niet meegaan in allerlei onzinbehandelingen uit het alternatieve circuit. Als het geen kwaad kan, is het tot daar aan toe. Maar soms maak ik echt bezwaar; als ik goed uitleg waarom, gaan patiënten daar doorgaans in mee. Het is vooral belangrijk dat de patiënt je vertrouwt, daar moet je in investeren.”

‘vogeltjes’ noemt. “Het is erg leuk naar vogels te kijken, je te verdiepen in hetgeen ze doen, en te merken dat ook veel andere mensen dat leuk vinden.” Ze heeft zich verder voorgenomen veel te gaan lezen: “Ik heb zeker een meter boeken gekregen.” Ze verbaast zich bijna over wat er, ook na haar ‘pensioen’, allemaal te doen blijft. “Ik heb me nog geen moment verveeld.” Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Vogels en andere kansen Boven noemt de nieuwe levensfase waarin zij zit heel spannend. “Ik ben heel blij betrokken te blijven bij wetenschappelijk onderzoek, door nog enkele promovendi te begeleiden en betrokken te zijn bij met name de BOOG. Natuurlijk heb ik nu ook tijd om dingen voor mezelf te doen, een cursus kunstgeschiedenis volgen bijvoorbeeld.” Een belangrijke hobby is wat Boven

Lees de afscheidsrede

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

SWOG S0421-studie

Circulerende tumorcellen voorspellen overleving in SWOG S0421 Het aantal circulerende tumorcellen heeft prognostische waarde voor de overleving van patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaat­ carcinoom (CRPC) die worden behandeld met docetaxel. Dat blijkt uit resultaten van de SWOG S0421-studie, die onlangs zijn gepubliceerd in JCO.

Van de 400 patiënten die in aanmerking kwamen, bleken er 263 (66%) bruikbare monsters te hebben. Het aantal circulerende tumorcellen werd met CellSearch bepaald op baseline (dag 0) en voor aanvang van de tweede cyclus (dag 21). Het mediane aantal circulerende tumorcellen op baseline was 5 per 7,5 ml bloed en een aantal < of ≥ 5 was

Toepassing Hoewel het aantal circulerende tumorcellen iets zegt over de prognose, is nog onbekend hoe deze marker kan worden ingezet om de

Voor postmenopauzale vrouwen

60

40

20

0 0

6

12

18

24

30

Tijd vanaf randomisatie (maanden) Groep CTC < 5 CTC ≥ 5

aantal ‘at risk’ 104 108

sterfgevallen 41 81

mediane OS (maanden) 26 13

Figuur. Overleving van patiënten met < of ≥ 5 circulerende tumorcellen (CTC) per 7,5 ml bloed op baseline.

respons op een behandeling te voorspellen. Voor borstkanker lopen momenteel studies naar hoe het aantal en de moleculaire karakterisatie van circulerende tumorcellen zouden kunnen bijdragen aan de keuze voor het continueren of stoppen van een bepaalde behandeling.

Goldkorn A, Ely B, Quinn DI, et al. Circulating tumor cell counts are prognostic of overall survival in SWOG S0421: a phase III trial of docetaxel with or without atrasentan for metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2014;32:1136-42.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Productinformatie elders in deze uitgave.

SWOG S0421

significant geassocieerd met baseline prostaatspecifiek antigeen (PSA), botpijn, leverziekte, hemoglobine, alkalische fosfatase en de PSA- en RECIST-respons. De mediane totale overleving (OS) was 26 maanden voor patiënten met < 5 en 13 maanden voor patiënten met ≥ 5 cellen per 7,5 ml op baseline (HR 2,74), zie figuur. Een stijgend aantal circulerende tumorcellen tussen dag 0 en 21 was geassocieerd met een kortere OS (HR 2,55). Voor de tweejaarsoverleving bleek de ‘area under the curve’ groter voor het aantal circulerende tumorcellen op dag 0 dan voor baseline PSA. Een ‘integrated discrimination improvement’-analyse liet zien dat toevoegen van het aantal circulerende tumorcellen op dag 0 aan een multivariabel model voor overleving, leidde tot een toename van 8 tot 10% in de voorspellende waarde.

80 Overleving (%)

Hoewel circulerende tumorcellen meer dan 100 jaar geleden al werden beschreven, lijken de klinische en wetenschappelijke mogelijkheden – met name bij borst- en prostaatkanker – nu pas te worden ontdekt. In deze prospectieve fase III-studie evalueerden Amir Goldkorn en collega’s de prognostische waarde van het aantal circulerende tumorcellen voor de overleving van patiënten met gemetastaseerd CRCP die werden behandeld met docetaxel plus prednison met of zonder atrasentan. In deze S0421-trial werden geen verschillen in uitkomst gevonden tussen de twee behandelgroepen.

100

Sterk werk

Bij metastase na tamoxifen

3

Resistentie

Resistentie tegen chemotherapie genetisch voorspellen Bij patiënten met hormoonreceptor-positieve borstkanker, wordt de effectiviteit van anti-oestrogenen beperkt door het optreden van zowel intrinsieke als verworven resistentie. Een biomarker die kan worden gebruikt om resistentie tegen anti-oestrogeentherapie te voorspellen, zou daarom van grote waarde kunnen zijn. Het proefschrift van Beelen geeft een overzicht van potentiële biomarkers en beschrijft de analyseresultaten van potentiële biomarkers in een serie postmenopauzale patiënten, gerandomiseerd tussen adjuvant tamoxifen versus geen systemische behandeling. Het proefschrift beschrijft de methodologische tekortkomingen bij het onderzoek naar de waarde van potentiële biomarkers in patiëntenmonsters, waarbij de klinische validiteit, klinische bruikbaarheid en technische validiteit aan de orde komen. Een aanpassing van bestaande criteria voor de levels of evidence voor biomarkerstudies (beschreven door Simon et al.) wordt voorgesteld, specifiek gericht op predictieve biomarkerstudies.

van metastasen beschikbaar waren, testte Beelen het verschil in expressie van geactiveerde eiwitten in de Pi3K-route tussen de primaire tumor en metastase. Zowel materiaal van patiënten die adjuvante behandeling met anti-oestrogenen hadden gehad

als van een controlegroep zonder adjuvante anti-oestrogeentherapie werd getest. Adjuvante behandeling met anti-oestrogeentherapie was significant geassocieerd met een verhoging van expressie van deze eiwitten (p-mTOR, p-p70S6K en p-4EBP1) in de metastase ten opzichte van primair tumorweefsel. Activatie van de Pi3K-route lijkt dus klinisch relevant bij verworven resistentie tegen anti-oestrogeentherapie. Beelen stelt dat de zoektocht naar companion diagnostics voor doelgerichte behandelingen zich niet alleen zou moeten richten op genetische analyse van tumoren, maar vooral ook op de functionele analyse

van deze signaleringsroutes. Daarbij stelt ze bovendien dat het bij metastasen van belang is om tumormateriaal te verkrijgen voor moleculaire diagnostiek. Een goede samenwerking tussen basale wetenschappers, clinici and farmaceutische industrie zou de ontwikkeling van companion diagnostics voor anti-oestrogenen en doelgerichte therapie kunnen versnellen. Dit is van belang om therapie op maat toe te passen en daarmee de overleving van de borstkankerpatiënt te vergroten. Mw. dr. K. Beelen

Proliferatiemarkers Beelen onderzocht onder andere de predictieve waarde van diverse proliferatiemarkers. Bij postmenopauzale patiënten met een tumor met een lage mitotische activiteit, blijkt adjuvant tamoxifen een relatief grotere winst te geven vergeleken met patiënten met een tumor met een hoge mitotische activiteit HR voor recidiefvrije overleving 0,24 en 0,64 resp., p = 0,03). Tevens bleek CCND1-amplificatie geassocieerd te zijn met een verminderde effectiviteit van tamoxifen. Omdat door MAPK- en Pi3K-geïnduceerde oestrogeenreceptor (ER)-fosforylatie de functionaliteit van de ER beïnvloed kan worden, werd de predictieve en prognostische waarde van deze ER-fosforylaties getest. Het effect van tamoxifen was niet significant verschillend tussen patiënten bij wie de tumor wel of geen fosforylatie van de ER op Serine118 (ERaS118-p) of Serine167 (ERaS167-p) had. Zowel met tamoxifen behandelde patiënten als controlepatiënten hadden een betere prognose wanneer de tumor positief was voor ERaS118-p of ERaS167-p.

Xtandi : effectief en eenvoudig in gebruik bij mcrpc ™

1

na progressie op docetaxel

Downstream-geactiveerde eiwitten

Activatie Pi3K-route In een serie borstkankerpatiënten van wie zowel primair tumorweefsel als biopten

4

Positief advie s

CieBOM

Xtandi™ (enzalutamide)

2

o Mediane overlevingswinst 4,8 maanden1,3 o Verbetering Quality of Life1,3 o Eenvoudig in gebruik: - Gebruik van corticosteroïden niet noodzakelijk (wel toegestaan)1,3 - Eenmaaldaagse inname (onafhankelijk van de maaltijd)1,3 - Geen extra monitoring van de leverfunctie vereist1,3 www.astellas.nl

14109b-XTA - Adv-LAKE-191x271,5.indd 1

14-XTA-005

Beelen onderzocht daarnaast de voorspellende waarde van geactiveerde eiwitten downstream in de Pi3K- en/of MAPK-route. Zij vond een sterk significante interactie tussen expressie van gefosforyleerd p70S6K (p-p70S6K) en tamoxifen. Patiënten met een p-p70S6K-positieve tumor hadden geen baat bij tamoxifen (p = 0,004). Tamoxifen was ook niet effectief bij patiënten met een tumor met p-ERK1/2-expressie en/of hoge p-mTOR-expressie (als marker van activering van respectievelijk de MAPKen Pi3K-route). In dezelfde serie patiënten bleek dat de bekende activatoren van de Pi3K- en/of MAPK-signaleringsroutes (PIK3CA-mutaties, PTEN-verlies en HER2en/of IGF-1R-overexpressie) tamoxifen-resistentie niet konden voorspellen. PIK3CAmutaties bleken geassocieerd met lage tumorgradering en aanwezigheid van de progesteronreceptor. In de serie werd geen duidelijk verband gezien tussen de aanwezigheid van een Pi3K- en/of MAPK-driver en downstream-geactiveerde eiwitten.

Voor productinformatie, zie elders in deze uitgave.

20-03-14 14:42

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

Verbetering ALK-bepaling

Verbetering ALK-bepaling na zorgwekkende eerste resultaten Ter bevordering van de kwaliteit van de ALK-bepalingen heeft de Europese pathologenvereniging (ESP) een ‘external quality assurance’-programma georganiseerd. Waar bij de eerste rondzendingen een alarmerend aantal fouten werd waargenomen, is de situatie inmiddels verbeterd, meldt patholoog prof. dr. Han van Krieken (Radboudumc Nijmegen), die nauw betrokken is bij het kwaliteitsprogramma. Met de toevoeging van de ALK-remmer crizotinib aan het therapeutisch arsenaal bij de behandeling van NSCLC, is het noodzakelijk geworden dat tumorweefsel van longkankerpatiënten onderzocht kan worden op de EML4-ALK-translocatie. De Europese laboratoria die deze test aanbieden, nemen deel aan een external quality assurance-programma, waarbij met rondzendingen de kwaliteit van de bepaling wordt getest. Momenteel heeft één rondzending plaatsgevonden, waarvan de resultaten zijn geanalyseerd en gepubliceerd op de website van de vereniging.

Veel fouten De behaalde resultaten tijdens deze ronde lieten helaas te wensen over, vertelt Van Krieken, bestuursvoorzitter van oncologisch centrum RUCO in Nijmegen en momenteel tevens voorzitter van de ESP. “De resultaten van de rondzending die plaatsvond voor de zomer van 2013 waren verontrustend. Er werden veel fouten gemaakt, met zowel fout-positieve als fout-negatieve uitslagen. Met het relatief kleine aantal patiënten dat in aanmerking komt voor behandeling met crizotinib, zou het met een behoorlijk percentage foutpositieve uitslagen mogelijk zelfs het geval

zijn dat er meer patiënten onterecht dan terecht de behandeling krijgen.” Sindsdien is de situatie echter verbeterd, stelt Van Krieken. “De slechte resultaten werden met name gezien bij de start van het programma. Hierna is er in de laboratoria veel aandacht aan besteed. Afgelopen december is de tweede rondzending afgerond en ik weet dat de resultaten hiervan beter zijn.”

Weinig cellen Er zijn twee belangrijke oorzaken voor de relatief slechte scores. “Ten eerste is bij longkanker vaak een probleem dat maar weinig cellen beschikbaar zijn voor de analyse”, legt Van Krieken uit. “We doen ook bij borsten darmkanker dit soort testen, maar daar hebben we meestal beschikking over een operatiepreparaat, zodat er voldoende materiaal is. Je heb dan veel tumorcellen die je kunt beoordelen; als de test moeilijk af te lezen is, kun je deze nog een keer herhalen. Bij longkanker hebben we meestal geen operatiepreparaat omdat de meeste mensen niet in aanmerking komen voor een operatie. Dan moet je je redden met een kleine biopsie, of zelfs met cytologie. Dat betekent dat je gewoonlijk maar weinig tumorcellen hebt, waar ook nog eens verschillende testen

Voldoende capaciteit In Nederland zijn er inmiddels voldoende laboratoria die de ALK-bepaling kunnen uitvoeren om artsen en patiënten op korte termijn duidelijkheid te geven over de bruikbaarheid van crizotinib bij de behandeling. “Ik denk dat de capaciteit op zich het probleem niet is”, stelt Van Krieken. “Op het moment dat een longarts aan een patholoog vraagt om deze test uit te voeren, kan deze patholoog in Nederland zeker een plek vinden waar de test snel kan gebeuren. Er is in ieder geval een aantal plekken waarvan bekend is dat er over het algemeen goede kwaliteit geleverd wordt, al kunnen we dat nog niet bewijzen. Patiënten en artsen kunnen hierover op de website helaas nog niet de meest recente data vinden.”

mee moeten gebeuren. Verder speelt mee dat de test voor de meeste laboratoria een nieuwe bepaling is. We weten dat het wat tijd kost voordat een bepaling helemaal goed loopt.”

Rondzending is sluitstuk De verbeterde uitkomsten van de ALK-testen bij de laatste rondzending laten zien dat het programma van de pathologenvereniging een positief effect heeft. Toch is er meer nodig om de kwaliteit van de bepalingen zo optimaal mogelijk te maken, meent Van Krieken. “De rondzending is belangrijk, maar is het sluitstuk en niet het begin. Allereerst is nodig dat laboratoria die het willen aanbieden, het goed aanleren; bijvoorbeeld doordat de analisten ergens gaan kijken waar er meer ervaring mee is. Vervolgens vormt het valideren van de test met behulp van een aantal zeker-positieve en zeker-negatieve samples een belangrijke stap. De laatste fase is het extern laten bepalen van de kwaliteit. Daarvoor is het quality assurance-programma van de ESP opgezet.” Van programma’s voor andere bepalingen is bekend dat dit een positief effect heeft op de kwaliteit, weet Van Krieken. “Verder weten we ook dat in het begin gewoonlijk best wat fouten worden gemaakt, hoewel dit er bij de ALK-test duidelijk meer waren dan bij de andere rondzendingen. Gelukkig zien we bij de volgende rondzending altijd al verbetering. Dat komt mede door de feedback die een laboratorium krijgt vanuit het programma. Wanneer we een foute uitslag vinden, proberen we te achterhalen wat er fout is gegaan, zodat we advies kunnen geven aan het betreffende laboratorium. Dat wordt natuurlijk meestal opgevolgd: iedereen doet zijn best om het goed te doen.” Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Bekijk de resultaten van quality assurance

ISSN 1875-3795 Nederlandse editie Juli 2014, vol. 8 - nr. 3 Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Hoofdredacteur: A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, dr. M. Lobbezoo, drs. M. Tent, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen [email protected] Met Oncology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Oncology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Oncology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 97,incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 150,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Oncology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Oncology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Oncology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Prof. dr. J.H.J.M. van Krieken, patholoog Radboudumc Nijmegen

5

RAS-mutatiestatus bij mCRC

RAS-mutatiestatus beïnvloedt behandeluitkomsten bij mCRC

XALKORI ® Nieuwe doelgerichte therapie voor volwassen patiënten met ALK-positief NSCLC 1

Een wildtype RAS-mutatiestatus is het nieuwe criterium voor behandeling van mCRC-patiënten met een EGFR-remmer vanaf de eerste lijn. Het selectiecriterium voor gebruik van een EGFR-remmer is daarmee verfijnd: van KRAS naar RAS. Prof. dr. A.J. (Hans) Gelderblom, oncoloog in het LUMC te Leiden, bespreekt de klinische implicaties van behandelen op basis van RASmutatiestatus.

Distinct gene. Distinctive therapy.

CHECK ALK: HET KAN DE BELANGRIJKSTE CHECK ZIJN DIE U DOET

XALKORI ® is de eerste ALK-gerichte therapie met specifieke antitumorwerking bij patiënten met ALK-positief gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom 1,2

Prof. dr. A.J. Gelderblom, oncoloog in het LUMC te Leiden

EGFR-remmer bij wildtype RAS De PRIME-studie, waarvan de resultaten vorig jaar in NEJM verschenen, toonde bij mCRC-patiënten met een wildtype RASmutatiestatus een algehele overleving (OS) van 26 maanden en een progressievrije overleving (PFS) van 10,1 maanden bij behandeling met panitumumab in combinatie met FOLFOX in de eerste lijn. Beide eindpunten in deze studie zijn significant beter vergeleken met de controlegroep (behandeling met alleen FOLFOX: PFS van 7,9 maanden, HR 0,72; p = 0,004; OS van 20,2 maanden, HR 0,78; p = 0,04).1

De resultaten van de onlangs in JCO gepubliceerde PEAK-studie bevestigen dat het testen op KRAS-exon-2 mutaties niet langer voldoende is. Bij de diagnostiek van mCRC vormt RAS de nieuwe biomarker. Behandeling met een EGFR-remmer op basis van een wildtype RAS-mutatiestatus geeft in deze fase II-studie een OS van 41,3 maanden, wat een borderline significant verschil is met de standaardbehandeling van FOLFOX plus bevacizumab (28,9 maanden; HR 0,63; p = 0,058). Voor het eerst is in deze studie een behandeling met

13.XAL.21.24

Verfijnde RAS-mutatieanalyse

Referenties: 1. Samenvatting van de Productkenmerken Xalkori. 2. Kwak E et al. N Engl J Med 2010;363:1693-703. 

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Door de detectie van mutaties in het RAS-gen kunnen pathologen tumoren van mCRC-patiënten die waarschijnlijk baat zullen hebben bij een EGFR-remmer, nog beter selecteren. Grofweg de helft van de tumoren heeft een mutatie in het KRAS- en/ of NRAS-gen. De overige tumoren met wildtype RAS reageren beter op behandeling met een EGFR-remmer en hebben zo significant grotere overlevingskansen. “Wat ik mooi vind, is dat er een duidelijke biologische rationale achter zit”, laat Gelderblom weten. “Bij een RAS-mutatie is er activatie downstream in die pathway. Die kan dus upstream op het celoppervlak met een EGFR-remmer nooit worden geblokkeerd. De patiënt moet juist een RAS-wildtype tumor hebben, dus niet alleen KRAS-exon-2, om voor een EGFR-remmer in aanmerking te komen.” Al bijna 20 laboratoria in Nederland kunnen een gekwalificeerde RAS-test uitvoeren. Daarmee wordt het mogelijk voor ziekenhuizen om binnen 5-7 werkdagen de uitslag te krijgen en te behandelen op basis van de nieuwe richtlijn. De volledige doorlooptijd kan per ziekenhuis verschillen. De verfijnde RAS-mutatieanalyse blijkt te leiden tot significant betere uitkomsten van mCRC-patiënten bij behandeling met een EGFR-remmer. Over dit topic is een geaccrediteerde online nascholing beschikbaar, op www.rastest.nl.

665986_PFI_Xalkori_advertentie_126x360.indd 1

6

1/17/14 1:00 PM

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

ASCO

bevacizumab plus FOLFOX vergeleken met panitumumab plus FOLFOX.2 “Het is goed dat twee behandelopties head-to-head en niet placebogecontroleerd zijn vergeleken. Er is een duidelijk verschil tussen beide behandelgroepen in het voordeel van panitumumab + FOLFOX”, reageert Gelderblom op deze bevindingen, waarbij hij direct een kanttekening plaatst. “Het is wel een sub­ analyse van een fase II-studie. Omdat het een redelijk kleine groep is, is het effect niet

toonde weliswaar een groot verschil qua OS, maar dat was net niet significant. Wel hebben patiënten met wildtype tumor een significant verbeterde PFS.”

Implementatie Bovenstaande en andere recente onderzoeken bieden volgens Gelderblom ‘heel veel nieuwe data’ voor het gebruik van doelgerichte therapieën bij de behandeling van mCRC-patiënten. Hij verwacht veel van

Na de ASCO weten we meer, dan moeten we snel aan de slag om alles op een rij te zetten

significant. Het is een ‘prespecified secondary objective’, schrijven de auteurs ook, dus dat maakt het weer wat sterker.” Bij het aangeven van de belangrijkste conclusies van de PEAK-studie citeert de Leidse hoogleraar uit de betreffende publicatie: “Ze schrijven het voorzichtig op: ‘Patiënten met wildtype RAS lijken meer klinisch voordeel te hebben van een EGFRremmer’. Een vooraf geplande subanalyse

nieuwe gegevens die tijdens de ASCO (30 mei tot 3 juni in Chicago) worden gepresenteerd. “Na de ASCO weten we meer. We moeten dan snel aan de slag om alles op een rij te zetten, bijvoorbeeld in een meta-analyse. Het is belangrijk dat alle studies snel worden gepubliceerd.” Om nu al panitumumab plus FOLFOX direct in de eerste lijn te starten bij bepaalde patiëntengroepen met mCRC, is naar zijn

mening een beetje op de muziek vooruit lopen. “We hebben nu de tweede publicatie binnen. De Commissie BOM baseert zich op gepubliceerde data. Die wil iets meer solid ground hebben. De richtlijnen geven wel die optie aan. Een aantal oncologen voert het beleid op deze manier uit. Dat is dus gebaseerd op interpretatie van presentaties, met name abstracts, en nu twee gepubliceerde studies. Andere oncologen kijken reikhalzend uit naar de ASCO en willen eerst meer data zien.”

Referenties 1. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369:1023-34. 2. Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, et al. PEAK: A Randomized, Multicenter Phase II Study of Panitumumab Plus Modified Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (mFOLFOX6) or Bevacizumab Plus mFOLFOX6 in Patients With Previously Untreated, Unresectable, Wild-Type KRAS Exon 2 Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2014;32: DOI:10.1200/JCO.2013.53.2473.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Amgen B.V.

Tijdens zijn inspirerende openingsspeech sprak ASCO-President Clifford Hudis in het kader van ‘Science and Society’ zijn bezorgdheid uit over het teruglopen van de financiering van het kankeronderzoek vanuit de (Amerikaanse) overheid. Het Amerikaanse National Cancer Institute werkt al jaren met een budget van rond de 5 miljard dollar, wat effectief neerkomt op een afname van bijna 25% in koopkracht in de afgelopen zes jaar. Het teruglopen van de publieke financiering van het kankeronderzoek betekent dat een deel van het niet door de industrie gesponsorde onderzoek niet meer haalbaar is, terwijl dit vaak belangrijke nieuwe inzichten oplevert met directe

implicaties voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Geen breaking news dit keer over de nieuwe immunologische middelen. Kennelijk is het lopende fase III-onderzoek met de diverse immunologische middelen bij melanoom en andere tumortypen nog niet ver genoeg gevorderd om de veelbelovende resultaten van het fase I-onderzoek die vorig jaar in het middelpunt van de belangstelling stonden, te kunnen bevestigen.

Longkanker Hoewel crizotinib de behandelingsuitkomst voor patiënten met ALK-positief NSCLC aanzienlijk heeft verbeterd, blijft

Indicatie-uitbreiding sorafenib De Europese Commissie heeft goedkeuring verleend voor indicatie-uitbreiding van de orale multikinaseremmer sorafenib (Nexavar®) voor de behandeling van patiënten met progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd radioactief jodium-refractair schildkliercarcinoom. De goedkeuring is gebaseerd op resultaten van de fase III DECISION-trial, die laten zien dat behandeling met sorafenib leidt tot een significante verlenging van de progressievrije overleving ten opzichte van placebo: 10,8 vs 5,8 maanden (HR = 0,59; p < 0,001). Dit komt overeen met een 41% reductie van het risico op ziekteprogressie. Sorafenib was al goedgekeurd voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom en voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom na falen van of ongeschiktheid voor interferon-a- of interleukine-2 therapie. Bayer, 2 juni 2014

Radiomics

ASCO Annual Meeting 2014 – ‘Science and Society’ Dit jaar hadden 33.000 deelnemers de moeite genomen om naar Chicago te reizen voor de 50ste ASCO Annual Meeting met als hoofdthema ‘Science and Society’. Een hoogtepunt – zeker door Nederlandse ogen gezien – was de toekenning van de Karnofsky Award and Lecture aan emeritus hoogleraar Bob Pinedo. Hij was hiermee de eerste Nederlander en de derde Europeaan die deze bijzondere eer te beurt viel. Tijdens de openingsceremonie presenteerde Pinedo de bijbehorende lezing over het belang van translationeel onderzoek (zie kader).

Korte berichten

er behoefte aan verdere behandelopties omdat alle patiënten ook met crizotinib uiteindelijk progressieve ziekte krijgen. In dit licht bezien zijn de resultaten van een groot internationaal fase I-programma met de nieuwe ALK-remmer ceritinib interessant. In dit programma werden 246 ALK-positieve patiënten behandeld met ceritinib in een dosering van 750 mg per dag (de recommended dose uit het dosis­ escalatiegedeelte van de studie).1 Ongeveer twee derde van deze groep had minimaal twee eerdere antikankertherapieën gehad, waaronder altijd crizotinib en dat dan vaak als laatste behandeling voorafgaand aan ceritinib. Desondanks gaf ceritinib bij een hoog percentage (58,5%) snel intredende en lang aanhoudende objectieve tumorresponsen, leidend tot een mediane progressievrije overleving (PFS) van 8,2 maanden. In de relatief kleine groep van niet met een ALK-remmer voorbehandelde patiënten lag het responspercentage op 66,3% en was de mediane PFS nog niet bereikt. De meest prominente bijwerkingen van ceritinib waren AST- (8%) en ALT-verhogingen (21%) van graad 3/4.

PROFILE 1014-studie Voor het eerst werden op deze ASCO resultaten van een vergelijkende eerstelijns fase III-studie met crizotinib vs. standaardtherapie bij gevorderd ALK-positief, non-plaveiselcel NSCLC gepresenteerd (abstr #8002). In de PROFILE 1014-studie werd crizotinib (250 mg PO BID) vergeleken met pemetrexed plus cisplatine of carboplatine. Tijdens de hele studie was cross-over naar de crizotinib-arm toegestaan bij progressieve ziekte en in de crizotinib-arm mocht de behandeling ook bij ziekteprogressie worden voortgezet. Op het primaire eindpunt van

Nederlandse onderzoekers hebben een techniek ontwikkeld om het beloop van kanker te voorspellen met behulp van ‘radiomics’. Hiermee kan voor het eerst een visuele vingerafdruk worden gemaakt met gedetailleerde informatie van de tumor. Dr. Hugo Aerts en collega’s kwantificeerden 440 kenmerken van in totaal 1.019 CT-scans van longkanker- en hoofd-halskanker­ patiënten. Zij concluderen in Nature Communications dat een groot aantal visuele kenmerken – die eerder als niet significant werden beschouwd – prognostische waarde hebben en zijn geassocieerd met genexpressiepatronen. Deze gegevens kunnen bijdragen aan behandeling-op-maat voor individuele patiënten. Momenteel werken de wetenschappers aan software om de techniek wereldwijd tegen lage kosten inzetbaar te maken. Maastricht UMC+, 3 juni 2014

Urinezuur en kankermortaliteit Verhoogde serumspiegels van urinezuur zijn geassocieerd met verlaagde mortaliteit bij mannelijke kankerpatiënten. Dat blijkt uit een studie bij 1.823 patiënten uit het VlagtweddeVlaardingencohort, die is gepubliceerd in Cancer Causes Control. Bij de deelnemende mannen werd in 1970, 1972 of 1973 de urinezuurspiegel bepaald. Eind 2008 was 13,9% van de deelnemers overleden aan kanker (4,1% aan long-, 1,5% aan dikkedarm- en 1,3% aan prostaatkanker). Een hogere urinezuurspiegel bleek geassocieerd met een lager risico op sterfte aan kanker (HR 0,85; 95% -BI 0,73-0,97) na correctie voor leeftijd, roken en BMI. Een spiegel > 5,8 mg/dl (hoogste tertiel) was geassocieerd met een 32% verlaagd risico. Een mogelijke verklaring voor de associatie is de anti-oxidante werking van urinezuur. Oncologisch onderzoek, 9 juni 2014

Lees verder op pagina 8 u

7

ASCO t Vervolg van pagina 7

PFS was crizotinib significant actiever met een mediane PFS van 10,9 vs. 7,0 maanden (HR 0,454; p < 0,0001). Er was geen significant verschil in overleving (HR 0,821; p = 0,1804) op het moment van analyseren van de data met nog 68% van de patiënten in de follow-up en met cross-over van de meerderheid van de patiënten (n = 109) uit de standaardarm (n = 171) naar voortgezette behandeling met crizotinib. Er waren geen onverwachte bijwerkingen van crizotinib; visusstoornissen en gastro-intestinale klachten waren de meest voorkomende. In hun bijdrage concludeerden de onderzoekers dat deze uitkomsten crizotinib tot de standaard eerstelijnsbehandeling voor gevorderd ALK-positief, non-plaveiselcel NSCLC maken.

EGFR-tyrosinekinase In het EGFR-gen kunnen mutaties, zoals de T90M-mutatie, optreden die zorgen voor resistentie tegen remmers van EGFRtyrosinekinase (EGFR-TKI). AZD9291 is een EGFR-TKI die in preklinische modellen actief bleek tegen T90M-gemuteerd EGFR. Dit middel wordt nu in een uitgebreide fase I-studie onderzocht bij NSCLC-

Een middel dat farmacologische gelijkenis vertoont met ASD9291 is CO-1686, een EGFR-TKI waarmee een fase I-onderzoek bij patiënten met NSCLC is afgerond (abstr #8010^). Dit middel gaf bij zes van de negen voor respons evalueerbare patiënten met de T90M-mutatie een partiële respons en bij twee van hen stabiele ziekte. Met CO-1686 werden niet de diarree en rash gezien die met remming van wild-type EGFR geassocieerd zijn, maar wel onder meer misselijkheid, moeheid en verminderde glucosetolerantie/hyperglykemie.

