Eboladiagnostiek in een zeecontainer

Juni 2015 / vol. 3 / nr. 2

www.medidact.com/infectieziekten Redactioneel

Hogere dosis rifampicine verkort behandeling tbc

Nederlands hepatitis C-behandelrichtsnoer in ontwikkeling Afgelopen maand vond in Wenen het International Liver Congress (ILC) van de European Association for the Study of the Liver (EASL) plaats. Net als op de AASLD zes maanden geleden, werd ook hier wederom een veelvoud aan nieuwe veelbelovende data betreffende de behandeling van hepatitis C gepresenteerd. De hepatitiszorg in Nederland is geconcentreerd in hepatitisbehandelcentra waar door een team bestaande uit maag-, darm- en leverartsen, internist-infectiologen en gespecialiseerde verpleegkundigen hoogwaardige hepatitis C-zorg wordt geleverd voor patiënten met een HCV-mono-infectie alsook patiënten met een hiv/HCV-co-infectie. Noodgedwongen volgen veel van deze centra momenteel internationale richtlijnen. De ontwikkelingen in dit veld gaan echter zo snel dat papieren behandelrichtlijnen op het moment van verschijnen vaak al weer zijn ingehaald door nieuwe data en derhalve onjuiste adviezen geven. Ook de vergoedingsvoorwaarden van deze middelen verschillen per land. Tot op heden is er nog geen uniforme

Nederlandse HCV-behandelrichtlijn waar alle bij de zorg voor patiënten met een HCV-infectie betrokken medisch specialisten zich achter konden scharen. Gezien de veelvoud aan middelen die er al is of die binnenkort beschikbaar zal komen is een actueel en op de Nederlandse setting afgestemd behandelrichtsnoer absoluut noodzakelijk. Het doet me dan ook bijzonder deugt dat na een constructieve bijeenkomst het voornemen is uitgesproken om tot een breed gedragen Nederlands hepatitis C-behandelrichtsnoer te komen. Dit voornemen kwam tot stand in een overleg met een afvaardiging van alle beroeps- en wetenschappelijke verenigingen die bij de behandeling van HCV zijn betrokken: de NIV (Nederlandse Internisten Vereniging); NVH (Nederlandse Vereniging voor Hepatologie); NVHB (Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren); NVMDL (Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen)

en NVZA (Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers). De verschillende bestaande (inter)nationale richtlijnen zullen tegen het licht worden gehouden en worden aangevuld met ‘real life’-data toegespitst op de Nederlandse situatie. Speciale patiëntencategorieën zoals gedecompenseerde levercirrose, eerder falen op nieuwe antivirale middelen, postlevertransplantatie, chronische nierinsufficiëntie en acute HCV-infectie evenals (niet onbelangrijk) geneesmiddeleninteracties, zullen apart worden besproken. Het zal een online behandelrichtsnoer betreffen dat ook snel – indien nodig – geactualiseerd kan worden. Het streven is om in ieder geval iedere drie maanden een update te geven. Voor de kwaliteit van zorg voor patiënten met een HCVinfectie is dit een belangrijke ontwikkeling die ik graag met u wilde delen. Dr. Marc van der Valk, internist-infectioloog AMC Amsterdam

Wisselend risico op kanker bij cART-gebruik

5 EASL International Liver Congress 2015

7 Acute HCV: Behandeling in DAHHS-studie meest optimaal

15

Eboladiagnostiek in een zeecontainer

In het coördinerende team zaten naast Pas en Reusken ook biologisch veiligheidsexpert dr. Bart Haagmans en eindverantwoordelijke

LEVIEN WILLEMSE

Eind oktober 2014 kregen medewerkers van de afdeling Viroscience van het Rotterdamse Erasmus MC een opmerkelijk verzoek van het ministerie van Buitenlandse Zaken: of men wilde meedenken over het bemannen en runnen van drie in ebolagebieden te plaatsen zeecontainers. Een gesprek met S.D. (Suzan) Pas, teamleidster moleculaire diagnostiek, en dr. C.B.E.M. (Chantal) Reusken, werkgroepleidster laboratorium response en preparedness. “Ebola is in feite goed te bestrijden: snel herkennen, patiënten isoleren en iedereen volgen met wie zij contact hebben gehad. Vroegdiagnostiek is daarbij cruciaal.”

Onderzoeksvragen

14

Promotie: Antibiotica versus fecestransplantatie

Nederlandse hulp in ebolagebieden

“De afdeling Viroscience van het Erasmus MC is in Nederland referentielab voor onder andere hemorragische koortsen, dus het is logisch dat BuZa juist bij óns aanklopte,” constateert Suzan Pas. “Men had op dat moment al contact met een bedrijf gespecialiseerd in het ombouwen van zeecontainers tot mobiele hospitalen en wij werden nu verantwoordelijk voor het inrichten van dergelijke ruimtes tot mobiele labs met voldoende biologische veiligheid. Maar ook voor het schrijven van de labprotocollen en het rekruteren en trainen van de vrijwilligers afkomstig van diverse Nederlandse microbiologische laboratoria, ziekenhuizen en instituten.” De drie containers werden door Nederland gedoneerd; twee in Sierra Leone (in de hoofdstad Freetown en in het afgelegen Kono) aan de Amerikaanse NGO Partners in Health (PIH), en één in Liberia, eveneens aan het ministerie van Volksgezondheid.

4

Verslag belangrijkste highlights ECCMID-congres te Kopenhagen

16

Column Teun Bousema

17

Vooral jonge mannen hebben risico op infectie met leptospirose

19

Dubbelpromotie: Kinderen met koorts op de huisartsenpost

20

S.D. Pas en dr. C.B.E.M. Ruesken, Erasmus MC Rotterdam

en afdelingshoofd prof. dr. Marion Koopmans. Aan het begin van de ebola-uitbraak had de groep een artikel gepubliceerd over de stand van zaken rond eboladiagnostiek en de te verwachten knelpunten in Afrika. Chantal Reusken: “De WHO monitort het aantal dagen tussen de

eerste ziekteverschijnselen en de geïsoleerde ziekenhuisopname, waarbij het streven is die periode tot twee dagen te beperken. En dat vereist dus zeer snelle diagnostiek. Wat je vaak ziet is dat in responssituaties – zeker bij ebola – alle inspanning gaat naar het controleren

Lagere doseringsfrequentie anidulafungine bij hematologische patiënten

MEDIDACT | Infectieziekten  1

23

STRIBILD: KRACHTIGE 1-3 PRESTATIES BIJ HIV Het eerste Single Tablet Regimen met een Integraseremmer Effectiviteit, tolerabiliteit en gebruiksgemak van een integraseremmer gecombineerd met de Truvada backbone in één pil1-7

STRIBILD is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen of die zijn geïnfecteerd met HIV-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen een van de drie antiretrovirale middelen in STRIBILD3

HIV1/NL/13-09/PM/1210

Gilead Sciences Netherlands B.V. Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam www.gilead.com Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.

Ebola van de uitbraak, terwijl het op zo’n moment juist heel nuttig kan zijn belangrijke vragen rond de diagnostiek te adresseren. Zijn de commerciële PCR-testen adequaat? Wat betekent een negatief PCR-resultaat binnen 48 uur na infectie – is de virusload dan hoog genoeg voor moleculaire detectie? Hoe worden monsters aange­leverd? Ontstaan er door de langdurige circulatie in de menselijke populatie nieuwe aanpassingen van het virus-RNA? En kloppen de testen dan nog wel? Aanvankelijk was er nauwelijks tijd en aandacht voor dit soort vragen. Het ging in eerste instantie om noodhulp en alles was gericht op de patiëntenzorg, maar op een gegeven moment komt wel meer ruimte voor onderzoek.”

Geen gewone baan Op de informatieve blog van de PIH (www. pih.org/blog/pih-sierra-leone-addressneeds-of-pregnant-women-amid-ebola) wordt benadrukt hoezeer de zorg voor individuele patiënten onder druk komt te staan indien een PCR-uitslag te lang op zich laat wachten. “Zwangere vrouwen worden in Freetown opgenomen in een triagekliniek en komen niet voor een sectio in aanmerking zolang het ebolatestresultaat niet binnen is. In Freetown duurde dat zo’n vier dagen, in Kono kon het wel zeven dagen

duren. We hebben die tijden teruggebracht naar zes uur!” Zelf verbleef Pas ruim een maand in Freetown: “De eerste week dat we daar diagnostiek draaiden, konden dankzij onze snelle uitslag vijf zwangeren op tijd worden verlost.” Het verblijf daar was beslist geen negen-tot-vijfbaan. “Je leeft er heel besloten, met strikte regels, moet bijvoorbeeld voortdurend opletten dat je anderen niet aanraakt. Het gevaarlijkste moment is bij het in ontvangst nemen van de afgenomen monsters – we dragen dan speciale pakken. Verder werken we met een buddysysteem om elkaar scherp te houden.” De professionals die worden uitgezonden zijn hiervoor in acht dagen klaargestoomd, onder andere met een tweedaagse veiligheidstraining georganiseerd door de Londense NGO Save the Children, waarin ook psychologische en culturele factoren aan bod komen, en met een driedaagse training in Rotterdam om de speciale labprotocollen onder de knie te krijgen. In het land zelf loopt men dan nog drie dagen mee voor de overdracht

Veenbrand De epidemie is helaas nog lang niet voorbij. Een land wordt pas ebolavrij verklaard zodra binnen tweemaal de incubatieperiode van 21 dagen geen nieuwe gevallen zijn

gesignaleerd. En dan nog zal de ziekte op een gegeven moment weer oplaaien. Zelfs als een man van ebola is genezen kan zijn zaad drie maanden infectieus blijven. Bovendien schuilt het virus in wilde dieren (vleermuizen, apen, duikers) in het grensgebied van Guinee, Sierra Leone en Liberia en het eten van bushmeat blijft gewild. Pas vergelijkt de ebola-epidemie met een veenbrand. “Het aantal te testen monsters zou eigenlijk omhoog moeten, terwijl dat juist afneemt. De huidige epidemie werd veroorzaakt door een gebrek aan kennis en capaciteit, een gebrekkig zorgsysteem en door de trage internationale respons. Hopelijk heeft zeker de WHO daar nu van geleerd. Een dramatisch gegeven is trouwens dat zo’n 80% van de lokale gezondheidswerkers aan ebola-infecties is gestorven.” Reusken: “Ook de enige viroloog van Sierra Leone heeft het niet gered en het land heeft nog maar enkele chirurgen. Er wordt al een jaar niet meer gevaccineerd, met als mogelijk gevolg een sterke toename van mazelen. Door het sluiten van alle scholen is het aantal tienerzwangerschappen enorm gestegen. De infrastructuur van de gezondheidszorg moet weer opnieuw worden opgebouwd; dat is essentieel om nieuwe uitbraken te voorkomen.”

Te weinig budget

LEVIEN WILLEMSE

Dat impliceert duurzame buitenlandse hulp. Nederland geeft aan deze landen weliswaar noodhulp, maar geen structurele ontwikkelingshulp. Pas: “Vandaar dat we nu aankloppen bij andere landen en internationale organisaties. Er is helaas te weinig budget beschikbaar om de mobiele labs te blijven runnen en lokale mensen te trainen om ons werk te kunnen overnemen.” In Sierra Leone zelf is voor dat doel de Labtechnical Working Group in het leven geroepen, waarin lokale wetenschappers zitten die vaak een westerse opleiding hebben genoten. Reusken: “Het is een forum waarin men met de buitenlandse partners discussieert over zaken als training, diagnostiek, transport van de monsters, en hoe men gesloten laboratoria moet decontamineren. In Guinee, Sierra Leone en Liberia zijn op allerlei plekken in totaal 27 buitenlandse laboratoria ingericht – soms in grote tenten – maar zonder dat sprake was van een algehele coördinatie en zonder goede kwaliteitscontrole. Dit had beter gecoördineerd kunnen worden door bijvoorbeeld de WHO. De Labtechnical Working Group is nu bezig met een inhaalslag: men verzamelt informatie, wil kwaliteitscontroles uitvoeren, een langetermijnplan opstellen en trainingen organiseren.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Dutch Ebola Labs

“De huidige epidemie werd veroorzaakt door een gebrek aan kennis en capaciteit, een gebrekkig zorgsysteem en door de trage internationale respons”

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE STRIBILD Samenstelling: 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil per filmomhulde tablet. Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR09. Farmaceutische vorm: filmomhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags innemen met voedsel. Speciale patiëntenpopulaties en lever- en nierfunctiestoornissen: zie volledige SPC. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Patiënten die eerder met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat zijn gestopt vanwege nefrotoxiciteit. Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige en/of levensbedreigende voorvallen of verlies van virologische respons en mogelijke resistentie tegen Stribild: alfa-1-adrenoreceptorantagonisten: alfuzosine; antiaritmica: amiodaron, kinidine; anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne; antimycobacteriële middelen: rifampicine; ergotderivaten: dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine; gastro-intestinale motiliteitsmiddelen: cisapride; kruidengeneesmiddelen: St. Janskruid (Hypericum perforatum) ; HMG-Co-A-reductaseremmers: lovastatine, simvastatine; neuroleptica: pimozide; PDE-5-remmers: sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie; sedativa/ hypnotica: oraal toegediend midazolam, triazolam. Waarschuwingen/voorzorgen: Stribild is geïndiceerd voor gebruik als een volledig regime voor de behandeling van HIV-1-infectie en mag niet met andere antiretrovirale middelen worden gebruikt. Stribild dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil (als fumaraat), lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten, die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het hepatitis B-virus. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ofwel een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 µg ethinyloestradiol bevat en dat norgestimaat als het progestageen bevat, ofwel een alternatieve, betrouwbare anticonceptiemethode toepassen. Gelijktijdige toediening van Stribild met orale anticonceptiva die andere progestagenen dan norgestimaat bevatten, is niet onderzocht en dient daarom te worden vermeden. Patiënten die eerder met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat zijn gestopt vanwege nefrotoxiciteit, met of zonder reversie van de effecten na het stoppen, mogen niet worden behandeld met Stribild. De creatinineklaring, de glucose in de urine en het eiwit in de urine dienen vóór en tijdens (tijdens: ook het serumfosfaatgehalte) de behandeling te worden gecontroleerd. De behandeling met Stribild mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring < 70 ml/min.. Patiënten die een bevestigde stijging van serumcreatinine met meer dan 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde hebben,

moeten nauwlettend worden gecontroleerd op de veiligheid voor de nieren. Gebruik van Stribild moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Patiënten met chronische hepatitis B of C die antiretrovirale therapie krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Voor verdere informatie zie volledig SPC. De behandeling met nucleosideanalogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Bijwerkingen: Zeer vaak: hypofosfatemie, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, huiduitslag, verhoogd creatinekinase, asthenie. Vaak: neutropenie , , allergische reactie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, verminderde eetlust, slapeloosheid, ongewone dromen, verhoogde amylasespiegels waaronder verhoogde pancreasamylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegels, abdominale pijn, dyspepsie, obstipatie, abdominale distensie, flatulentie, verhoogde transaminasen, hyperbilirubinemie, vesiculobulaire uitslag, pustuleuze uitslag, maculopapulaire uitslag, jeuk, urticaria, huidverkleuring, verhoogd bloedcreatinine, pijn, vermoeidheid. Lactaatacidose, ernstige hepatomegalie met steatose en lipodystrofie worden in verband gebracht met tenofovirdisoproxilfumaraat en emtricitabine. Afleverstatus: U.R. Registratie: EU/1/13/830/001002. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Raadpleeg altijd de volledige Samenvatting van de Productkenmerken voor de uitgebreide productinformatie van Stribild. Referenties: 1. Rockstroh JK, et al. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (JAIDS) 2013; 62:483-486. 2. Zolopa A, et al. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (JAIDS) 2013; 63:96-100. 3. SmPC STRIBILD. Available at http://www.ema.europa.eu. 4. Williams I. et al . British HIV Association (BHIVA) Guidelines 2012. Available at http://www.bhiva.org. 5. European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines 2012 (Version 6.1). Available at http://www. europeanaidsclinicalsociety.org. 6. United States Department of Health & Human Services (DHHS) treatment options 2013. 7. Zolopa A, Rockstroh JK, et al. CROI 2013; Poster #553

ISSN 2215-0021 Mei 2015, vol. 3 - nr 2 Wetenschappelijke adviesraad Dr. J.E. Arends, internist-infectioloog UMC Utrecht, prof. dr. C.A.B. Boucher, medisch microbioloog Erasmus MC, prof. dr. D.M. Burger, ziekenhuisapotheker Radboudumc, prof. dr. A.I.M. Hoepelman, internist-infectioloog UMC Utrecht, dr. R.J. de Knegt, specialist MDL Erasmus MC, dr. H.W. Reesink, specialist MDL AMC Amsterdam, dr. M. van der Valk, internist-infectioloog AMC Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, mw. mr. C. de Koning, drs. T. van Venrooij Redactie Van Zuiden Communications Redactie Medidact Infectieziekten Mw. drs. M.J. Vreeburg Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn 0172-476191 [email protected] Uitgever en advertenties Van Zuiden Communications Donald Mackay 0172-476191 [email protected] Abonnementen Voor Nederland en België aanmelden via de uitgever: € 101,– per jaar, ex 6% BTW Adreswijzigingen Tel. 035-6955355, [email protected] Opmaak HGPDESiGN Drukwerk Mediacenter Rotterdam Medidact Infectieziekten is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen binnen het vakgebied. Medidact Infectieziekten biedt u wekelijks nieuws, een tweemaandelijkse e-nieuwsbrief, congres e-nieuwsbrieven, video-updates en de krant Medidact Infectieziekten. Via een gedrukte krant en op digitale wijze via onze App voor de smartphone/tablet en een e-nieuwsbrief bent u snel bij. De krant Medidact Infectieziekten verschijnt vijf maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan internist-infectiologen, arts-assistenten, medisch microbiologen, MDL-artsen en ziekenhuisapothekers. Disclaimer Medidact Infectieziekten bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Infectieziekten International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. Transparantie Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen we naar www.transparantieregister.nl Copyright ©2015, Van Zuiden Communications Overname van tekst of foto’s uit Medidact Infectieziekten of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

STD/NL/15-01/PM/1013

MEDIDACT | Infectieziekten  3

Tuberculose

Hogere dosis rifampicine verkort behandeling tbc Een hogere dosis rifampicine is veilig en effectief bij de behandeling van medicijngevoelige tuberculose. Dat concludeerde het Pan-African Consortium for the Evaluation of Antituberculosis Antibiotics onlangs in the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Een hogere dosis kan niet alleen de behandelduur verkorten, maar ook resistentie verminderen. Rifampicine is een van de belangrijkste geneesmiddelen in de strijd tegen tuberculose. Het antibioticum werd in 1971 geïntro­ duceerd met een dosis van 10 mg/kg. Rifampicine-bevattende regimes bleken zeer effectief: in combinatie met pyrazinamide kon de duur van de behandeling worden verkort

hogere doseringen te beoordelen, startte het PanACEA-Consortium een openlabel fase II-studie waarin opeenvolgende groepen ZuidAfrikaanse patiënten met medicijngevoelige tuberculose de standaarddosis (10 mg/kg; n = 8) rifampicine of 20, 25, 30 of 35 mg/kg (n =15) kregen voorgeschreven gedurende

Twee weken rifampicine in een dosis van 35 mg/kg was veilig en goed verdraagbaar tot zes maanden. Een dose finding-studie is echter nooit uitgevoerd. De aanbevolen dosis werd in die tijd gekozen op basis van kosteneffectiviteit met daarbij de angst voor bijwerkingen.

Nog verder verkorten Verschillende onderzoeken bij zowel muizen als mensen hebben laten zien dat een hogere dosis de duur van de behandeling nog verder kan verkorten. Om de veiligheid, verdraagzaamheid en farmacokinetiek van

14 dagen. Alle patiënten ontvingen de tweede week een combinatie van (standaarddosis) isoniazide, pyrazinamide en ethambutol.

Definitief antwoord Graad 1- en 2-bijwerkingen bleken gelijk verdeeld over de vijf verschillende groepen. Er werden vijf graad 3-bijwerkingen gevonden, waarvan er een mogelijk was gerelateerd aan hepatotoxiciteit. Er werden geen graad 4- of graad 5-bijwerkingen gevonden. Areas under the time-concentration curves

Bevrijd uw patiënten van Clostridium difficile...

NU in SWAB 2 richtlijn

(AUC0-24) en piekserumconcentraties rifampicine lieten een meer dan proportionele verhoging met een toenemende dosis zien. De gemiddelde AUC0-24 bij 35 mg/kg was bijna 10 maal zo hoog als de gemiddelde blootstelling bij 10  mg/kg rifampicine. De dagelijkse daling in bacteriële load was in 14 dagen 0,176, 0,168, 0,167, 0,265, en 0,261 log10CFU/ml sputum voor respectievelijk de groepen 10 mg/kg, 20  mg/kg, 2 ­5 mg/kg, 30 mg/kg en 35 mg/kg. De auteurs

concluderen dan ook dat twee weken rifampicine in een dosis van 35 mg/kg veilig en goed verdraagbaar was, wat volgens het tijdschrift het definitieve antwoord is op de vraag wat de juiste dosis rifampicine is. Boeree MJ, Diacon AH, Dawson R, et al.; PanACEA Consortium. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191:1058-65.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

GVS VERGOE D!

...minimaliseer recidieven met doelgerichte therapie!1

14-DIF-010

ASMY1415.v1 Advertentie 258x1935.indd 1

4 

MEDIDACT | Infectieziekten

Referenties en verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave.

19-12-14 09:52

Kanker bij cART

Wisselend risico op kanker bij cART-gebruik Langdurig gebruik van proteaseremmers (PI’s) gaat mogelijk gepaard met een hoger risico op anuskanker en eventueel andere niet-aidsgerelateerde kankers (NADC). Prof. dr. Peter Reiss, internist-infectioloog in het AMC te Amsterdam en een van de auteurs van het artikel in JAIDS, geeft een toelichting op de betreffende D:A:D-studie. Het wijdverbreide gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (cART) heeft zoals bekend de gezondheid en overleving van hiv-patiënten aanzienlijk verbeterd. Al eerder werd duidelijk dat deze patiënten een verhoogd risico hebben op aidsgerelateerde kankers (ADC), onder andere kaposisarcoom en non-hodgkinlymfoom. Verder vormt hiv-geïnduceerde immuunsuppressie een sterke voorspeller voor ADC en mogelijk een risicofactor voor bepaalde NADC. Een eerste verklaring voor het verband met NADC is het feit dat traditionele risicofactoren voor kanker – zoals roken,

Prof. dr. P. Reiss, internist-infectioloog in het AMC te Amsterdam

co-infectie met hepatitis B- en C-virus (HBV en HCV) en papillomavirus (HPV) – vaker aanwezig zijn bij hiv-patiënten dan in de algemene populatie. Ook cART kan een directe invloed hebben op het kanker­risico bij hiv-patiënten. Tot kort geleden was echter niet duidelijk wat het verband is tussen cART-gebruik, waaronder regimes met PI’s en non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), en het risico op kanker.