Borstkanker Op het gebied van mammacarcinoom waren het vooral de studies met bestaande middelen die de aandacht trokken. Zo ook een late-breaking abstract over de TEXT- en de SOFT-studie met hormonale adjuvante behandeling van premenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve borstkanker in een vroeg stadium (abstr #LBA1). In deze gerandomiseerde onderzoeken met resp. 2.672 en 3.066 vrouwen werd binnen twee weken na chirurgie gestart met een vijf jaar durende behandeling met de aromataseremmer exemestaan of tamoxifen. Bij alle

Op het gebied van mammacarcinoom trokken vooral de studies met bestaande middelen de aandacht patiënten met resistentie tegen EGFR-TKI (abstr #8009^). De eerste resultaten van dit onderzoek met 199 patiën­ ten laten een hoog tumorresponspercentage voor AZD9291 zien (51%) inclusief responsen van hersenmetastasen. Het hoogste responspercentage werd gezien bij patiënten met T90M-gemuteerd EGFR (64%). Er zijn patiënten bij wie de duur van de respons al meer dan acht maanden bedraagt. De meest voorkomende bijwerkingen zijn diarree, rash en misselijkheid, meestal van graad 1. Graad 3/4-bijwerkingen zijn gemeld bij 16% van de patiënten.

deelnemende vrouwen werd de ovariumfunctie onderdrukt door middel van triptoreline, ovariëctomie of radiatie. Na een mediane follow-up van 5,7 jaar bleek er een significant verschil in de vijfjaars ziektevrije overleving te zijn in het voordeel van de aromataseremmer: 91,1 met exemestaan vs. 87,3% met tamoxifen (HR = 0,72; p = 0,0002). Er was (nog) geen verschil in de totale overleving op dit vroege tijdstip van analyseren met een totale sterfte van 4% van de patiënten (zie tabel 1). Graad 3/4-bijwerkingen werden gerapporteerd

voor resp. 31 en 29% van de patiënten met exemestaan en tamoxifen. De reviewer van dit abstract, dr. Nancy Davidson, was het met presentator, dr. Olivia Pagani, eens dat de combinatie van ovariumsuppressie en aromataseremming nu een bewezen effectieve optie is voor deze patiëntengroep. Davidson sprak wel haar bezorgdheid uit over de mogelijke bijwerkingen op de lange termijn voor deze relatief jonge patiëntenpopulatie.

ALTTO-studie Een prominente plaats op het programma was voor de langverwachte resultaten van de ALTTO-studie naar de optimale toepassing van lapatinib en trastuzumab in de adjuvante behandeling van patiënten met HER2-positief mammacarcinoom in een vroeg stadium (abstr #LBA4). Helaas een tamelijk negatieve uitkomst: de combinatie van beide tegen HER2 gerichte middelen gaf geen significante verbetering van de ziektevrije overleving na vier jaar in vergelijking met alleen trastuzumab: 88 vs. 86%. De hazard ratio bedroeg 0,84 met een p-waarde van 0,048 waar p < 0,025 nodig was om statistische significantie te bereiken. Deze uitkomsten waren tamelijk onverwacht omdat in de NeoALTTO-studie is aangetoond dat neoadjuvante behandeling met dezelfde combinatie het percentage patiënten met een pathologisch complete respons verdubbelde in vergelijking met alleen trastuzumab.

Ook de uitkomst in de derde arm van de studie met sequentiële inzet van trastuzumab en lapatinib was teleurstellend. Ook deze vorm van adjuvante behandeling gaf geen winst in vierjaars ziektevrije overleving in vergelijking met vier jaar onafgebroken trastuzumab (87 vs. 86%; HR 0,96; p = 0,610).

BRAWO-studie Op de ASCO Annual Meeting worden regelmatig data gepresenteerd die verkregen zijn in de praktijksetting. Een voorbeeld hiervan dit jaar was de BRAWO-studie, een observationeel onderzoek in Duitsland met 3.000 vrouwen met gevorderd of gemetastaseerd hormoonreceptorpositief, HER2-negatief mammacarcinoom (abstr #578). Dit onderzoek analyseert data van de gecombineerde behandeling met everolimus en exemestaan. Uit de nu gepresenteerde interimanalyse op basis van 866 patiënten blijkt dat patiënten die everolimus en exemestaan in vroege lijnen van de behandeling krijgen, minder last van bijwerkingen hebben. Bijna 60% van de patiënten kreeg deze middelen als eerste- of tweedelijnsbehandeling. Van hen had 68,7% enigerlei bijwerking, terwijl dit bij 81,4% van de patiënten die deze combinatie in latere lijnen kregen, het geval was. Bij de meeste patiënten (87,2%) had de behandelend arts aanbevelingen gedaan ter voorkoming van stomatitis. Van de 445 patiënten met een follow-up van ten minste drie maanden had 45,8% last van

NIEUW: XOFIGO BIJ DE BEHANDELING VAN mCRPC ®

voor volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen.1

§Ten opzichte van placebo. Zie voor referenties en productinformatie elders in dit blad. L.NL.SM.02.2014.0601

ASCO-President Clifford Hudis 1406-NL323 Xofigo Advertentie_ONI regulier_284x193,5.indd 1

8

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

ASCO

stomatitis, meestal van graad 1 of 2. Er werd geen verband gevonden tussen de ernst van stomatitis en de kwaliteit van leven. De kwaliteit van leven was overall stabiel over de hele periode van behandeling.

Ovariumcarcinoom Olaparib trok de aandacht, vooral vanwege het feit dat dit de eerste PARP-remmer lijkt te zijn die geregistreerd gaat worden en wel voor ovariumcarcinoom met gemuteerd BRCA. Op de ASCO Annual Meeting waren diverse presentaties over dit middel. Allereerst een nieuwe fase II-studie waarin olaparib in combinatie met de angiogeneseremmer cediranib werd vergeleken met olaparib alleen bij platinagevoelige patiënten met hooggradige sereuze of BRCA-gerelateerde ziekte (abstr #LBA5500). Het combineren van deze oraal

SOLO1- en SOLO2-studie Fase III-onderzoek met olaparib bij patiënten met ovariumcarcinoom, de SOLO1en SOLO2-studie, is sinds eind vorig jaar in uitvoering. Oraal toegediend olaparib wordt daarin vergeleken met placebobehandeling bij patiënten met gemuteerd BRCA1 of BRCA2 (abstr #TPS5616). Er is gekozen voor patiënten met gemuteerd BRCA omdat deze subgroep in fase II de sterkste toename in PFS liet zien. Lheureux et al. onderzochten welk type patiënten de meeste baat heeft bij olaparib in termen van responsduur (abstr #5534). Daartoe analyseerden ze retrospectief data van de 372 patiënten met ovariumcarcinoom die tot nu toe deelnamen aan een van de studies in het klinische ont-

wikkelingsprogramma van het middel. Langetermijn (LT)-responders – gedefinieerd als patiënten die langer dan twee jaar met het middel als monotherapie werden behandeld – waren voornamelijk patiënten met een BRCA-mutatie in de kiemcellijn of somatische mutaties. Ruim de helft van de geanalyseerde patiënten had een dergelijke mutatie. Er waren echter ook enkele

Verlengt het leven. Gericht op botmetastasen. 1

• 3,6 maanden overlevingswinst§1,2

maanden

langere overleving met Xofigo®

HR = 0,70 (95% BI: 0,58 – 0,83)1

Een grote niet-industriegesponsorde studie vergeleek de overleving van patiënten met gemetastaseerde colorectaal kanker met wildtype KRAS na behandeling met cetuximab of bevacizumab in combinatie met eerstelijnschemotherapie (FOLFOX of FOLFIRI) (abstr #LBA3). Aanvankelijk werden patiën­ ten niet geselecteerd op

Tabel 1. Hazard ratio voor eindpunten in de TEXT- en SOFT-studie na 5,7 jaar mediane follow-up Eindpunt

Hazard ratio *

P-waarde

Progressievrije overleving

0,72

0,0002

Borstkankervrij interval

0,66

< 0,0001

Vrij van ziekte op afstand (interval)

0,78

0,02

Totale overleving

1,14

0,27

Tabel 2. Totale overleving van patiënten met gemetastaseerde colorectaal kanker

1

3,6

Gastro-intestinale tumoren

KRAS-status, maar later werden alleen patiënten met wildtype KRAS toegelaten. Patiënten met gemuteerd KRAS zijn niet meegenomen in de huidige analyse, de eerste van dit onderzoek die werd gepresenteerd (zie tabel 2). De mediane overleving in beide groepen was relatief lang en niet significant verschillend: 29,0 vs. 29,9 maanden (HR = 0,925; p = 0,34; bevacizumab vs. cetuximab). De PFS was ook vergelijkbaar: 10,8 vs. 10,4 maanden. De keuze tussen FOLFOX en FOLFIRI was aan

* Exemestaan vs. tamoxifen (beide in combinatie met ovariumsuppressie)

Oraal toegediend olaparib wordt vergeleken met placebo bij patiënten met gemuteerd BRCA1 of BRCA2 toegediende middelen resulteerde bijna in een verdubbeling van de PFS (17,7 vs. 9,0 maanden; p = 0,001) met drie complete en 33 partiële responsen (84%) in de combinatiegroep. Dit ging wel gepaard met een flinke toename van de incidentie van graad 3/4-toxiciteit van 7 naar 70% die vooral moet worden toegeschreven aan meer moeheid, diarree en hypertensie in de combinatiegroep.

LT-responders zonder bekende BRCAmutatie. Verder onderzoek is gaande.

• Significante overlevingswinst in chemo-naïeve en post-docetaxel subgroepen§2

Chemo

+ cetuximab

+ bevacizumab

Hazard ratio *

P-waarde

FOLFOX/FOLFIRI

29,9 mnd

29,0 mnd

0,925

0,34

FOLFOX

30,1 mnd

26,9 mnd

0,9

0,09

FOLFIRI

28,9 mnd

33,4 mnd

1,2

0,28

* Chemo + cetuximab vs. chemo + bevacizumab

Karnofsky Award voor Bob Pinedo De prestigieuze ‘Dr. David Karnofsky Award and Lecture’ werden dit jaar voor het eerst aan een Nederlander toegekend: prof. Bob Pinedo, emeritus hoogleraar Medische Oncologie van VU medisch centrum. Pinedo’s naam komt hiermee in een rijtje met bekende oncologen zoals DeVita, Bonadonna, Folkman en Mendelsohn. Vorig jaar ontving de Belgische borstkankerspecialist Martine Piccart deze prijs. In zijn award lecture onder de titel ‘Understanding’ benadrukte Pinedo het belang van translationeel onderzoek om tot een beter inzicht in de patiënt, de ziekte en de behandeling te komen. Hij liet daartoe een aantal patiënten – hij noemt hen ‘parels’ – de revue passeren die hem in de loop van zijn 40-jarige carrière nieuwe inzichten hadden verschaft en hem op nieuwe ideeën hadden gebracht. De sleutel tot succes in de visie van Pinedo is translationeel onderzoek, verder kijken vooral bij patiënten die op een onverwachte manier reageren op de behandeling door bloed of tumorweefsel af te nemen en daarin op zoek te gaan naar mogelijke verklaringen. De voorbeelden die hij noemde hadden betrekking op farmacokinetiek, hyperthermie, resistentieontwikkeling, epigenetica, angiogenese en immuuntherapie. In dit laatste onderdeel refereerde hij aan zijn pionierswerk met autologe tumorvaccins. Hij heeft zijn visie – translationeel onderzoek is essentieel voor een beter begrip – zichtbaar gemaakt binnen het VU medisch centrum door de oprichting van het VUmc Cancer Center Amsterdam, waarin alle met kankeronderzoek geassocieerde afdelingen en groepen zijn ondergebracht en ook fysiek bij elkaar zijn gebracht in het opvallende gebouw langs de A10, dichtbij de kliniek.

• Uitstel van eerste skeletgerelateerde event met 5,8 maanden§1 • Minder bijwerkingen t.o.v. placebo2 • Toename kwaliteit van leven t.o.v. placebo2

Tijd voor meer 19-06-14 15:38

9

ASCO

Blaaskanker Opmerkelijke resultaten van een fase I-studie met het anti-PD-L1-antilichaam MPDL3280A bij patiënten met gemetastaseerde blaaskanker: bij 43% van de patiënten nam het tumorvolume af na 6 weken (abstr #5011). Hierbij dient te worden aangetekend dat het een patiëntenpopulatie van in totaal 68 patiënten met eindstadiumziekte betrof die al waren behandeld voor uitgezaaide ziekte. 30 patiënten waren PD-L1-positief volgens de gebruikte experimentele diagnostische test. In deze subgroep bedroeg het responspercentage na 12 weken 52% met een complete respons bij twee patiënten. In de PD-L1-negatieve subgroep was het responspercentage veel lager (11%). Het bijwerkingenprofiel was in lijn met wat eerdere studies met dit middel hebben laten zien, namelijk pyrexie, anemie, verminderde eetlust, moeheid ent misselijkheid; graad 3 of 4 bij 3,2% van de patiënten.

Prostaatkanker Radium-223 dichloride heeft in de ALSYMPCA-studie een verbetering van de overleving laten zien en is op basis van onder meer deze resultaten geregistreerd voor de behandeling van hormoonresistente gemetastaseerde prostaatkanker. Een poster gaf een update van de veiligheidsgegevens van de ALSYMPCA-studie ongeveer anderhalf jaar nadat de laatste toediening van het middel in de studie had plaatsgevonden (abstr #5070). De totale incidentie van beenmergsuppressie tot op dit moment is laag (< 3%) en er zijn geen gevallen van AML, MDS of primaire bottumoren gerapporteerd. Er is een geval van aplanatische anemie gerapporteerd. De gerichte veiligheidsmonitoring van ALSYMPCA-patiënten

Voor een late-breaking abstract over de vroege toepassing van docetaxel bij hormoongevoelige gemetastaseerde prostaatkanker zie kader.

Schildklierkanker Lenvatinib is een oraal werkzame multikinaseremmer waarmee een zeer significante verlenging van de mediane PFS ten opzichte van placebo bij patiënten met jodium 131-refractair schildklierkanker werd gerapporteerd: 18,3 vs. 3,6 maanden (HR 0,21; p < 0,0001) (abstr #LBA6008). De mediane overleving in deze studie met

mCRC behandeling in een nieuw licht Had u voorheen soms het gevoel met lege handen te staan, STIVARGA® biedt nieuw perspectief voor uw patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom, die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieën.‡1-2 Langere overleving§ 23% afname van het risico op overlijden§*1 51% afname van het risico op ziekteprogressie§#1 Consistent voordeel in alle subgroepen†1 Goede verdraagbaarheid Goed hanteerbaar bijwerkingenprofiel1 Behoud kwaliteit van leven versus placebo1 Eenvoudige orale dosering Eenmaal daags 4 tabletten2 Flexibele dosisaanpassingen2

Opgenomen in line richtlijn vernieuwde Onco cinoom** Colorectaalcar

Nieuw perspectief voor mCRC patiënten‡1-2 ‡ Volwassen patiënten met mCRC, die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieën. Die kunnen bestaan uit chemotherapie op basis van uoropyrimidine, een anti-VEGF behandeling en een anti-EGFR behandeling. § Ten opzichte van placebo. * Gebaseerd op een HR voor OS van 0.77 # Gebaseerd op een HR voor PFS van 0.49 † Inclusief KRAS-mutatiestatus ** http://www.oncoline.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&id=37144&richtlijn_id=933

1406-NL328_Stivarga advertentie ONI uitgave juni 192x271,5.indd 1

10

Zie voor referenties en productinformatie elders in dit blad

De reviewer van dit abstract, dr. Josep Tabernero uit Barcelona, wilde de studie niet als een negatieve kwalificeren, hoewel de oorspronkelijke doelstelling – aantonen dat de ene behandeling beter is dan de andere – niet werd gerealiseerd. Volgens hem en dr. Clifford Hudis, ASCO-President, stelt een mediane overleving van rond de 30 maanden in ieder geval een nieuwe standaard voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd colorectaal kanker. Het wachten is nu op verdere analyses van de studiedata om te zien welke patiënten de meeste baat hebben bij deze therapieën.

loopt nog door tot drie jaar na de eerste toediening van radium-223 in de trial.

L.NL.SM.05.2014.0627

de behandelend arts. De meeste patiënten (73%) in dit Amerikaanse onderzoek kregen FOLFOX. In de groep die FOLFOX kreeg, was de mediane overleving iets langer met cetuximab dan met bevacizumab (30,1 vs. 26,9 maanden; p = 0,09), terwijl de trend in de FOLFIRI-subgroep net omgekeerd was (28,9 vs. 33,4 maanden; p = 0,28). Zoals te verwachten, waren er duidelijke verschillen in bijwerkingen van de beide biologicals, waarbij in de bevacizumab-groep hypertensie en gastro-intestinale klachten op de voorgrond traden en in de cetuximab-groep huidtoxiciteit en diarree. Slechts 30% van het totale cohort brak de behandeling af wegens progressieve ziekte. Bij de meeste patiënten (55,5%) werd de geprotocolleerde behandeling gestopt vanwege bijwerkingen, terugtrekken van de toestemming of verandering van therapie.

24-06-14 15:10

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

ASCO

Docetaxel naar voren in de behandeling van prostaatcarcinoom? Een late-breaking abstract over de vroege toepassing van docetaxel bij hormoongevoelige gemetastaseerde prostaatkanker trok veel aandacht omdat het een aanzienlijke overlevingswinst liet zien (abstr #LBA2). In de CHAARTED-studie werd androgeendeprivatietherapie (ADT) plus upfront chemotherapie (zes kuren docetaxel, 75mg/m 2 iedere drie weken binnen vier maanden na de start van ADT) vergeleken met alleen ADT. De gecombineerde behandeling met ADT plus docetaxel resulteerde in een significante overlevingswinst van meer dan een jaar (57,6 vs. 44,0 maanden; HR 0,61; p = 0,0003). Een nog langere overlevingswinst werd geboekt in de subgroep met high-volume (HV) ziekte: 49,2 vs. 32,2 maanden (HR 0,60; p = 0,0006). HV-ziekte was hierbij gedefinieerd als minimaal vier botmetastasen en minimaal een laesie in een botachtige structuur buiten het bekken en de ruggenwervels, of viscerale ziekte. In de subgroep met low-volume ziekte was de mediane overleving nog niet bereikt. Het vroeger inzetten van docetaxel in de high-volume subgroep is zeker te rechtvaardigen ondanks de zwaarte van de behandeling in de vorm van extra toxiciteit, onder meer koortsende neutropenie en neuropathie, aldus dr. Christopher Sweeney, die het abstract presenteerde. Dit standpunt werd gedeeld door de reviewer van dit abstract, dr. Michael Morris, die erop wees dat de overlevingswinst met docetaxel in de hormoongevoelige gemetastaseerde setting aanzienlijk langer is dan in de castratieongevoelige setting. Hij tekende daarbij aan dat nog wel moet worden gekeken naar de definitie van high-volume ziekte om beter te kunnen bepalen welke patiënten in aanmerking komen voor vroege chemotherapie en dat het over een relatief klein deel van de totale populatie van prostaatkankerpatiënten gaat.

Reactie dr. Andre Bergman, medisch oncoloog NKI “In mijn ogen heeft de CHAARTED-studie op overtuigende wijze een overlevingswinst aangetoond bij patiënten met hoog-volume (HV)-gemetastaseerde ziekte. De overlevingswinst door de toevoeging van 6 cycli docetaxel aan standaard ADT bedroeg 13,6 maanden voor de gehele populatie en 17,0 maanden voor patiënten met HV-metastatische ziekte, terwijl de toxiciteit van de docetaxel-toevoeging relatief beperkt bleef. Toevoeging van docetaxel aan ADT bij patiënten met een HV-metastatische ziekte in het hormoongevoelige stadium dient daarom nu als standaardbehandeling te worden beschouwd. Voor de dagelijkse praktijk heeft dit als consequentie dat – indien een patiënt verdacht wordt van metastasering van zijn prostaatcarcinoom op grond van een stijgend PSA of klachten – er beeldvorming dient te worden verricht om vast te stellen of er sprake is van een ‘hoog volume’. Op grond daarvan kan dan worden gekozen voor het toevoegen van chemotherapie bij het starten van ADT. Dit geldt ook voor patiënten bij wie primair een gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt vastgesteld. Er zal nog wel beter gekeken moeten worden naar de definitie van HV-ziekte (nu gedefinieerd als ≥ 4 skeletmetastasen waarvan ≥ 1 buiten het axiale skelet en/of viscerale metastasen), vooral omdat het verschil in studie-uitkomsten tussen patiën­ten met hoog- en laag-volume ziekte zo duidelijk is. Het is nog te vroeg om deze uitkomsten in de Nederlandse richtlijn (die net geactualiseerd is) op te nemen, ook omdat het volledige artikel met de ‘quality-of-life’-evaluatie van de CHAARTED-studie nog niet is verschenen. Op de ASCO Annual Meeting werd deze data niet gepresenteerd.”

Melanoom Een internationale placebogecontroleerde dubbelblinde fase III-studie liet een kleine maar statistisch significante verbetering van de PFS zien met de combinatie van de BRAF-remmer dabrafenib en de MEKremmer trametinib ten opzichte van alleen de BRAF-remmer (abstr #9011^). Dit was als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderd BRAF-gemuteerd melanoom. De mediane PFS bedroeg 9,3 vs. 8,8 maanden

®

> Met de nieuwe RAS test identificeert u uw Vectibix® patiënten.1

Zie ook www.rastest.nl > Vectibix® is direct vanaf de 1e lijns therapie inzetbaar in

combinatie met chemotherapie.2 > PRIME studie: 1e lijns Vectibix® + FOLFOX bij wild-type

RAS patiënten geeft een mediane OS van 26 maanden 6 maanden langer dan FOLFOX alleen.1

26

maa nde med n iane os

(HR 0,75; p = 0,035). Er was sprake van meer pyrexie in de combinatiegroep (51 vs. 28%) die vaker van graad 3 was (6 vs. 2%). Interimdata lieten een trend naar een overlevingswinst voor de combinatie zien (40 vs. 55 sterfgevallen; HR 0,63).

1

Referentie 1. Kim DW, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8003^); update data in persbericht Novartis d.d. 2 juni 2014.

Gerichte therapie helpt overleving te verbeteren

Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist

Bekijk de Meeting Slides Zie voor referentie en SmPC elders in dit blad. Amgen BV, Minervum 7061, 4817 ZK Breda

ontwerp_1-2_adv_vectibix_126x360.indd 1

PMO-NLD-AMG-496-2014-March-P

bijna 400 patiënten was nog niet bereikt ten tijde van de data-analyse. De meest voorkomende bijwerkingen van lenvatinib waren hypertensie, diarree, verminderde eetlust, gewichtsverlies en misselijkheid. Het middel is nog niet geregistreerd. Sorafenib en vandetanib zijn vooralsnog de enige kinaseremmers die voor schildklierkanker zijn geregistreerd.

Lijn uw mCRC patiënten op voor Vectibix

13-05-2014 14:05:51

11

Cervixcarcinoom

Korte berichten

Directe moleculaire triage even sensitief voor CIN2 of erger als cytologie

Genetica van slokdarmkanker Patiënten met een barrettslokdarm (BE) hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een adenocarcinoom van de oesofagus (EAC). Om die reden worden alle BE-patiënten regelmatig gecontroleerd op microscopische aanwezigheid van dysplasie en EAC. Recent onderzoek heeft echter laten zien dat endoscopische surveillance van alle BE-patiënten niet kosteneffectief is. In haar proefschrift beschrijft Mirte Streppel onderzoek naar het ontstaan van BE en EAC dat mogelijk bijdraagt aan het optimaliseren van de huidige behandelmethoden. Streppel laat zien dat microRNA-203 de expressie van het gen smoothened (SMO) en daarmee Hedgehog-signaling in de slokdarm reguleert en is betrokken bij het ontstaan van BE-epitheel. Ook stelde Streppel bij een patiënt die een EAC ontwikkelde tijdens BE-surveillance, verschillende mutaties vast in zowel niet-dysplastisch BE (BE-ND) als EAC-weefsel, wat suggereerde dat genetische veranderingen eerder detecteerbaar zijn dan microscopische tekenen van dysplasie. UMCU, 30 mei 2014

De PROHTECT-3-trial toonde dat analyse van DNA-methylatie van twee risicogenen (MAL en miR-124-2) in HPV-positieve monsters niet inferieur is aan indirecte cytologische triage bij de opsporing van CIN2 of erger. De resultaten verschenen onlangs in Lancet Oncology. Volgens de auteurs openen deze bevindingen de weg naar een volledige moleculaire screening. Cytologie is een veelgebruikte en algemeen geaccepteerde methode voor de triage van vrouwen met een positieve testuitslag van het humaan papillomavirus (HPV). Enerzijds heeft toepassing van cytologische screening naar cervixkanker geleid tot een afgenomen mortaliteit. Anderzijds treedt bijna de helft van de gevallen van invasieve cervixkanker op bij de 30% vrouwen die niet bij de screening aanwezig zijn. Het gebruik van zelf verkregen cervicovaginale specimens kan weliswaar de deelname aan screeningsprogramma’s aanzienlijk verbeteren, maar is niet geschikt voor een nauwkeurige cytologische beoordeling. Een directe moleculaire triage is gebaseerd op analyse naar de aanwezigheid van DNA-methylatie in de promotorregio van tumorsuppressorgenen die betrokken zijn bij de cervicale carcinogenese en wordt uitgevoerd in zelf verkregen specimens.

Niet inferieur In de PRotection by Offering HPV TEsting on self-sampled Cervico-vaginal specimens Trial-3 (PROHTECT-3) analyseerden onderzoekers uit VUmc, Radboudumc en Erasmus MC of een directe moleculaire triage al dan niet inferieur zou zijn aan cytologische triage bij het opsporen van cervicale intra-epitheliale neoplasie stadium 2 (CIN2) of erger bij 46.000 vrouwen (33-63 jaar) die niet verschenen bij het screeningsprogramma. Vrouwen met een positieve testuitslag bij triage werden verwezen voor colposcopie. Van de bijna 13.000 zelf verkregen specimens waren ruim 1.000 specimens positief voor een hoogrisico HPV (hrHPV). Deze vrouwen werden willekeurig verdeeld in triage door middel van methyleringsanalyse en cytologische triage. De detectie van CIN2 of erger door methyleringstriage was

niet inferieur aan cytologische triage (17 versus 15%; relatieve risico 1,19; 95% -BI 0,90-1,57). In de eerstgenoemde groep werden meer vrouwen voor colposcopie verwezen (55 versus 29%; p < 0,0001). In die groep was het gemiddelde tijdsbeloop tot aan de diagnosestelling van CIN2 of erger korter (96 versus 158 dagen; p = 0,00084).

Conclusies Deze bevindingen laten zien dat een me­thyleringsanalyse in zelf verkregen hrHPV-positieve cervicovaginale specimens van vrouwen die niet aanwezig waren bij het georganiseerde screeningsprogramma naar cervixkanker, haalbaar is. Deze directe moleculaire triage heeft vergelijkbare sensitiviteit voor CIN2 of erger in vergelijking met een indirecte cytologische triage van door een arts afgenomen uitstrijkjes. Verhoef VM, Bosgraaf RP, van Kemenade FJ, et al. Triage by methylation-marker testing versus cytology in women who test HPV-positive on self-collected cervicovaginal specimens (PROHTECT-3): a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2014;15:315-22.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Personalised medicine colorectaal carcinoom

‘Wait and see’ Op vrijdag 6 juni werd in het Oncologie­ centrum van Maastricht UMC+ het boek ‘Nooduitgang’ gepresenteerd. In een persoonlijk verhaal vertelt ex-patiënt Harrie Keusters over zijn succesvolle behandeling van endeldarmkanker met behulp van de Maastrichtse ‘wait and see’-methode. Hij beschrijft indringend, maar herkenbaar over de onzekerheid, hoe hij leert met artsen mee te denken en hoe Geerard Beets, chirurg van Maastricht UMC+, een succesverhaal maakte van zijn strijd tegen kanker. Maastricht UMC+, 6 juni 2014

Janssen-Cilag B.V.