Minder ADC, meer NADC Bij de 41.762 deelnemers aan de D:A:D-studie werd in de periode 2004-2012 het optreden van kanker geïnventariseerd. Hierbij werd het verband tussen het cumulatieve gebruik van iedere cART of PI/NNRTI enerzijds en de incidentie van iedere kanker, ADC en NADC (long-, anus- en hoofd-halskanker en hodgkin­ lymfoom) anderzijds berekend. “Dit is een cohortstudie”, reageert Reiss. “Dus het zijn associaties. Oorzakelijke verbanden kun je hiermee niet aantonen.” In totaal werden 1.832 kankers gediagnosticeerd, wat neerkomt op een incidentie van 0,76 per 100 persoonsjaren. Dit betroffen 718 ADC (0,30 per 100 persoonsjaren) en 1.114 NADC (0,46 per 100 persoonsjaren). Een langdurigere blootstelling aan cART ging gepaard met een lager risico op ADC (adjusted rate ratio van 0,88/jaar), wat gold voor zowel PI als NNRTI. Daarentegen ging een langer gebruik van PI gepaard met een hoger risico op NADC (1,03/jaar). Dat laatste werd grotendeels bepaald door het verband met anale kankers (1,08/jaar). Er werd geen verband gevonden tussen NNRTI-gebruik en NADC (1,00/jaar). De toekomst moet uitwijzen of specifieke PI’s een relatie met kanker vertonen. “In dezelfde studie is eerder gekeken naar de verbanden met cardiovasculaire aandoeningen”, voegt

de Amsterdamse hoogleraar toe. “Daarbij werd ook een verband met het gebruik van sommige, maar niet elke PI gevonden. Je moet dan ook in het achterhoofd houden dat het gevonden verband tussen PI-gebruik en NADC mogelijk niet evenzeer geldt voor alle individuele middelen binnen deze klasse.”

Op één hoop Niet alleen de middelen uit eenzelfde klasse, maar ook de verschillende kankers zijn op een hoop gegooid, laat Reiss weten. “Bij voorkeur zou je willen kijken naar individuele tumortypen, omdat je anders heel generaliserend bezig bent. Maar dat is op dit moment nog niet mogelijk. Het zou best kunnen dat je studies zult moeten combineren om voldoende grote patiëntenaantallen te halen. Gezien al deze beperkingen zou ik dus zeker niet de PI’s als groep afraden. Dan zou je veel te veel op de feiten vooruit lopen. De huidige gegevens zouden nog geen therapeutische consequenties moeten hebben.”

Causaal verband? Door onderzoek naar de biologische mechanismen, kan worden vastgesteld of het gaat om alleen maar een correlatie of dat er sprake is van een aannemelijk causaal verband. De auteurs adviseren dan ook om nader onderzoek te doen naar de biologische mechanismen die mogelijk ten grondslag liggen aan het wisselende verband tussen cART-gebruik en een toe- of afgenomen risico op kanker. “Een puur speculatief mechanisme is het remmen van cytochroom p450”, besluit Reiss. “Het is bekend dat een groot deel van de PI’s dat doet. Maar dat is puur hypothetisch, dus niet gebaseerd op een reeks van experimenten.” Bruyand M, Ryom L, Shepherd L, et al. Cancer risk and use of protease inhibitor or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-based combination antiretroviral therapy: the d: a: d study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68:568-77.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Verkorte productinformatie Dificlir® 200 mg ▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl). Samenstelling: elke filmomhulde tablet bevat 200 mg fidaxomicine. Farmacotherapeutische groep: Antidiarreemiddelen, intestinale anti-inflammatoire/anti-infectiemiddelen, antibiotica, ATC-code: A07AA12. Therapeutische indicatie: Behandeling van Clostridium difficile-infecties (CDI), ook wel C. difficile-geassocieerde diarree (CDAD) bij volwassenen. Er dient rekening te worden gehouden met officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van antibacteriële middelen. Dosering en wijze van toediening: Dosering voor volwassenen en ouderen (≥ 65 jaar) is 200 mg (één tablet) tweemaal daags (om de 12 uur), oraal, gedurende 10 dagen. Dificlir kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Overgevoeligheidsreacties waaronder ernstige angio-oedeem zijn gerapporteerd. Indien er een ernstige allergische reactie met Dificlir optreedt dient het gebruik gestaakt te worden en passende maatregelen te worden genomen. Sommige patiënten met overgevoeligheidsreacties hebben een voorgeschiedinis van allergie voor macroliden gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bekende macrolidenallergie. Dificlir dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie, matig tot ernstig verminderde leverfunctie, pseudomembraneuze colitis, inflammatoire darmziekte en fulminante of levensbedreigende CDI. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Dificlir te vermijden tijdens de zwangerschap. Ondanks dat er geen effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen worden verwacht, kan een risico voor de pasgeborenen/ zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Dificlir moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld (zie volledige SPC). Interacties: Gelijktijdige toediening van potente P-gp-remmers waaronder ciclosporine, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, verapamil, dronedarone en amiodaron wordt niet aanbevolen. Dificlir is mogelijk een milde tot matige remmer van intestinaal P-gp. Bijwerkingen: Vaak: misselijkheid, braken, obstipatie. Soms: huiduitslag, pruritus, verminderde eetlust, duizeligheid, hoofdpijn, dysgeusie, opgezette buik, flatulentie, droge mond, verhoogd alanine-aminotransferase. Frequentie niet bekend: Overgevoeligheidsreacties (angio-oedeem, dyspneu). Dificlir is uitsluitend verkrijgbaar op recept. Volledige productinformatie op www.astellas.nl Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Tel.: 071-5455854 SPC 26 juni 2014 14-DIF-010 Referentie:1. DIFICLIR samenvatting van de Productkenmerken, juni 2014. 2. www.swab.nl

ASMY1415.v1 VPI 192x54.indd 2 19-12-14 09:53 Verkorte productinformatie Mycamine® 50 mg/100 mg (gebaseerd op SmPC van 18 december 2013) Samenstelling: Mycamine® 50 mg/100 mg poeder voor oplossing voor infusie (in natriumvorm). De toe te dienen hoeveelheid na reconstitutie is 10 mg/ml en 20 mg/ml, resp. (in natriumvorm). Farmacotherapeutische groep: Overige antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code: J02AX05. Therapeutische indicaties: Volwassenen, adolescenten ≥ 16 jaar en ouderen: Behandeling van invasieve candidiasis. Behandeling van oesofageale candidiasis bij patiënten voor wie intraveneuze therapie geschikt is. Profylaxe van Candida-infectie bij patiënten die allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie (absolute neutrofielentelling < 500 cellen/μl) lijden gedurende 10 dagen of langer. Kinderen (inclusief neonaten) en adolescenten < 16 jaar: Behandeling van invasieve candidiasis; Profylaxe van Candida-infectie bij patiënten die allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan of van wie wordt verwacht dat ze aan neutropenie lijden (absolute neutrofielentelling < 500 cellen/μl) gedurende 10 dagen of langer. Bij de beslissing Mycamine te gebruiken dient rekening gehouden te worden met het potentiële risico voor de ontwikkeling van levertumoren. Mycamine dient daarom uitsluitend te worden gebruikt als andere antifungale middelen niet in aanmerking komen. Dosering en wijze van toediening: Behandeling van invasieve candidiasis: 100 mg/dag bij lichaamsgewicht > 40 kg, 2 mg/kg/dag bij een lichaamsgewicht ≤ 40 kg. Als de patiënt in onvoldoende mate reageert, bv. indien de kweken positief blijven of de klinische toestand niet verbetert, dan mag de dosis worden verhoogd tot 200 mg/dag bij patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg of tot 4 mg/kg/dag bij patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg. Behandeling van oesofageale candidiasis: 150 mg/dag lichaamsgewicht > 40 kg, 3 mg/kg/dag bij een lichaamsgewicht ≤ 40 kg. Profylaxe van Candida-infectie: 50 mg/dag bij lichaamsgewicht > 40 kg, 1 mg/kg/dag bij een lichaamsgewicht ≤ 40 kg. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van micafungine bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere echinocandinen of voor één van de hulpstoffen. Zie de volledige SmPC. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Hepatische effecten: De ontwikkeling van foci van veranderde hepatocyten (FAH) en hepatocellulaire tumoren werd bij ratten waargenomen na een behandelperiode van 3 maanden of langer. De veronderstelde drempelwaarde voor tumorontwikkeling bij ratten ligt ongeveer in het bereik van de klinische blootstelling. De relevantie van deze bevindingen voor het therapeutisch gebruik bij patiënten kan niet worden uitgesloten. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd tijdens behandeling met micafungine. Om het risico op adaptieve regeneratie en mogelijk daaropvolgende levertumorvorming te minimaliseren, wordt vroegtijdig staken aanbevolen indien significante en persisterende verhoging van ALT/AST optreedt. De micafungine behandeling dient uitgevoerd te worden na een zorgvuldige bepaling van risico’s en voordelen met name bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen of chronische leverziekten die preneoplastische aandoeningen vertegenwoordigen, zoals gevorderde leverfibrose, cirrose, virale hepatitis, neonatale leverziekte of congenitale enzymdefecten, of bij het tegelijkertijd ondergaan van een behandeling met hepatotoxische en/of genotoxische eigenschappen. Er kunnen anafylactische/anafylactoïde reacties optreden, met inbegrip van shock. Bij het optreden van dergelijke reacties moet infusie van micafungine worden stopgezet en de juiste behandeling worden ingesteld. Exfoliatieve huidreacties zijn gemeld. Als patiënten huiduitslag ontwikkelen dan dienen zij nauwkeurig geobserveerd te worden en dient de behandeling met micafungine gestopt te worden als de laesies verergeren. In zeldzame gevallen is er hemolyse met inbegrip van acute intravasculaire hemolyse of hemolytische anemie gerapporteerd. In dit geval dient nauwlettend te worden gevolgd of er geen verslechtering optreedt en er dient een risico/baten analyse gedaan te worden van voortzetting van de therapie. Micafungine kan nierproblemen, nierfalen en afwijkende nierfunctietests veroorzaken. Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op verslechtering van de nierfunctie. Interacties: Micafungine bezit een gering vermogen tot interactie met geneesmiddelen die via CYP3A-gemedieerde routes worden gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van micafungine met amfotericine B-desoxycholaat is alleen toegestaan wanneer de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s, met een scherpe controle op mogelijke toxiciteit van amfotericine B-desoxycholaat. Patiënten die Mycamine in combinatie met sirolimus, nifedipine of itraconazol ontvangen, dienen te worden gecontroleerd op toxiciteit van sirolimus, nifedipine of itraconazol. Indien noodzakelijk moet de dosering van deze middelen worden verlaagd. Bijwerkingen: De volgende bijwerkingen deden zich vaak voor: leukopenie, neutropenie, anemie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hoofdpijn, flebitis, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, verhoogd bloedalkaline-fosfatase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd bilirubine in het bloed (inclusief hyperbilirubinemie), afwijkende leverfunctietest, uitslag, pyrexie, koude rillingen. Naast bovengenoemde bijwerkingen zijn bij kinderen tevens vaak thrombocytopenie, tachycardie, hypertensie, hypotensie, hyperbilirubinemie, hepatomegalie, acuut nierfalen en verhoogd bloedureum gemeld. Kinderen < 1 jaar toonden ongeveer 2 keer zo vaak een verhoogde ALT, AST en AP dan oudere kinderen. De volgende bijwerkingen kwamen soms voor: pancytopenie, trombocytopenie, eosinofilie, hypoalbuminemie, anafylactische/anafylactoïde reactie, overgevoeligheid, hyperhidrose, hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypofosfatemie, anorexia, slapeloosheid, angst, verwardheid, slaperigheid, tremor, duizeligheid, dysgeusie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, hypotensie, hypertensie, blozen, dyspneu, dyspepsie, obstipatie, leverinsufficiëntie, verhoogd gammaglutamyl-transferase, geelzucht, cholestase, hepatomegalie, hepatitis, urticaria, pruritus, erytheem, bloedcreatinine verhoogd, bloedureum verhoogd, verergerde nierinsufficiëntie, trombose op injectieplaats, infuusplaats ontsteking, injectieplaats pijn, perifeer oedeem, verhoogde bloedlactaatdehydrogenase. De volgende bijwerkingen kwamen zelden voor: hemolytische anemie en hemolyse. Van de volgende bijwerkingen kan de frequentie met de beschikbare gegevens niet worden bepaald: gedissemineerde intravasculaire stolling, shock, hepatocellulaire schade inclusief gevallen met dodelijke afloop, toxische huideruptie, erythema multiforme, het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, nierfunctie-stoornissen, acuut nierfalen. Afleverstatus: UR. Overige productinformatie: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Tel.: 071-5455854 Fax: 071-5455850. Referenties: 1. Aantal patiëntendagen berekend over aantal verkochte Kg (Bron: IMS Midas verkochte Kg - MAT 12 maanden sales 09/14)/gemiddelde dagdosering gedurende 14 aanbevolen behandelingen (bron: SmPC). Veronderstelde behandelduur is 14 dagen. 2. SmPC Mycamine december 2013 15-MYC-002

ASMY1502.v1 VPI 192x54 IDI.indd 1

MYCAMINE®

Korte berichten Bètalactamantibiotica bij longontsteking Patiënten met een longontsteking kunnen in eerste instantie worden behandeld met bètalactamantibiotica. Die zijn even effectief als een bètalactam-macrolidecombinatie of fluorochinolon-mono­ therapie, zo laat onderzoek van het UMC Utrecht zien. Bijkomend voordeel is dat bacteriën minder snel resistent worden bij gebruik van bètalactamantibiotica. De resultaten van de studie zijn begin april gepubliceerd in  NEJM. De onderzoekers vergeleken de drie verschillende behandel­strategieën bij ruim 2.200 patiënten en bekeken hoeveel patiënten na 90 dagen waren overleden. De sterfte was 9,0% in de bètalactam-groep, 11,1% in de bètalactam-macrolide-groep en 8,8% in de fluorchinolon-groep. Bij elke strategie werden patiënten gemiddeld zes dagen opgenomen in het ziekenhuis. De onderzoekers concluderen dan ook dat er geen verschil is in effectiviteit. UMCU, 2 april 2015

ESBL-producerende Enterobacteriaceae Ilse Overdevest beschrijft in haar proefschrift de uitdagingen van detectie en typering van ESBL‐producerende  Enterobacteriaceae, de prevalentie van kolonisatie in de Nederlandse bevolking en de mogelijke besmettingsbronnen voor infectie met ESBL‐producerende  Enterobacteriaceae  als groep, en van 025:ST131 Escherichia coli in het bijzonder. Ze concludeert dat screenings­ agars nuttig zijn bij het zoeken naar ESBL-bacteriën. Kolonisatie en infectie met ESBL‐producerende bacteriën zijn niet alleen een probleem binnen ziekenhuizen maar ook daarbuiten, zo blijkt uit een survey waarin feces van huisartspatiënten werden gescreend op ESBL. Hiervan bleek 10% positief. Dit kan deels worden verklaard door de aanwezigheid van ESBL in kippenvlees: 80% van het onderzochte kippenvlees bleek besmet. Stammen gevonden op kippenvlees zijn in veel opzichten vergelijkbaar met isolaten die mensen koloniseren. Vrije Universiteit, 3 april 2015

Subsidie voor onderzoek naar opsporing MRSA-bacterie De afdeling Radiologie van het LUMC heeft – samen met de afdeling BioNanotechnology van de Wageningen Universiteit – een Wetsussubsidie ontvangen voor onderzoek naar het opsporen van MRSA-bacteriën in het afvalwater van ziekenhuizen. Om de MRSA-bacteriën op te sporen worden multifunctionele nanodeeltjes ontwikkeld. Aan de hand van moleculaire herkenningsmechanismen moeten deze nanodeeltjes de MRSA-bacteriën kunnen identificeren. Wetsus is een centrum dat zich bezighoudt met kennis­ontwikkeling op het gebied van duurzame water­ behandelingstechnologie. De toe­ gekende subsidie bedraagt 200.000 euro. LUMC, 9 april 2015

micafungine

02-03-15 09:18

MEDIDACT | Infectieziekten  5

ROPA U E N I D TREER 14. 0 2 GEREGIS R E B OVEM L SINDS NINGEDIEND BIJ ZiN DOSSIER

BE THE

ONE WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

Up to 99% cure in HCV GT1 patients1,a,b - Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies1,3–5

99% completed regimens of up to 12 weeks1 - ≤ 1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events1

ONE pill, once a day1,c - The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients1,c

Albert Einstein used with permission of the HUJ/GreenLight.

a

b c

IFN free

RBV freec

PI free

HARVONI is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults. 99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks. 99% of patients completed regimens of up to 12 weeks.1 EASL define cure as SVR12. 2 HARVONI offers a single-tablet, ribavirin-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave. Date of preparation: January 2015

HAR/NL/15-01/PM/1018

EASL

EASL International Liver Congress 2015 Van 22 tot 26 april vond in Wenen de 50ste editie van de International Liver Congress (ILC) van de European Association for the Study of the Liver plaats. Hieronder vindt u een selectie van het belangrijkste congresnieuws. Een uitgebreider overzicht vindt u op de website van Medidact Infectieziekten (medidact.com/infectieziekten). Pol et al. lieten zien dat 12 weken sofosbuvir/ daclatasvir (SOF/DCV) niet alleen effectief is bij niet-cirrotische genotype 1 (GT1-)patiënten, maar ook bij cirrotische en eerder behandelde GT1-patiënten.1 In deze ‘real-world’-­ studie in 32 Franse centra kregen 409 hepatitis C (HCV)-patiënten met GT1-mono-infectie een combinatie van SOF 400 mg/d en DCV 60  mg/d zonder (n = 317) of met ribavirine (RBV, 1-1,2 g/d, n = 92). 78% had cirrose en 75% was eerder behandeld met peginterferon-­ ribavirine (PEG-IFN; n = 134) of PEG-IFN en een eerstegeneratieproteaseremmer (n = 173). De totale SVR4 bedroeg 85 en 95,1% na respectievelijk 12 of 24 weken SOF/DCV en 100 en 98,7% bij 12 en 24 weken SOF/DCV/RBV. De totale SVR12 bedroeg respectievelijk 84,9 en 93,4% na 12 of 24 weken SOF/DCV en 100 en 98,4% bij 12 en 24 weken SOF/DCV/RBV. Cirrotische patiënten bereikten SVR4 op SOF/ DCV van 76,5% (12 weken) en 94% (24 weken);

worden behandeld door monitoring en RBVdosisonderbreking voor 8/13 patiënten. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van aard en niemand staakte de studiemedicatie. Ook deden zich geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen voor en waren er geen klinisch significante veranderingen in markers voor lever- of nierfunctie. De RUBY-I-studie zal in de toekomst verder worden uitgebreid naar patiënten met cirrose.

DCV+SOF+RBV bij gevorderde cirrose/ recidief na transplantatie In de ALLY-1 fase III-studie werden 113 patiënten onderverdeeld in een pre-transplantatiecohort (n = 60 waarvan 40% behandelingsnaïef en 75% GT1) met gevorderde cirrose (Child-Pugh Class; CPC A: n = 12, CPC B: n = 32 en CPC C: n = 16) en een posttransplantatie­ cohort (n  =  53 waarvan 42% behandelingsnaïef en 77% GT1) die allen werden

Tijdens de studie kregen vier patiënten een transplantatie; alle vier bereikten SVR12

met 12 weken SOF/DCV/RBV was dit 100 en met 24 weken 98,3%. DE SVR4 voor niet-­ cirrotische patiënten was zowel bij 12 als bij 24 weken SOF/DCV en SOF/DCV/RBV 100%. Voor behandelingsnaïeve patiënten was de SVR4 na 12 weken SOF/DCV 87,1% en na 24 weken 88,7%. Met toevoeging van RBV steeg dit tot 100% voor zowel 12 als 24 weken. Bij eerder behandelde patiënten was SVR4 82,6% (12 weken) en 96,7% (24 weken) zonder RBV en 100% en 98,5% met 12 of 24 weken RBV.

3D±RBV bij GT1 met gevorderde nierziekte Vooralsnog zijn er weinig data over de veilig­ heid van interferonvrije DAA-regimes bij de behandeling van HCV-GT1-patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen of nierfalen. De eerste resultaten van de RUBY-I-studie demonstreren dat paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir (3D) bij deze populatie de viral load snel doet dalen en goed wordt verdragen.2 In de RUBY-I-studie kregen 20 behandelingsnaïeve niet-cirrotische patiënten met chronische HCV-GT1infectie en chronische nierziekte stadium 4 of 5 gedurende 12 weken behandeling met 3D met (GT1a-patiënten) of zonder RBV (GT1b-patiënten), met een 24-weekse postbehandelingsfollow-upperiode. 70% van de geïncludeerde patiënten was zwart en 15% van Latijns-Amerikaanse afkomst; daarnaast dialyseerde 65%. Per 10 april 2015 hadden 14/20 patiënten 12 weken 3D±RBV voltooid; 6/20 blijven op behandeling. Tot nu toe zijn er geen patiënten met virologisch falen; alle 10 patiënten die tot nu toe tot postbehandelingsweek 4 kwamen, bereikten SVR4. De SVR12 bedroeg 100%, al is de studie nog niet voltooid. Hemoglobinereducties konden

behandeld met 12 weken DCV+SOF+RBV. 3 In totaal bereikte 83% van de patiënten met gevorderde cirrose SVR12; dit was 94% bij de posttransplantatie­patiënten. Uitgesplitst naar genotype was de SVR12 voor pre-transplantatiepatiënten als volgt: GT1a 76%, GT1b 100%, GT2 80%, GT3 83%, GT4 100%. In het posttransplantatiecohort bedroeg de SVR12 97% bij GT1a, 90% bij GT1b, 91% bij GT3 en 100% bij GT6. Naar CPC was de SVR12 voor alle GT achtereenvolgens 92% bij CPC A, 94% bij CPC B en 56% bij CPC C. Tijdens de studie kregen vier patiënten een transplantatie; alle vier bereikten ze SVR12. Er deden zich geen sterfgevallen voor en de meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, vermoeidheid, anemie, diarree en misselijkheid. Er waren geen behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen. Eén patiënt uit de posttransplantatiegroep staakte alle behandeling na 31 dagen wegens hoofdpijn maar bereikte SVR12.

Acht weken LDV/SOF

46,7% en GT4 4,4%. Niemand had cirrose, 98% van de patiënten was behandelingsnaïef, en bij 86,7% was op baseline comorbiditeit aanwezig (16% depressie). Bij 100% van de patiënten met beschikbare respons op week 4 was de HCV-RNA niet-detecteerbaar; 100% van de patiënten met beschikbare SVR4 bereikte SVR4. 100% van de patiënten met beschikbare eind van de behandeling (EOT)-respons had een niet-detecteerbare HCV-RNA. De twee GT4-patiënten (één F1 en behandelingsnaïef en één F2 en eerder behandeld) in de studie bereikten een SVR4 van 100% wat tevens gold voor de F3-patiënten. Graad 3/4-bijwerkingen kwamen bij 2,2% van de patiënten voor; één patiënt rapporteerde een bijwerking die waarschijnlijk gerelateerd was aan LDV/SOF; geen enkele bijwerking leidde tot het staken van de behandeling.

LDV/SOF bij HCV-GT4 en -5 Hoewel HCV-GT4 verantwoordelijk wordt geacht voor 8-13% van alle chronische HCVinfecties wereldwijd en GT5 voor circa 1%, zijn er tot nu toe weinig data van de direct­ werkende antivirale middelen (DAA’s) bij GT4 en vooral bij GT5 HCV-infectie. Abergel et al. beschreven de veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit van LDV/SOF bij deze patiënten.5 Zowel behandelingsnaïeve als eerder behandelde patiënten met een chronische GT4 (n = 44) of GT5 (n = 41) HCV-infectie uit vijf Franse centra kregen 12 weken LDV/

SOF (90 mg/400 mg dagelijks). Van de GT4patiënten was 64% man, was 50% eerder behandeld, had 18% IL28B-CC en 23% gecompenseerde cirrose. Van de GT5-patiënten was 51% man, was 49% eerder behandeld, had 46% IL28B-CC en 22% gecompenseerde cirrose. 93% van de GT4-patiënten bereikte SVR12; bij de GT5-patiënten was dat 95%. De meest voorkomende bijwerkingen (waarvan de meeste mild tot matig) waren asthenie, hoofdpijn en vermoeidheid en leidden in geen enkel geval tot het staken van de behandeling. Er deden zich geen graad 3 of 4 klinische lababnormaliteiten voor.