® AFINITOR 2,5 mg, 5 mg en 10AZAT mg tabletten. Samenstelling: Tabletten met 2,5 mg, 51mg of 10 mg everolimus. Indicaties: Hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve gevorderde JAN 0968-1 DEF Bijsluiter 192x81 01.indd borstkanker, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie volgend op een niet-steroïde aromatase-remmer. Neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong bij volwassenen met progressieve ziekte. Niercelcarcinoom: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met ‘VEGF-targeted’ therapie. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmers. Dosering: De aanbevolen dosis is eenmaal daags 10 mg everolimus. De behandeling dient te worden voortgezet zolang een klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Behandeling van ernstige en/of onverdraagbare vermoedelijke bijwerkingen kan dosisverlaging en/of tijdelijke onderbreking noodzakelijk maken. Bij bijwerkingen van Graad 1 is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als dosisverlaging nodig is, is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en dient deze niet lager dan 5 mg per dag te zijn. Zie samenvatting van de productkenmerken (SPC) voor een overzicht van de aanbevelingen voor dosisaanpassingen bij specifieke bijwerkingen. Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de volgende voorgeschreven dosis zoals gebruikelijk. Speciale populaties: De veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Bij ouderen (≥65 jaar) en patiënten met nierfunctiestoornissen is dosisaanpassing niet nodig. Bij lichte leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 7,5 mg per dag, bij matige leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en bij ernstige leverinsufficiëntie alleen aanbevolen indien het gewenste voordeel opweegt tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg per dag niet worden overschreden. De dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de behandeling verandert. Wijze van toediening: Eenmaal daags oraal toedienen, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of zonder voedsel. Afinitor-tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met een glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen: Niet-infectieuze pneumonitis komt zeer vaak voor. Afinitor heeft immunosuppressieve eigenschappen en kan de patiënt vatbaar maken voor infecties. Bestaande infecties dienen adequaat te worden behandeld en volledig verdwenen te zijn vóór de start van de behandeling. Als een diagnose van een invasieve systemische schimmelinfectie is gesteld, dient Afinitor onmiddellijk en blijvend te worden gestaakt en dient de patiënt te worden behandeld met een geschikte antischimmelbehandeling. Veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij patiënten met carcinoïd tumoren zijn niet vastgesteld. Overgevoeligheidsreacties en orale ulceraties zijn waargenomen. Gelijktijdig gebruik met een ACE remmer kan het risico op angio-oedeem verhogen. Bij orale ulceraties wordt lokale behandeling aanbevolen, echter gebruik van mondspoelingen met alcohol, peroxide, jodium en tijmderivaten dienen te worden vermeden. Aanbevolen wordt om de nierfunctie, bloedglucose, lipiden en hematologische parameters vóór de start van de behandeling en daarna regelmatig te controleren. Gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn waargenomen. Vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet de nierfunctie worden gecontroleerd. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Afinitor kan een verstoorde wondgenezing geven en daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik in de perioperatieve periode. Niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken terwijl ze Afinitor krijgen en tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling. Vrouwen die Afinitor gebruiken dienen geen borstvoeding te geven. Amenorroe (secundaire amenorroe en andere menstuele onregelmatigheden) en geassocieerde onevenwichtige verdeling van LH/FSH werd waargenomen bij vrouwelijke patiënten. Op basis van niet-klinische bevindingen kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen aangetast worden door behandeling met everolimus. Mannelijke patiënten moeten niet belet worden om kinderen te verwekken. Interacties: Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug efflux pomp P-glycoproteïne dient te worden vermeden. Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik in combinatie met oraal toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index. Gelijktijdig gebruik met een ACE remmer kan het risico op angio-oedeem verhogen. De immuunrespons op vaccinaties kan worden beïnvloed en daarom kan vaccinatie minder werkzaam zijn tijdens de behandeling. Het gebruik van levende vaccins dient tijdens de behandeling te worden vermeden. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: Infecties, anemie, afgenomen eetlust, hyperglykemie, hypercholesterolemie, dysgeusie, hoofdpijn, pneumonitis, bloedneus, stomatitis, diarree, nausea, braken, rash, pruritus, vermoeidheid, perifeer oedeem, asthenie, verlaagd gewicht. Vaak voorkomend: Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokaliëmie, dehydratie, hypocalciëmie, insomnia, ooglidoedeem, hypertensie, bloeding, hoest, dyspneu, droge mond, buikpijn, slijmvliesontsteking, orale pijn, dyspepsie, dysfagie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, droge huid, nagelafwijkingen, milde alopecia, acne, erytheem, onychoclasis, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huidexfoliatie, huidlaesies, artralgie, proteïnurie, bloedcreatinine verhoogd, nierfalen, pyrexie. Soms voorkomend: Pancytopenie, ageusie, conjunctivitis, congestief hartfalen, opvliegers, diepe veneuze trombose, hemoptyse, longembolie, vaker urineren overdag, acuut nierfalen, onregelmatige menstruatie, non-cardiale borstkaspijn. Everolimus werd in klinische studies en in spontane postmarketingmeldingen geassocieerd met ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie, waaronder gevallen met fatale afloop. Raadpleeg voor een compleet overzicht van de bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Per 1 januari 2013 volledig vergoed via een add-on. Datering verkorte SmPC: Mei 2014. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

16/06/14 13:44

Referenties: 1. Beck JT, et al. Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR+, HER2- advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat. 21 December 2013. DOI 10.1007/s10549-013-2814-5 [Epub ahead of print]. 2. Baselga J. et al. N Eng J Med 2012; 366 (6): 520-9.

Afi 204 SmPC_BC 192x54_ONI.indd 1

27-05-2014 13:22

Verkorte Productinformatie JEVTANA® 60 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie Samenstelling: JEVTANA® concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie; elke injectieflacon met 1,5 ml (nominaal volume) concentraat bevat 60 mg cabazitaxel, overeenkomstig met 40 mg/ml cabazitaxel in polysorbaat 80 en citroenzuur; elke injectieflacon oplosmiddel bevat 4,5 ml (nominaal volume) ethanol 96% (15% v/v) in water voor injectie. Indicaties: JEVTANA® in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerde prostaatkanker die voorheen behandeld werden op basis van een docetaxel-behandelingsschema. Dosering: De aanbevolen dosis JEVTANA® is 25 mg/m² toegediend als een 1-uur-durende intraveneuze infusie om de 3 weken in combinatie met 10 mg oraal prednison of prednisolon per dag gedurende de gehele behandeling. Aan alle patiënten dient tevens premedicatie te worden gegeven 30 minuten vóór elke toediening met JEVTANA® bestaande uit antihistaminicum (5 mg dexchloorfeniramine of 25 mg difenhydramine of equivalent), corticosteroïd (8 mg dexamethason of equivalent steroïd) en H2-antagonist (ranitidine of equivalent). Anti-emetica profylaxe wordt aanbevolen, oraal of intraveneus. Kinderen: Effectiviteit en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten onder 18 jaar. Ouderen: Er zijn geen specifieke instructies voor dosisaanpassing voor het gebruik bij bejaarden. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Aan patiënten met leverfunctiestoornissen mag geen JEVTANA® worden toegediend. Doseringsaanpassingen tijdens behandeling: de dosering dient tijdens de behandeling te worden aangepast bij optreden van langdurige neutropenie, febriele neutropenie al dan niet gecompliceerd door infectie, persisterende diarree graad ≥3, en/of perifere neuropathie graad ≥2. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor cabazitaxel, andere taxanen of voor één van de hulpstoffen. Neutrofielenaantal <1.500 cellen/mm3. Leverfunctiestoornis (bilirubine ≥1xULN, of AST en/of ALT ≥1,5×ULN). Gelijktijdige vaccinatie met het gele koorts vaccin. Waarschuwingen: Overgevoeligheidsreacties: Vereisen onmiddellijke beëindiging, passende behandeling en geen herbehandeling. Neutropenie: Neutropenie is de meest frequent optredende hematologische bijwerking en kan reductie van de dosis vereisen. Frequente bepalingen van het totale aantal bloedcellen zijn vereist, in ieder geval vóór iedere toediening. G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen. Gastro-intestinale reacties: Klachten van diarree, misselijkheid en braken vereisen adequate interventie met anti-diarrhoica, anti-emetica en/of rehydratie-middelen en zo nodig dosismodificatie. Neuropathie: Persisterende perifere neuropathie (graad ≥2) vereist een dosisverlaging. Nierinsufficiëntie: De water- en electrolytenhuishouding dient tijdens de behandeling intensief te worden gemonitord; bij ernstige nierinsufficiëntie dient de behandeling te worden beëindigd. Hartaritmieën: Hartritmestoornissen zijn waargenomen bij toepassing van JEVTANA®. Leverfunctiestoornissen: JEVTANA® is gecontra-indiceerd bij leverfunctiestoornissen. Interacties: Toepassing van JEVTANA® gelijktijdig met krachtige remmers of inductoren van cytochroom CYP3A4 en met OATP1B1 substraten dient te worden vermeden. Bijwerkingen:. Hematologie: De meest frequent optredende bijwerking (graad ≥3) was neutropenie al dan niet gecompliceerd met koorts en/of infectie. Diarree: Ernstige klachten van diarree (graad ≥3) zijn waargenomen: Hartaandoeningen: Aritmieën bij toepassing van JEVTANA® zijn gemeld. Zie voor een volledig overzicht van bijwerkingende samenvatting van de productkenmerken. Verpakking: JEVTANA® 60 mg concentraat en oplosmiddel voor infusie omvat 1 injectieflacon met 1,5 , ml (nominaal ( volume) concentraat en 1 injectieflacon met 4,5 ml (nominaal volume) oplosmiddel (EU/1/11/676/001). Aflevering en vergoeding: U.R. Voor meer informatie zie de geregistreerde productinformatie. Sanofi-aventis Netherlands B.V., Kampenringweg 45 D-E , 2803 PE, Gouda, ☎ +31 182 557 755. September 2013. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl)

140007110 Jevtana Bijsl ZS 192x54.indd 1

12

De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. Tabel 1 Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing: Infecties en parasitaire aandoeningen: zeer vaak: urineweginfectie, vaak: sepsis. Endocriene aandoeningen: soms: bijnierinsufficiëntie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: zeer vaak: hypokaliëmie. vaak: hypertriglyceridemie. Hartaandoeningen: vaak: hartfalen*, angina pectoris, aritmie, atriale fibrillatie, tachycardie. Bloedvataandoeningen: zeer vaak: hypertensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: zelden: allergische longblaasjesontstekinga. Maagdarmstelselaandoeningen: zeer vaak: diarree. vaak: dyspepsie. Lever- en galaandoeningen: vaak: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd. Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: rash. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: soms: myopathie, rabdomyolyse. Nier- en urinewegaandoeningen: vaak: hematurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: oedeem perifeer. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: vaak: breuken**. (*Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd. ** Breuken omvat alle breuken met uitzondering van pathologische breuk. a Spontane rapportage uit postmarketingervaring). De volgende CTCAE (versie 3.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met ZYTIGA werden behandeld: hypokaliëmie 3%; urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd, hypertensie, aspartaataminotransferase verhoogd, breuken 2%; perifeer oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 3.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 3.0)-graad 4 perifeer oedeem, hypokaliëmie, urineweginfectie, hartfalen en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Cardiovasculaire reacties: Beide fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of hartfalen klasse II tot IV (studie 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH analogen, hetgeen geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die ZYTIGA gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: hypertensie 14,5% vs. 10,5%, atriale fibrillatie 3,4% vs. 3,4%, tachycardie 2,8% vs. 1,7%, angina pectoris 1,9% vs. 0,9%, hartfalen 1,9% vs. 0,6% en aritmie 1,1% vs. 0,4%. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, aspartaattransaminase (ASAT) en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met ZYTIGA werden behandeld. In alle klinische studies werden verhoogde leverfunctietestwaarden (ALAT- of ASAT verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging > 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die ZYTIGA ontvingen, doorgaans tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. Patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT waarden op baseline hadden in de klinische studie 301 een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan degenen met normale waarden op baseline. Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd ZYTIGA onderbroken of stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden (zie rubriek 4.4). Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op baseline, kregen ALAT- of ASAT verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging van ZYTIGA normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met ZYTIGA werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van ZYTIGA). Staken van de behandeling wegens verhoging van ALAT en ASAT werd gemeld bij respectievelijk 1,7% en 1,3% van de patiënten behandeld met ZYTIGA en bij respectievelijk 0,2% en 0% van de patiënten behandeld met placebo. Er werden geen overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit. In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In studie 301 werden patiënten met ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥2,5 x ULN op baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline (zie rubriek 4.2). Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België, Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Website: www.fagg.be. Nederland, Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl. Aard en inhoud van de verpakking: Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fles. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/714/001. AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 16/01/2014. Meer informatie is beschikbaar op verzoek. www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/0414/0004a

Zytiga verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring en het is hierdoor belangrijk om elke mogelijke bijwerking gerelateerd aan dit geneesmiddel te melden. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ZYTIGA 250 mg tabletten. • KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat. Hulpstoffen met bekend effect: Elke tablet bevat 189 mg lactose en 6,8 mg natrium. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, ovale tabletten, waarop aan één kant AA250 werd aangebracht. Therapeutische indicaties: ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor: - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is (zie rubriek 5.1); - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of na een chemotherapieschema op basis van docetaxel. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis is 1.000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met voedsel in te nemen (zie de informatie over de wijze van toediening). Als de tabletten met voedsel worden ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie de rubrieken 4.5 en 5.2). ZYTIGA moet worden gebruikt met een lage dosis prednison of prednisolon. De aanbevolen dosis prednison of prednisolon is 10 mg per dag. Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een LHRH-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet. Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten (zie rubriek 4.4). Patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op ≥ 4,0 mM te houden. Voor patiënten die ≥ graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline. In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis. Levertoxiciteit: Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase [ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd. Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw worden behandeld. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie, Child Pugh Klasse A. Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1.000 mg abirateronacetaat (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie de rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte (zie de rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er is echter geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten: Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten, aangezien prostaatkanker bij kinderen en adolescenten niet voorkomt. Wijze van toediening: ZYTIGA moet minstens twee uur na het eten worden ingenomen en na het innemen van de tabletten mag men minstens één uur niet eten. Deze tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. Contra-indicaties: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. - Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.6). - Ernstige leverinsufficiëntie [Child Pugh-klasse C (zie de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2)]. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest voorkomende bijwerkingen die worden gezien, zijn perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie en urineweginfectie. Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en allergische longblaasjesontsteking. ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg van het werkingsmechanisme. In klinische studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met ZYTIGA dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 21% versus 11%, hypertensie bij 16% versus 11% en vochtretentie (perifeer oedeem) bij 26% versus 20%. Bij patiënten die werden behandeld met ZYTIGA werden CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie en CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypertensie gezien bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm: In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analoog gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (10 mg per dag). Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan hieronder vermeld naar frequentiecategorie.

NL.CAB.12.10.01

Tijdens de ASCO werden resultaten gepresenteerd van de PEAK-studie, een gerandomiseerde multicenter fase II-studie naar de effectiviteit van eerstelijnsbehandeling met panitumumab plus FOLFOX versus bevacizumab plus FOLFOX bij patiënten met niet eerder behandeld gemetastaseerd colorectaal carcinoom met wildtype KRAS (exon 2). De twee targeted therapies werden head-to-head vergeleken en de bevindingen, ook gepubliceerd in Journal of Clinical Oncology, suggereren dat patiënten met wildtype RAS-mutatiestatus meer klinisch voordeel hebben van een EGFR-remmer. Uit een vooraf geplande subanalyse bleek een langere totale overleving (41,3 vs. 28,9 maanden; p = 0,058) en een significant verbeterde progressievrije overleving (p = 0,029) bij patiënten met een wild-type RAStumorstatus behandeld met panitumumab ten opzichte van bevacizumab. Meer informatie over RAS-mutaties en de behandeling met een EGFR-remmer is te vinden op www.rastest.nl Amgen, 4 juni 2014

14-02-14 17:07

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

Vroeg starten abirateron

Abirateron bij mCRPC-patiënten met slechte performance status Patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC) en een goede performance status (PS 0-1) lijken meer baat te hebben bij behandeling met abirateron dan patiënten met een slechtere performance status (PS ≥ 2), zo blijkt uit een retrospectieve studie uitgevoerd in Canada.1 De resultaten suggereren dat vroeg starten met abirateron leidt tot een betere uitkomst. met een PS ≥ 2 dan wel 0-1 in een populatie patiënten met gemetastaseerd CRPC.

Performance status In de kankerregisters van drie Canadese centra werden in totaal 519 mCRPC-patiënten (post-docetaxel en docetaxel-naïef) geïdentificeerd die waren behandeld met

Uitstellen van behandeling met abirateron tot verslechtering van de PS optreedt reduceert mogelijk de behandelvoordelen AA-301). In deze trials waren patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS ≥ 2 echter geëxcludeerd (COU-AA-302) of ondervertegenwoordigd (10% in COU-AA-301). De activiteit van abirateron bij patiënten met een slechte PS is dan ook niet goed beschreven, terwijl het middel in de praktijk ook wordt gebruikt bij deze populatie. Arun Azad et al. onderzochten in deze retrospectieve studie dan ook de effectiviteit van abirateron bij patiën­ten

abirateron. Daarvan had 61% (n = 318) een PS 0-1 en 39% (n = 201) een PS ≥ 2. Patiënten met een goede PS vertoonden significant betere uitkomsten ten opzichte van patiënten met een slechtere PS-score. Zo hadden zij een grotere kans op PSA-afname ≥ 50% ten opzichte van baseline (45 versus 32%; p = 0,003), een langere mediane tijd tot PSA-progressie (5,2 versus 4,1 maanden; p = 0,023), een langere mediane behandelduur (7,4 versus 4,5 maanden; p < 0,001)

0,8 Cumulatieve overleving

Abirateron acetaat is in twee fase IIIstudies effectief gebleken bij patiënten met gemetastaseerd CRPC. De CYP17-remmer verbeterde de radiologisch bepaalde progressievrije overleving bij docetaxel-naïeve patiënten (COU-AA-302) en de totale overleving (OS) bij patiënten die eerder werden behandeld met docetaxel (COU-

1,0

0,6

0,4

0,2

0 0

10

20

30

40

50

60

Overleving (maanden) ECOG PS 0-1 ECOG PS ≥ 2 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Figuur. Totale overleving van patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom behandeld met abirateron, uitgesplitst naar performance status

en een betere mediane OS (20,0 versus 9,1 maanden; p < 0,001), zie figuur. Dit overlevingseffect werd gezien bij zowel docetaxel-naïeve patiënten als patiënten die eerder werden behandeld met docetaxel. In een multivariate analyse bleek ECOG PS

een significante onafhankelijke voorspellende factor voor OS (p < 0,001), tijd tot PSA-progressie (p = 0,043) en PSA-afname (p = 0,002). Lees verder op pagina 14 u

abirateronacetaat

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/0414/0004a

Enjoy your life Enjoy your passion

SmPC Zytiga. Rathkopf De et al. Eur Urol 2014 Mar 6. pii:S0302-2838 (14)00185-7 * Voor mannen met mCRPC zonder symptomen of met milde klachten na falen ADT en wanneer chemotherapie nog niet geïndiceerd is.

Start Zytiga® + prednison bij mannen met mCRPC na falen van eerdere hormonale behandeling.*

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0968-1 DEF AZAT 258x175,5 NED 01.indd 1

16/06/14 11:36

13

Vroeg starten abirateron

t Vervolg van pagina 13

Op 19 juni werd Tanja de Gruijl benoemd tot hoogleraar Translationele Tumorimmunologie. Hoewel de huidige succesvol toegepaste immuuntherapieën in hoge doses systemisch worden toegediend, richt het onderzoek van De Gruijl zich op het lokaal conditioneren van het immuunsysteem. Het doel: een afweerrespons opwekken die in het hele lichaam bescherming kan bieden tegen uitzaaiingen, zonder gezond weefsel te beschadigen. Het bewijs voor het ‘think global, act local’-principe werd onlangs geleverd met gerandomiseerde klinische studies, uitgevoerd bij patiënten met melanoom. Immuuntherapie bij kanker werd door Science uitgeroepen tot de wetenschappelijke doorbraak van 2013. VUmc, 19 juni 2014

3. Iacovelli R, Altavilla A, Procopio G, et al. Are post-docetaxel treatments effective in patients with castration-resistant prostate cancer and performance of 2? A meta-analysis of published trials. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2013;16:323-7.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist Dit artikel is mogelijk gemaakt door Janssen

Referenties 1. Azad AA, Eigl BJ, Leibowitz-Amit R, et al. Outcomes with abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients who have poor performance status. Eur Urol. 2014 Jan 31. pii: S03022838(14)00099-2. 2. Harrison MR, Armstrong AJ. Burden of disease matters when it comes to systemic therapy for prostate cancer. Eur Urol. 2014 Feb 22. pii: S0302-2838(14)00161-4.

Meer dan 7 jaar ervaring 200.000 patiënten behandeld* el 1A be Lev w e

Promovendus Dirk Bosch bestudeerde risicofactoren voor morbiditeit en mortaliteit tijdens de verschillende stadia van behandeling van het slokdarmcarcinoom en concludeert dat hoewel enkele complicaties vaker voorkomen bij oudere patiënten (> 70 jaar), er geen significant verschil bestaat in korte- en langetermijnoverleving tussen deze en jongere patiënten. Daarnaast toont Bosch dat neoadjuvante chemoradiotherapie (CRT) een verhoogd risico geeft op preoperatieve trombo-embolische processen en postoperatieve longontstekingen en hartritmestoornissen. Bij de identificatie van patiënten met een verhoogd risico op postoperatieve complicaties spelen laboratoriumwaarden een belangrijke rol. Zowel bekende (C-reactief proteïne en lactaatdehydrogenase), als minder bekende markers (intestinal fatty acid binding protein en angiopoietine) kunnen bijdragen aan vroege opsporing van complicaties. UMCG, 26 mei 2014

in deze studie. Uit een eerdere meta-analyse van studies naar post-docetaxel-behandeling bij patiënten met een slechte PS, bleek echter dat verschillende therapieën (zoals cabazi­ taxel, abirateron en enzalutamide) een 26% reductie gaven van het overlijdensrisico ten opzichte van controlebehandeling.3

in 1 lijn R ijs

Complicaties slokdarmcarcinoom

De resultaten suggereren dat het van belang is om de PS mee te nemen wanneer beslissingen moeten worden genomen over het moment van starten met systemische therapie. Uitstellen van behandeling met abirateron tot verslechtering van de PS optreedt, reduceert mogelijk het overlevingsvoordeel dat werd gezien bij zowel docetaxel-naïeve als postdocetaxel-patiënten met gemetastaseerd CRPC. Zoals ook in het bijgaande editorial2 wordt opgemerkt, kon de vraag of patiënten met een PS ≥ 2 een overlevingsvoordeel hebben van abirateron, niet worden beantwoord door het ontbreken van een controlegroep

lines 2012 1 de

Think global, act local

Eerder behandelen

, ESMO gui CC

Korte berichten

SUTENT® Onovertroffen in effectiviteit, bewijs en ervaring 1,2

Epigenetica bij CRC

mRCC • Mediane overleving van meer dan 2 jaar bij de 1e lijnsbehandeling van mRCC met Sutent 3,4 • Objectief responspercentage(ORR) 47% 3,4

• Sutent is ook geregistreerd voor GIST (na falen van imatinib) en PancreasNET 5

14.SUM.21.22

Methylering van de CHRF-promoter is geassocieerd met een slechte prognose bij patiënten met stadium II microsatelliet stabiel BRAF-wild type colorectaal carcinoom (CRC). Dat concluderen onderzoekers van Maastricht UMC+ in Clinical Cancer Research. De onderzoekers analyseerden monsters van 173 CRC’s op promoter-methylering van 19 tumorsuppressor- en DNArepair genen, het ‘CpG island methylator’-fenotype, microsatellietstabiliteit, exon 15 V600E BRAF-mutatie en KRAS codon 12 en 13 mutaties. Hieruit bleek dat CHFR-promoter methylering de sterkste voorspeller was voor de prognose. Screening hierop zou dus kunnen bijdragen aan de identificatie van een subgroep-hoogrisicopatiënten die mogelijk gebaat zou kunnen zijn bij adjuvante chemotherapie. MUMC+, 16 juni 2014

Elke dag telt 665983_PFI_advertentie_Sutent_192x271,5.indd 1

14

07-03-14 11:51

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

Palliatieve zorg

Grondlegger Joep Douma en opvolger Maurice van der Vorst

‘Palliatieve zorg is niet meer te negeren’ Bijna dertig jaar werkte Joep Douma als internist-oncoloog in het Rijnstate in Arnhem. Met het opzetten van een consultatieteam zette hij in Nederland de palliatieve zorg op de kaart. Nu geeft hij het stokje door aan Maurice van der Vorst. “Er kan zo verschrikkelijk veel en er wordt ook zo verschrikkelijk veel gedaan binnen de mogelijkheden die we als artsen en verpleegkundigen hebben, er moet wel ruimte zijn om te zorgen en te sterven”, vertelt Joep Douma, internist-oncoloog in het Rijnstate in Arnhem. Het was ongeveer 15 jaar geleden dat Douma dacht: ‘moet

het bestuur van het Rijnstate, niet wetende dat er anno 2014 een stevig model voor palliatie zou staan.”

Het zorgmodel Voor wie het zorgmodel niet kent: Douma zette samen met klinisch geriater Patricia van Mierlo een consultatieteam palli-

De krassen op je ziel bepalen mede hoe je je als arts ontwikkelt

alles wat kan?’ Palliatieve zorg was nog niet aan de orde en toen hij hier en daar een balletje opgooide, verklaarde iedereen hem voor gek. “Toch vond ik een handjevol gelijkgestemden en samen overtuigden we

atieve zorg op. Ze wonnen hiermee de Kwaliteitsprijs 2013, uitgereikt op het door de Orde georganiseerde vierde Nationaal Kwaliteitscongres. Het is een nursed-basedmodel, wat betekent dat op masterniveau

Documentaire ‘Regie over eigen leven en sterven’ In 2002 maakte Joep Douma samen met filmmaker Rob Hof voor de NRCV de documentairereeks ‘Regie over eigen leven en sterven’. In het document wordt een tiental patiënten in het Rijnstate gevolgd. Met zijn ongeneeslijk zieke patiënten praat Douma veel over het naderende einde. Dat zijn vaak zeer aangrijpende gesprekken, maar hij schuwt ze niet. Douma is trots op de documentaire: “Wij artsen mogen best in alle openheid laten zien wat we doen. Kijk er naar en maak voor jezelf de balans op.” Het drieluik is terug te zien op uitzending gemist, of scan direct de QR-code.

Joep Douma: “Je moet ook het lef hebben om tegen een patiënt te zeggen: vindt u het goed dat ik eens met u praat over die laatste periode van uw leven?”

opgeleide verpleegkundigen aan het roer staan. Verder zetten ze een leerprogramma op voor artsen en verpleegkundigen, met onder meer aandacht voor gespreksvaardigheden, omgaan met emoties, symptoombestrijding en culturele verschillen. “Binnenkort hebben we in het Rijnstate vijf verpleegkundig specialisten palliatieve zorg die samen zo’n 800 eerste consulten per jaar doen”, aldus Douma. In totaal zijn 400 à 450 medewerkers vanuit alle disciplines geschoold op het gebied van palliatie, schat de oncoloog.

Waardig afscheid Bekijk de documentaire

Douma vindt het belangrijk voor een topklinisch ziekenhuis als het Rijnstate dat

jonge artsen niet alleen leren hoe ze borstof longkanker moeten behandelen, maar dat ze daarnaast durven te kijken naar een patiënt die ongeneeslijk ziek is. “Je moet ook het lef hebben om tegen een patiënt te zeggen: vindt u het goed dat ik eens met u praat over die laatste periode van uw leven? En wat verstaat u onder waardig afscheid nemen? Of dat je eens durft te zeggen: als ik vandaag een documentaire over u zou mogen maken, wat zou u daar dan in willen hebben? Hoe wilt u herinnerd worden?”, aldus Douma. “Dat maakt het vak een stuk emotioneler, maar het valt wel te leren. De krassen op je ziel bepalen mede hoe je je als arts ontwikkelt.”

Met pensioen Verkorte productinformatie SUTENT (opgesteld: maart 2014). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. Samenstelling: Sutent 12,5 mg, 25 mg of 50 mg harde capsules bevatten sunitinibmalaat overeenkomend met respectievelijk 12,5 mg, 25,0 mg en 50,0 mg sunitinib. Indicaties: Niet operatief te verwijderen en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) bij volwassenen na het falen van behandeling met imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie; gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) bij volwassenen; niet operatief te verwijderen of gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas met ziekteprogressie (pancreasNET) bij volwassenen. Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen – proteinekinaseremmers, ATC-code: L01XE04. Dosering: De aanbevolen dosering van SUTENT voor GIST en MRCC is eenmaal daags oraal 50 mg, gedurende vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken (schema 4/2). Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken. Voor pancreasNET is de aanbevolen dosering eenmaal daags oraal 37,5 mg zonder geprogrammeerde rustperiode. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren of van krachtige CYP3A4-remmers dient te worden vermeden. Huid- en weefselaandoeningen: Huidverkleuring treedt vaak op. Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ook depigmentatie van haar of huid kan optreden. Andere mogelijke effecten op de huid kunnen omvatten: droogheid, verdikking of scheuren van de huid, blaren of incidentele gevallen van huiduitslag op de handpalmen en de voetzolen. Gevallen van pyoderma gangrenosum, gewoonlijk reversibel na het stoppen van het geneesmiddel, en ernstige huidreacties, waaronder gevallen van erythema multiforme, gevallen wijzend op Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), zijn gemeld. Als verschijnselen of symptomen aanwezig zijn, dient de behandeling met sunitinib gestopt te worden. Als de diagnose van SJS of TEN wordt bevestigd, dient de behandeling niet opnieuw gestart te worden. Bloedingen en tumorbloedingen: Voorvallen van bloedingen, waarvan enkele fataal, die postmarketing gemeld werden, omvatten gastro-intestinale, respiratoire, urineweg- en hersenbloedingen. Patiënten die een gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen toegediend krijgen, dienen eventueel periodiek te worden gecontroleerd door middel van volledige telling van de bloedcellen, stollingsfactoren en lichamelijk onderzoek. Gastro-intestinale aandoeningen: Diarree, misselijkheid/braken, buikpijn, dyspepsie en stomatitis/orale pijn waren de meest gemelde gastro-intestinale bijwerkingen; gevallen van oesofagitis zijn ook gemeld. Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties deden zich voor bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten. Hypertensie: Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor adequaat te worden behandeld. Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden. Hematologische aandoeningen: Zeldzame fatale hematologische voorvallen werden postmarketing gemeld. Anemie is zowel vroegtijdig als later geobserveerd gedurende de behandeling; graad 3 en 4 gevallen zijn gerapporteerd. Bij patiënten dient aan het begin van elke behandelingscyclus een volledige telling van de bloedcellen te worden uitgevoerd. Hartaandoeningen: Cardiovasculaire voorvallen, waarvan enkele fataal, werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met sunitinib. Klinische signalen en symptomen van congestief hartfalen (CHF) dienen nauwgezet gevolgd te worden, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren en/of een voorgeschiedenis van coronaire arteriële aandoeningen. Bij het zich klinisch manifesteren van CHF wordt beëindiging van de behandeling met sunitinib aanbevolen. QT-interval verlenging: Sunitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica gebruiken of bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen. Veneuze trombo-embolische voorvallen: Veneuze trombo-embolische voorvallen zijn gemeld bij patiënten in klinische studies. Voorvallen met fatale afloop werden waargenomen onder post-marketing omstandigheden. Arteriële trombo-embolische voorvallen: Gevallen van, soms fatale, arteriële trombo-embolische voorvallen werden gemeld bij met sunitinib behandelde patiënten. Ademhalingstelselvoorvallen: Post-marketing werden zeldzame voorvallen met fatale afloop gemeld. Schildklierdisfunctie: Een nulmeting van de schildklierfunctie wordt aanbevolen bij alle patiënten. Patiënten met vooraf bestaande hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie dienen volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld vóór de behandeling met sunitinib wordt gestart. Tijdens behandeling dient routinematige controle van de schildklierfunctie iedere drie maanden uitgevoerd te worden. Bovendien dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op verschijnselen of symptomen van schildklierdisfunctie gedurende de behandeling. Patiënten die schildklierdisfunctie ontwikkelen, moeten volgens de standaard medische praktijk worden behandeld.. Pancreatitis: Er zijn gevallen van ernstige pancreasvoorvallen gemeld, sommige met fatale afloop. Indien zich symptomen van pancreatitis voordoen, dienen patiënten te stoppen met het gebruik van sunitinib en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit werd waargenomen bij met sunitinib behandelde patiënten. Gevallen van leverfalen, waarvan sommige met fatale afloop, werden waargenomen bij <1% van met sunitinib behandelde patiënten met solide tumoren. Voer leverfunctietests uit vóór de start van de behandeling, gedurende elke behandelcyclus en wanneer klinisch aangewezen. Indien zich symptomen van leverfalen voordoen, dienen patiënten te stoppen met sunitinib en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg. Lever- en galaandoeningen: Behandeling met sunitinib kan gepaard gaan met cholecystitis, inclusief acalculeuze cholecystitis en emfysemateuze cholecystitis. Nierfunctie: Gevallen van nierstoornis en/of (acuut) nierfalen, waarvan sommige met fatale afloop, werden gemeld. De veiligheid van doorgezette behandeling met sunitinib bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht. Er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld. Behandeling met sunitinib dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom. Fistel: Indien fistelvorming optreedt, dient de behandeling met sunitinib te worden onderbroken. Verstoorde wondheling: Gevallen van verstoorde wondheling werden tijdens de behandeling met sunitinib gemeld. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling wordt aanbevolen als voorzorgsmaatregel bij patiënten die grote chirurgische ingrepen ondergaan. Osteonecrose van de kaak: Gevallen van osteonecrose van de kaak werden bij met Sutent behandelde patiënten gemeld. Voorzichtigheid moet worden betracht indien Sutent en intraveneuze bisfosfonaten gelijktijdig of opeenvolgend gebruikt worden. Vóór behandeling met Sutent moet een gebitsonderzoek en geschikte preventieve tandheelkunde overwogen worden. Overgevoeligheid/angio-oedeem: Indien angio-oedeem optreedt als gevolg van overgevoeligheid, dient de behandeling met sunitinib te worden onderbroken en standaard medische zorg te worden verleend. Convulsies: Convulsies werden waargenomen bij patiënten met of zonder radiologisch aangetoonde hersenmetastasen. Tevens waren er enkele meldingen, sommige fataal, van patiënten met convulsies en radiologisch bewijs voor het ‘reversible posterior leukoencephalopathy syndrome’ (RPLS). Patiënten met convulsies en met verschijnselen of symptomen die wijzen op RPLS dienen medisch gecontroleerd te worden. Tijdelijke opschorting van de behandeling met sunitinib wordt aanbevolen; na herstel kan de behandeling worden hervat op basis van het oordeel van de behandelende arts. Tumorlysissyndroom: Gevallen van tumorlysissyndroom (TLS), sommige fataal, zijn in zeldzame gevallen gerapporteerd. Patiënten met risicofactoren voor TLS dienen nauwkeurig gevolgd te worden en behandeld op klinische indicatie. Infecties: Ernstige infecties, met of zonder neutropenie, waaronder sommige met een fatale uitkomst, zijn gerapporteerd. De behandeling met sunitinib moet worden gestaakt bij patiënten die necrotiserende fasciitis ontwikkelen en er dient onmiddellijk een adequate behandeling te worden gestart. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): virale infecties, neutropenie, trombocytopenie, anemie, hypothyreoïdie, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, hypertensie, dyspnoe, neusbloeding, orofaryngeale pijn, hoest, stomatitis, buikpijn, braken, diarree, dyspepsie, glossodynie, pijn in de mond, misselijkheid, constipatie, flatulentie, droge mond, gastro-oesofageale reflux, pigmentatieziekte, palmoplantair erytrodysesthesie-syndroom, uitslag, erytheem, alopecie,veranderingen van haarkleur, droge huid, pijn in extremiteit, myalgie, artralgie, pijn in de skeletspieren, spierspasmen, rugpijn, pijn op de borst, ontsteking van de slijmvliezen, moeheid, oedeem, pyrexie, rillingen, verminderde ejectiefractie, gewichtsafname. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): respiratoire infecties, abces, schimmelinfecties, urineweginfectie, huidinfecties, leukopenie, lymfopenie, dehydratie, depressie, perifere neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, periorbitaal oedeem, ooglidoedeem, toegenomen tranenvloed, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, hemoptyse, ademnood bij inspanning, verstopte neus, droge neus, dysfagie, oesofagitis, abdominaal ongemak, rectale bloeding, bloedend tandvlees, zweertjes in de mond, proctalgie, cheilitis, hemorroïden, onbehaaglijk gevoel in de mond, oprisping, schilfering van de huid, huidreacties, eczeem, blaren, acne, pruritus, hyperpigmentatie van de huid, laesie van de huid, hyperkeratose, dermatitis, nagelafwijking, spierzwakte, (acuut) nierfalen, chromaturie, pijn, griepachtige verschijnselen, verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogd lipase, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, verhoogd amylase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd bloedcreatinine, verhoogde bloeddruk, verhoogd bloedurinezuur. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): sepsis, bacteriële infecties, necrotiserende fasciitis, pancytopenie, trombotische microangiopathie, overgevoeligheid, angio-oedeem, hyperthyreoïdie, thyreoïditis, tumorlysissyndroom, cerebrovasculair accident, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, voorbijgaande ischemische aanval, (congestief) hartfalen, cardiomyopathie, pericardiale effusie, linkerventrikelfalen, Torsade de pointes, longbloeding, respiratoir falen, darmperforatie, pancreatitis, anale fistel, leverfalen, hepatitis, cholecystitis, abnormale leverfunctie, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, pyoderma gangrenosum, erythema multiforme, osteonecrose van de kaak, fistel, myopathie, nefrotisch syndroom, proteïnurie, verstoorde genezing, rabdomyolyse, verhoogd schildklierstimulerend hormoon in het bloed, QT verlengd op elektrocardiogram. Afleveringsstatus: U.R. Registratienummers: EU/1/06/347/001-006. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Sutent zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel.

666825_PFI_spc_sutent_192x54.indd 1

21-03-14 15:12

Verkorte productinformatie Xalkori (opgesteld: april2014). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Xalkori bevat als werkzame stof crizotinib en is verkrijgbaar als 200 en 250 mg harde capsules, met respectievelijk 200 en 250 mg crizotinib. Indicatie: Xalkori is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassenen met eerder behandeld ALK (anaplastisch lymfoom kinase)-positief, gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Farmacotherapeutische groep: Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE16. Dosering: De behandeling met Xalkori dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. ALK-test. Voordat de behandeling met XALKORI wordt gestart, dient de ALK-positieve status voor NSCLC te worden vastgesteld middels een nauwkeurige en gevalideerde test. De beoordeling dient te worden uitgevoerd door laboratoria die aantoonbare vaardigheid hebben met de specifieke technologie die wordt toegepast. Het aanbevolen doseringsschema van Xalkori is tweemaal daags 250 mg (500 mg per dag) continu. Nierinsufficiëntie: De dosis Xalkori dient verlaagd te worden naar 250 mg oraal eenmaal daags bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben. De dosis kan worden verhoogd tot 200 mg tweemaal daags, gebaseerd op individuele veiligheid en verdraagbaarheid, na ten minste vier weken behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Ernstige leverinsufficiëntie Waarschuwingen en voorzorgen: Levertoxiciteit. Er is geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit met fatale afloop opgetreden. Deze gevallen hebben zich tijdens behandeling met Xalkori bij minder dan 1% van de patiënten in klinische onderzoeken voorgedaan. Xalkori mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Leverfunctietesten inclusief ALAT, ASAT en totaal bilirubine dienen elke week gecontroleerd te worden gedurende de eerste twee maanden van de behandeling, daarna eenmaal per maand en indien klinisch aangewezen, met vaker herhaling van de testen op verhogingen graad 2, 3 of 4. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Ernstige, levensbedreigende en/of fatale interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kan optreden bij patiënten die behandeld worden met XALKORI Gevallen deden zich gewoonlijk binnen 2 maanden na aanvang van de behandeling voor. Patiënten met longklachten die wijzen op ILD/pneumonitis dienen gecontroleerd te worden. De behandeling met Xalkori dient gestaakt te worden als ILD/pneumonitis wordt vermoed. Geneesmiddelgeïnduceerde ILD/pneumonitis dient in de differentiële diagnose te worden overwogen bij patiënten met ILD-achtige aandoeningen. Andere mogelijke oorzaken van ILD/pneumonitis dienen uitgesloten te worden en Xalkori dient permanent gestopt te worden bij patiënten bij wie behandelingsgerelateerde ILD/pneumonitis is vastgesteld. Verlenging van het QT-interval. De voordelen en mogelijke risico’s van crizotinib dienen te worden overwogen voor de therapie wordt gestart bij patiënten met reeds bestaande bradycardie, met een voorgeschiedenis van of een predispositie voor QTc-verlenging, die antiaritmica gebruiken of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen, en bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte en/of verstoring van de elektrolytenhuishouding. Xalkori dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan deze patiënten. Als Xalkori wordt gebruikt, dienen ECG en elektrolytenbepaling zo kort mogelijk voor de eerste dosis te worden uitgevoerd en is regelmatige controle met ECG en elektrolytenbepaling aanbevolen, met name in het begin van de behandeling bij braken, diarree, uitdroging of verminderde nierfunctie. Bradycardie. Symptomatische bradycardie kan optreden bij patiënten die XALKORI krijgen toegediend. Vermijd, voor zover mogelijk, het gebruik van crizotinib in combinatie met andere geneesmiddelen tegen bradycardie. Controleer regelmatig de hartslag en bloeddruk. Neutropenie en leukopenie. Een compleet bloedbeeld dient te worden gecontroleerd op basis van klinische indicatie, met vaker herhaling van de testen indien afwijkingen van graad 3 of 4 worden waargenomen of bij het optreden van koorts of infectie. Nierinsufficiëntie. Indien patiënten met ernstige nierinsufficiëntie geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben, dient de dosis aangepast te worden. Effecten op het gezichtsvermogen. Oogheelkundig onderzoek dient overwogen te worden indien de visusstoornis aanhoudt of verergert. Histologie van niet-adenocarcinoom. Beperkte informatie is beschikbaar bij patiënten met een ALK-positief NSCLC met histologie van niet-adenocarcinoom. Interacties: Het gelijktijdige gebruik van crizotinib en sterke CYP3A4-remmers/ inductoren en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte dient te worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van crizotinib in combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door pregnaan-X-receptor- en constitutieve androstaan receptorgereguleerde enzymen worden gemetaboliseerd. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): neutropenie, anemie, verminderde eetlust, neuropathie, dysgeusie, visusstoornis, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, obstipatie, verhoogde transaminasewaarden, oedeem, vermoeidheid. Vaak (≥1/100, <1/10): leukopenie, hypofosfatemie, verlenging van het QT-interval op ECG, bradycardie, interstitiële longziekte, dyspepsie, verhoogd alkalische fosfatase in bloed, huiduitslag, niercyste. Soms (≥1/1.000, <1/100):leverfalen. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking: Xalkori 200 mg en 250 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 10 harde capsules. Elke doos bevat 60 harde capsules. Registratienummers: EU/1/12/793/001-004. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Xalkori zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd., Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel.

Nu Douma de pensioengerechtigde leeftijd heeft bereikt, staat hij voor een nieuwe uitdaging. Hij gaat zich bij het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) de komende drie jaar inzetten voor een ‘standaard model’ palliatieve zorg en zal andere ziekenhuizen helpen bij het ontwikkelen van de palliatieve zorg. Een punt van aandacht is hierbij bezetting en planning van mensen. “Hoeveel verpleegkundig specialisten hebben we? Hoeveel moeten we er opleiden? Dat kan gaan knellen”, denkt Douma. “Het is daarom alleen maar mooi dat ik vanuit het IKNL dit soort vragen aan de orde kan stellen.”

Voetsporen In het Rijnstate is oncoloog Maurice van der Vorst aangesteld als zijn opvolger. De internist-oncoloog was als staflid bij het VU medisch centrum betrokken bij de opbouw van het palliatieve team aldaar en in die hoedanigheid raakte hij meer en meer betrokken bij palliatieve zorg. “Joep opvolgen voelt als een eer. Hij heeft Lees verder op pagina 16 u

667249_PFI_SmPC_192X54.indd 1

23/04/14 09:51

15

Palliatieve zorg

t Vervolg van pagina 15

in het Rijnstate een goed functionerend team opgebouwd en de palliatieve zorg in Nederland op de kaart gezet.” Nee, hij vindt het niet moeilijk om in Douma’s voetsporen te treden. “Ik heb mijn eigen gedachten over palliatieve zorg. Eerst consolideren en dan expanderen, dat is mijn motto. Wat goed is behouden, maar we zullen ook naar de toekomst moeten kijken en een stapje verder moeten gaan. Daar heb ik gelukkig genoeg ideeën over.”

Eigen stempel Heeft Douma tips voor Van der Vorst? “Maurice komt vanuit een academische setting in een groot STZ-ziekenhuis terecht, met een ongelofelijke hoeveelheid patiënten. Om dat allemaal in de vingers te krijgen, heb je zeker een half jaar nodig”, verwacht Douma. “Daarna is het goed om zijn eigen stempel op de praktijk te drukken. Maurice heeft alle ruimte en mogelijkheden om dit de komende jaren te ontwikkelen. Doe maar rustig aan, luidt daarom mijn advies. En pak de wetenschap op, want dat is een groot goed voor de palliatie.” Als laatste, iets wat volgens Douma geldt voor iedere arts: “Zoek in je vakgebied of carrière een stukje op waarvan je hart net iets sneller gaat kloppen.” Het zal geen verrassing zijn dat dit bij Douma de ontwikkeling van palliatieve zorg is.

gemaakt. Keuzes die invloed kunnen hebben op de prognose”, aldus een niet-verbaasde Van der Vorst. In de praktijk wordt het palliatieve team pas in de allerlaatste fase van het leven ingeschakeld, maar de boodschap van deze studies is dat dit naar voren moet worden gehaald. “Nog lang niet iedereen is er van doordrongen dat palliatieve zorg belangrijk is”, vult Douma aan. “Deze studies betekenen dat we het niet meer kunnen negeren. Dat gaat gewoonweg niet.” Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist Maurice van der Vorst: “Ik heb mijn eigen gedachten over palliatieve zorg. Eerst consolideren en dan expanderen, dat is mijn motto”

Eerste keus voor patiënten die falen op de behandeling met de eerste NSAI (zoals letrozol of anastrozol): In een substudie1 van de Bolero-2 studie2 een PFS van 4.2 maanden met placebo + exemestaan

Afinitor + exemestaan PFS

15,2 maanden

Verbrokkeld terrein Hoewel palliatieve zorg momenteel hot topic is in ons land, vindt Van der Vorst het een verbrokkeld terrein. “Er zijn heel veel organisaties, tot zorgverzekeraars aan toe, die zich met palliatieve zorg bezighouden.

Voor postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde hormoongevoelige borstkanker die HER 2- zijn direct na progressie of recidief op NSAI.

Nog lang niet iedereen is er van doordrongen dat palliatieve zorg belangrijk is

Resultaten van Afinitor in een substudie (N=137) van de Bolero-2 (N=724) bij recidief na of progressie op NSAI. 1, 2

Waarschijnlijkheid (%) van gebeurtenis

100

Het zou mooi zijn als het veld homogener wordt. Uiteraard met ruimte voor lokale verschillen.” En laat dat nou net zijn wat collega Douma bij het IKNL gaat proberen te bewerkstelligen. Van der Vorst ziet hier ook een rol voor het Rijnstate, als gids. Verder denkt Van der Vorst dat de transmurale samenwerking verder moet worden uitgebouwd. “De samenwerking tussen ziekenhuizen, huisartsen, verpleeghuizen en hospices moet intensiever en beter worden georganiseerd. En als laatste, maar niet onbelangrijk: Geneeskunde dient evidence-based te zijn en ik vind dat dit ook geldt voor de palliatieve zorg. Palliatieve zorg en wetenschappelijk onderzoek laten integreren, daar wil ik me hard voor maken.”

Hazard Ratio = 0,32 95% CI (0,18-0,57)

80

Kaplan-Meier medians 60 Mediane PFS: 4,2 maanden

Mediane PFS: 15,2 maanden

40

20 Afinitor + exemestaan (n/N=36/100) Placebo + exemestaan (n/N=19/37)

0 0

6

12

18

Aantal patiënten dat nog risico loopt: Afinitor + exemestaan 100 94 29 Placebo + exemestaan 37

24 86 17

30 73 14

36 59 9

42 53 6

48 44 5

54 38 5

60 35 4

66 25 4

72 21 2

78 16 1

84 10 1

90 8 1

96 7 0

102

108

4 0

4 0

Tijd (weken)

3 0

0 0

Toevoeging van Afinitor aan exemestaan liet een PFS zien van 15,2 versus 4,2 maanden bij patiënten na recidief of progressie op een niet-steroïde aromatase-remmer in de onafhankelijke centrale beoordeling bij postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde hormoongevoelige, HER2-borstkanker. In de totale Bolero-2 populatie was dit 11,2 versus 4,1 maanden.

Betere overleving

0414AFI240231

In verschillende recente studies – onder andere de ENABLE-III-studie waarvan de resultaten dit voorjaar op ASCO werden gepresenteerd – lijkt naar voren te komen dat vroege palliatie leidt tot een betere overleving, terwijl dat niet het primaire doel van palliatieve zorg is. “Wanneer palliatie vroeg binnen het behandeltraject wordt geïntroduceerd, worden er soms andere keuzes Afi 204 Adv_BC 192x271,5_ONI.indd 1

16

20-05-2014 14:21

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

Stereotactische radiochirurgie

Stereotactische radiochirurgie bij hersenmetastasen Bij patiënten met 5 tot 10 hersenmetastasen lijkt stereotactische radiochirurgie zonder totale schedelbestraling even effectief als bij patiënten met 2 tot 4 metastasen. Dat concluderen Masaaki Yamamoto en collega’s in The Lancet Oncology op basis van een observationele studie. Overleving De mediane totale overleving na stereotactische radiochirurgie was 13,9 maanden voor patiënten met 1 tumor; 10,8 maanden voor patiënten met 2 tot 4 tumoren en 10,8 maanden voor patiënten met 5 tot 10 tumoren en verschilde dus niet tussen patiën­ten met 2 tot 4 dan wel 5 tot 10 tumoren, zie figuur (HR 0,97; 95% -BI 0,811,18; p = 0,78). Bijwerkingen als gevolg van de behandeling werden gerapporteerd bij 101 patiënten (8%). Graad 3/4-events traden op bij 9 patiënten (2%) met 1 tumor, 13 patiënten (2%) met 2 tot 4 tumoren en 6

Mediane OS 13,9 (12,0-15,6) 10,8 (9,4-12,4) 10,8 (9,1-12,7)

HR (95%-BI) 0,76 (0,66-0,88) referentiewaarde 0,97 (0,81-1,18)

p-waarde 0,0004 0,78

100

80 Totale overleving (%)

Als voorbereiding op een grotere gerandomiseerde trial, voerden Yamamoto et al. een observationele studie uit naar de effectiviteit van stereotactische radiochirurgie bij patiënten met 5 tot 10 ten opzichte van 2 tot 4 hersenmetastasen. Tussen maart 2009 en februari 2012 werden daartoe in 23 Japanse centra 1.194 patiënten geïncludeerd met 1 tot 10 hersenmetastasen (grootste tumor < 10 ml en < 3 cm, totaal cumulatief volume ≤ 15 ml) en een Karnofsky-score ≥ 70. Tumoren < 4 ml werden bestraald met 22 Gy op de periferie van de laesie en tumoren van 4-10 ml met 20 Gy.

Groep 1 tumor 2-4 tumoren 5-10 tumoren

60

40

20

0 0

6

12

18

24

30

36

42

Tijd na stereotactische radiochirurgie (maanden) Aantal ‘at risk’ 1 tumor 455 2-4 tumoren 531 5-10 tumoren 208

234 215 84

97 61 31

22 16 1

Figuur. Totale overleving van patiënten met 1 tumor (paars), 2-4 tumoren (zwart) of 5-10 tumoren (rood) na stereotactische radiochirurgie.

patiënten (3%) met 5 tot 10 tumoren. Het percentage patiënten met één of meer aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen verschilde niet tussen de groepen met meerdere tumoren (beide 9%). Vier patiënten overleden aan complicaties gerelateerd aan stereotactische radiochirurgie.

Alternatief totale schedelbestraling Yamamoto concludeert dat stereotactische radiochirurgie als initiële behandeling bij patiënten met 5 tot 10 hersenmetastasen niet inferieur is ten opzichte van dezelfde behandeling bij patiënten met 2 tot 4

tumoren. Gezien het minimaal invasieve karakter en de kleinere kans op bijwerkingen in vergelijking met totale schedelbestraling, zou stereotactische radiochirurgie een alternatief kunnen zijn voor patiënten die tot 10 metastasen hebben. Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol. 2014;15:387-95.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Everolimus + exemestaan verdrievoudigt de PFS bij mBC-patiënten in de eerste lijn Een onlangs verschenen subanalyse van de BOLERO-2-trial toonde een aanzienlijke verbetering van de progressievrije overleving (PFS) bij postmenopauzale patiënten met HR-positief HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom bij behandeling met everolimus plus exemestaan. De bevindingen ondersteunen de effectiviteit van deze combinatietherapie in de eerstelijnssetting. De meeste mammacarcinomen zijn hormoonreceptor (HR)-positief, waarbij tot 75% van de tumoren de oestrogeen- en/of progesteronreceptoren tot expressie brengen. De humane epidermale groeifactor­receptor 2 (HER2) komt tot overexpressie bij 15-23% van de deze tumoren. De meerderheid van de mammacarcinomen zijn derhalve HR-positief HER2-negatief.

Duale aanpak Hormoontherapie – onder andere met aromataseremmers – vormt de belangrijkste systemische behandeling van postmenopauzale vrouwen met HR-positief HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom. Ondanks hormoontherapie kan ziekteprogressie optreden. Een verklaring hiervoor is het ontstaan van andere ziekte­ mechanismen, zoals de pathway tussen de oestrogeenreceptor en de mammalian target of rapamycin (mTOR), die essentieel is voor de groei, progressie en resistentie

voor hormoontherapie. Daarom kan met een gecombineerde aanpak van beide signaleringspathways de effectiviteit van hormoontherapie worden gecontinueerd en de uitkomsten van patiënten met HR-positief HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom worden verbeterd. Recent werd de combinatietherapie van de mTOR-remmer everolimus en de aromatase­ remmer exemestaan goedgekeurd voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met HR-positief HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom die een recidief of ziekteprogressie hadden tijdens of na behandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer. Deze goedkeuring is gebaseerd op resultaten van de internationale fase III gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde BOLERO-2-trial.

Betere PFS Een retrospectieve verkennende analyse van de BOLERO-2-trial onderzocht de

effectiviteit, veiligheid en effecten op de kwaliteit van leven van behandeling met everolimus plus exemestaan bij patiënten met HR-positief HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom met een recidief tijdens of na afloop van een (neo)adjuvante behandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer. De 137 deelnemers kregen willekeurig ofwel everolimus 10 mg/dag plus exemestaan 25 mg/dag, ofwel placebo plus exemestaan. De mediane PFS (primair eindpunt) – gedefinieerd als het tijdsbeloop tussen randomisatie en de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden door iedere oorzaak, die werd beoordeeld door een lokale onderzoeker – was bijna drie keer zo lang in de groep die de combinatie­ therapie kreeg (11,5 vs.4,1 maanden; HR = 0,39; 95% -BI 0,25-0,62). Dit werd bevestigd door de centrale beoordeling (PFS van respectievelijk 15,2 en 4,2 maanden; HR = 0,32; 95% -BI 0,18-0,57). De PFS van de placebogroepen bleef voor zowel de lokale als centrale analyse nagenoeg gelijk, resp. 4,1 en 4,2 maanden. Hierbij bleef de kwaliteit van leven behouden, hoewel meer bijwerkingen werden waargenomen in de groep met de combinatietherapie vergeleken met de controlegroep. Daarom wordt een proactieve moni-

toring en behandeling van de bijwerkingen aanbevolen.

Twee- tot drievoudige verbetering In de totale studiepopulatie van de BOLERO-2-trial leidde de combinatietherapie van everolimus plus exemestaan tot een meer dan verdubbelde PFS vergeleken met de controlegroep (11,0 vs. 4,1 maanden bij centrale evaluatie; HR = 0,38, p < 0,0001). De recente subanalyse toont aan dat deze combinatie als eerstelijnsbehandeling van gevorderd mammacarcinoom, waarvoor in het verleden een (neo)adjuvante behandeling met een niet-steroïde aromataseremmer was gegeven, zelfs leidde tot een bijna drievoudig verbeterde PFS. Deze gegevens tonen dat behandeling met everolimus plus exemestaan een effectieve eerstelijnsbehandeling vormt voor deze vrouwen. Beck JT, Hortobagyi GN, Campone M, et al. Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR +, HER2- advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat. 2014;143:459-67.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Novartis

17

Kwaliteit kankerzorg

Ontwikkeling en validatie van kwaliteitsindicatoren voor kankerzorg Elk jaar wordt er in Nederland bij ongeveer 100.000 patiënten de diagnose kanker gesteld en elk jaar sterven er circa 43.000 patiënten met deze ziekte. Omdat kanker steeds vaker voorkomt en de behandelingen door nieuwe medische ontwikkelingen steeds complexer worden, vraagt men zich vaak af: krijgen patiënten met kanker wel kwalitatief goede zorg? Bovendien lopen de kosten in de zorg op en wordt er druk op de ziekenhuizen gelegd om hoge kwaliteit te leveren tegen lagere kosten. Het meten van kwaliteit van zorg, bijvoorbeeld met indicatoren, kan duidelijk maken waar verbeteringen nodig zijn. Maar zorgverleners vragen zich vaak af of indicatoren wel betrouwbaar zijn om kwaliteit van zorg te meten. Om die reden is er meer onderzoek nodig naar de waarde en bruikbaarheid van indicatoren.

vorming van de hals, thorax of abdomen of bij wie een beenmergbiopt was uitgevoerd, hadden een hogere kans op overleving dan patiënten die deze zorg niet hadden gekregen. Daarnaast bleek het toedienen van chemotherapie zonder dosisreductie bij diffuus grootcellig B-cellymfoom gerelateerd te zijn aan betere overlevingskansen. Het is nog niet duidelijk hoe de relatie tussen goed uitgevoerde processen en overleving tot stand komt.

In het proefschrift van Lianne Wennekes werden indicatoren ontwikkeld en gevalideerd voor het meten van de kwaliteit van de diagnostiek, behandeling van, de nazorg en organisatie van zorg voor patiënten met een non-hodgkinlymfoom (NHL), borst-, long- of colorectaal kanker. De vragen die in dit proefschrift aan de orde komen zijn: • Hoe goed is de kwaliteit van kankerzorg in Nederland afgemeten aan kwaliteitsindicatoren? • Is het nodig om kwaliteitsindicatoren voor kankerzorg te corrigeren voor case mix? • Is er een relatie tussen optimale zorg, gemeten met kwaliteitsindicatoren, en de overleving van patiënten met kanker?

Conclusies

correctie voor verstorende factoren zoals leeftijd, ziektestadium en comorbiditeit en overlevingsbias. Patiënten bij wie beeld-

zingen dat verbeteringen mogelijk zijn in de zorgprocessen voor patiënten met kanker in Nederland. Wanneer casemixcorrectie werd toegepast op procesindicatoren, had deze geen aanvullende waarde. Dit moet echter breder worden onderzocht om een algemene uitspraak te kunnen doen. De studies in dit proefschrift dragen bij aan de kennis over de waarde en bruikbaarheid van indicatoren. Mw. dr. L. Wennekes

De metingen van de indicatoren die in dit proefschrift zijn ontwikkeld, geven aanwij-

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: SM31290

Size: 192x 271.5 mm Pages: 1 Colors: C M Y K (4 Colors) Native File: Adobe Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

TAFINLAR (dabrafenib) is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie1

Kwaliteit van kankerzorg Uit de metingen van de procesindicatoren uit het proefschrift bleek dat er verbeteringen mogelijk zijn. Zo werden er lage indicatorscores gevonden op 16 van de 20 indicatoren voor patiënten met een NHL. Een voorbeeld wordt hier toegelicht. Voor het bepalen van het ziektestadium van NHL-patiënten worden scans van hals, thorax en abdomen en beenmergonderzoek aanbevolen. Wennekes vond dat dit bij 23% van de patiënten compleet was uitgevoerd. Er waren eveneens significante verschillen tussen de regio’s in Nederland. De regio met de laagste score haalde een percentage van 13% en de regio met hoogste score 31%.

Case mix

Relatie met overleving

6,9 maanden mediane PFS met TAFINLAR1 150 mg tweemaal daags oraal1 TAFINLAR veiligheidsinformatie:1 <1% fotosensitiviteit van graad ≥2 Meest voorkomende bijwerkingen (<30%): hyperkeratose, hoofdpijn, koorts Ernstige, minder vaak voorkomende, bijwerkingen (<6%): verhoogd risico op het vormen van nieuwe primaire huid maligniteiten, ernstige febriele reacties, uveïtis en iritis EXP mei 2016 - NL/MEK/0002/14

Er kunnen terechte redenen zijn waarom patiënten niet de zorg krijgen die in richtlijnen wordt aanbevolen. Sommige patiënten willen zelf de aanbevolen zorg niet ontvangen of zijn daartoe fysiek niet in staat. In dit proefschrift werd gekeken of de lage scores op indicatoren voor het NHL konden worden verklaard door case mix. Casemixfactoren zoals hoge leeftijd en comorbiditeit bleken inderdaad effect te hebben op de indicatorscores. De correcties voor case mix veranderde echter niet het beeld dat verbeteringen nodig zijn (met uitzondering van één indicator over het toedienen van chemotherapie). Daarnaast is de rol van case mix op ziekenhuisvariaties in indicatorscores bekeken. Voor patiënten met een NHL, borst-, long- of colorectaal kanker werden drie indicatoren gemeten die vaak worden gebruikt voor het meten van de kwaliteit van de organisatie van kankerzorg: 1) wachttijd tot diagnostiek en 2) wachttijd tot behandeling en 3) het bespreken van patiënten in het multidisciplinair overleg. We vonden variatie tussen de ziekenhuizen op deze indicatoren. Na correctie voor case mix bleef de variatie in indicatorscores tussen de ziekenhuizen nagenoeg hetzelfde.

Voor verkorte 1B tekst zie elders in dit blad 1. SmPC Tafinlar

Voor vijf procesindicatoren voor het NHL werd een relatie gevonden na statistische Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-178_D2.indd 1

18

6/20/2014 2:26:12 AM

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

Behandeling met Clostridium

Behandeling van tumoren met Clostridium Bacteriën inspuiten bij patiënten. Ook dr. Jan Theys, moleculair bioloog bij Maastricht Radiation Oncology lab (MAASTRO), vindt dat deze nieuwe behandelmethode – waarbij gemodificeerde Clostridium-bacteriën worden ingespoten – onconventioneel klinkt. “We hebben gunstige data uit dier­ experimenteel onderzoek, waarmee we oncologen over de drempel kunnen helpen. Als je het principe uitlegt, zijn de reacties eigenlijk altijd enthousiast.” Biotechnologie biedt potentieel nieuwe, maar onconventionele methoden voor de behandeling van kanker. Theys en collega’s hebben een gemodificeerde niet-pathogene stam van Clostridium sporogenes onderzocht in een muizenmodel met colorectale kanker. In deze bacterie is een gen ingebracht, dat een niet-toxische prodrug omzet in een chemotherapeuticum. Na injectie van de bacteriën wordt de prodrug toegediend die vervolgens gericht in de tumor door de actieve Clostridium-bacteriën wordt omgezet. Vandaar de naam Clostridiumdirected enzyme prodrug therapy (CDEPT).