3D±RBV bij eerder behandelde GT1patiënten Telaprevir (TPV)+PEG-IFN/RBV vormt nog vaak de standaardbehandeling voor chronische HCV-GT1-infectie, hoewel de effectiviteit bij behandelingservaren patiënten suboptimaal is, vooral bij eerdere non-responders. In fase III-studies hebben de IFN-vrije regimes 3D met en zonder RBV hoge effectiviteit en weinig staken van de behandeling wegens bijwerkingen aangetoond bij PEG-IFN/RBVervaren, chronische HCV-GT1-patiënten. In de MALACHITE-II-studie kregen 148 patiënten met HCV-GT1 die eerder recidief hadden op PEG-IFN/RBV, partiële responders en non-­responders zonder cirrose gedurende 12 weken ofwel 3D+RBV (n = 101) ofwel TPV+PEG-IFN/RBV met daarna PEG-IFN/

De resultaten van de eerste ‘real-world’-­ analyse van acht weken ledipasvir (LDV)/SOF laten zien dat deze behandeling zeer effectief en veilig is en goed wordt verdragen door behandelingsnaïeve patiënten met chronische HCV zonder cirrose.4 In de ION-3-studie was reeds aangetoond dat acht weken LDV/SOF niet inferieur was aan 12 weken bij behandelingsnaïeve GT1-patiënten zonder cirrose bij wie toevoeging van RBV geen extra voordeel bood. Deze analyse toonde de uitkomsten van de 45 patiënten die met een achtweeksregime LDV/SOF in Duitsland in de klinische praktijk worden behandeld. De mediane leeftijd bedroeg 51 jaar, 53,3% was man en allen waren van Kaukasische herkomst. De GT-verdeling was als volgt: GT1a 48,9%, GT1b

MEDIDACT | Infectieziekten  7

EASL RBV gedurende extra 12-36 weken (n = 47).6 GT1a-patiënten in de 3D+RBV-arm bereikten een SVR12 van 100 versus 57% voor TPV+PEGIFN/RBV; GT1b-patiënten op 3D+RBV hadden een SVR12 van 99 versus 68% voor TPV+PEGIFN/RBV. Patiënten met recidief bereikten een SVR12 van 96% op 3D+RBV versus 75% op TPV+PEG-IFN/RBV; voor partiële respons en non-responders waren de percentages respectievelijk 100 en 100% op 3D+RBV versus 75 en 57% voor TPV+PEG-IFN/RBV. De percentages (ernstige) bijwerkingen en bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling en RBV-dosisaanpassing, waren significant lager in de 3D+RBV-arm dan in de TPV+PEG-IFN/ RBV-arm. Dat gold ook voor de frequentie en ernst van RBV-geassocieerde bijwerkingen.

Prevalentie HBV en HCV bij ouderen De HBV- en HCV-prevalentie in Nederland is met 0,24% (chronische HBV) en 0,22% (chronische HCV) laag; bij eerstegeneratiemigranten ligt deze echter hoger. De prevalentie van HBsAg- en anti-HCV-positiviteit is in de Rotterdamstudie vastgesteld binnen een cohort dat vrijwel geheel uit blanke ouderen bestaat.7 In totaal werden 6.039 patiënten geïncludeerd (gemiddeld 69,5 jaar en 43,1% man). De mediane alanine-amino­ transferase (ALT) was 19 U/L; bij abdominale ultrasonografie bleek steatose aanwezig bij 35,6%. Mediane leverstijfheid (LS) (n = 4.287) was 4,8 kPa. In het totale cohort was 0,56% anti-HCV-positief; HBsAg-positiviteit werd bij 0,20% gezien. De prevalentie van positieve

virale serologie bij babyboomers (1945-1965; n = 2.639) bedroeg 0,38% voor HCV en 0,30% voor HBV. De gemiddelde leeftijd van de 45 deelnemers met een positieve virale serologie in het gehele cohort was 71,1 jaar (62,2% man versus 42,9% bij degenen zonder positieve virale serologie). Mediane ALT was 20 U/L, steatose was bij 40% aanwezig. De mediane LS (n = 31) was 5,6 kPa versus 4,8 kPa bij degenen zonder positieve virale serologie. Ten slotte had 6,5% LS ≥ 9,5 kP, was 6,8% niet-blank versus 4,8% in het totale cohort en had 22,2% van de deelnemers diabetes mellitus, terwijl de prevalentie in het totale cohort 12% bedroeg.

Cardiovasculaire mortaliteit na transplantatie Cardiovasculaire aandoeningen vormen de vierde doodsoorzaak na vijf jaar follow-up bij patiënten die een levertransplantatie hebben gekregen. D’Avola et al. analyseerden prospectief data van 1.819 ontvangers van levertransplantatie die in 15 Spaanse centra werden gevolgd en keken daarbij naar de belangrijkste doodsoorzaken vijf jaar na transplantatie.8 De totale vijfjaarsmortaliteit bedroeg 26,3% en de belangrijkste doodsoorzaken waren achtereenvolgens leverziekte (27,1%), kanker (20,1%), infectieziekten (16,3%) en cardiovasculaire ziekte (CV; 12,1%). De multivariate analyse identificeerde de volgende baseline voorspellende factoren voor vijfjaarsmortaliteit: leeftijd, hepatocellulair carcinoom (HCC), HCV, hyperlipidemie, insulineafhankelijke diabetes, hyperurikemie, chronisch nierfalen

en eerdere CV-events voor levertransplantatie. Leeftijd ten tijde van de transplantatie (HR 1,033; p = 0,033), chronisch nierfalen (HR 2,31), eerdere CV-events (HR 2,3; p = 0,023), hypercholesterolemie (HR 0,13; p = 0,048) en het gebruik van een mycofenolaatmofetil-vrij immunosuppressief regime (HR 2,36; p = 0,009) bleken de belangrijkste voorspellers voor CV-mortaliteit op vijf jaar.

Hiv beïnvloedt HCC-recidief niet Eerdere studies lieten conflicterende data zien met betrekking tot de invloed van hiv

op de overleving bij patiënten met HCC na levertransplantatie. Agüero et al. onderzochten tussen 2002-2014 de potentiële invloed hiervan bij 74 hiv-positieve en 222 hiv-­ negatieve patiënten die een levertransplantatie kregen wegens HCC.9 Het merendeel van de patiënten was man (86%) en 92% had hiv/HCV-co-infectie. Ten tijde van de levertransplantatie kreeg 96% van de hiv-positieve patiënten antiretrovirale behandeling en bij 935 was de hiv viral load < 50 kopieën/ml. Na een mediane follow-up van 46 maanden bleek bij 16% van de hiv-positieve patiënten

HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?

DAKLINZA. IN COMBINATIEBEHANDELING BIJ HEPATITIS C VANAF 1 MAART 2015 VERGOEDING! • Daklinza wordt 100% vergoed bij volwassen patiënten met - chronische hepatitis C-virusinfectie, genotype 1 en genotype 4 - ongeacht Metavir score (F0-F4) • Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, 1,2 orale behandeling mogelijk

BMSDA039 WT adv 258x193,5zs.indd 1

8 

MEDIDACT | Infectieziekten

02-03-15 17:18

EASL en bij 14% van de hiv-negatieve patiënten de tumor te zijn teruggekeerd. De waarschijnlijkheid van een recidief na 1, 3 en 5 jaar bij hiv-­positieve patiënten was respectievelijk 7; 17; en 20% versus 5; 11; en 19% bij hiv-negatieve patiënten. Microscopische vasculaire invasie was de enige factor voor zowel hiv-positieve als hiv-negatieve patiënten die onafhankelijk was geassocieerd met HCC-recidief. De overleving op 1, 3 en 5 jaar voor hiv-positieve patiënten was 87; 78; en 69% versus 89; 78; en 73% voor hiv-negatieve patiënten. HCV-infectie en de aanwezigheid van satellietnodulen waren de enige variabelen die onafhankelijk met mortaliteit waren geassocieerd.

EASL richtlijnen 2015 Tijdens de EASL werden de nieuwste richtlijnen voor de behandeling van HCV gepresenteerd.10 De belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de vorige versie zijn onder meer uitbreiding van het aantal behandelopties met nieuwe middelen en gewijzigde behandelduur. Hoewel de vorige richtlijnen dateren uit 2014, waren er destijds slechts drie DAA’s beschikbaar: SOF, SIM en DCV. Nu het arsenaal is uitgebreid met SOF/LDV, paritaprevir/ritonavir/ombitasvir (PTV/r/OBV) en dasabuvir (DSV) – PTV/r/OBV+DSV staan bekend als 3D – was aanpassing aan de veranderde klinische praktijk noodzakelijk. In onderstaande tabel staan de huidige behandelaanbevelingen voor de verschillende genotypes naar IFN-vrije of IFN-bevattende regimes. De behandelduur voor IFN-vrije therapie is in het algemeen 12 weken, al is voor sommige GT1-patiënten zonder cirrose 8 weken SOF/ LDV-RBV voldoende. Een van de weinige

IFN-vrije regimes

IFN-bevattende regimes

Behandeling

Genotype(s)

SOF+RBV

2 en 3

SOF/LDV+/-RBV

1, 4, 5 en 6

3D+/-RBV

1

SOF+SIM+/-RBV

1 en 4

SOF+DCV+/-RBV

Alle

PTV/r/OBV+/-RBV

4

PEG-IFN+RBV+SOF

Alle

PEG-IFN+RBV+SIM

1 en 4

Korte berichten Minder virusuitbraken door data science

10. De volledige EASL Clinical Practice Guidelines staan op: www.easl.eu/research/our-contributions/ clinical-practice-guidelines.

Data science is van groot belang bij het voorkomen van toekomstige virusuit­ braken, aldus informaticus Aske Plaat, die op 13 april is benoemd tot hoogleraar Data Science aan de Universiteit Leiden. We produceren voortdurend data, waardoor medische, bedrijfs- en overheids­ databases blijven groeien. Data science is volgens Plaat van steeds groter belang, onder meer voor de wereldwijde volksgezondheid. Hij liet de mogelijkheden en beperkingen van data science zien aan de hand van de recente ebola-uitbraak in West-Afrika. Volgens de WHO heeft het ontbreken van betrouwbare gegevens over besmettingen in hoge mate bijgedragen aan de ernst van deze uitbraak. Doordat het onduidelijk was waar het virus zich precies bevond, kon het zich lange tijd onopgemerkt verspreiden. Het is dan ook belangrijk dat regeringen en organisaties opener worden in het delen van gegevens, stelt Plaat. Zo kan data science de kans op toekomstige virus­ uitbraken verkleinen. Universiteit Leiden, 10 april 2015

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist

Buiktyfus en sepsis

*Hoewel GT1b moeilijker behandelbaar is dan GT1a, zijn de aanbevelingen voor beide populaties doorgaans hetzelfde.

regimes voor patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn 12 weken SOF+DCV+RBV (alle genotypes), 16-20 weken SOF+RBV (GT2 en -3) en 12 weken SOF+LDV+RBV (GT1, -4, -5 en -6). Ondanks deze nieuwe richtlijnen zijn de opties voor GT2- en -3-patiënten gering; tevens zijn er weinig data beschikbaar met betrekking tot GT5 en -6. Meer studies zijn dan ook nodig om ook deze populaties te kunnen bedienen met adequate therapie.

5. Abergel A, et al. Ledipasvir/sofosbuvir treatment results in high SVR rates in patients with chronic genotype 4 and 5 HCV infection. EASL 2015.

Referenties

9. Agüero F, et al. The HIV infection does not have impact on survival and tumor recurrence in hepatocellular carcinoma patients treated by liver transplantation. EASL 2015.

1. Pol S, et al. Safety and efficacy of the combination daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients from the French observational cohort ANRS CO22 HEPATHER. EASL 2015. 2. Pockros PJ, et al. Safety of ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir plus dasabuvir for treating HCV GT1 infection in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease: the RUBY-I-study. EASL 2015. 3. Poordad F, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV Patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: Phase 3 ALLY-1 study. EASL 2015. 4. Buggisch P, et al. Real-world effectiveness of ledipasvir/sofosbuvir 8 weeks chronic hepatitis C treatment. EASL 2015.