Hypoxische tumorkern Een eerste vereiste voor het effectief zijn van deze behandelmethode is dat de gemodificeerde bacteriën in de tumoren metabool actief zijn. Dat blijkt inderdaad het geval. Omdat Clostridium strikt anaeroob is, prolifereert deze bacteriesoort bij voorkeur in hypoxische en necrotische gebieden, die vrijwel uitsluitend aanwezig zijn in solide tumoren. Onder niet-ideale omstandigheden – bijvoorbeeld in aanwezigheid van zuurstof – gaan ze sporen vormen. In die overlevingsvorm zijn ze veel minder immunogeen. De bacteriën komen niet alleen terecht in de tumor, maar ook in gezonde

weefsels, zoals lever, milt en nieren. Omdat in die organen te veel zuurstof aanwezig is, kunnen ze daar niet ontkiemen. In enkele weken tijd worden de sporen uit de gezonde weefsels opgeruimd. Normaliter worden bacteriën opgeruimd door de afweer. Een mogelijke verklaring voor de effectiviteit van CDEPT (bij dieren) is het feit dat de bacteriën zich verschuilen in de hypoxische/necrotische tumorkern en zodoende ook van de afweer zijn afgesloten. Uit onderzoek bij muizen en grotere proefdieren is naar voren gekomen dat de tumorgroei vertraagt of dat de tumoren kleiner worden of zelfs verdwijnen. Dus niet alleen de hypoxische kern, maar de hele tumor kan verdwijnen. Theys heeft hier een verklaring voor: “Het idee is dat een bystandereffect optreedt, waarbij het chemotherapeuticum kan diffunderen van de plaats waar de conversie heeft plaatsgevonden naar niet-hypoxische tumorgedeelten.”

Niet pathogeen Bij het inspuiten van bacteriën speelt een aantal veiligheidsaspecten, die Theys en collega’s hebben uitgezocht bij muizen. Het risico op het ontstaan van pathogene vari-

Dr. J. Theys, moleculair bioloog bij Maastricht Radiation Oncology lab (MAASTRO)

anten acht hij “bijzonder onwaarschijnlijk” en legt uit waarom. “Pathogene Clostridia zijn ziekteverwekkend, omdat ze bepaalde toxines produceren. Omdat de toxines op het bacteriële DNA en niet op mobiele elementen (vectoren) zitten, is de kans op horizontale transfer heel klein. Voor zover bekend is C. sporogenes geen drager van

Verkorte productinformatie Faslodex® (29FEB2012) Farmaceutische vorm en samenstelling: Faslodex bevat 250 mg fulvestrant in 5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. Farmacotherapeutische categorie: endocriene therapie, antioestrogenen. ATC code: L02BA03. Indicatie: Faslodex wordt gebruikt voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor positieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij recidief tijdens of na adjuvante antioestrogeenbehandeling of progressie van de ziekte tijdens een anti-oestrogeenbehandeling. Dosering: Volwassen vrouwen (inclusief ouderen): 500 mg met intervallen van 1 maand, met een aanvullende 500 mg dosis 2 weken na de initiële dosis. Langzaam intramusculair toedienen van 2 opeenvolgende 5 ml injecties (1-2 minuten/injectie), één in elke bilspier. De veiligheid en werkzaamheid van Faslodex bij kinderen vanaf de geboorte tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min). Veiligheid en werkzaamheid werden niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie, echter Faslodex dient met voorzichtigheid te worden gebruikt omdat de blootstelling aan fulvestrant toegenomen kan zijn. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, zwangerschap en borstvoeding, ernstige leverinsufficiëntie. Waarschuwingen en voorzorgen: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), een bloedende diathese, thrombocytopenie of bij patiënten die anticoagulantia gebruiken. Er moet rekening worden gehouden met trombo-embolische voorvallen bij risicopatiënten. Fulvestrant geeft mogelijk risico op osteoporose. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met asthenie voor het besturen van voertuigen en het bedienen van machines. Interacties: Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10): misselijkheid; verhoogde leverenzymen (ALT, AST, ALP); asthenie; reacties op de plaats van injectie. Vaak (≥1/100, <1/10): urineweginfecties; overgevoeligheidsreacties; anorexie; hoofdpijn; veneuze trombo-embolie; warmteopwellingen (opvliegers); braken; diarree; verhoogd bilirubine; huiduitslag; rugpijn. Soms (≥1/1 000, <1/100): leverfalen; hepatitis; verhoogd gamma-GT; vaginale moniliasis; leukorroe; vaginale bloedingen; bloeding op de plaats van injectie; hematoom op de plaats van injectie. Afleverstatus: U.R., volledige vergoeding. Uitgebreide productinformatie: voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de SPC-tekst op www.astrazeneca.nl (SPC tekst Faslodex® goedgekeurd 17 februari 2012). Voor overige informatie en literatuurservice: AstraZeneca BV, Postbus 599, 2700 AN Zoetermeer. Tel. (079) 363 22 22.

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: SM31290

Size: 192 mm x 54 mm Pages: 1 Colors: K (1 Color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

Verkorte Productinformatie Tafinlar® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 50 of 75 mg dabrafenib. Indicatie: voor monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie. Dosering: voordat dabrafenib wordt gebruikt, moeten patiënten via een gevalideerde test bevestiging hebben verkregen van een tumor BRAF V600-mutatie. 150 mg tweemaal daags (totale dagelijkse dosis 300 mg) met een interval van ongeveer 12 uur tussen de doses. Capsules in zijn geheel innemen met water ten minste 1 uur voor of ten minste 2 uur na een maaltijd op ongeveer dezelfde tijdstippen. Dosisaanpassingen mogelijk tot minimaal 50 mg tweemaal daags. Licht of matig verminderde nierfunctie, licht verminderde leverfunctie; geen dosisaanpassing nodig. Ernstig verminderde nierfunctie, matig of ernstig verminderde leverfunctie: voorzichtig met gebruik. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: niet gebruiken bij patiënten met wildtype BRAF-melanoom. De behandeling moet worden onderbroken bij een lichaamstemperatuur van 38,5ºC of hoger. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie. Vanwege het ontstaan van cuSCC, huidlaesies, RAS-afhankelijke en non-cutane secundaire/nieuwe maligniteiten worden tijdens en 6 maanden na de behandeling controles aanbevolen van de huid, hoofd, hals/nek, borst en buik (CT scan), anus en bekken (vrouwen). Wanneer de creatinine omhoog gaat, is het misschien nodig om de behandeling met dabrafenib te onderbreken. Patiënten moeten tijdens de behandeling routinematig gecontroleerd worden op klachten en symptomen met betrekking tot hun gezichtsvermogen (zoals verandering in het gezichtsvermogen, fotofobie en oogpijn). Onverklaarbare abdominale pijn moet onmiddellijk onderzocht worden, met meting van de serumamylase en –lipase vanwege het risico op pancreatitis. Het elektrocardiogram (ECG) en de elektrolyten (waaronder magnesium) moeten gecontroleerd worden bij alle patiënten, voorafgaand aan de behandeling met dabrafenib, na een maand behandeling en na aanpassingen van de dosering vanwege risico op QT-verlenging. Interacties: dabrafenib is een substraat voor de metaboliserende enzymen CYP2C8 en CYP3A4, sterke inductoren van deze enzymen moeten indien mogelijk vermeden worden. De oplosbaarheid van dabrafenib is pH-afhankelijk, middelen die de pH van de maag verhogen moeten indien mogelijk vermeden worden. Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, waaronder CYP3A4, CYP2Cs en CYP2B6, en kan de synthese van transporters verhogen. Dit kan leiden tot een verlies van de werkzaamheid van veel vaak gebruikte geneesmiddelen. Dabrafenib is een in vitro remmer van het humane organische anion transporter polypeptide (OATP) 1B1 (OATP1B) en OATP1B3 en klinische relevantie kan niet uitgesloten worden. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib en warfarine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan warfarine. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met digoxine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan digoxine. Dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen en een andere methode van anticonceptie moet worden gebruikt. Zwangerschap: dabrafenib mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, behalve wanneer het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: zeer vaak: papilloom, verminderde eetlust, hoofdpijn, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, hyperkeratose, alopecia, rash, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, pyrexie, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie. Vaak: plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon, basaalcelcarcinoom, hypofosfatemie, hyperglykemie, constipatie, droge huid, pruritis, actinische keratosekeratosis, huidlaesie, erytheem, influenza-achtige ziekte, LVEF-afname Soms: nieuw primair melanoom, overgevoeligheid, panniculitis, uveïtis, pancreatitis, nierfalen, acuut nierfalen, nefritis, verlengd QT-interval. Registratienummers: EU/1/13/865/001-4. Aflevering: U.R. Tafinlar®. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (20 februari 2014) op www.health.gsk.nl. GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (april 2014)

EXP mei 2016 - NL/MEK/0002/14

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: AG 24084

Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-178_D2.indd 2 Verkorte Productinformatie VOTRIENT® Samenstelling: Votrient bevat per filmomhulde tablet pazopanib (als hydrochloride), overeenkomend met 200 of 400 mg pazopanib. Indicaties: niercelcarcinoom (RCC) pazopanib is bij volwassenen geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte. Wekedelensarcoom (STS): Votrient is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met bepaalde subtypes van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS. Dosering: de behandeling met Votrient mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor de behandeling van RCC en STS is 800 mg pazopanib eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder voedsel, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren met stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerd op de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib mag de 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroepen: voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie en deze patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Bepalingen van serumspiegels van leverenzymen moeten worden uitgevoerd voor het begin van de behandeling met pazopanib en in week 3, 5, 7 en 9. Daarna moet controle plaatsvinden in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er bewijs is van een hypertensieve crisis of als de hypertensie ernstig is en aanhoudt, ondanks een anti-hypertensie behandeling en een verlaging van de pazopanib dosering. Er is PRES (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom)/RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) gemeld in samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zich uiten als hoofdpijn, hypertensie, insult, lethargie, verwarring, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijk zijn. Patiënten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en werkzaamheid van pazopanib moeten worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande hartdisfunctie. Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van

Size: 192mm x 54mm Pages: 1 Colors: BLACK (single color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

de dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significante vermindering van de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting bij baseline van de LVEF en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op myocardinfarct, ischemische beroerte, TIA en veneuze trombo-embolie. Trombotische microangiopathie (TMA) is gemeld. Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. Het reversibel zijn van de TMA-effecten is waargenomen nadat met de behandeling werd gestopt. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van haemoptoë, cerebrale of klinisch significante gastro-intestinale (GI) hemorragie in de voorgaande zes maanden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op GI-perforatie en –fistels. Er zijn gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie) gemeld, die in een aantal gevallen een dodelijke afloop hadden. Vanwege het risico op proteïnurie wordt aanbevolen aan de baseline en daarna periodiek een urineanalyse uit te voeren en patiënten moeten gecontroleerd worden op verergering van proteïnurie. Indien patiënten een nefrotisch syndroom ontwikkelen, moet de behandeling met pazopanib worden gestaakt. Interacties: CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen het pazopanib-metabolisme wijzigen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een gewijzigde pazopanib-spiegel. Voor aanpassing van doseringen bij patiënten die behandeld worden met deze geneesmiddelen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Toediening van pazopanib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraten zijn van CYP3A4, dient te worden vermeden. De biobeschikbaarheid van pazopanib wordt door voedsel ongeveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van pazopanib met substraten van UGT1A1. Zwangerschap: er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van pazopanib bij zwangere vrouwen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen vastgesteld in de RCC- en STS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocard- en herseninfarct, hartdisfunctie,

6/20/2014 2:26:13 AM maagdarmperforatie en -fistels, QT-verlenging en pulmonale, gastro-intestinale en cerebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA. Alle bijwerkingen zijn gemeld bij < 1% van de behandelde patiënten. Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die werden vastgesteld in de STS-onderzoeken omvatten veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale gebeurtenissen die als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib werden beschouwd, waren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, abnormale leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte. De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 10% van de patiënten) van elke graad in de RCC- en STS-onderzoeken waren onder meer: diarree, veranderde haarkleur, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsverlies, pijn, verhoogde ALAT en verhoogde ASAT. Voor de volledige lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Verpakking: elke verpakking van Votrient® in polyethyleen flessen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige polypropyleen deksel bevat 30 (200 mg) of 60 (400 mg) tabletten. (EU/1/10/628/001, EU/1/10/628/004). Aflevering en vergoeding: Votrient kan worden besteld bij uw groothandel en is per 1 januari 2013 declarabel als ‘add-on’. U.R. en voor de prijs zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (december 2013). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (21 januari 2014). Reference 1: Motzer, R.J. et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722-31.

www.health.gsk.nl/votrient EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)

plasmiden, conjugatieve transposons of profagen.” Bij dieren leidde het toedienen van hoge doses niet tot toxische bijwerkingen. Ditzelfde werd gevonden in klinisch onderzoek dat al stamt uit de jaren 50 en 60 van de vorige eeuw. “Daarbij kregen patiënten Clostridium-bacteriën ingespoten”, vertelt Theys. “Behalve een transiënte koorts werden geen bijwerkingen vastgesteld.” Omdat CDEPT is onderzocht bij coloncarcinoom en omdat een andere/pathogene variant (Clostridium difficile) kan leiden tot pseudomembraneuze colitis, is het nuttig om te weten of dat risico ook bij de nieuwe potentiële behandelmodaliteit aanwezig is. Die ernstige bijwerking hebben we niet gezien bij de muizen, stelt Theys gerust. “In preklinische studies en in een lopende fase I-studie in het John’s Hopkins met een iets andere bacteriestam is die bijwerking ook niet gerapporteerd.” Mocht er onverhoopt toch iets fout gaan, dan zijn er verschillende klassen antibiotica, waarvoor onze stam gevoelig is en waarmee de patiënten zouden kunnen worden behandeld.

Implementatie Na verificatie in klinisch onderzoek verwacht Theys dat dit Clostridium-model breed inzetbaar zal zijn bij de behandeling van solide tumoren een hypoxische of necrotische kern. “Het kan een aanvulling zijn op de conventionele behandelmethoden, bijvoorbeeld op het moment dat de conventionele behandeling onvoldoende effect sorteert. De chemo- en radiotherapie zijn vooral gericht tegen de meer vitale tumorgedeelten, terwijl CDEPT meer de necrotische en hypoxische delen van de tumoren aanpakt.” Heap JT, Theys J, Ehsaan M, et al. Spores of Clostridium engineered for clinical efficacy and safety cause regression and cure of tumors in vivo. Oncotarget. 2014 Jan 12.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

19

Derdelijnsbehandeling RCC

Dovitinib versus sorafenib bij gemetastaseerd niercelcarcinoom Dovitinib en sorafenib bleken vergelijkbaar effectief als derdelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom, zo blijkt uit de resultaten van een gerandomiseerde openlabel fase III-studie, die onlangs zijn gepubliceerd in The Lancet Oncology. cinoom die eerder werden behandeld met en progressie hadden op VEGF-gerichte therapie en een mTOR-remmer gerandomiseerd naar openlabel dovitinib (500 mg, 5 dagen gevolgd door 2 dagen pauze, n = 284) of sorafenib (400 mg 2 dd, n = 286).

Overleving De mediane progressievrije overleving was 3,7 maanden (95% -BI 3,5-3,9) in de dovitinib-groep en 3,6 maanden (3,5-3,7) in de sorafenib-groep (HR 0,86; 95% -BI 0,72-1,04; p (eenzijdig) = 0,063), zie figuur. Ook de totale overleving was met 11,1 vs. 11,0 maanden niet verschillend tussen de groepen. De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen waren hypertriglyceridemie, vermoeidheid, hypertensie en diarree in de dovitininib-groep en hypertensie, vermoeidheid, dyspneu en hand-voetsyndroom in de sorafenib-groep.

GOLD

Timing FGF-inhibitie

In deze multicenterstudie (Global Oncologic Learnings for Dovitinib in renal cell carcinoma, GOLD) werden patiënten met heldercellig gemetastaseerd niercelcar-

Zoals ook in het bijgaande commentaar wordt besproken, is de timing van dovitinib-behandeling wellicht niet optimaal, aangezien veel patiënten eerst een

Progressievrije overleving (%)

Er is een ‘unmet need’ voor nieuwe middelen gericht op angiogenese en tumorgroei die kunnen worden ingezet bij patiënten met niercelcarcinoom bij wie de ziekte progressief is ondanks behandeling met op VEGF gerichte therapie en mTOR-remmers. Aangezien activatie van de fibroblast groeifactor (FGF)-signaalcascade een mogelijk ontsnappingsmechanisme is voor VEGF-gerichte therapie, zou behandeling met dovitinib – een orale tyrosinekinaseremmer die zowel VEGF-, FGF-, als platelet derived growth factor (PDGF)-receptoren remt – een potentiële behandelstrategie kunnen zijn voor patiënten met progressie op anti-VEGF-therapie. Robert Motzer en collega’s onderzochten in deze vergelijkende fase III-studie dan ook de effectiviteit van dovitinib vs. sorafenib als derdelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom.

100

80

60

40

20 Dovitinib Sorafenib 0 0

3

6

9

12

15

18

21

3 2

1 1

1 0

0 0

Maanden Aantal ‘at risk’ Dovitinib 284 Sorafenib 286

148 152

41 42

20 12

Figuur. Progressievrije overleving van patiënten behandeld met dovitinib (paars) of sorafenib (zwart)

VEGF-remmer kregen en vervolgens een mTOR-remmer, waardoor op het moment van starten met dovitinib mogelijk geen sprake meer is van VEGF-remmerresistentie. Dovitinib zou dan ook mogelijk effectiever zijn geweest als tweedelijnsmiddel.

Motzer RJ, Porta C, Vogelzang NJ, et al. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:286-96.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

OVERLEVING VAN PROSTAATCARCINOOM NEEMT VERDER TOE

JEVTANA

EEN STAP VERDER NL.CAB.12.01.03

Verbeter met Jevtana® de overleving van patiënten met gemetastaseerd hormoonresistent prostaatcarcinoom dat niet (meer) reageert op docetaxel. • • • •

Mediane overleving neemt toe van 12,7 maanden naar 15,1 maanden1 Behoud van performance status1,2 Pijnrespons vergelijkbaar met mitoxantron2 Hanteerbare bijwerkingen; beperkte neuropathie1,2

1 De Bono et al. The Lancet 2010; 376:1147-1154 2 Oudard et al. Ann Oncol 2010, Abstract 871PD Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.

140007110 Jevtana Medische Oncologie 258x175,5_V2.indd 1

20

17-02-14 09:38

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

Robotchirugie in twijfel

Laparoscopische robotchirurgie: voordelen in twijfel getrokken Laparoscopische chirurgie biedt voordelen voor de patiënt, maar is lastig voor de chirurg. Het gebruik van de daVinci®-telemanipulator kan de chirurg helpen tijdens complexe laparoscopische manipulatie. In de proefsituatie lijkt een dergelijk systeem veelbelovend, maar in de chirurgische praktijk lijken de voordelen voor de patiënt non-existent en is robotchirurgie traag en duur. Op dit moment lijkt het dan ook niet gerechtvaardigd om dergelijke behandelingen als standaard praktijk aan te bieden, maar zou het gebruik moeten worden beperkt tot goed ontworpen, adequaat gepowerde en gerandomiseerde trials.

Agenda Congressen en symposia 4-7 september 2014 35th World Congress of the International Society of Hematology (ISH 2014) Beijing, China www.ish2014.org

10 september 2014 DONAMO 2014: Gastro-enterologische Maligniteiten Amsterdam, Nederland www.avl.nl/donamo

12-14 september 2014 ESH-EHA 33rd Tutorial on Thrombosis, Hemostasis and Iron Tallinn, Estland www.esh.org/conference

26-30 september 2014 39th ESMO Congress Madrid, Spanje www.esmo.org

2-3 oktober 2014 Samenwerken bij Kanker: Tweedaagse Basiscursus Psychooncologie voor Professionals in de Gezondheidszorg Haren, Nederland www.curecare.nl

Jeroen Heemskerk promoveerde op 16 mei 2014 aan Maastricht University op het proefschrift getiteld: ‘Robot-assisted Laparoscopic Surgery’.

Laparoscopische chirurgie biedt voordelen boven open chirurgie op diverse terreinen. Kleinere wonden zijn niet alleen esthetisch fraai, maar leiden ook tot minder wondinfecties, minder littekenbreuken, minder pijn, minder morfinegebruik en een sneller postoperatief herstel. Laparoscopie is echter lastig voor de chirurg. Zo heb je te maken met een vlak tweedimensionaal beeldscherm waardoor je lastiger diepte kunt inschatten. Bovendien hevel je de instrumenten over een entreeplek in de buikwand, zodat een beweging van je hand naar rechts, leidt tot een beweging van je instrument naar links. Je moet dus opereren in spiegelbeeld. Andere handicaps zijn (o.a.) versterking van de natuurlijke tremor, en verminderd weefselgevoel. Dit alles leidt tot een langere leercurve voor de chirurg en potentieel tot complicaties. Intuitive Surgical ontwikkelde het daVinci-systeem voor laparoscopie. De chirurg neemt plaats in een console zoals in een automatenhal. Verderop staat een geautomatiseerde telemanipulator, die iedere handbeweging van de chirurg vertaalt in een beweging van de instrumenten.

Natuurlijke tremor van de menselijke hand wordt uitgefilterd, en desgewenst kunnen bewegingen op schaal worden verkleind. Spiegelbeeld-opereren is niet meer nodig. Bovendien wordt de chirurg voorzien van hoogresolutie stereoscopisch beeld met een overtuigende illusie van diepte.

Preklinische en klinische setting In de testsituatie leidt het gebruik van dit systeem (dat we voor het gemak ‘robot’ noemen ondanks het feit dat het systeem niet zelfstandig opereert en dus geen robot is) tot snellere en nauwkeurigere manipulatie. Dat lijkt veelbelovend. Bij patiënten werd het systeem getest tijdens cholecystectomie, Nissen-fundoplicatie en de d’Hoore-rectopexie. Functionele resultaten bleken echter niet beter dan bij conventionele laparoscopie. Robotchirurgie bleek wel significant duurder en trager.

3-5 oktober 2014 8th Bari International Conference Bari, Italië www.bic2014.org

9 oktober 2014 XIIIrd Van Creveld Symposium Amersfoort, Nederland www.vancreveldsymposium2014.nl

9-12 oktober 2014 11th Meeting of the European Association of Neuro Oncology (EANO) Turijn, Italië www.eano.eu

23-25 oktober 2014 6th International Conference on Myeloproliferative Neoplasms Estoril, Portugal www.esh.org/conference

29 oktober 2014 DONAMO 2014: Nieuwe ontwikkelingen Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam www.avl.nl/donamo

Hartritmevariabiliteit Heemskerk heeft gekeken naar het effect van robotchirurgie op de chirurg. Laparoscopische chirurgie is lastig. Deze toename van mentale stress leidt tot hypertensie, hartritmestoornissen en een

Maatschappelijke discussie Naar aanleiding van mijn promotie is een maatschappelijke discussie op gang gekomen. Artikelen in de Volkskrant, NRC Handelsblad en Trouw, maar ook BNR Radio en op televisie in EenVandaag werd aandacht besteed aan bovenstaande conclusies. De recent gepubliceerde landelijke registratie van prostaatkankeroperaties door Nederlandse urologen laat hetzelfde beeld zien: robotchirurgie is trager, maar niet bewezen beter. Zelfs als er bewijs zou komen van superioriteit bij prostaatresectie, lijkt er forse overcapaciteit aangezien er 19 robots in Nederland staan, maar twee robots voldoende zijn om alle prostatectomieën van Nederland te verrichten. Een meer terughoudende houding lijkt dan ook gerechtvaardigd.

verhoogd risico op acute hartdood bij de chirurg. Het hartritme van chirurgen is gevolgd terwijl ze laparoscopische en robotchirurgie verrichtten. Het blijkt dat de hartritmevariabiliteit hoger is (wat is geassocieerd met minder stress en minder gezondheidsrisico’s) tijdens het gebruik van de robot. Robotchirurgie lijkt dus potentieel beter voor de chirurg.

Literatuuronderzoek Als laatste artikel is een literatuurstudie verricht naar diverse frequent voorkomende robotoperaties, om te beoordelen of er indicaties zijn waar evident voordeel voor de patiënt aanwezig is. Ondanks de vele studies is er geen overtuigend bewijs voor superioriteit van robotchirurgie, terwijl kosten hoger lijken en de operatie langer duurt in bijna alle gepubliceerde studies.

Conclusie Heemskerk en collega’s concluderen dat robotchirurgie een veelbelovende ontwikkeling is, maar dat implementatie in de dagelijkse praktijk voorbarig is. Mogelijk spelen marketingmotieven een rol. De toegenomen kosten van robotchirurgie kunnen alleen maatschappelijk worden verantwoord indien onderzoek overtuigend bewijs van superioriteit laat zien. Meer onderzoek is dan ook onmisbaar. Dr. J. Heemskerk

Bekijk de video van EenVandaag

21

Productinformatie zie elders in deze uitgave. 0413JAK116219

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

Promotieonderzoek verricht naar 26 het precieze effect van imatinib

Nieuwe HOVON132-studie moet 27 behandelkwaliteit AML en MDS verbeteren

Redactioneel

5-1-achterstand Ok, ik geef het toe. Ik heb totaal geen verstand van voetbal en het interesseert me ook niets. Laatst zag ik een nieuwe patiënt, die toen ik hem vroeg wat hij deed, antwoordde: ‘iets met sport’. Later begreep ik dat hij een oud-voetballer was en voetbaltrainer. Tijdens het volgende consult heb ik mij verontschuldigd met het excuus dat ik geen verstand heb van voetbal. Zijn antwoord luidde: “ik ook niet, en zie waar me dat heeft gebracht”. Was het maar zo makkelijk....

Meerwaarde continueren van ixazomib bij multipel myeloom Patiënten met een niet eerder behandeld multipel myeloom en die niet in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie met perifere stamceltransplantatie kunnen binnenkort participeren in de HOVON126-studie. De onderzoeksvraag is of het na een inductiebehandeling met de combinatie thalidomide, dexamethason en de nieuwe proteasoomremmer ixazomib zinvol is door te gaan met een onderhoudsbehandeling van ixazomib. Hematoloog prof. dr. Sonja Zweegman (VUMc) is principal investigator: “We verwachten met dit schema een aanzienlijk langere progressievrije overleving te halen, zonder toename van polyneuropathie.”

Tja, dan helpt zelfs geen thuisfluitende scheidsrechter of omkoping via een oosters goksyndicaat. Er rest niets anders dan met gebogen hoofd het veld te verlaten. A. Beeker, hoofdredacteur Oncology/ Hematology News International

Mark van den Brink

De medisch specialisten worden geacht zich steeds meer in te zetten voor het management. Zo ben ik zelf inmiddels expert/lid van het verkoopteam (een verschrikkelijk woord in de zorg!), wat betreft budgetonderhandeling met de ziektekostenverzekeraars. Hoewel ik uitermate goed ben voorbereid na vele besprekingen over tactiek, voorzetten, inkoppertjes et cetera, heb ik toch het gevoel op een 5-1-achterstand te staan.

Recent kwam mij ter ore dat de ziektekostenverzekeringen van de koepelorganisatie Nefarma elk jaar een lijst krijgen met de verwachtingen van het komende jaar: nieuwe middelen, nieuwe indicaties en het te verwachten kostenbeslag. Helaas mogen farmaceuten die gegevens niet delen met artsen, want van de wetgever mag men over niet geregistreerde medicatie niet met artsen communiceren.

Fertiliteit onderzocht in een groot 31 cohort hodgkin-overlevers

Prof. dr. S. Zweegman, hematoloog VUmc te Amsterdam

Hematology News International voor tablets en smartphones Voortaan zijn alle verschenen edities van Hematology News International ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. De app voorziet tevens in een actuele agenda en links naar relevante websites. Met de wekelijkse korte nieuwsberichten blijft u ook tussen de uitgaven door geïnformeerd over vaknieuws. Lees meer hierover op pagina 30. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

“Het mooie van deze nieuwe fase II-studie is dat nu eindelijk ook de onderhoudsbehandeling eens wordt gerandomiseerd, iets dat in Nederlandse studies eigenlijk zelden gebeurt,” stelt Sonja Zweegman. Waarom gekozen voor een proteasoomremmer? “We weten uit de studies in Spanje en Italië dat als de proteasoomremmer bortezomib langere tijd wordt gecontinueerd – wat dus een relatief hoge cumulatieve dosering oplevert – de progressievrije overleving aanzienlijk langer wordt.”

chemotherapie met perifere stamceltransplantatie. Eerst wordt geprobeerd de ziekte zoveel mogelijk in remissie te brengen met 9 inductiekuren van de combinatie ixazomib (4 mg, dag 1, 8 en 15), de immuunmodulatoire drug (IMiD) thalidomide (dagelijks 100 mg) en dexamethason (40 mg, dag 1, 8, 15 en 22). Vervolgens wordt gerandomiseerd tussen ixazomib (4 mg, dag 1, 8 en 15, in een vierweekse cyclus tot progressie) en placebo.

Geheel oraal schema Oud en jong De HOVON126 multipel myeloom (MM)studie – geïnitieerd in samenwerking met de hematologen dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC) en prof. Henk Lokhorst (UMC Utrecht) en waarin ook instituten in Denemarken, Noorwegen en Zweden participeren – richt zich zowel op 65-plussers als jongere MM-patiënten die niet in aanmerking komen voor hooggedoseerde

Zweegman: “In Europa is de klassieke inductietherapie voor ouderen melfalan-gebaseerd. Maar we weten dat melfalan beenmergtoxisch is en in combinatie met een IMiD een verhoogde kans op tweede maligniteiten geeft. Uit die Spaanse en Italiaanse studies wisten we dat de combinatie van een proteasoomremmer, een IMiD en een corticosteroïd een zeer hoge respons Lees verder op pagina 24 u

23

HOVON126

HEMATOLOGY NEWS_juni en oktober halve pagina staand + bijsluiter: formaat 126 mm x 360 mm (bxh) t Vervolg van pagina 23

Wordt uw patiënt 60 jaar (of meer)? Misschien is het TIJD voor een SWITCH naar een SELECTIEVE therapie voor ET met een hoog risico? Geen mutagene, geen clastogene en wellicht ook geen leukemogene effecten2,3

Als, met eerstelijns HU: • Onvoldoende respons wordt bereikt: als het aantal bloedplaatjes niet verlaagd is tot ≤600 x 109/l na 3 maanden HU (of ≤400 x 109/l als het aantal witte bloedcellen of het gehalte hemoglobine laag is)4 • De patient onaanvaardbare bijwerkingen (met name leukopenie, anemie, beenzweren, andere mucocutane verschijnselen en koorts) ervaart.4

gaf en in een niet-directe vergelijking met een alkylerende therapie zeker zo’n goede progressievrije overleving. Maar we wilden graag een geheel oraal schema. Gelukkig zijn we er in geslaagd het orale middel ixazomib beschikbaar te krijgen voor deze HOVON-studie. De keuze voor thalidomide komt voort uit het feit dat we bij jonge patiënten de Carthadex-studie hebben lopen die óók een proteasoomremmer combineert met thalidomide. Bovendien zijn de kosten bij deze combinatie lager dan in combinatie met het thalidomide-analogon lenalidomide.”

26 maanden PFS Vervolgens is dan de vraag of een onderhoudsbehandeling extra waarde heeft. “Omdat we bij oudere patiënten vanwege de comorbiditeit niet altijd aan een tweedelijnstherapie toekomen, is het juist bij hen van belang een zo lang mogelijke progressievrije overleving te bewerkstelligen. Thalidomide is vanwege het bijwerkingenprofiel ongeschikt en waarschijnlijk alleen van toevoegende waarde bij laagrisico patiënten. Verder zijn er aanwijzingen dat onderhoudstherapie met een proteasoomremmer niet alleen de progressievrije, maar ook de totale overleving zou kunnen verlengen, mits gecombineerd met een proteasoomremmer in de inductiebehandeling. Ixazomib geeft weliswaar wat maag-darmproblemen en huidafwijkingen, maar niet als je het al wat langer voorschrijft; in deze studie zullen patiënten tijdens de onderhoudsbehandeling dus niet door hebben of ze ixazomib krijgen of placebo. We weten niet wat ixazomib op de langere termijn teweeg brengt aan bijwerkingen, maar onze primaire vraagstelling is of de progressievrije overleving langer wordt. Pas als deze van 10 naar 26 maanden gaat (hazard ratio 0,39) vinden we dat er sprake is van een toegevoegde waarde. Dan kun je vervolgens een grote fase III-studie opzetten met totale overleving als eindpunt.”

Perifere neuropathie Multipel myeloom is een plasmacelmaligniteit die jaarlijks bij circa 750 mensen in Nederland wordt gediagnosticeerd (gemiddelde tussen 65 en 70 jaar). De cellen produceren in overmaat (delen van) immuunglobulinen, maar ook andere eiwitten, zoals osteoclast activating factor, een eiwit dat aanzet tot botafbraak, en angiogene cytokinen, verantwoordelijk voor toegenomen beenmergvascularisatie. Sinds 1958 worden patiënten behandeld met het alkylerende cytostaticum melfalan (M), waarbij vanaf 1983 bij patiënten jonger dan 65 jaar hooggedoseerde melfalan in combinatie met autologe stamceltransplantatie een optie is. Corticosteroïden als prednison (P) en dexamethason (D) kwamen in 1962 in beeld – de aanwezigheid van de corticoïde receptor maakt B-cellen hier zeer gevoelig voor – en in 1999 werd thalidomide geïntroduceerd, dat naast anti-angiogene werking met name ook immuunmodulatoire effecten heeft en synergistisch bleek te werken met melfalan en dexamethason. Omdat thalidomide bij één derde van de MM-patiënten uiteindelijk perifere neuropathie veroorzaakt, werd in 2002 het thalidomide-analoog lenalidomide (Revlimid®, R) op de markt gebracht; dit geeft nauwelijks neuropathie, maar nog wel neutropenie, huiduitslag en verhoogd risico op trombo-embolische complicaties.

Analyse HOVON87 Zweegman vervolgt: “In december zal op de bijeenkomst van de American Society of Haematology de eerste analyse worden onthuld van de HOVON87-studie, waarin MPT gevolgd door onderhoudstherapie met thalidomide is vergeleken met MPR gevolgd door onderhoudstherapie met lenalidomide. Nederland heeft in deze studie twee derde van bijna 700 geïncludeerde patiënten bijgedragen, de overige komen uit Noorwegen, Zweden en Denemarken. Tijdens de recente ASCO werden resultaten van de Amerikaanse ECOG-studie gepre-

Xagrid® is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Bij patiënten van elke leeftijd met een bekende of vermoedelijke hartaandoeningen, bij patiënten zonder bekende hartziekten en met normale eerdere cardiovasculaire onderzoeken en bij patiënten met verminderde lever- en nierfunctie, worden onderzoek voorafgaand aan de behandeling en voortdurende controle aanbevolen. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) vooraleer voor te schrijven.. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Referenties: 1. Xagrid Summary of Product Characteristics, Dec 2013. 2. Silverstein MN, N Engl J Med. 1988;318(20):1292-4 3. Hong Y, Platelets. 2002 Nov;13(7):381-6 4. Barosi G, Leukemia. 2007 Feb;21(2):277–80

NL/LO/XAG/14/0003 © Shire Benelux, 2014 - Verantwoordelijke uitgever: Shire SIL BV, Strawinskylaan 659, Toren C, Level 6, 1077, XX Amsterdam, Nederland

Onze primaire vraagstelling is of de progressievrije overleving langer wordt. Pas als deze van 10 naar 26 maanden gaat, vinden we dat er sprake is van een toegevoegde waarde.

24

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

HOVON126

senteerd die eenzelfde ontwerp heeft, maar een lagere melfalan-dosis in de MPR-arm. Er bleek geen verschil in effectiviteit, maar er was wel minder toxiciteit in de MPR-arm. Het is nu extra interessant om te zien wat wij in onze HOVON87-studie gaan zien. Afhankelijk hiervan zal thalidomide in de standaardbehandeling dus worden vervangen door lenalidomide. Beide middelen zijn immuunmodulatoir en remmen angiogenese, maar hun bijwerkingsprofielen blijken nogal te verschillen. Met name de geringere polyneuropathie zou lenalidomide tot een interessant alternatief maken, want dan kan je de behandeling langer voortzetten.”

en bortezomib zijn nooit head-to-head vergeleken, maar vanwege het superieure effect van de laatste hebben we in Nederland nu als eerstelijnsbehandeling de combinatie MPV. De reden dat we in HOVON126 kiezen voor het recent ontwikkelde ixazomib (NLN9708) is omdat we geen injecties willen geven en omdat dit middel minder neuropathie geeft. Hoe het komt dat bortezomib en ixozamib verschillen in hun

met de International Myeloma Foundation de waarde zal onderzoeken van eerstelijns daratumumab in combinatie met stamceltransplantatie.”

DLBCL en SES Nieuwe eindpunten Samenvattend: waren studies tot op heden alleen op effectiviteit gericht, nu kunnen daarnaast studies worden opgezet waarin ook vermindering van de toxiciteit een

Gelukkig zijn we er in geslaagd het orale middel ixazomib beschikbaar te krijgen

Proteasoomremming voor ouderen In 2002 kwam de proteasoomremmer bortezomib (Velcade®, V) beschikbaar voor MM, aanvankelijk intraveneus toe te dienen en sinds kort subcutaan. Met name in MM-plasmacellen die grote hoeveelheden immuunglobulinen produceren geeft proteasoomremming accumulatie van misen unfolded eiwitten en daarmee cellulaire stress en apoptose. Zweegman: “Oudere MM-patiënten werden in het verleden behandeld met de combinatie MP en dat gaf een gemiddelde overleving van 2-3 jaar. Een meta-analyse van zes studies waarbij aan MP thalidomide was toegevoegd, liet een extra overleving van gemiddeld zes maanden zien, met als kanttekening dat de combinatie mogelijk een toename geeft van hematologische en andere maligniteiten. Toevoeging van bortezomib aan MP verlengde de overleving gemiddeld met 13 maanden. Thalidomide

toxiciteitsprofiel is niet duidelijk. Beide grijpen aan op de dezelfde enzymen in het proteasoom, maar de farmacodynamiek en -kinetiek zijn wel degelijk verschillend en er zijn aanwijzingen dat mensen die niet meer reageren op bortezomib, toch nog reageren op ixazomib.”

Daratumumab Zijn er naast de genoemde middelen ook nog andere behandelopties? “Op dit moment is bij patiënten met teruggekeerde MM daratumumab getest, een antilichaam tegen CD38, een marker die verhoogd tot expressie komt op B-cellen. Momenteel is er in het UMCU en VUmc (en binnenkort ook in andere centra) de mogelijkheid te participeren in studies met daratumumab voor patiënten met een recidief MM. En voor jongere patiënten zal in 2015 de nieuwe studie open gaan waarin HOVON samen

belangrijk eindpunt is. Van de nieuwe proteasoomremmers is het bijwerkingenprofiel gunstig, met name voor wat betreft neuropathie, en orale toediening is voor de oudere patiënt van grote toevoegende waarde. Zweegman: “Hierdoor breekt ook het tijdperk aan waarin de waarde van proteasoominhibitie in de onderhoudsfase kan worden onderzocht. Met de HOVON126 wordt dat voor de oudere MM-patiënt een reële optie.”

Progressievrije overleving (%)

100

80

60

40

20 24 Gy 4 Gy

0 0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

72

23 18

12 11

5 2

2 0

Tijd vanaf randomisatie (maanden) Aantal ‘at risk’ 24 Gy 299 278 12 Gy 315 286

256 247

223 211

168 150

106 102

81 71

55 47

37 32

Figuur. Progressievrije overleving na bestraling met 24 (rood) of 4 (zwart) Gy

Indolente lymfomen zijn bijzonder radiosensitief en voor palliatieve doeleinden is bestraling met 4 Gy dan ook geaccepteerd. Aangezien met dit regime indrukwekkende resultaten zijn behaald, evalueerden Peter Hoskin en collega’s nu of een dosis van 4 Gy wellicht even effectief is als 24 Gy voor de lokale controle van folliculaire lymfomen. Daartoe werden tussen 2006 en 2011 614 lymfomen van 548 volwassen patiënten gerandomiseerd naar radiotherapie met 24

Gy in 12 fracties (n = 299) of 4 Gy in 2 fracties (n = 315). Alle patiënten hadden een folliculair of marginale zone-lymfoom en voor 60% van de patiënten was de behandeling palliatief.

Respons Na 12 weken werd bij 91% van de lymfomen die waren behandeld met 24 Gy en 81% van de lymfomen in de 4 Gy-groep een complete of partiële respons gezien; bij 1 en 4% was

Ondanks vooruitgang in de behandeling, waaronder de introductie van rituximab, blijft de overleving van patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) heterogeen. Li Tao en collega’s beschrijven in Blood dat patiënten uit regio’s met een lage sociaaleconomische status (SES) een 34% hoger risico hadden om te overlijden (alle oorzaken) en 24% meer kans om te overlijden aan het lymfoom, dan mensen uit regio’s met een hoge SES. De Amerikaanse onderzoekers bestudeerden hiervoor gegevens van 33.032 patiënten die tussen 1988 en 2009 in Californië met DLBCL werden gediagnosticeerd. Opvallend was dat het verschil in overlevingskans groter bleek op jongere leeftijd, bij getrouwde patiënten, en na de introductie van rituximab. Oncologisch onderzoek, 7 juni 2014

ALL: behandeling op maat

de ziekte progressief. Na een mediane follow-upperiode van 26 maanden waren 91 lokale progressies gerapporteerd waarvan 21 in de 24 Gy-groep en 70 in de 4 Gy-groep. Tijd tot lokale progressie met 4 Gy was inferieur ten opzichte van 24 Gy (HR 3,42; 95%-BI 2,09-5,55; p < 0,0001), zie ook figuur.

Promovendus Wing Tong van het Erasmus MC onderzocht bij een grote groep kinderen met ALL asparaginaseen antistofspiegels en het optreden van allergische reacties. Hij concludeert dat asparaginase-spiegels vaak onnodig hoog zijn; de dosering kan waarschijnlijk veilig met 40% worden verlaagd. Daarnaast bleek dat 22% van de kinderen door antistofvorming een allergische reactie kreeg. Bij kinderen met een milde allergische reactie werd de behandeling meestal voortgezet. Dit is echter niet zinvol, omdat de asparaginase-spiegels ook bij deze kinderen laag zijn. Bij nog eens 8% van de kinderen trad stille inactivatie op. In dat geval kan worden overgegaan op Erwinia-asparaginase. Deze bevindingen hebben ertoe geleid dat bij alle kinderen met ALL de bloedspiegels worden gemeten tijdens de behandeling. Erasmus MC, 21 mei 2014

Toxiciteit

Nieuwe middelen CLL

Acht (3%) van de patiënten in de 24 Gy-groep en vier (1%) van de patiënten in de 4 Gy-groep hadden acute graad 3/4-bijwerkingen. Late toxische effecten werden in beide groepen gezien bij vier patiënten. Mucositis was de meest gerapporteerde bijwerking in de 24 Gy-groep en werd niet gezien in de 4 Gy-groep. De meest voorkomende acute bijwerking was pijn op de plek van de bestraling en het meest gerapporteerde late effect was vermoeidheid.

De CHMP heeft een positief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor obinutuzumab (Gazyvaro), een monoklonaal antilichaam gericht tegen de CD20-receptor op B-lymfocyten. Obinutuzumab kan, in combinatie met chloorambucil, worden gebruikt voor de behandeling van eerder onbehandelde patiënten met CLL met comorbiditeit, waardoor ze niet in aanmerking komen voor een volledige behandeling met fludarabine. Ook adviseerde de CHMP positief over indicatieaanpassing van ofatumumab (Arzerra®), een humaan monoklonaal anti-CD20-antilichaam geregistreerd voor de behandeling van CLL-patiënten die refractair zijn voor fludarabine en alemtuzumab. Ofatumumab mag nu ook worden voorgeschreven in combinatie met chloorambucil of bendamustine voor de behandeling van eerder onbehandelde CLL-patiënten die niet in aanmerking komen voor fludarabine-gebaseerde therapie. CBG-MEB, 28 mei 2014

Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Bekijk de HOVON126-studie

4 versus 24 Gy bij folliculair lymfoom Hoewel een bestralingsdosis van 4 Gy bij een groot deel van de patiënten effectief is, is behandeling met 24 Gy effectiever voor lokale controle van het folliculair lymfoom in zowel de radicale als de palliatieve setting. Dat blijkt uit een Britse ‘non-inferiority’-studie.

Korte berichten

Hoskin concludeert dat hoewel patiënten die radicale radiotherapie krijgen met 24 Gy zouden moeten worden behandeld, 4 Gy een plaats zou kunnen hebben bij lokale controle in de palliatieve setting. Vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen of een dosis tussen 4 en 24 Gy optimaal zou kunnen zijn. Hoskin PJ, Kirkwood AA, Popova B, et al. 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for patients with indolent lymphoma (FORT): a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2014;15:457-63.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

25

Effect imatinib

Middel tegen CML ook werkzaam tegen vaatlekkage Imatinib, dat onder andere wordt gebruikt bij de behandeling van leukemie, lijkt ook werkzaam bij vaatlekkage. Dr. J. Aman heeft promotieonderzoek verricht naar het precieze effect van imatinib. Zijn onderzoek draagt bij aan snellere herkenning en betere behandeling van aandoeningen als sepsis en ARDS. Het endotheel is onmisbaar voor de barrièrefunctie van bloedvaten. Tijdens sepsis en acute respiratory distress syndrome (ARDS) zorgt de aanwezigheid van ontstekingsmediatoren echter voor disfunctie van het endotheel en uitgebreide vaatlekkage. Door vochtophoping in weefsels en organen gaat vaatlekkage gepaard met hoge mortaliteit en morbiditeit. In Nederland worden naar schatting jaarlijks 22.000 mensen met sepsis opgenomen; voor ARDS zijn dit er 10.000 per jaar. Ondanks mortaliteitscijfers van 30-50% is momenteel geen directe behandeling voor vaatlekkage beschikbaar.

lisering van hypoalbuminemie en afname van longoedeem en pleuravocht bij beeldvorming.

Klinische implementatie Samen laten deze onderzoeken zien dat imatinib een effectief middel is voor behandeling van vaatlekkage. Door de jarenlange klinische ervaring met imatinib vanuit

1960

1970

de hematologie zal klinische implementatie van imatinib als behandeling voor sepsis en ARDS gemakkelijker verlopen. Ontwikkeling van specifieke Abl2-remmers zal moeten bijdragen aan nieuwe geneesmiddelen met een gunstiger bijwerkingenprofiel. Tot slot belicht dit onderzoek een aspect van farmacologie dat met toenemend gebruik van tyrosinekinaseremmers vaker terug zal komen. Een tyrosinekinaseremmer als imatinib remt meer tyrosinekinasen dan de kinase waartegen het ontwikkeld is. Omdat deze kinasen een rol spelen in diverse fysio-

1980

1990

2000

logische en pathofysiologische processen, kan het onderdrukken van deze – bekende en onbekende – kinasen gepaard gaan met ongunstige effecten (bijwerkingen), maar ook gunstige effecten. Het recombineren van pathofysiologie, betrokken kinasen en kinaseremmers (ook wel ‘drug repurposing’ genoemd), kan in de toekomst bijdragen aan efficiënte en goedkope geneesmiddelontwikkeling. Dr. J. Aman

2010 Heden

2020

Imatinib In 2008 werd een patiënt beschreven bij wie behandeling van imatinib werd gevolgd door een snelle afname van vaatlekkage en longoedeem. Dit is merkwaardig, aangezien perifeer oedeem als bijwerking van imatinib is beschreven. In dit promotieonderzoek is gekeken naar de effecten van imatinib op de barrièrefunctie van endotheel. Imatinib is een tyrosinekinaseremmer die veelvuldig wordt gebruikt voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) en gastro-intestinale tumoren. De belangrijkste tyrosinekinasen die door imatinib worden geremd zijn c-Abl (Abl1), Abl-related gene (Abl2), c-KIT en PlateletDerived Growth Factor Receptor (PDGFR). In gekweekte endotheelcellen bleek dat imatinib geen effect heeft op de barrièrefunctie onder normale omstandigheden. Imatinib voorkwam echter grotendeels lekkage van de endotheellaag na stimulatie met ontstekingsstoffen. Ook muizen die waren behandeld met imatinib bleken beschermd tegen het optreden van vaatlekkage in diermodellen van sepsis. De imatinib-concentratie die nodig was voor het bereiken van deze effecten kwam overeen met imatinib-concentraties gemeten bij patiënten die behandeld waren met imatinib wegens CML.

*

Het beschermende effect van imatinib op de endotheelbarrière bleek te berusten op remming van de tyrosinekinase Abl2. Deze kinase wordt geactiveerd in endotheelcellen, kort na stimulatie met ontstekingsmediatoren. Ook in longweefsel van patiënten met sepsis bleek de activiteit van Abl2 fors te zijn toegenomen. Endotheelcellen of muizen waarin Abl2 door genetische modificatie ontbreekt, laten aanmerkelijk minder vaatlekkage zien dan niet-gemodificeerde cellen of muizen. Met deze experimenten is aangetoond dat de kinase Abl2 in belangrijke mate bijdraagt aan het ontstaan van vaatlekkage tijdens ontsteking. Imatinib remt Abl2 en vermindert zo de ontwikkeling van vaatlekkage. Een proof-of-concept hiervan is recent gepubliceerd als case report over een patiënt met een idiopathische vorm van vaatlekkage. Bij afwezigheid van adequate behandeling werd besloten deze patiënt te behandelen met imatinib. Starten van imatinib leidde tot snelle afname van het gewicht, norma-

“Sinds 2010 word ik behandeld met Tasigna®. Ik heb heel snel een complete moleculaire respons bereikt. Volgens mijn dokter is dat een heel goed teken. Het is mijn droom om met de CML-behandeling te kunnen stoppen.” Sanne, 39 jaar, CML-patiënt sinds 2010#

Tas 182 Adv 192x271,5_Sanne.indd 1

26

0 91 2 TA S 1 3 2 9 8

Vaatlekkage

09-01-2014 09:55

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

HOVON132

Nieuwe HOVON-studie moet behandelkwaliteit AML en MDS verbeteren Onder de vlag van HOVON start een grootschalig onderzoek naar een nieuwe behandeling voor patiënten met AML of hoogrisico MDS. Onderzocht wordt of toevoeging van het geneesmiddel lenalidomide als onderdeel van de standaardbehandeling of als onderhoudsbehandeling tot een beter behandelresultaat leidt. De naam HOVON 132 geeft al aan dat de studie deel uitmaakt van een jarenlange traditie. “We blijven sleutelen aan de standaardbehandeling voor patiënten met hematologische maligniteiten om te zorgen dat meer van hen de ziekte overleven en een betere kwaliteit van leven krijgen”, zegt hematoloog prof. dr. Bob Löwenberg (Erasmus MC), een van de oprichters van HOVON.

Dit deel van de behandeling wordt gevolgd door een aanvullende chemotherapie of een transplantatie met autologe cellen of donorcellen.

Verschillen in remissiecijfers De huidige inductiebehandeling is voor veel patiënten succesvol, stelt Löwenberg. “Maar dat is niet voldoende”, zegt hij. “Die complete remissie wordt gemiddeld bij 80%

We denken dat het mogelijk moet zijn meer en vooral betere remissies te bewerkstelligen

Net als de eerste HOVON-studie is ook de 132ste gericht op verbetering van de behandeluitkomst voor volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), en in het verlengde daarvan ook patiënten met hoogrisico myelodysplasie (MDL). De standaardbehandeling voor deze patiënten start met twee intensieve inductiekuren chemotherapie, die bij het merendeel van de patiënten leidt tot een volledige remissie. HEMATOLOGY NEWS Bijsluiter: 192 x 54 mm (bxh) inclusief kader!

Verkorte versie van de samenvatting van de productkenmerken Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. (raadpleeg de volledige Samenvatting van de productkenmerken alvorens het product voor te schrijven). NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Xagrid 0,5 mg harde capsules. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elk harde capsule bevat 0,5  mg anagrelide (als anagrelidehydrochloride). Hulpstoffen met bekend effect: Elke harde capsule bevat lactosemonohydraat (53,7 mg) en watervrije lactose (65,8 mg). Lijst van hulpstoffen: Inhoud van de capsule: Povidon (E1201), Watervrije lactose, Lactose (monohydraat), Microkristallijne cellulose (E460), Crospovidon, Magnesiumstearaat; Filmomhulsel capsule: Gelatine, Titaandioxide (E171); Drukinkt: Schellak, Sterke ammoniumoplossing, Kaliumhydroxide (E525), IJzeroxide, zwart (E172). FARMACEUTISCHE VORM: Harde capsule. Een opake, witte, harde capsule met de opdruk S 063. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Xagrid is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Een patiënt met een verhoogd risico: Een essentiële trombocytose patiënt met een verhoogd risico wordt gedefinieerd door één of meer van de volgende kenmerken: > 60 jaar of een trombocytentelling > 1000 x 109/l of een voorgeschiedenis van trombohemorragische incidenten. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: De behandeling met Xagrid moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de beheersing van essentiële trombocytose. De aanbevolen startdosering van anagrelide is 1 mg/dag en moet worden ingenomen in twee opgesplitste doses (0,5 mg/dosis). De startdosis moet gedurende ten minste een week worden aangehouden. Na een week kan de dosis op individuele basis worden getitreerd om de laagste werkzame dosis te bereiken die de trombocytentelling onder 600 x 109/l, en in het ideale geval tussen 150 x 109/l en 400 x 109/l, brengt en/of houdt. De stappen waarin de dosis wordt verhoogd, mogen in een gegeven wekelijks interval niet meer bedragen dan 0,5  mg/dag en de aanbevolen maximale enkelvoudige dosis mag niet meer bedragen dan 2,5 mg (zie rubriek 4.9). Gedurende klinisch onderzoek zijn doses van 10 mg/dag toegepast. Het effect van de behandeling met anagrelide moet regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als de startdosis > 1 mg/dag bedraagt, moet gedurende de eerste week van de behandeling om de twee dagen een trombocytentelling worden uitgevoerd en daarna ten minste wekelijks totdat een stabiele onderhoudsdosis wordt verkregen. Doorgaans wordt binnen 14 tot 21 dagen na instelling van de behandeling een daling in de trombocytentelling waargenomen en bij de meeste patiënten

van de patiënten bereikt, bij 20% dus niet. Bovendien zijn er subroepen patiënten bij wie de remissie veel lager is, 60% of minder. Afgezien daarvan is de remissie niet altijd blijvend. We zijn er dus nog lang niet in de behandeling van patiënten met AML. We denken dat het mogelijk moet zijn meer en vooral betere remissies te bewerkstelligen. Vanuit die gedachte is het wetenschappelijk onderzoek in het kader van HOVON

wordt een voldoende grote therapeutische respons waargenomen en gehandhaafd bij een dosis van 1 tot 3 mg/ dag (voor aanvullende informatie over de klinische effecten, zie rubriek 5.1). Oudere patiënten: De opgemerkte farmacokinetische verschillen tussen oudere en jonge patiënten met ET (zie rubriek 5.2) rechtvaardigen niet het gebruik van een ander startregime of andere dosistitratiestap voor het bereiken van een individueel patiëntgeoptimaliseerd anagrelideregime. Gedurende klinisch onderzoek was ongeveer 50% van de patiënten behandeld met anagrelide ouder dan 60 jaar, en bij deze patiënten waren geen leeftijdsspecifieke dosisaanpassingen vereist. Zoals verwacht kwamen echter in deze leeftijdsgroep twee maal zoveel ernstige bijwerkingen voor (vooral cardiaal). Nierinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar en moeten de potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Leverinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar. De leverstofwisseling vormt echter de belangrijkste route voor klaring van het geneesmiddel. De leverfunctie zal dus waarschijnlijk dit proces beïnvloeden. Derhalve wordt afgeraden patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie met anagrelide te behandelen. De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Pediatrische patiënten: De ervaring bij kinderen is beperkt; in deze patiëntengroep dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2 maar er kan geen doseringsadvies gedaan worden. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor anagrelide of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <  50  ml/min). BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Leverinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Gebruik bij patiënten met verhoogde transaminasewaarden (> 5 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde) wordt afgeraden (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Nierinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Monitoring: De therapie vereist zorgvuldig klinisch toezicht op de patiënt, onder meer volledige tellingen van bloedcellen (hemoglobine en witte bloedcellen en trombocyten), beoordeling van de leverfunctie (ALT en AST), de nierfunctie (serumcreatinine en ureum) en elektrolyten (kalium, magnesium en calcium). Trombocyten: De trombocytentelling zal binnen 4 dagen na het staken van de behandeling met Xagrid toenemen en zal daarna binnen 10 tot 14 dagen terugkeren naar de waarden van vóór de behandeling. Cardiovasculair: Er zijn ernstige cardiovasculaire bijwerkingen gemeld inclusief gevallen van torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, cardiomyopathie, cardiomegalie en congestief hartfalen (zie rubriek 4.8). Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik van anagrelide bij patiënten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals congenitaal lang QT-syndroom, een bekende

“We blijven sleutelen aan de standaardbehandeling voor patiënten met hematologische maligniteiten om te zorgen dat meer van hen de ziekte overleven en een betere kwaliteit van leven krijgen”

ooit begonnen en op basis van diezelfde gedachte starten we nu dus met studie nummer 132.” Deze studie onderzoekt of het toevoegen van het geneesmiddel lenalidomide aan de eerste twee kuren chemotherapie zorgt voor een beter resultaat, en ook of het resultaat kan worden verbeterd door lenalidomide

voorgeschiedenis van verkregen QTc-verlenging, geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen en hypokaliëmie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die mogelijk een hogere maximale plasmaconcentratie (Cmax) van anagrelide of de actieve metaboliet ervan, 3-hydroxy-anagrelide, hebben, bijv. leverfunctiestoornis of gebruik met CYP1A2-remmers (zie rubriek 4.5). Nauwlettend monitoren op een effect op het QTc-interval is raadzaam. Een cardiovasculair onderzoek, inclusief een baseline ECG en een echocardiografie wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling met anagrelide. Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gemonitord op aanwijzingen van cardiovasculaire effecten waarvoor mogelijk aanvullend cardiovasculair onderzoek nodig is. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten vóór toediening van anagrelide worden gecorrigeerd en dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord. Anagrelide is een remmer van cyclisch AMP-fosfodiësterase III en in verband met de positieve inotrope en chronotrope effecten dient men bij patiënten van ongeacht welke leeftijd met bekende of vermoedelijke hartziekte voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. Bovendien hebben zich ook ernstige cardiovasculaire bijwerkingen voorgedaan bij patiënten zonder vermoedelijke hartziekte en met een normaal cardiovasculair onderzoek vóór de behandeling. Anagrelide dient uitsluitend te worden gebruikt als de potentiële voordelen van therapie groter zijn dan de potentiële risico’s. Pediatrische patiënten: Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van anagrelide bij kinderen, en anagrelide mag daarom bij deze patiëntengroep slechts met zorg worden gebruikt (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Klinisch relevante interacties: Anagrelide is een remmer van cyclisch-AMP-fosfodiësterase III (C-AMP-PDE III). Gelijktijdig gebruik van anagrelide met andere PDE-III-remmers, bijvoorbeeld milrinon, amrinon, enoximon, olprinon en cilostazol wordt afgeraden. Hulpstoffen: Xagrid bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. BIJWERKINGEN: De veiligheid van anagrelide is onderzocht in 4 open-label klinische onderzoeken. In 3 van de onderzoeken ontvingen 942 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In deze onderzoeken ontvingen 22 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 4 jaar. In het latere onderzoek ontvingen 3660 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In dit onderzoek ontvingen 34 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 5 jaar. De vaakst gerapporteerde aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen waren hoofdpijn, bij ongeveer 14% van de patiënten, palpitaties, bij ongeveer 9% van de patiënten, vochtretentie en misselijkheid, beide bij ongeveer 6% van de patiënten, en diarree bij 5% van de patiënten. Deze bijwerkingen zijn voorspelbaar op grond van de farmacologie van anagrelide (remming van PDE III). Geleidelijke dosistitratie kan deze effecten helpen verminderen (zie rubriek 4.2). Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen: Bijwerkingen voortkomend uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na vergunningverlening en spontane meldingen worden in de onderstaande tabel gepresenteerd. Binnen de systeem/orgaanklassen worden ze onder de volgende rubrieken vermeld: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed-

en lymfestelselaandoeningen: Vaak: anemie; Soms: trombocytopenie, pancytopenie, ecchymose, bloedingen; Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: vochtretentie; Soms: oedeem, gewichtsverlies; Zelden: gewichtstoename; Zenuwstelselaandoeningen; Zeer vaak: hoofdpijn; Vaak: duizeligheid; Soms: paresthesie, slapeloosheid, depressie, verwardheid, hypo-esthesie, zenuwachtigheid, droge mond, amnesie; Zelden: somnolentie, afwijkende coördinatie, dysartrie, migraine; Oogaandoeningen: Zelden: afwijkende visus, diplopie; Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: tinnitus; Hartaandoeningen: Vaak: palpitaties, tachycardie; Soms: congestief hartfalen, hypertensie, aritmie, atriale fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, syncope; Zelden: angina pectoris, myocardinfarct, cardiomegalie, cardiomyopathie, pericardiale effusie, vasodilatatie, posturale hypotensie; niet bekend: torsades de pointes; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: dyspneu, epistaxis, pleura-effusie, longontsteking; Zelden: pulmonale hypertensie, pulmonale infiltraten; Niet bekend: allergische alveolitis inclusief insterstitiële longziekte en pneumonitis; Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid, diarree, buikpijn, flatulentie, braken; Soms: dyspepsie, anorexie, pancreatitis, constipatie, gastro-intestinale bloedingen, gastro-intestinale stoornissen; Zelden: colitis, gastritis, bloedend tandvlees; Lever- en galaandoeningen: Soms: verhoogde leverenzymen; Niet bekend: hepatitis; Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: huiduitslag; Soms: alopecie, huidverkleuring, pruritus; Zelden: droge huid; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: myalgie, artralgie, rugpijn; Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: impotentie; Zelden: nycturie, nierfalen; Niet bekend: tubulo- interstitiële nefritis; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid; Soms: pijn op de borst, gevoel van zwakte, rillingen, malaise, koorts; Zelden: asthenie, pijn, griepachtig syndroom; Onderzoeken: Zelden: bloedcreatinine verhoogd. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl AFLEVERSTATUS: U.R. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Verenigd Koninkrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/04/295/001 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING VAN DE VERGUNNING: 16-11-2004 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 11/2013 Aflevering op medisch voorschrift Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www. ema.europa.eu. Bijwerkingen dienen te worden gerapporteerd (www.lareb.nl). Bijwerkingen dienen ook te worden gerapporteerd aan Shire BeNeLux via email [email protected] of +32(0)2/711.02.30.