6. Dore G, et al. MALACHITE-II: Phase 3b trial of ombitasvir/ paritaprevir/r and dasabuvir + ribavirin or telaprevir + peginterferon/ribavirin in peginterferon/ ribavirin treatment-experienced adults with HCV Genotype 1. EASL 2015. 7. Plompen EP, et al. Low prevalence of positive viral serology for HBV and HCV among a general Dutch elderly population: results from the ROTTERDAM study. EASL 2015. 8. D’Avola D, et al. Long-term cardiovascular mortality after liver transplantation: analysis of risk factors. EASL 2015.

Lees alle EASLnieuwsberichten op de website Medidact Infectieziekten

Verkorte productinformatie Daklinza® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Daklinza filmomhulde tabletten bevatten daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg of 60 mg daclatasvir. Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14. Indicaties: Daklinza is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie bij volwassenen. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Daklinza en behandelduur (rubriek 4.2, 4.4 en 5.1). Dosering: De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder maaltijd. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. Speciale populaties: Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij ouderen (patiënten ≥ 65 jaar), patiënten met nierfunctiestoornis en patiënten met lichte (Child-Pugh A, score 5-6), matige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score ≥ 10) leverfunctiestoornis. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en P-glycoproteïnetransporter (p-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel Sint-Janskruid (Hypericum perforatum). Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Daklinza mag niet als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische HCV-infectie. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza is niet vastgesteld voor de behandeling van HCV-infectie bij pre-, peri- of post-levertransplantatiepatiënten of bij patiënten met een andere orgaantransplantatie, patiënten met gelijktijdige infectie met hiv of HBV en patiënten met gedecompenseerde cirrose. De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelschema bij patiënten met eerdere blootstelling aan een NS5A-remmer is niet vastgesteld. Genotype-specifieke activiteit: Vanwege beperkte ervaring in het gebruik van sofosbuvir in combinatie met Daklinza bij patiënten met genotype 1-infectie en gecompenseerde cirrose zijn er onzekerheden betreffende de meest geschikte manier om Daklinza te gebruiken (duur, rol van ribavirine) bij zulke patiënten. Vanwege beperkingen in het cruciale onderzoek blijven er veel onzekerheden bestaan betreffende de meest geschikte manier om Daklinza toe te passen bij de behandeling van genotype 2- en 3-infectie en hoe de behandeling aan te passen op basis van belangrijke factoren die mogelijk de virologische respons beïnvloeden. Hoewel het niet is onderzocht bij patiënten met genotype 4-infectie, is de verwachting dat de combinatie van Daklinza en sofosbuvir vergelijkbare activiteit vertoont bij genotype 4 als gezien bij genotype 1, gebaseerd op in vitro antivirale activiteit en beschikbare klinische gegevens met Daklinza in combinatie met peginterferon en ribavirine. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 5 en 6, en er kan geen behandelschema aanbevolen worden. Zwangerschap en anticonceptievereisten: Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na voltooien van de Daklinza behandeling. Ouderen: Klinische gegevens bij patiënten ≥ 65 jaar zijn beperkt. In klinische studies met Daklinza in combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine zijn geen verschillen in respons waargenomen tussen ouderen en jongere patiënten. Interacties met geneesmiddelen: Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties. Pediatrische patiënten: Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza: Daklinza bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: Daklinza in combinatie met sofosbuvir ± ribavirine: De meest gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Er werden geen bijwerkingen van graad 3 of 4 gemeld. Twee patiënten zijn gestopt wegens bijwerkingen, welke als niet-gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werden beschouwd. De volgende bijwerkingen werden vaak gemeld: verminderde eetlust, depressie, angst, slapeloosheid, duizeligheid, migraine, opvlieger, hoesten, dyspneu, inspanningskortademigheid, neusverstopping, anemie, diarree, bovenbuikpijn, constipatie, flatulentie, gastro-oesofageale refluxziekte, droge mond, braken, jeuk, droge huid, alopecia, huiduitslag, artralgie, spierpijn en prikkelbaarheid. Het veiligheids profiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Vergoedingsdossier ligt ter evaluatie bij ZiNL. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC september 2014. Referenties 1. SmPC Daklinza. 2. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-21.

1392NL15PR01169

Verkorte productinformatie Baraclude® Samenstelling: Baraclude filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 mg entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met: • gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum alanineaminotransferase (ALAT)- spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose • gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Het combineren van entecavir met een tweede antiviraal middel (zonder kruisresistentie tegen lamivudine of entecavir) moet bij voorkeur worden overwogen in plaats van entecavir monotherapie, bij de aanwezigheid van lamivudine-resistentie-mutaties. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige exacerbaties van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren. • Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie. • Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen. • Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Wanneer behandeling wordt gestart bij patiënten met een gedocumenteerde geschiedenis van lamivudine-resistente HBV dient bij voorkeur een combinatie van entecavir met een tweede antiviraal middel (zonder kruisresistentie tegen lamivudine of entecavir) te worden overwogen in plaats van entecavir monotherapie. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden eerder dan entecavir monotherapie. • Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden. • De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd • Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR. Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index.Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Product-kenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC januari 2014 Referenties: 1. Chang TT, Lai CL, Yoon SK et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51: 422-430. 2. Gish R, Jia JD, Locarnini S, Zoulim F. Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance. Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):341-53. 3. Chang TT, Liaw YF, Wu SS et al. Long term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histologic improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;52:886-893. 4. Manns MP, Akarca US, Chang TT et al. Long-term safety and tolerability of entecavir in patients with chronic hepatitis B in the rollover study ETV-901. Expert Opin Drug Saf. 2012; 11:361-8. 5. Baraclude® (entecavir) Samenvatting van de Productkenmerken. 686NL14PR06622-02

BMBA1402.v1 VPI [bij liggende adv].indd 1

Verkorte productinformatie Viekirax®

(jan 2015)

Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke of matige enzym-inductoren zijn, zoals: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze genotypes geïnfecteerd zijn. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt, moeten zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als hun partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol

15176/ABB - Bijsluiterteksten Exviera Viekirax 192x54.indd 1

moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine. Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800  mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en

19-08-14 11:58 werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: [email protected] Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Buiktyfus werd altijd gezien als een bacteriëmie zonder de klassieke verschijnselen van sepsis. Volgens promovenda Hanna de Jong kent buiktyfus echter wel degelijk dit soort verschijnselen, zoals hyperactivatie van de stollingscascade. Er circuleren allerlei lichaamseigen eiwitten die duiden op ernstige schade met de typische kenmerken van de pro-inflammatoire respons bij sepsis. Ook bij melioidosis ziet De Jong deze pro-inflammatoire respons terug. Ze stelt in haar proefschrift dat het eiwit S100A8/ A9 een mogelijk nieuw aangrijpingspunt is voor de behandeling van deze ziekte. De promovenda onderzocht de rol van gastheer-pathogeen-interacties bij buiktyfus en ter vergelijking ook bij andere invasieve Salmonella-infecties en melioidosis. Daarnaast heeft ze aanvullende studies gedaan gericht op de etiologie, epidemiologie en diagnostiek bij patiënten met buiktyfus in Bangladesh. AMC, 15 april 2015

Malariaparasiet overleeft zonder hemoglobine Wetenschappers van het LUMC hebben genetisch gemodificeerde malariaparasieten gemaakt die de enzymen missen om hemoglobine te kunnen afbreken, maar zich toch kunnen vermenigvuldigen. Dat lukt ze echter alleen in reticulo­ cyten, vermoedelijk omdat ze gebruikmaken van aminozuren die aanwezig zijn in deze cellen. De parasieten blijken dan ook resistent te zijn tegen medicijnen waarvan de werking berust op het verstoren van de hemoglobine-afbraak. De bevindingen zijn met name belangrijk voor het ontwikkelen van medicijnen tegen de parasieten Plasmodium vivax en P. ovale. LUMC, 5 mei 2015

12-05-15 11:31

MEDIDACT | Infectieziekten  9

EASL

Nieuwe interferonvrije keuze voor behandeling hepatitis C De stroomversnelling waar de behandeling van hepatitis C de laatste jaren in terecht is gekomen, heeft de keuzemogelijkheden voor de behandelaar fors uitgebreid. Sinds januari 2015 is de interferonvrije combinatie van AbbVie paritaprevir/ritonavir, ombitasvir (VIEKIRAX®) en dasabuvir (EXVIERA®)±ribavirine (RBV) geregistreerd in Europa. Het omvangrijke studieprogramma met deze 3D-therapie bij diverse patiëntenpopulaties biedt een degelijke ondersteuning bij de brede behandelkeuze. Een van de voordelen van AbbVie’s studieprogramma (zie tabel 1) met 3D, is dat het representatief is voor vrijwel elk land, zo stelt dr. R. (Rob) de Knegt (Erasmus MC, Rotterdam). “Dat komt doordat er grote, verschillende patiëntenpopulaties zijn onderzocht. Ook Nederlandse patiënten zijn in een groot aantal AbbVie-studies geïncludeerd – onder meer de SAPPHIRE-II-studie. Een ander pluspunt van het studieprogramma is dat de rol van RBV overal in is meegenomen.” Prof. dr. I.M. (Andy) Hoepelman (UMC Utrecht): “Het werkingsmechanisme van 3D (zie tabel 2) richt zich op alle mogelijke bekende of beschikbare aangrijpingspunten van het virus waardoor het een heel krachtig regime lijkt. De meeste patiënten hebben GT1a, maar ook andere genotypen komen aan bod.”

Overleving Hoe interessant SVR voor het vaststellen van effectiviteit ook is, het zegt echter niets over overleving, aldus de Knegt. “Daarvoor moet je kijken naar de parameters over langere

termijn. Neemt fibrose of cirrose af, stijgt de levensverwachting, zien we minder hepatocellulair carcinoom en levergerelateerde complicaties? Van PEG-IFN/RBV weten we dat dit zo is; de verwachting is dat het voor 3D eveneens aantoonbaar zal zijn. Dat kost echter tijd – gemiddeld zo’n 5-10 jaar – maar de verschillende niet-invasieve (surrogaat) markers van leverfunctie en fibrose (gemeten met behulp van FibroScan en FibroTest in de TURQUOISE-II-studie na behandeling met 3D+RBV) suggereren dat 3D hier gunstige

perspectieven biedt.12 De Knegt is ervan overtuigd dat de sterfte aan virale hepatitis uiteindelijk afneemt en de transplantatie­ centra minder levertransplantaties vanwege HCV zullen uitvoeren. Daarbij gaat het niet alleen om harde eindpunten; tevens is van belang dat de kwaliteit van leven wordt meegenomen in het totale beeld: “Voelen mensen zich beter, nemen ze bijvoorbeeld weer deel aan het arbeidsproces? Waar we in Nederland echt naar uitkijken is een registratiesysteem voor virale hepatitis waar alle patiënten in

Be sure.

Resistentie

Omdat iedere patiënt telt.

3D laat in de meeste studies een hoge SVR van 95%+ zien. De vraag is altijd hoe belangrijk resistentie daarbij is, aldus Hoepelman. “In de studie van Krishnan et al.11 naar behandelingsgerelateerde resistentiegeassocieerde varianten bij HCV-patiënten die zijn behandeld met 3D±RBV, blijft een aantal resistentievarianten weliswaar langdurig aanwezig, maar uiteindelijk is het succespercentage hoog. Dat werpt de vraag op wat de relevantie van deze resistentievarianten is; was de SVR 50%, dan is dat evident, maar bij een dergelijk hoge SVR is dat uiteraard veel minder het geval. Overigens wordt de echte betekenis duidelijk bij de zeer ingewikkelde patiënten; uit de resultaten bij dergelijke populaties valt af te leiden wat de effecten zijn. Time will tell.”