Referentie: 1. SmPC Tasigna, maart 2014. *Claim t.o.v. Glivec®. #Betreft een fictieve patiënt

13-05-2014 12:35

JAKAVI® 5 mg / 15 mg / 20 mg tabletten. ▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl. Samenstelling: Tablet met 5 mg / 15 mg / 20 mg ruxolitinib (als fosfaat). Indicaties: De behandeling van aan de ziekte gerelateerde splenomegalie of symptomen bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose (ook chronische idiopathische myelofibrose genoemd), post-polycythaemia vera-myelofibrose of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose. Farmacotherapeutische categorie: Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia, proteïnekinase-inhibitoren. Dosering: De aanbevolen startdosering is 15 mg (aantal bloedplaatjes tussen de 100.000/mm³ en 200.000/mm³) en 20 mg (aantal bloedplaatjes >200.000/mm³) tweemaal daags, met of zonder voedsel. Maximale startdosering is tweemaal daags 5 mg bij patiënten met het aantal bloedplaatjes tussen de 50.000/mm³ en 100.000/mm³ en bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Een complete bloedtelling met inbegrip van een differentiële witte bloedceltelling dient voor de start van de behandeling te worden uitgevoerd en dient vervolgens elke 2 4 weken te worden gecontroleerd tot de dosering van Jakavi gestabiliseerd is. De behandeling moet worden gestaakt als het aantal bloedplaatjes lager is dan 50.000/mm³ of als het absolute aantal neutrofielen lager is dan 500/mm³. De startdosering mag niet worden verhoogd tijdens de eerste vier weken van de behandeling en daarna mag de dosering niet vaker dan om de 2 weken worden verhoogd. De maximale dosering is tweemaal daags 25 mg. De behandeling mag worden voortgezet zolang de baten-risicoverhouding gunstig blijft. De behandeling moet echter na 6 maanden worden gestaakt indien er geen vermindering van de miltgrootte is of geen verbetering van symptomen sinds de start van de behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zwangerschap en borstvoeding. Waarschuwingen: Behandeling met Jakavi kan hematologische bijwerkingen veroorzaken waaronder trombocytopenie, anemie en neutropenie. Complete bloedtellingen dienen te worden gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd en indien nodig moet de dosering worden aangepast. De behandeling met Jakavi mag niet worden gestart voordat actieve ernstige infecties zijn verdwenen. Artsen moeten patiënten die Jakavi krijgen zorgvuldig observeren op verschijnselen en klachten van infecties en moeten meteen een geschikte behandeling starten. Tuberculose is soms (0,27%) gemeld als bijwerking: patiënten moeten voor de behandeling worden onderzocht op (in)actieve tuberculose. Artsen moeten alert zijn op symptomen van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML). Bij PML-symptomen moeten doorverwijzing naar een neuroloog en passende diagnostische maatregelen overwogen worden. Indien PML vermoed wordt moet verder doseren worden uitgesteld tot PML is uitgesloten. De aanbevolen startdosering dient met ongeveer 50% te worden verlaagd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) of met leverfunctiestoornissen. Dosisaanpassing is aanbevolen wanneer toegediend met sterke CYP3A4-remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen. Interacties: Bij toediening van Jakavi met sterke CYP3A4-remmers moet de dosis van Jakavi met ongeveer 50% worden verlaagd en de patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op cytopenieën. Een 50% dosisverlaging moet worden overwogen wanneer geneesmiddelen gebruikt worden die tweevoudige remmers van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen zijn. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: urineweginfecties, anemie, trombocytopenie, neutropenie, bloeding (met inbegrip van intracraniale en gastro-intestinale bloedingen, blauwe plekken en andere bloedingen), gewichtstoename, hypercholesterolemie, duizeligheid, hoofdpijn, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase. Vaak voorkomend: herpes zoster, flatulentie. Soms voorkomend: tuberculose. Raadpleeg voor een compleet overzicht van de bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Aangevraagd. Datering SmPC: November 2013. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SmPC). De SmPC is te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl.

Jak 040 SmPC 192x54.indd 1

Mogelijk synergetisch effect Löwenberg: “Lenalidomide heeft ten opzichte van andere geneesmiddelen een heel nieuw werkingsmechanisme. En het lijkt een bijzonder interessant middel te zijn, want het leidde bij toediening aan uitbehandelde patiënten met AML al snel na de start van de behandeling in een aantal gevallen tot remissie. Je ziet blasten echt heel snel verdwijnen. Hoe dit precies werkt, weten we op dit moment nog niet, er liggen waarschijnlijk verschillende mechanismen aan ten grondslag. Wat we nu willen achterhalen is of het binnen onze onderzoekssetting ook zo’n goed effect heeft. Wellicht geeft de toepassing in combinatie met de standaardtherapie een synergie die we anders niet zouden bereiken.”

Zorgvuldigheid

TASIGNA® 150 mg en 200 mg capsules. Samenstelling: Capsules met 150 mg of 200 mg nilotinib. Indicaties: 150 mg en 200 mg capsules: Behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase. 200 mg capsules: Behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar. Dosering: 300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase. 400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. apsules in hun geheel doorslikken met water. Geen voedsel nuttigen 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur daarna. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Trombocytopenie, neutropenie en anemie kunnen optreden en zijn in het algemeen omkeerbaar en goed behandelbaar door dosisverlaging of tijdelijk staken van Tasigna. Compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald in de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met QT-interval verlenging of significant risico op ontwikkeling ervan (bijv. patiënten met congenitale QT-verlenging; met ongecontroleerde of significante hartaandoening zoals recent myocardinfarct, hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie; of patiënten die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging). Controle van effecten op QT(c) interval is wenselijk, een ECG uitgangswaarde is aanbevolen vóór behandeling met Tasigna en indien klinisch geïndiceerd. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie corrigeren vóór Tasigna toediening, en spiegels periodiek controleren tijdens de therapie. Soms optredende gevallen (0,1 tot 1%) van plotselinge dood zijn gemeld bij met Tasigna behandelde patiënten met een medisch verleden van hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Ernstige vormen van vochtretentie, zoals pleurale effusie, pulmonair oedeem en pericardiale effusie werden soms gezien. Een onverwachte snelle gewichtstoename moet zorgvuldig worden onderzocht. Cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder graad 3-4 perifere arteriële occlusieve ziekte, ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire voorvallen, werden gemeld. Bij klachten van cardiovasculaire bijwerkingen moeten patiënten direct medische hulp zoeken. Cardiovasculaire risicofactoren moeten behandeld worden tijdens therapie. Verhoogde bloedglucosespiegels (mogelijk ernstig tot levensbedreigend) zijn beschreven. Controle van het lipidenprofiel & bloedglucosespiegels voorafgaand aan behandeling met Tasigna en gedurende de behandeling, indien klinisch geïndiceerd, wordt aanbevolen. Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen. Vermijd grapefruitsap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Overweeg om patiënten met een totale gastrectromie vaker te controleren, omdat de biologische beschikbaarheid van nilotinib verminderd zou kunnen zijn. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór behandeling met Tasigna gestart wordt. Tasigna capsules bevatten lactose en dienen niet gebruikt te worden door patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vruchtbare vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling met Tasigna. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna. Interacties: Nilotinib niet gelijktijdig gebruiken met krachtige of matige CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductoren. Tasigna kan gelijktijdig met warfarine worden gebruikt, maar de controle van farmacodynamische markers van warfarine (INR of PT) na de start van nilotinib therapie wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1, met een smalle therapeutische index. Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn, misselijkheid, rash, pruritus, alopecia, droge huid, myalgie, vermoeidheid, asthenie, trombocytopenie, neutropenie, hypofosfatemie, hyperbilirubinemie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd lipase. Vaak voorkomende bijwerkingen: obstipatie, diarree, braken, (boven)buikpijn, dyspepsie, erytheem, artralgie, spierspasmen, botpijn, pijn in extremiteiten, perifeer oedeem, folliculitis, infectie van de bovenste luchtwegen, huidpapilloom, anemie, eosinofilie, febriele neutropenie, pancytopenie, lymfopenie, verstoorde elektrolytenbalans, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, depressie, slapeloosheid, angst, duizeligheid, perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, oogbloeding, periorbitaal oedeem, oog pruritus, conjunctivitis, droge ogen, vertigo, angina pectoris, aritmie, palpitaties, verlengd QT-interval, hypertensie, flushing, (inspannings) dyspnoe, neusbloeding, hoest, dysfonie, pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, dysgeusie, flatulentie, leverfunctieafwijking, nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis, skeletspierpijn (op de borst), rugpijn, pijn in de flank, nekpijn, pollakisurie, pijn op de borst, pijn, pyrexie, last van de borstkas, malaise, verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gammaglutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, afname of toename in gewicht, verhoogd bloedinsuline, verhoogd lipoproteïne. Soms voorkomende bijwerkingen: pneumonie, urineweginfectie, gastro-enteritis, bronchitis, herpesvirusinfectie, candidiasis, trombocytemie, leukocytose, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, dehydratie, toegenomen eetlust, jicht, dyslipidemie, intracraniële bloeding, migraine, bewustzijnsverlies, tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, visusstoornis, troebel zien, conjunctivale bloeding, vermindering in scherp zien, ooglidoedeem, fotopsie, hyperemie, oogirritatie, hartfalen, pericardiale effusie, coronaire vaatziekten, hartgeruis, cyanose, claudicatio intermittens, arteriële stenose in een ledemaat, hypertensieve crisis, perifere arteriële occlusieve ziekte, hematomen, arteriosclerose, pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn, pleuritis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel, maagdarmbloedingen, melaena, mondzweren, gastro-oesofagale reflux, stomatitis, oesofaguspijn, droge mond, gastritis, verhoogde gevoeligheid van de tanden, hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, exfoliatieve rash, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose, zwelling in het gelaat, stijfheid van de skeletspieren, spierzwakte, zwelling van de gewrichten, dysurie, mictiedrang, nycturie, borstpijn, gynaecomastie, erectiele disfunctie, gelaatsoedeem, gravitatie oedeem, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, gevoel van verandering van lichaamstemperatuur, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verlaagd bloedglucose, verhoogd bloedureum, verlaagde globulinen. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: Maart 2014. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SmPC). Voorschrijvers en apothekers worden bij introductie van Tasigna voorzien van een informatiepakket. De SmPC en het informatiepakket zijn te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl.

Tas 182 SmPC_Sanne 192x54.indd 1

toe te voegen als onderhoudsbehandeling na de chemotherapie of na transplantatie van de patiënt met eigen hematopoietische stamcellen.

Omdat lenalidomide nog niet eerder is gebruikt in de combinatie die in de huidige onderzoeksopzet is gekozen, wordt bij de start van de studie gekozen voor een inloopdosis van 20 mg. Gaandeweg wordt dit verhoogd naar 30 mg en dan naar 40 mg. “We nemen alle zorgvuldigheid in acht”, aldus Löwenberg. “Het ligt voor de hand dat we iets meer toxiciteit zullen gaan zien bij de patiënten door de toevoeging van dit middel. Lenalidomide kent een uitgebreide lijst met bijwerkingen, waarvan invloed op het beenmerg en de leverfunctie de meest belangrijke zijn. Maar als de behandeling leidt tot meer effectiviteit voor de patiënt, kan het dat waard zijn.”

Internationaal onderzoek Het onderzoek – waaraan Löwenberg vanuit het HOVON-centrum in Rotterdam leiding geeft – includeert 860 patiënten tussen 18 en 65 jaar. Die grens van 65 jaar is bewust gekozen, zo verduidelijkt Lees verder op pagina 28 u 28-01-2014 12:04

27

HOVON132

t Vervolg van pagina 27

Löwenberg. “AML komt bij mensen op alle leeftijden voor, maar het aantal mensen dat erdoor wordt getroffen neemt met het klimmen der jaren toe. Voor mensen boven de 65 bestaan echter afzonderlijke behandelprotocollen, wat verklaart waarom ze niet in het onderzoek worden meegenomen. Verder worden uitsluitend patiënten geïncludeerd die niet eerder zijn behandeld met lenalidomide. Tijdens het onderzoek dienen ze zo nodig doeltreffende anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen. Tot slot mogen ze geen ernstige long- of leverafwijkingen hebben, omdat dit teveel beperkingen zou leggen op de intensieve behandeling.” Van oudsher zijn Nederland, België en Zwitserland de landen die bij de HOVONstudies betrokken zijn. “Het enthousiasme voor de grote nieuwe AML-studie is in alle drie deze landen groot, dus die doen nu ook weer mee”, zegt Löwenberg. “Bovendien zijn Zweden, Noorwegen, Estland en waarschijnlijk Oostenrijk, Finland en Litouwen betrokken. In Nederland nemen alle academische ziekenhuizen deel, plus alle grote ziekenhuizen die leukemie behandelen. Dit geldt ook voor verschillende van de andere deelnemende landen.”

willen ons in de studie puur richten op de leukemiebehandeling, zonder onnodige ruis te laten ontstaan.”

Extra onderzoeksvragen Löwenberg verwacht dat het onderzoek drie jaar in beslag zal nemen. “Er zijn nog extra onderzoeksvragen die we in deze periode ook graag beantwoord willen zien”, vult hij aan. “We beginnen steeds beter te begrijpen dat AML niet één ziekte is, maar dat deze ziekte onder te verdelen is in diverse subgroepen. We weten dat de respons op de behandeling en de uiteindelijke uitkomst ervan tussen deze subgroepen behoorlijk

uiteenloopt. Om hier effectiever op in te kunnen spelen, willen we ook heel precies en volledig de moleculaire kenmerken van leukemie in kaart brengen, om te kunnen begrijpen in welke gevallen patiënten wel en niet goed op de behandeling reageren. Bovendien zullen we tijdens de behandeling ook met minimal residual disease-metingen monitoren hoe goed de leukemie verdwijnt. Die metingen zullen ons bovendien in staat stellen om sneller te kunnen inspelen op een onvoldoende therapierespons. Het is bijzonder dat we dit kunnen doen, want het vereist monsters van alle geïncludeerde patiënten en geavanceerde

laboratoriummetingen om dit te kunnen doen, maar het maakt het onderzoek wel extra belangwekkend.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Bekijk de HOVON132-studie

Iclusig® (ponatinib)

Lenalidomide als onderhoud Zoals gesteld, wordt in de studie enerzijds gekeken naar het effect van toediening van lenalidomide tijdens de chemokuren en anderzijds naar het effect van toediening als onderhoudsbehandeling. Löwenberg legt uit: “Na de chemokuren is een groot deel van de leukemie weg, maar we weten dat we daarmee niet klaar zijn en dat dus stamceltherapie nodig is als vervolgbehandeling. We hebben dus als tweede, losse onderzoeksvraag de vraag geformuleerd of we de behandeluitkomst met lenalidomide als onderhoudsbehandeling verder kunnen verbeteren. Wat we natuurlijk willen weten is of dit een rol kan spelen om het soms optredende recidief te voorkomen.”

Effectief bij patiënten met CML of Ph+ ALL die resistent of intolerant zijn óf de T315I mutatie hebben1,2

Voor dit deel van het onderzoek worden uitsluitend patiënten geïncludeerd die in remissie zijn en bij wie eigen stamcellen kunnen worden gedoneerd. Löwenberg: “Zijn stamcellen van een donor nodig, dan gaan teveel zaken door elkaar lopen. We

Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met • chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase ° die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I mutatie hebben • Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) ° die resistent zijn voor dasatinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of ° die de T315I-mutatie hebben 1. Iclusig SmPC, December 2013 2. Cortes J. et al., N Engl J. Med. 2013;369:1779-1781 Copyright © 2013 ARIAD Pharmaceuticals Benelux, Amsterdam Zuid-Oost. Alle rechten voorbehouden. Datum van herziening van de tekst: Oktober 2013; NL/ICLG/14/0004

Prof. dr. B. Löwenberg, hematoloog Erasmus MC te Rotterdam

Voor productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad.

665890_AAD_ADV_ICLUSIG_192x271,5.indd 1

28

18-04-14 11:14

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

RT bij B-cellymfoom

Rol van radiotherapie bij oudere patiënten met B-cellymfoom Radiotherapie (RT) op initieel ‘bulky disease’ verbetert de uitkomst van oudere patiënten met agressief B-cellymfoom die werden behandeld met R-CHOP. Dat concluderen Duitse onderzoekers in JCO op basis van een extra analyse van de RICOVER-60-trial. De toevoeging van rituximab aan CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison) heeft de uitkomst van patiënten met agressief B-cellymfoom aanzienlijk verbeterd. In de RICOVER-60-trial werden patiënten > 60 jaar gerandomiseerd naar zes of acht kuren CHOP-14 met of zonder acht keer rituximab. ‘Involved-field’ RT (36 Gy) werd ingezet bij bulky (≥ 7,5 cm) tumoren en extralymfatische lokalisaties. Een behandeling met zes kuren R-CHOP14 plus twee additionele toedieningen

rituximab (R-CHOP-14 +2R) bleek het beste resultaat te geven en de eventvrije (EFS), progressievrije (PFS) en totale overleving (OS) significant te verbeteren ten opzichte van CHOP-14.

RICOVER-noRTh Gerhard Held en collega’s evalueerden vervolgens de specifieke bijdrage van aanvullende RT in een extra cohort (RICOVERnoRTh, n = 164) behandeld met 6 X R-CHOP-14 + 2R zonder RT, dat werd ver-

Eventvrije overleving (%)

100

80

60

40

20

0 0

5

10

15

20

25

RICOVER-60 (n = 117) RICOVER-noRTh (n = 47) Log-rank p = 0,001

30

35

40

45

50

55

60

65

Uit de intention-to-treatanalyse van patiën­ ten met bulky disease bleek dat de driejaars-EFS van patiënten in de RICOVERnoRTh-groep inferieur was (40%) ten opzichte van die van patiënten die wel RT kregen (60%, p = 0,001, zie figuur). Dit verschil werd bevestigd in een multivariate analyse waarin werd gecorrigeerd voor International Prognostic Index (IPI)risicofactoren en leeftijd (HR 2,1; 95% -BI 1,3-3,5; p = 0,005). Ook de PFS en OS waren korter zonder RT, maar deze effecten waren niet statistisch significant. Na exclusie van 11 noRTh-patiënten die toch RT kregen waren de HR’s 2,7 (95% -BI 1,3-5,9; p = 0,011) voor de EFS; 4,4 (95% -BI 1,810,6; p = 0,001) voor de PFS en 4,3 (95% -BI 1,7-11,1; p = 0,002) voor de OS. Held concludeert dan ook dat alle (oudere?) patiënten met bulky disease RT moeten krijgen, totdat een prospectieve studie aantoont dat deze modaliteit kan worden weggelaten bij patiënten met een negatieve PET-scan na R-CHOP. Held G, Murawski N, Ziepert M, et al. Role of radiotherapy to bulky disease in elderly patients with aggressive B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2014;32:1112-8.

Figuur. Eventvrije overleving van patiënten met ‘bulky disease’ in de RICOVER-60- (rood) en RICOVER-noRTh- (zwart) cohorten

665890_AAD_SMPC_ICLUSIG_192x54.indd 1

Eventvrije overleving

70

Tijd (maanden)

Naam van het geneesmiddel en farmaceutische vorm: ICLUSIG® 15 mg / 45 mg filmomhulde tabletten Filmomhulde tablet met 15 mg / 45 mg ponatinib (als hydrochloride). Therapeutische indicaties Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met Chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase, die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben; Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) die resistent zijn voor dasatinib; die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben. Farmacotherapeutische categorie Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE24. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in de SmPC rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen Myelosuppressie - Iclusig wordt in verband gebracht met ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. De frequentie van deze bijwerkingen is hoger bij patiënten met CML in de acceleratiefase (AP-CML) of CML in de blastaire fase (BP-CML)/Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (CP-CML). In de eerste 3 maanden dient om de 2 weken een volledig bloedbeeld te worden bepaald en daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Myelosuppressie was in het algemeen reversibel en werd doorgaans behandeld door tijdelijk te stoppen met Iclusig of de dosis te verlagen .Vaatocclusie -Arteriële en veneuze trombose en occlusies, met inbegrip van fataal myocardinfarct, beroerte, stenose van grote arteriële vaten van de hersenen, ernstig perifeer vaatlijden, en de noodzaak van spoedprocedures van revascularisatie, zijn bij met Iclusig behandelde patiënten opgetreden. Iclusig mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct of beroerte, tenzij het mogelijke voordeel van behandeling zwaarder weegt dan het mogelijke risico. Alvorens de behandeling met ponatinib te starten moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden beoordeeld en moeten de cardiovasculaire risicofactoren actief worden behandeld. Tijdens de behandeling met ponatinib moet de cardiovasculaire status voortdurend worden gecontroleerd en de therapie worden geoptimaliseerd. Er moet worden gecontroleerd op de mogelijke aanwezigheid van trombo-embolie en vaatocclusie en de behandeling met Iclusig moet onmiddellijk worden onderbroken in geval van vaatocclusie. Het besluit om de Iclusig-therapie te herstarten moet worden genomen op geleide van een afweging van de voordelen en de risico’s.Hypertensie kan bijdragen aan het risico op arteriële trombotische voorvallen. Tijdens de behandeling met Iclusig moeten verhogingen van de bloeddruk worden gecontroleerd en behandeld, en hypertensie moet worden behandeld tot normaal. De behandeling met Iclusig moet tijdelijk worden onderbroken als de hypertensie niet medisch onder controle wordt gehouden.Pancreatitis en serumlipase - Iclusig wordt in verband gebracht met pancreatitis. Het serumlipase dient gecontroleerd te worden in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna periodiek. Onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Als een verhoogde lipaseactiviteit gepaard gaat met abdominale symptomen, moet met Iclusig worden gestopt en moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor pancreatitis.Voorzorg wordt aanbevolen bij patiënten met een geschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik. Patiënten met ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie moeten op passende wijze worden behandeld om het risico op pancreatitis te verlagen. Afwijkende leverfunctie -Iclusig kan leiden tot verhoogde activiteit van ALAT, ASAT, bilirubine en alkalische fosfatase. Leverfunctietesten dienen periodiek te worden uitgevoerd, zoals klinisch aangewezen. Interacties Voorzorg moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Iclusig met matige tot sterke CYP3A-remmers en bij gelijktijdig gebruik van Iclusig en sterke CYP3A-inductoren. Nauwlettende observatie wordt aanbevolen wanneer ponatinib tegelijk

geleken met 306 RICOVER-60-patiënten. De proportie patiënten met bulky disease was aanzienlijk lager in de RICOVERnoRTh-groep (29 versus 38%) en 11 (23%) noRTh-patiënten kregen alsnog RT.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

wordt toegediend met stoffen waarvan de concentratie in het serum door ponatinib kan worden veranderd. Geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen kunnen de oplosbaarheid van ponatinib verlagen en daardoor de biobeschikbaarheid ervan verlagen. Bijwerkingen De meest voorkomende ernstige bijwerkingen >1% (tijdens de behandeling optredende frequenties) waren pancreatitis, buikpijn, pyrexie, anemie, febriele neutropenie, verlaagd aantal bloedplaatjes, myocardinfarct, diarree, verhoogde lipaseactiviteit, verlaagd aantal neutrofielen en pancytopenie. In totaal waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) verlaagd aantal bloedplaatjes, huiduitslag, droge huid en buikpijn.. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend (≥ 1/10): anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes , verlaagd aantal neutrofielen, verminderde eetlust, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, buikpijn, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, verhoogde lipaseactiviteit, verhoogde activiteit alanine-aminotransferase, huiduitslag, droge huid, botpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, rugpijn, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie. Vaak voorkomend (≥ 1/100, < 1/10): longontsteking, sepsis, infectie van de bovenste luchtwegen, folliculitis, pancytopenie, febriele neutropenie, verlaagd aantal witte bloedcellen, uitdroging, vocht vasthouden, hypocalciëmie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie, gewichtsafname, slapeloosheid, cerebrovasculair accident, perifere neuropathie, lethargie, duizeligheid, migraine, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, wazig zicht, droge ogen, hartfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, coronaire hartziekte, angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, verlaagde ejectiefractie, perifere arteriële occlusieve ziekte, perifere ischemie, claudicatio intermittens, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, epistaxis, dysfonie, pancreatitis, verhoogd amylasegehalte in het bloed, gastro-oesofageale refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, opgezwollen buik, ongemak in de buik, droge mond, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, verhoogde activiteit aspartaat-aminotransferase, verhoogde activiteit alkalisch fosfatase in het bloed, verhoogde activiteit gamma-glutamyltransferase, pruritische huiduitslag, exfoliatieve huiduitslag, erytheem, alopecia, pruritus, schilfering van de huid, nachtelijk zweten, hyperhidrose, petechiën, ecchymose, pijnlijke huid, periorbitaal oedeem, musculoskeletale pijn, nekpijn, musculoskeletale pijn op de borst, spierspasmen, erectiestoornis, koude rillingen, griepachtige ziekte, niet-hartgerelateerde pijn op de borst, pijn, voelbare knobbel, gezichtsoedeem. Soms voorkomend (≥ 1/1.000, < 1/100): tumorlysissyndroom, herseninfarct, hersenslagaderstenose, trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvliesaders, visusstoornis, ooglidoedeem, myocardischemie, acuut coronair syndroom, ongemak aan het hart, ischemische cardiomyopathie, Prinzmetal-angina, linkerventrikeldisfunctie, atriumflutter, perifere arteriële stenose, slechte perifere circulatie, miltinfarct, veneuze embolie, veneuze trombose, maagbloeding, hepatotoxiciteit, geelzucht, exfoliatieve dermatitis. Afleverstatus U.R. Houder van de vergunning voor het in handel brengen: ARIAD Pharma Ltd. Brooklands Business Park, Wellington Way, Weybridge, KT13 0TT, Verenigd Koninkrijk Datum van herziening van de tekst December 2013; NL/ ICLG/14/0005. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is op verzoek beschikbaar bij Ariad Pharmaceuticals Benelux B.V. Africa Building, Hoogoorddreef 9, 1101 BA Amsterdam Zuid Oost – The Netherlands – Tel. 0207095006 of via email: [email protected], als ook op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

18-04-14 10:56

▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Stivarga® 40 mg filmomhulde tabletten Samenstelling: Werkzame stof: 40 mg regorafenib. Hulpstoffen: Cellulose, microkristallijn, crosscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, povidon (K-25), siliciumdioxide (colloïdaal watervrij), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), lecithine (afkomstig van soja), macrogol 3350, polyvinylalcohol (partieel gehydrolyseerd), talk, titaandioxide (E171). Indicatie: Behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieën. Die kunnen bestaan uit chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti-VEGF behandeling en een anti-EGFR behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Het wordt aanbevolen om leverfunctietesten (ALAT, ASAT en bilirubine) uit te voeren voordat de behandeling wordt gestart en de leverfunctie gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling zorgvuldig (minimaal eenmaal per twee weken) te controleren. Daarna dient periodieke controle, ten minste eenmaal per maand en op klinische indicatie te worden voortgezet. Milde, indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie kan bij patiënten met het syndroom van Gilbert optreden. Zorgvuldig controleren van de algehele veiligheid wordt aanbevolen bij patiënten met milde of matige leverfunctiestoornis. Stivarga wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Bij het voorschrijven aan patiënten met KRAS-gemuteerde tumoren wordt de behandelend arts aanbevolen een zorgvuldige afweging te maken van de voordelen en de risico’s. Bloedbeeld en stollingsparameters dienen te worden gecontroleerd bij patiënten met aandoeningen met een verhoogd bloedingsrisico en bij patiënten die worden behandeld met antistollingsmiddelen of andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het risico op bloedingen verhoogt. Permanent stoppen dient te worden overwogen in geval van ernstige bloedingen. Patiënten met een voorgeschiedenis van ischemische hartziekten dienen te worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van myocardischemie. Bij patiënten die cardiale ischemie en/of een myocardinfarct ontwikkelen, wordt onderbreking van de behandeling aanbevolen totdat herstel is opgetreden. De beslissing om de behandeling opnieuw te starten dient gebaseerd te zijn op een zorgvuldige afweging van de potentiële voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Behandeling dient permanent te worden stop gezet als er geen herstel optreedt. Bij patiënten die posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) ontwikkelen wordt staken van de behandeling met Stivarga aanbevolen, in combinatie met behandeling van de hypertensie en ondersteunende medische behandeling van andere symptomen. Het wordt aanbevolen de behandeling met Stivarga stop te zetten voor patiënten die gastro-intestinale perforatie of fistels ontwikkelen. De bloeddruk dient voorafgaand aan de behandeling onder controle gebracht te worden en het wordt aanbevolen om de bloeddruk te monitoren en hypertensie te behandelen. In geval van ernstige of aanhoudende hypertensie, ondanks adequate medische behandeling, dient de behandeling tijdelijk te worden onderbroken en/of de dosis te worden verlaagd. In geval van een hypertensieve crisis dient de behandeling te worden stopgezet. Bij patiënten die een grote operatie zullen ondergaan wordt voorzichtigheidshalve aanbevolen de behandeling tijdelijk te onderbreken, en de behandeling te hervatten gebaseerd op klinische beoordeling van voldoende wondgenezing. Behandeling van hand-voethuidreactie (HFSR) kan bestaan uit het gebruik van keratolytische crèmes en vochtinbrengende crèmes ter verlichting van de symptomen. Dosisverlaging en/of tijdelijk onderbreken van de behandeling, of bij ernstige of aanhoudende gevallen permanent stopzetten van de behandeling met Stivarga, dienen te worden overwogen. Het wordt aanbevolen om biochemische en metabole parameters tijdens de behandeling met Stivarga te controleren en indien nodig een gepaste, vervangingstherapie te starten. Tijdelijke onderbreking van de behandeling of dosisverlaging, of permanent stopzetten van de behandeling, dient in geval van significante aanhoudende of terugkerende afwijkingen te worden overwogen. De dagelijkse dosis van 160 mg bevat 2,427 mmol (of 55,8 mg) natrium en 1,68 mg lecithine (afkomstig van soja). Bijwerkingen: Zeer vaak: Infectie, trombocytopenie, anemie, verminderde eetlust en voedselinname, hoofdpijn, hemorragie*, hypertensie, dysfonie, diarree, stomatitis, hyperbilirubinemie, HFSR, huiduitslag, asthenie/vermoeidheid, pijn, koorts, slijmvliesontsteking, gewichtsverlies. Vaak: leukopenie, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hypofosfatiëmie, hypocalciëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hyperurikemie, tremor, smaakstoornissen, droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastro-enteritis, verhoogde transaminases, droge huid, alopecia, nagelaandoening, exfoliatieve huiduitslag, skeletspierstijfheid, proteïnurie, verhoogde amylase, verhoogde lipase, afwijkende INR waarde. Soms: myocardinfarct, myocardischemie, hypertensieve crisis, gastro-intestinale perforatie*, gastro-intestinale fistel, ernstig leverletsel*, erythema multiforme. Zelden: keratoacanthoom/plaveiselcelcarcinoom van de huid, PRES, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. * er zijn gevallen met fatale afloop gemeld Handelsvorm: Verpakking met 84 (3 flessen met 28) tabletten. Nummer van de vergunning: EU/1/13/858/001-002. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V, Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666 Afleveringstatus: U.R. Datum goedkeuring/herziening van de SmPC: 26 augustus 2013. Versie: september 2013. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. Referenties: 1. Grothey A, et al. The Lancet 2012;381(9863):30312. 2. SmPC Stivarga® (regorafenib), 2013.