Waar we in Nederland echt naar uitkijken is een registratiesysteem voor virale hepatitis

Viekirax & Exviera bieden dankzij het 3-voudige werkingsmechanisme hoge zekerheid voor uw GT1- en GT4-patiënten: - 94-100% SVR12 bij aanbevolen regime1-2 - 0,0-0,2% uitval door medicatiegerelateerde bijwerkingen1-2 - Uitgebreid onderzocht bij alle patiëntenpopulaties1-2

Indicatie: Viekirax & Exviera zijn geïndiceerd i.c.m. andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Zie voor de SmPC’s en referenties elders in deze uitgave.

15176/ABB - Advertentie 192x271,5mm.indd 1

10  

MEDIDACT | Infectieziekten

NL/3DHCV/0515/0479

De Knegt wijst erop dat de uitkomsten bij ‘real life’-patiënten doorgaans wat lager liggen dan in de studies: “Er vindt vermoedelijk een zekere patiëntenselectie plaats waardoor ook minder geschikte patiënten in de ‘real world’ worden behandeld.” Een bijzondere groep vormen de patiënten met HCV/hiv-co-infectie; deze worden nu in de richtlijnen beschouwd als HCV-monoinfectiepatiënten. “Enerzijds dankzij de enorm hoge kwaliteit van de hiv-remmers, anderzijds door de eveneens zeer goede anti-HCV-behandelopties,” aldus de Knegt. Voor de inclusie in studies zal de aanwezigheid van hiv-infectie waarschijnlijk niet meer uitmaken, al blijft het zaak om alert te blijven op interacties met antiretrovirale combinatietherapie, aldus Hoepelman.

13-05-15 13:56

EASL Tabel 2. Drievoudig werkingsmechanisme VIEKIRAX EN EXVIERA13,14

Tabel 1. Overzicht klinisch programma ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir1-16

VIEKIRAX bestaat uit de fixed-dose combinatie van:

Registratiestudies

1. ombitasvir 25 mg (een NS5A-remmer) 2. paritaprevir 150 mg (een NS3/4A-proteaseremmer)/ritonavir 100 mg

Klinische studie(s)

Patiënten­populatie

Behandeling

Behandelduur

PEARL-II PEARL-III2

Genotype 1b, zonder cirrose

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir+ dasabuvir ± ribavirine

12 weken

TURQUOISE-II3

Genotype 1b, met gecompenseerde cirrose

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + ribavirine

12 weken

SAPPHIRE-I4 SAPPHIRE-II5 PEARL-IV2

Genotype 1a, zonder cirrose

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir ± ribavirine

12 weken

TURQUOISE-II3

Genotype 1a, met gecompenseerde cirrose

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + ribavirine

24 weken

CORAL-I6

Genotype 1, postlevertransplantatie

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + ribavirine

24 weken

PEARL-I7

Genotype 4,zonder cirrose

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir ± ribavirine

12 weken

TURQUOISE-I8

Genotype 1- + hiv-1co-infectiepatiënten

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + ribavirine

12 & 24 weken

AGATE-I9 M14-25010

Genotype 4, met gecompenseerde cirrose

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + ribavirine

24 weken

EXVIERA bestaat uit:

1

1. dasabuvir 250 mg (een non-nucleoside NS5B-polymeraseremmer) Dankzij deze combinatie van drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen bestrijdt deze therapie het hepatitis C-virus in meerdere fases van de virale levenscyclus.

staan met de behandeling(en) die ze wel of niet hebben gehad en wat de resultaten zijn. Daardoor zien we wat we doen en kunnen we snel data herleiden. Momenteel loopt er een pilot tussen het AMC, Groningen, Leiden en Rotterdam waarvan binnenkort de eerste resultaten worden verwacht. Waarschijnlijk zal de uiteindelijke coördinatie hiervan in handen komen van het RIVM en/of SHM (Stichting HIV Monitoring); het is te hopen dat zij het systeem van de pilot volledig zullen over­ nemen. Kwaliteit-van-leven-studies horen daar ook bij: wat men daaronder verstaat is namelijk per land verschillend. Belangrijk genoeg dus om voor de Nederlandse situatie in kaart te brengen.”

die het krijgt vanuit de beroepsverenigingen van internisten en MDL-artsen, farmaceutische industrie en het RIVM. Concluderend stelt Hoepelman dat dankzij de nieuwste ontwikkelingen op therapeutisch gebied de keuze in de HCV-behandeling gemakkelijker is geworden, al wijst hij erop dat ervaring essentieel is: “Je kunt niet af en toe een patiënt behandelen, gedegen ervaring in grote centra is cruciaal. Ik zie hier dan ook een duidelijke en groter wordende rol weggelegd voor de hepatitisexpertisecentra.” Literatuur opvraagbaar via [email protected] Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist

Registratiesysteem Het belang van een dergelijk registratie­ systeem blijkt uit de brede ondersteuning

Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van AbbVie

Een hoopgevend eerste signaal Tijdens de EASL in Wenen ging veel aandacht uit naar de resultaten van diverse studies met de combinatie paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir (3D)±ribavirine (RBV). Niet alleen de ‘gemiddelde’ HCV-genotype (GT-)1-patiënt, maar ook de gecompliceerde patiënten kwamen hierbij aan bod, zoals bleek uit de RUBY-I-studie. De eerste resultaten van de RUBY-I-studie – waarin behandelingsnaïeve niet-cirrotische patiënten met chronische HCV-GT1-infectie en chronische nierziekte (CKD) stadium 4 of 5 met ernstige nierfunctiestoornissen gedurende 12 weken 3D±RBV kregen – stemmen tot optimisme. De behandeling lijkt niet alleen effectief, maar ook de bijwerkingen geven vooralsnog geen reden tot ongerustheid, vindt prof. dr. Joost Drenth (Radboudumc): “Deze combinatie lijkt veilig te zijn; de toxiciteit die wordt gezien lijkt vooral afkomstig van RBV.” Drenth wijst erop dat er echter een (geringe) daling van het hemoglobine optreedt bij de 3D-combinatie, ondanks het feit dat een aantal van de patiënten in de studie EPO heeft gekregen. Daarnaast ziet hij een belangrijk voordeel in het gegeven dat deze middelen gegeven kunnen worden bij ernstig nierfunctieverlies. In de toekomst zal de RUBY-I worden uitgebreid met cirrose­ patiënten. “Hoopgevend”, aldus Drenth. “Wat

Verkorte productinformatie Exviera®

(jan 2015)

Naam en samenstelling: Exviera 250 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfibrozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als vrouwen die zwanger kunnen worden dasabuvir in combinatie met ribavirine gebruiken, moeten zowel zij als hun mannelijke partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een

15176/ABB - Bijsluiterteksten Exviera Viekirax 192x54.indd 2

hieruit naar voren is gekomen, is een eerste signaal. HCV-patiënten met nierinsufficiëntie zijn een moeilijk behandelbare groep waar je als behandelaar echt zorgvuldig moet zoeken naar een geschikte therapie. Tot nu toe behandelden we deze patiënten met peginterferon (PEG-IFN; al is dat het laatste anderhalf jaar niet meer gebeurd). Deze resultaten geven enige richting, al moet je bedenken dat het aantal patiënten binnen dit onderzoek te beperkt is om harde uitspraken te kunnen doen. Tot nu toe wijst alles in de richting dat deze therapie veilig kan worden gebruikt.” Twee andere studies waarin 3D de hoofdrol vervulde, waren MALACHITE-I en -II waarin behandelingsnaïeve en eerder behandelde HCV-GT1-patiënten 12 weken 3D±RBV kregen, wat werd vergeleken met een oude behandeling: 12 weken telaprevir (TPV) en respectievelijk 24-48 weken PEG-IFN/RBV en 12-36 weken PEG-IFN/RBV. Patiënten op 3D

arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunc-

bereikten in beide studies een hoge SVR12 van 95%+ die we kennen uit andere studies, aldus Drenth. “De vrij lage SVR12 van TPV, zo tussen de 83 en 85%, was te verwachten,” stelt hij. “Eigen onderzoek dat in 2010 is gepubliceerd in Gastroenterology1 liet eenzelfde beeld zien.” Drenth voegt daaraan toe dat de eerstegeneratie­ proteaseremmers, zoals boceprevir en TPV, een ongunstig

tiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5B-gen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www. lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: [email protected] Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

bijwerkingenprofiel hadden waardoor ze in ons land niet of nauwelijks meer worden gebruikt. Wat betreft de patiëntenselectie merkt hij op dat deze niet geheel representatief is voor de Nederlandse situatie: “80% van de patiënten in MALACHITE-I heeft F0-F1. Nederlandse patiënten hebben echter aanzienlijk meer fibrose; het overgrote deel heeft F3 of F4 en slechts een gering aantal valt in de categorie F0-F2. Ook lopen de leeftijden uit elkaar. De gemiddelde Nederlandse HCV-patiënt is 55 jaar, hier was dat 46 jaar. Dat maakt de vergelijking met de Nederlandse situatie natuurlijk lastiger.”

Referentie 1. Marcellin P, Forns X, Goeser T, et al. Telaprevir is effective given every 8 or 12 hours with ribavirin and peginterferon alfa-2a or -2b to patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2011;140:459-68.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van AbbVie

Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015;

12-05-15 11:31

MEDIDACT | Infectieziekten  11

Arts in het vliegtuig

Verantwoordelijkheid van de arts in het vliegtuig Door een toename van het aantal luchtreizigers, hun leeftijd en de duur van vluchten, neemt de kans toe om als arts in de rol van hulpverlener te worden geconfronteerd met een medisch probleem in een vliegtuig. Voor veel artsen betekent die situatie een stressvol moment. Je wordt immers op een onverwacht ogenblik op een dwingende wijze geconfronteerd met een probleem dat je competentie wellicht te boven gaat. Dit commentaar gaat in op die zaken waarmee een arts tijdens een passagiersvlucht kan worden geconfronteerd en op diens verantwoordelijkheid daarbij. Omvang van het probleem Hoe vaak zich medische problemen voordoen in vliegtuigen is niet goed bekend; de cijfers lopen uiteen van eenmaal bij 10.000 tot eenmaal bij 40.000 passagiers. Uiteindelijk verloopt 3% van de medische problemen fataal. De helft heeft een cardiale oorzaak. Anno 2015 overlijden zodoende jaarlijks ongeveer 1.000 mensen na een incident in het vliegtuig. Een wereldwijd registratiesysteem ontbreekt; Air France-KLM registreert en adviseert zelf via de eigen dienst. Welke aandoeningen zich het meeste voordoen is evenmin goed bekend. Uit de grootste studie van serieuze spoedgevallen op hoogte blijkt dat cardiale oorzaken het meest voorkomen (20%), gevolgd door gastro-intestinale oorzaken (15%). Neurologische en pulmonale oorzaken vormen ongeveer 8%.1 Traumatische oorzaken (koffers uit bagagerekken, turbulentie en geweldsincidenten door dronken­ schap) vormen samen 10%. Vasovagale collaps komt veel vaker voor (40%), maar doordat het cabinepersoneel de eenvoudige problemen signaleert en behandelt (ruim 75% van alle gevallen) is er onderrapportage in studies over de meest voorkomende medische problemen. Eén op tien consultaties betreft een kind. Trombosebenen, ook wel het ‘economy class syndrome’ genoemd, leiden vaak pas tot klachten na afloop van de vlucht.

Medicatie voor behandeling van problemen als hyper- en hypoglykemie, paniekaanvallen, hart- en luchtwegproblemen maar ook voor allergische reacties (pinda’s!) is meestal in maximaal 1-2 doses aanwezig. Vaak zijn ook

een beademingsballon, spuiten en infusen aanwezig. Critici menen dat dit te weinig is. De inhoud is bedoeld voor de dokter met enige spoedeisendehulp-ervaring en voldoet waarschijnlijk niet aan alle eisen die een anesthesist eraan zou stellen. Het aanvullen en onderhouden van de kit is belangrijk maar niet verplicht binnen een omschreven afzienbare termijn. Bij take off kunnen belangrijke items dus ontbreken. Sinds 2004 is wel bij de meeste commerciële luchtvaartmaatschappijen een automatische externe defibrillator (AED) aan boord. Voor de hulpverlener is het van belang dat

men ook over een mondbeademings­masker kan beschikken. De meeste luchtvaartmaatschappijen hebben een ondersteuningsdienst waarmee 24 uur medisch overleg via radiocontact mogelijk is.3 Binnen de KLM fungeert Flight Dispatch, de organisatie die voorafgaand aan en tijdens de vlucht ook eventuele medische problemen kan signaleren en de eigen KLM-dokter kan raadplegen.