1406-NL328_Stivarga bijsluiter ONI uitgave juni_192x54.indd 1

B-celfabriek AMC-hematoloog Mette Hazenberg en hoogleraar Celbiologie Hergen Spits kregen onlangs een beurs van ruim een half miljoen euro van KWFkankerbestrijding om te onderzoeken of patiënten met AML kunnen worden behandeld met antilichamen van patiënten die al zijn genezen. AIMM, een spin-off van AMC-hoogleraar Spits, ontwikkelde een techniek waarmee B-cellen specifieke antilichamen produceren. Deze techniek wordt nu ook ingezet om B-cellen te vermeerderen van AML-patiënten die met succes een transplantatie hebben doorstaan. De antilichamen die door deze gekweekte B-cellen werden geproduceerd, bleken in het laboratorium in staat om leukemiecellen van AML-patiënten te doden, terwijl ze gezond weefsel met rust lieten. AMC, 3 juni 2014

Mechanismen van bloedstolling Vivian Du beschrijft in haar proefschrift de rol van erytrocyten bij trombusvorming. In tegenstelling tot wat eerder werd gedacht, vond ze dat erytrocyten trombusvorming actief beïnvloeden door interacties met trombocyten. De binding van rode bloedcellen aan plaatjes wordt gemedieerd door ICAM-4 op het membraan van rode bloedcellen en het receptoreiwit aIIbb3 op het membraan van bloedplaatjes. Het blokkeren van de ICAM-4-gemedieerde erytrocyt-trombocytinteractie resulteerde in een reductie van de trombusvorming. Geneesmiddelen gericht op deze interactie zouden interessant kunnen zijn voor de behandeling of preventie van trombotische aandoeningen. Ook onderzocht Du het mechanisme dat ervoor zorgt dat trombocyten, bewaard bij lage temperatuur, na transfusie snel worden geklaard. Bloedplaatjesproducten worden bij bloedbanken tegenwoordig bewaard bij kamertemperatuur, wat leidt tot een korte levensduur (max. 7 dagen) en het risico op bacteriële contaminatie. Opslag bij lagere temperaturen (0-4°C) zou beter zijn voor de kwaliteit, maar het is bekend dat koud-bewaarde plaatjes na transfusie sneller worden geklaard uit de circulatie. De lage temperatuur kan structurele verandering induceren in GP1b, een belangrijk eiwit op het oppervlak van bloedplaatjes, wat leidt tot apoptose. Door te interfereren met deze structurele verandering, kan apoptose mogelijk worden voorkomen en opslag bij lage temperatuur haalbaar worden. Universiteit Utrecht, 16 juni 2014

24-06-14 15:14

▼

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Xofigo® 1000 kBq/ml oplossing voor injectie Samenstelling: Werkzame stof: radium Ra-223 dichloride (radium-223 dichloride, 1000 kBq/ml, op de referentiedatum overeenkomend met 0,53 ng radium-223). Elke injectieflacon bevat 6 ml oplossing (op de referentiedatum 6,0 MBq radium-223 dichloride). Hulpstoffen: Water voor injecties, natriumcitraat, natriumchloride, zoutzuur verdund. Indicatie: Behandeling van volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen. Xofigo dient alleen te worden toegediend door personen die bevoegd zijn om met radioactieve geneesmiddelen te werken binnen een hiertoe aangewezen klinische setting. Contra-indicaties: Er zijn geen contra-indicaties bekend. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Beenmergsuppressie, met name trombocytopenie, neutropenie, leukopenie en pancytopenie, is gemeld. Hematologische evaluatie van patiënten moet uitgevoerd worden bij aanvang van de behandeling en vóór elke volgende dosis. Indien er binnen 6 weken na de laatste toediening van Xofigo geen herstel van het absolute aantal neutrofielen (ANC) en de hemoglobine is opgetreden, ondanks het ontvangen van standaard zorg, mag de behandeling met Xofigo alleen worden voortgezet na een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met tekenen van verminderde beenmergreserve, bijv. na een eerdere cytotoxische chemotherapie en/of radiotherapie (EBRT, external beam radiation therapy) of patiënten met gevorderde diffuse infiltratie van het bot (EOD4; ‘superscan’), aangezien er een verhoogde incidentie van hematologische bijwerkingen zoals neutropenie en trombocytopenie is waargenomen. Beperkte beschikbare gegevens geven aan dat patiënten die chemotherapie krijgen nadat ze met Xofigo zijn behandeld, een vergelijkbaar hematologisch profiel hadden vergeleken met patiënten die chemotherapie kregen na placebo. Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa: omdat Xofigo via de feces wordt uitgescheiden, kan straling leiden tot een verergering van acute inflammatoire darmziekten. Daarom dient Xofigo alleen te worden toegediend na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s bij deze patiënten. Bij patiënten met onbehandelde, dreigende of al aanwezige ruggenmergcompressie dient behandeling met standaardzorg volgens klinische indicatie te worden voltooid voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten met botfracturen dienen de fracturen orthopedisch te worden gestabiliseerd voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten die behandeld werden met bisfosfonaten en Xofigo kan een verhoogd risico op de ontwikkeling van osteonecrose van de kaak (ONJ) niet uitgesloten worden. In de fase III-studie zijn gevallen van ONJ gemeld bij 0,67% van de patiënten (4/600) in de Xofigo-arm in vergelijking met 0,33% van de patiënten (1/301) in de placeboarm. Alle patiënten met ONJ waren echter eerder of gelijktijdig aan bisfosfonaten blootgesteld en hadden eerder chemotherapie gehad. Xofigo draagt bij aan de totale cumulatieve hoeveelheid straling waaraan patiënten op de lange termijn worden blootgesteld en kan dan ook gepaard gaan met een verhoogd risico op kanker en erfelijke defecten. Er zijn geen gevallen gemeld van Xofigo-geïnduceerde kanker in de klinische studies met een follow-upperiode tot en met drie jaar. Afhankelijk van het toegediende volume kan dit geneesmiddel tot maximaal 2,35 mmol (54 mg) natrium per dosis bevatten. Bijwerkingen: Zeer vaak: trombocytopenie, diarree, braken, misselijkheid; Vaak: neutropenie, pancytopenie, leukopenie, injectieplaatsreacties; Soms: lymfopenie. Handelsvorm: Injectieflacon met 6 ml oplossing voor injectie. Nummer van de vergunning: EU/1/13/873/001. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Afleveringstatus: U.R. Datum goedkeuring/herziening van de SmPC: november 2013. Versie: november 2013. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. Referenties 1. SmPC Xofigo® (radium Ra-223 dichloride), 2013. 2. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223.

radium Ra 223 dichloride 1401-NL037 Xofigo Bijsluiter ONI_192x54.indd 1

Korte berichten

Simoctogog alfa De CHMP heeft een positief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor simoctogog alfa (Nuwiq®). Simoctogog alfa is een vierde generatie rhVIII-concentraat voor de behandeling en ter voorkoming van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). CBG-MEB, 28 mei 2014

12-02-14 09:20

29

Steunkousen bij PTS

Steunkousen reduceren risico posttrombotisch syndroom niet Bij patiënten met een eerste proximale diepveneuze trombose (DVT) lijkt het dragen van steunkousen het risico op posttrombotisch syndroom (PTS) na twee jaar niet te reduceren. De resultaten van de hier besproken CanadeesAmerikaanse placebogecontroleerde multicenterstudie pleiten dan ook tegen het standaard gebruik van steunkousen ter preventie van PTS na DVT.

Hazard ratio (95%-BI) Geslacht Man (n = 478) Vrouw (n = 317)

p = 0,047

BMI

effectiviteit van steunkousen ten opzichte van placebokousen te onderzoeken in een grotere trial.

SOX-trial

PTS is een veelvoorkomende complicatie bij patiënten die een DVT hebben doorgemaakt. Hoewel vaak wordt geadviseerd om na een DVT steunkousen te dragen, ontbreekt overtuigend bewijsmateriaal voor de effectiviteit daarvan. Twee eerdere trials, waaronder een Nederlandse uit 1997, lieten zien dat steunkousen – ten opzichte van geen kousen – het risico op PTS reduceren. Deze studies waren echter klein en niet-placebogecontroleerd. Ook in het licht van de nadelen van het gebruik van steunkousen, besloten Susan Kahn en collega’s de

Tussen 2004 en 2010 kregen ruim 800 patiënten met een eerste symptomatische proximale DVT steunkousen (30-40 mm Hg, n = 410) of identiek uitziende placebokousen (< 5 mm Hg, n = 396) aangemeten binnen twee weken na de diagnose. De kousen werden elke zes maanden vervangen, of eerder indien nodig. Het primaire eindpunt was de diagnose PTS na zes maanden of later op basis van de Ginsberg-criteria.

Niet effectief Na twee jaar was de cumulatieve incidentie van PTS 14,2% bij patiënten die actieve steunkousen droegen en 12,7% bij patiënten in de controlegroep (HR 1,13; 95% BI 0,73-1,76; p = 0,58). Het dragen van steunkousen had geen aantoonbaar effect op het optreden van veneuze ulcera, recidief veneuze trombo-embolie, veneuze reflux na 12 maanden en de kwaliteit van leven.

< 25 (n = 210) 25-30 (n = 303)

p = 0,60

> 30 (n = 282) Leeftijd (jaren) < 40 (n = 132) p = 0,38

40-65 (n = 435) 65 (n = 228) Meest proximale vene Iliacaal of femoraal (n = 307) Femoraal of popliteaal (n = 488)

p = 0,55

Totaal (n = 795) 0,1

0,2

0,5

Voordeel steunkousen

1

21

5

10

Voordeel placebokousen

Figuur. Effect van steunkousen binnen de verschillende subgroepen

Deze effecten waren vergelijkbaar in de verschillende subgroepen, al leek het effect van steunkousen bij vrouwen groter dan bij mannen, zie figuur.

Een momenteel lopende studie naar standaard- versus geïndividualiseerde zorg (NCT01429714) kan deze vragen mogelijk deels beantwoorden.

Hoewel dit de grootste en enige placebogecontroleerde studie is op dit gebied, blijft onduidelijk in hoeverre het placebo-effect, de suboptimale therapietrouw en patiëntkenmerken de uitkomst hebben beïnvloed.

Kahn SR, Shapiro S, Wells PS, et al. Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2014;383:880-8.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

d oa pp nl s a i ow t D gra de !

Oncology / Hematology News International voor tablets en smartphones U bent al gewend Oncology / Hematology News International in het handzame gedrukte formaat te lezen. Maar zoals dat met papieren exemplaren gaat, verdwijnen deze uiteindelijk in de papierbak. Vanaf nu kunt u toch nog dat interessante interview met uw collega, het verslag van het congres waarvoor u verhinderd was of het referaat van die interessante studie uit voorgaande edities nalezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. Daarnaast wordt u met deze ONI/HNI-app ook tussentijds op de hoogte gehouden van de nieuwste ontwikkelingen door middel van persberichten en een congresagenda. De ONI/HNI-app biedt verder nog links naar relevante websites met (live stream) interviews, wetenschappelijke publicaties en richtlijnen.

Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

30

JULI 2014 • VOL 8 • NR 3

Fertiliteit na Hodgkin

Vruchtbaarheid na behandeling voor hodgkinlymfoom Hodgkinlymfoom komt het meest voor tussen de 20 en 40 jaar en is doorgaans goed te genezen. Daarom is het belangrijk om aandacht te besteden aan de problemen die kunnen optreden als gevolg van de behandeling. Een van deze problemen is onvruchtbaarheid en vroege menopauze of slechte zaadkwaliteit. In het recent verschenen proefschrift van Marleen van der Kaaij wordt dit bestudeerd in een groot cohort hodgkin-overlevers, die tussen 1964 en 2004 zijn behandeld in één van de gerandomiseerde clinical trials van de lymfoomgroep van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Dit proefschrift toont aan dat het type chemotherapie zeer belangrijk is voor het behouden van vruchtbaarheid. Bij vrouwen bij wie de menstruatie terugkeert na behandeling, kan alsnog vervroegde menopauze optreden. Het is belangrijk dan niet te lang te wachten met het krijgen van kinderen. Bij het krijgen van kinderen na behandeling lijken echter ook persoonlijke overwegin-

0,9% in de algemene bevolking. Ook hier speelt behandeling met alkylerende chemotherapie een belangrijke rol: na alkylerende chemotherapie heeft 60% de menopauze voor het 40e jaar, tegen 3-6% zonder alkylerende chemotherapie. Per cyclus alkylerende chemotherapie stijgt het risico op menopauze voor het 40e levensjaar met 50%. Leeftijd bij start van behandeling

Per jaar dat een patiënte ouder is bij start van behandeling, stijgt het risico op voortijdige menopauze met 23%

gen een rol te spelen. Cryopreservatie levert een belangrijke bijdrage aan de mogelijkheid kinderen te krijgen na behandeling en dient aan alle mannelijke patiënten te worden aangeboden.

Vruchtbaarheid na behandeling Bij mannen treedt onvruchtbaarheid vaker op en laat herstel langer op zich wachten indien er alkylerende chemotherapie (zoals MOPP, MOPP-ABV(D) of BEACOPP) is gegeven. Rond 32 maanden na behandeling met alkylerende chemotherapie heeft 60% van de mannen hoge FSH-spiegels, tegenover 3-8% zonder alkylerende chemotherapie. Ook het optreden en de termijn van eventueel herstel is afhankelijk van het type therapie. Bij vrouwen behandeld voor hodgkinlymfoom kwam 20% vroegtijdig in de overgang (menopauze voor het 40e jaar), tegenover

is ook belangrijk: per jaar dat een patiënte ouder is bij start van behandeling, stijgt het risico op voortijdige menopauze met 23%. Het lijkt hier vooral te gaan om het risico dat de menstruatie direct na behandeling niet meer terugkomt: als deze wel terugkomt, lijkt de menopauze bij jonge en oudere vrouwen met eenzelfde aantal jaren te worden vervroegd.

Kinderen krijgen na hodgkinlymfoom Het blijkt dat hodgkin-overlevers iets minder vaak kinderen krijgen in vergelijking met de algemene bevolking. Het verschil is echter klein en betreft alleen de vrouwen. Als wordt gekeken naar de aanwezigheid van kinderen geboren vóór lymfoombehandeling, dan blijkt dat alleen overlevenden die al kinderen hebben minder kinderen na behandeling krijgen (gecorrigeerd voor leeftijd bij start

Marleen van der Kaaij promoveerde op 23 juni 2014 aan de Rijksuniversiteit Groningen op het proefschrift getiteld: ‘Fertility in Hodgkin lymphoma survivors’. Als promotor trad op prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, compromotores waren dr. M. Henry-Amar en dr. J.M.M. Raemaekers.

van behandeling). Het lijkt er dus op dat hier eerder persoonlijke overwegingen dan onvruchtbaarheid een rol spelen.

Rol van cryopreservatie Voor mannen is het invriezen van sperma vóór de behandeling een bekende methode. Bij mannen met hodgkinlymfoom is de zaadkwaliteit voor start van behandeling bijna altijd goed genoeg om sperma in te vriezen. Bij early stage-patiënten is bij slechts 7% de zaadkwaliteit slecht, waaron-

der 3% bij wie het ejaculaat geen zaadcellen bevat. Deze laatste groep kan niet geholpen worden door sperma in te vriezen. 40% van de onderzochte mannen had zaadcellen laten invriezen voor behandeling; 21% van hen gebruikte het ook. Onder mannen die kinderen wilden na behandeling, verdubbelde de toepassing van cryo­ preservatie de kans om vader te worden. Na behandeling van hodgkin werd 1 op de 5 kinderen van mannelijke overlevers geboren dankzij cryopreservatie.

Conclusie Vectibix® - panitumumab – verkorte productinformatie. Samenstelling: 20 mg panitumumab per ml concentraat voor oplossing voor infusie. Afleveringsvorm: Verpakking van 1 flacon met 5 ml (100 mg) of 20 ml (400 mg). Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC08. Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met wild-type RAS gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC): • in de eerstelijn in combinatie met FOLFOX • in de tweede lijn in combinatie met FOLFIRI bij patiënten die in de eerste lijn fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie hebben ontvangen (zonder irinotecan) • als monotherapie na falen van fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecanbevattende chemotherapieregimes. Bewijs van de wild-type RAS-status (KRAS en NRAS) is vereist voordat behandeling met Vectibix wordt aangevangen. De mutatiestatus moet door een ervaren laboratorium worden bepaald met gevalideerde testmethoden voor de detectie van KRAS- (exons 2, 3 en 4) en NRAS- (exons 2, 3 en 4) mutaties. Contra-indicaties: Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose. De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie bij patiënten met mCRC met gemuteerd RAS of bij wie de RAS-status van de mCRC niet bekend is. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Dermatologische reacties en weke delen toxiciteit: Als een patiënt dermatologische reacties graad 3 (CTCAE v 4.0) of hoger ontwikkelt, of wanneer deze als ondraaglijk worden ervaren, wordt een dosisaanpassing aanbevolen. Onthoud of staak de behandeling met Vectibix in het geval van dermatologische of weke delen toxiciteit geassocieerd met ernstige of levensbedreigende inflammatoire of infectieuze complicaties. Pulmonale complicaties: In geval van acuut ontstaan of verergering van pulmonale symptomen dient de Vectibix behandeling te worden onderbroken en dienen de symptomen onmiddellijk te worden onderzocht. Wanneer ILD wordt waargenomen, dient de Vectibix-toediening permanent te worden beëindigd en dient de patiënt adequaat te worden behandeld. Bij patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose in de voorgeschiedenis, moeten de voordelen van behandeling met panitumumab zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op pulmonale complicaties. Elektrolytstoornissen: Bij sommige patiënten zijn progressief dalende serummagnesiumspiegels waargenomen, wat leidde tot ernstige hypomagnesiëmie (graad 4). Patiënten dienen periodiek te worden gecontroleerd op hypomagnesiëmie en hiermee gepaard gaande hypocalciëmie voordat de behandeling met Vectibix wordt gestart en daarna periodiek tot 8 weken na het voltooien van de behandeling. Waar nodig is repletie van magnesium en andere elektrolyten aanbevolen. Infusiegerelateerde reacties: Infusiegerelateerde reacties (voorkomend binnen 24 uur na een infusie) zijn gerapporteerd. In de postmarketing setting zijn ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld waaronder zeldzame post-marketing meldingen met een fatale afloop. Er zijn overgevoeligheidsreacties gerapporteerd die meer dan 24 uur na infusie optraden. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijkheid van het ontstaan van een late reactie. Vectibix dient permanent gestaakt te worden wanneer tijdens of na infusie een ernstige of levensbedreigende reactie optreedt. Acuut nierfalen is waargenomen bij patiënten die ernstige diarree en dehydratie ontwikkelden. Patiënten die ernstige diarree ervaren, dienen te worden geïnstrueerd om met spoed een arts of verpleegkundige te raadplegen. Andere voorzorgsmaatregelen: Vectibix dient niet in combinatie met IFL of bevacizumab-bevattende regimes te worden toegediend. In een aantal zeldzame gevallen in de post-marketing setting zijn ernstige gevallen van keratitis en keratitis ulcerosa gerapporteerd. Patiënten met tekenen en symptomen die duiden op keratitis, dienen onmiddellijk te worden doorverwezen naar een oogarts. Staak of onderbreek de behandeling indien de diagnose keratitis ulcerosa gesteld wordt. Bij patiënten met een ECOG-performance status van 2 is geen positieve baten-risicoverhouding gedocumenteerd voor de behandeling van mCRC met Vectibix in combinatie met chemotherapie. Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid vastgesteld bij oudere patiënten (> 65 jaar) die behandeld werden met Vectibix monotherapie. Er is echter een toegenomen aantal ernstige bijwerkingen gerapporteerd in oudere patiënten die werden behandeld met Vectibix in combinatie met FOLFIRI of FOLFOX chemotherapie ten opzichte van chemotherapie alleen. Bijwerkingen: Zeer vaak: anemie, conjunctivitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis, obstipatie, vermoeidheid, pyrexie, asthenie, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem, paronychia, gewichtsverlies, hypokaliëmie, anorexie, hypomagnesiëmie, rugpijn, slapeloosheid, dyspneu, hoesten, acneïforme dermatitis, huiduitslag, erytheem, pruritus, droge huid, huidkloven, acne, alopecia. Vaak: leukopenie, tachycardie, blefaritis, groei van de oogwimpers, verhoogde traanafscheiding, oculaire hyperemie, droge ogen, oogpruritus, oogirritatie, rectale bloeding, droge mond, dyspepsie, afteuze stomatitis, cheilitis, gastro-oesofageale refluxziekte, pijn op de borst, pijn, koude rillingen, overgevoeligheid, pustulaire huiduitslag, cellulitis, folliculitis, gelokaliseerde infectie, verlaagde magnesium-waarden in het bloed, hypocalciëmie, dehydratie, hyperglykemie, hypofosfatemie, pijn in de extremiteiten, hoofdpijn, duizeligheid, angstgevoelens, longembolie, bloedneus, hand-voet syndroom, huidzweer, wondkorsten, hypertrichose, onychoclasis, nagelaandoening, diep-veneuze trombose, hypotensie, hypertensie, blozen. Soms: cyanose, ooglidirritatie, keratitis, gebarsten lippen, infusiegerelateerde reacties, ooginfectie, ooglidinfectie, bronchospasme, droge neus, angio-oedeem, hirsutisme, ingegroeide nagel, onycholyse. Zelden: keratitis ulcerosa, anafylactische reactie, huidnecrose. Niet bekende frequentie: interstitiële longziekte. Aflevering en vergoeding: U.R. Vectibix is een intramuraal geneesmiddel. Voor prijzen zie Z-index. Gebaseerd op SmPC februari 2014 / PMO-NLD-AMG-422-2014-March-NP. Amgen B.V., Minervum 7061, 4817 ZK te Breda, tel. 076-5732500. Zie voor meer informatie de geregistreerde productinformatie. Deze productinformatie wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar onze website www.amgen.nl.  Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Alle vermoedelijke bijwerkingen dienen te worden gemeld.

Referenties: 1. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med. 2013;369:1023-1034 2. Vectibix SPC februari 2014

Verkorte productinformatie Xtandi™ 40 mg zachte capsules Samenstelling: Elke capsule bevat 40 mg enzalutamide. Therapeutische indicatie: behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis is 160 mg enzalutamide (vier capsules van 40 mg) als eenmaal daagse orale dosis met of zonder voedsel. Bij een ≥ Gr 3 toxiciteit of onverdraaglijke bijwerking, dient de behandeling gedurende één week gestopt te worden of tot symptomen verbeteren tot ≤ graad 2. Voorzichtigheid is geboden bij matige leverinsufficiëntie en gebruik is niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enzalutamide of één van de hulpstoffen; vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren. Tevens kan het risico op insulten groter zijn bij gelijktijdig gebruik van insultdrempel verlagende geneesmiddelen. Xtandi is een krachtige enzyminductor en kan leiden tot verlies van werkzaamheid van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1. Een evaluatie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dient uitgevoerd te worden bij de start van behandeling. Gelijktijdig gebruik dient over het algemeen vermeden te worden als het therapeutische effect van deze geneesmiddelen van groot belang is voor de patiënt en dosisaanpassingen niet makkelijk uitgevoerd kunnen worden op basis van monitoring van werkzaamheid of plasma concentraties. Bij gelijktijdig gebruik dienen patiënten beoordeeld te worden op het mogelijke verlies van farmacologische effecten (of toename van de effecten in gevallen waarbij actieve metabolieten worden gevormd) tijdens de eerste maand van behandeling met Xtandi. Indien nodig dient een dosisaanpassing overwogen te worden. Effecten op enzymen kunnen gedurende één maand of langer na het stoppen met Xtandi aanhouden. Een geleidelijke dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan noodzakelijk zijn wanneer er wordt gestopt met de Xtandi behandeling. Gelijktijdige toediening met warfarine en coumarine-achtige anticoagulantia dient te worden vermeden en bij gelijktijdige toediening met een door CYP2C9 gemetaboliseerde

14109b-XTA - SmPC-Lareb-195x54.indd 1

anticoagulans dient extra INR monitoring te worden uitgevoerd. Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat in de klinische studie geen patiënten ingesloten werden met een recent MI (in de voorgaande 6 maanden) of onstabiele angina (in de voorgaande 3 maanden), hartfalen klasse III of IV van de NYHA behalve bij een LVEF ≥ 45%, een lange QT, een QTcF > 470 ms, bradycardie of ongecontroleerde hypertensie. De veiligheid en werkzaamheid van Xtandi in combinatie met chemotherapie zijn niet vastgesteld. Patiënten met fructose-intolerantie dienen Xtandi niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdige toediening met sterke CYP2C8 remmers dient vermeden te worden. Indien niet mogelijk dient de dosering Xtandi in combinatie met remmers verlaagd te worden naar 80 mg. Naast verwachte interactie met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1, kunnen P-gp, MRP2, BCRP en OAT1B1 ook geïnduceerd worden. Geneesmiddelen met een nauw therapeutisch bereik die substraten zijn voor P-gp dienen met voorzichtigheid gelijktijdig gebruikt te worden. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10) hoofdpijn, opvliegers; vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) neutropenie, visuele hallucinaties, angst, cognitieve aandoeningen, geheugenstoornissen, hypertensie, droge huid, pruritus, fracturen, vallen; soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) leukopenie, insult, amnesie, stoornis van aandacht. Aard en inhoud van de verpakking: Een kartonnen etui met daarin blisterverpakkingen met 28 zachte capsules. Elke doos bevat 4 etuis (112 zachte capsules). Afleverstatus: UR. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Telefoonnummer: 071-5455854 Fax: 071-5455850. Datum SmPC 21 juni 2013. Referenties: 1. Scher HI et al., NEJM 2012; 367(13):1187-97; 2. Kerst JM et al., NVMO-commissie BOM, Med Oncol 2013; 16(6):31-5; 3. SmPC Xtandi, juni 2013. 14-XTA-005. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl).

18-03-14 11:01

Na behandeling voor hodgkinlymfoom – afhankelijk van het type behandeling en de hoeveelheid gegeven chemotherapie – wordt van de mannen minimaal < 10% tot maximaal 80% langdurig onvruchtbaar. Bij vrouwen is dit minimaal < 10% tot maximaal 60%. Voor mannen is er de mogelijkheid voor start van behandeling zaad te laten invriezen. Voor vrouwen is er de mogelijkheid embryo’s of oöcyten in te vriezen, maar hiervoor is uitstel van behandeling nodig en invriezen van oöcyten is nog relatief experimenteel. Voor hen is het zaak om – als de menstruatie na behandeling terugkeert – niet te lang te wachten met het krijgen van kinderen. Mw. dr. M.A.E. van der Kaaij

Bekijk het proefschrift

31

In de COMPARZ studie:** • zijn de gemiddelde veranderingen in kwaliteit-van-leven scores significant kleiner bij VOTRIENT® (in 11 van de 14 QoL domeinen)1 • verschilt VOTRIENT® in bijwerkingenprofiel van sunitinib1 • zijn de meest voorkomende bijwerkingen op VOTRIENT®: diarree, vermoeidheid en hypertensie1 • zijn de meest voorkomende lab afwijkingen op VOTRIENT®: verhoogd ASAT en ALAT1 *het betreft een non-inferiority studie **onderstaande punten betreffen secundaire eindpunten

www.health.gsk.nl/votrient

Voor de referentie en verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave. EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)

VOTRIENT ® toont in de COMPARZ studie vergelijkbare effectiviteit versus sunitinib, bij de 1e lijns behandeling van gevorderd niercelcarcinoom1*