Beroepsaansprakelijkheid Veel collega’s zijn niet op de hoogte van hun rechten en plichten tijdens het vliegen, blijkt

Search less, and...

Verantwoordelijkheid luchtvaartmaatschappij Een commerciële luchtvaartmaatschappij mag geen passagiers weigeren op grond van een handicap. Een maatschappij kan echter wel iemand weigeren als vermoed wordt dat hij of zij niet fit genoeg is om een luchtreis te maken. Vliegen is volgens de wetgeving alleen gecontra-indiceerd indien de medische conditie verslechtert door cabinedruk­verandering en/of optredende hypoxie. Bij de inschatting hiervan wordt gebruikgemaakt van een aantal lijsten. Daarop staan onder andere recente operaties, zwangerschap ≥ 35 weken, cardiale en neurologische problematiek. Een standaardtest voor het bepalen van fitheid voor vliegen is het vermogen om 50 meter te lopen of een trap te beklimmen zonder klachten.2 Het is niet bekend of deze test ooit is uitgevoerd met dit doel. De gezagvoerder vraagt pas om een arts wanneer het cabinepersoneel het medische probleem zelf niet kan oplossen. Na diens consultatie en advies moet de gezagvoerder beslissen om door te vliegen of te landen op een dichtbijgelegen vliegveld met een ziekenhuis in de nabijheid. In 3% van de gevallen wordt de bestemming veranderd, bijna altijd door cardiale oorzaken. Kosten: 3.000-100.000 euro.

De medische kit In de Verenigde Staten is de kit sinds 1986 verplicht bij vluchten met meer dan 30 passagiers die langer dan 60 minuten duren.2 De inhoud hiervan kan sterk verschillen.

12  

MEDIDACT | Infectieziekten

medidact.com/infectieziekten Medidact Infectieziekten houdt u op de hoogte van belangrijk vak- en congresnieuws Registreer nu en Medidact doneert €5,- aan een fonds naar keuze

13-valent pneumokokkenvaccin uit onderzoek. De kans dat op een vlucht een arts aanwezig is, is 64-75%. Ondanks mogelijk aarzelen, twijfels aan competentie en werkomstandigheden (de adipeuze patiënt in middelste stoel; achter­grondlawaai waardoor een stethoscoop niet bruikbaar is en gebrekkige belichting in cabines) blijkt 79% van de gestelde diagnoses achteraf correct. Na de eerste interventie treedt bij 60% van de patiënten een duidelijke verbetering op.2,3 De geldende wet is meestal die van het land waar het vliegtuig staat geregistreerd. Aan de grond geldt meestal die van het land waar het toestel staat. In de Verenigde Staten, Engeland en Canada bestaat er voor artsen geen verplichting voor het verlenen van zorg, of er moet al sprake zijn van een reeds bestaande arts-patiëntrelatie. In Australië en een aantal Europese landen, waaronder Nederland (artikel 450 Wetboek van Strafrecht) bestaat deze verplichting wel in situaties waarbij er kans is op levensgevaar. Een straf wegens nagelaten van behandeling is echter nooit opgelegd. De behoefte aan aansprakelijkheidsbeperking heeft in 1998 in de Verenigde Staten en indirect bij ons geleid tot zogenoemde ‘Good Samaritan Laws’. Op basis van deze wetgeving is ook de enige tuchtzaak in de Verenigde Staten destijds geseponeerd. Medische claims van passagiers zijn voornamelijk tegen de luchtvaartmaatschappijen gericht. Bij zeer grove nalatigheid kan de luchtvaartmaatschappij wel een tegenclaim richten tegen de behandelaar. Veel

luchtvaartmaatschappijen nemen de aansprakelijkheid van de arts over en stellen hiervoor desgevraagd een schrijven ter beschikking. Een voorwaarde hierbij is wel dat de arts tijdens of na de behandeling niets eist en dus geen geldelijke vergoeding of compensatie accepteert van de geholpen patiënt.4 In het Europese luchtruim is het noodzakelijk dat de dokter ‘bewijst’ dat hij gekwalificeerd is voordat de kit wordt geopend. Veel vliegtuigmaatschappijen zien interveniëren van de hulpverlener als een aanvulling op de mogelijke diagnose die al door het getrainde cabinepersoneel is gesteld. De behandeling moet idealiter in samenspraak/overleg met personeel en eventueel na ruggespraak met de ondersteuningsdienst op de grond worden uitgevoerd. De hulpverlener dient zich dus niet in de positie van hoofd­behandelaar te manoeuvreren. Uiteindelijk gaat het erom een beleid te voeren dat anderen in dezelfde situatie ook zouden hebben gedaan. De arts-­ microbioloog die niet geschoold is in reanimeren moet niet op grote hoogte zichzelf ineens bekwaam achten een intubatie te verrichten. Een gezagvoerder is in privaatrechtelijke zin verantwoordelijk voor het welzijn aan boord, maar niet voor de verslechtering van de medische conditie van zijn passagiers of er moet een zeer duidelijke causale relatie zijn met de vlucht. De ontstane situatie maakt het voor een gezagvoerder wel moeilijk om van een vreemde de medische competenties in te schatten. Daarom is het van belang duidelijk

kenbaar te maken waar je kennis en kunde ligt en wat je beperkingen zijn.

of een ‘in-flight dokter’ mee te nemen, steeds actueler geworden.

Tot slot

Literatuur opvraagbaar via [email protected]

De huidige situatie is onbevredigend: de kans op medische noodsituaties in een vliegtuig wordt steeds groter. Daarbij dient een belangrijk deel van de oplossing en/of behandeling te komen van de kant van toevallig aanwezige, vaak slecht op hun taak toegeruste artsen. Met de komst van alsmaar grotere vliegtuigen (Airbus A380) is de discussie om cabinepersoneel met een verpleegkundige achtergrond

Dit artikel is eerder gepubliceerd in Ned Tijdschrift voor KNO 2014;4:169-71 en met toestemming van de auteur herplaatst. Dr. R.J.H. Ensink, KNO-arts, Gelre Ziekenhuizen, Zutphen

13-valent pneumokokkenvaccin beschermt tegen pneumonie bij ouderen Het 13-valente pneumokokkenvaccin (PCV13) is bij 65-plussers effectief tegen buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie en invasieve pneumokokkenziekte veroorzaakt door de 13 vaccinserotypen. Dat concluderen Marc Bonten en collega’s van het UMC Utrecht in de New England Journal of Medicine. Hoewel geconjugeerde pneumokokkenvaccins effectief zijn tegen pneumokokkenziekte bij kinderen, is er minder bekend over de effectiviteit tegen buiten het ziekenhuis opgelopen pneumokokkenpneumonie bij ouderen. In deze gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde trial waaraan bijna 85.000 65-plussers deelnamen, evalueerden Bonten en collega’s de effectiviteit van PCV13 tegen een eerste episode van vaccinserotype-­ gerelateerde buiten het ziekenhuis opgelopen pneumokokkenpneumonie, niet-bacteriëmische 

en niet-invasieve buiten het ziekenhuis opgelopen pneumokokkenpneumonie en invasieve pneumokokkenziekte. Patiënten werden tussen september 2008 en januari 2010 geïncludeerd op 101 plekken in Nederland; de registratie van pneumonie en invasieve pneumokokkenziekte vond plaats tot augustus 2013.

Bij 49  personen in de PCV13-groep en 90 personen in de placebogroep was sprake van pneumokokkenpneumonie veroorzaakt door een vaccinserotype (effectiviteit 45,6%; 95,2%BI 21,8-62,5; p < 0,001). Voor niet-bacteriëmische en niet-invasieve pneumokokkenpneumonie veroorzaakt door de vaccinserotypen ging het om respectievelijk 33 en 60 personen (effectiviteit 45,0%; 95,2%-BI 14,2-65,3; p < 0,007) en invasieve pneumokokkenziekte door een vaccinserotype werd bij respectievelijk 7 en 28 personen gedocumenteerd (effectiviteit 75,0%; 95%-BI 41,4-90,8; p < 0,001).

Vaccinserotypen

Alle serotypen

Tijdens de studieperiode werden 3.232 ziekenhuisbezoeken voor pneumonie of invasieve pneumokokkenziekte geregistreerd.

De effectiviteit hield aan tijdens de gemiddelde follow-upperiode van bijna vier jaar. In de gemodificeerde ‘intention to treat’-analyse

Test at Baseline so You Know Your Patient’s HLA-B*5701 Status When You Need It

werd een vergelijkbare effectiviteit geobserveerd (respectievelijk 37,7; 41,1 en 75,8%). De effectiviteit van het vaccin was niet significant voor buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (alle serotypen): 747 personen in de PCV13-groep en 787 personen in de placebo­ groep (effectiviteit 5,1%; 95%-BI -5,1-14,2; p = 0,32). Het aantal ernstige bijwerkingen en doden was vergelijkbaar in de twee groepen. Er werden echter meer lokale reacties gezien in de PCV13-groep. Bonten MJ, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med. 2015;372:1114-25.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

BE PREPARED. BE INFORMED. BE PROACTIVE.

©2015 ViiV Healthcare group of companies All rights reserved. Prod. Oct 2014, NL/HIV/14/0014(1), Exp. Oct. 2016

MEDIDACT | Infectieziekten  13

DAHHS-studie

Combinatiebehandeling met boceprevir effectief bij hiv-positieve mannen met acute HCV

Behandeling in DAHHS-studie meest optimaal De Nederlandse DAHHS-studie laat zien dat bij de behandeling van acute hepatitis C 12 weken boceprevir plus peginterferon en ribavirine minstens vergelijkbare resultaten geeft als de huidige standaardbehandeling van 24 weken peginterferon plus ribavirine. “Zolang de interferonvrije behandeling nog niet beschikbaar is, is dit voor veel patiënten de beste behandeling”, aldus onderzoekers Bart Rijnders en Bas Hullegie uit het Erasmus MC te Rotterdam.

De komst van nieuwe direct antivirale middelen heeft bij de behandeling van chronische hepatitis C geleid tot aanpassing van de standaardbehandeling en deze zal in de nabije toekomst hoogstwaarschijnlijk nog verder evolueren. Bij de behandeling van acute hepatitis C is echter nog veel minder bekend over de werkzaamheid van de nieuwe middelen “Over de echt nieuwe middelen zoals sofosbuvir, simeprevir en daclatasvir is wat dit betreft nog niets bekend” stelt internist-infectioloog Bart Rijnders, hoofdonderzoeker van

gehalveerd kan worden. De DAHHS is de eerste grote studie die dit bevestigt.” De DAHHS-studie liep afgelopen jaar in 10 hiv-centra en includeerde 65 hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen, een groep waarbij al geruime tijd sprake is van een wereldwijde epidemie van acute hepatitis C. “Verspreid over het hele land hebben we hiv-positieve mannen geïncludeerd”, vertelt onderzoeker Bas Hullegie. “Hen hebben we 12 weken behandeld met boceprevir, pegin-

LEVIEN WILLEMSE

DAHHS is de eerste grote studie die bevestigt dat de behandelduur gehalveerd kan worden de DAHHS. “En over boceprevir en telaprevir, die enige jaren beschikbaar zijn, zijn slechts zeer beperkt data beschikbaar. Er was alleen een kleine studie met telaprevir die deed vermoeden dat het toevoegen hiervan een goed effect gaf en dat de behandelduur hierdoor

terferon en ribavirine. Normaalgesproken is er hierbij een lead-in met peginterferon en ribavirine gedurende vier weken, maar wij zijn vanaf dag één gestart met de drie middelen. Vervolgens volgden we patiënten tot 24 weken na het einde van de behandeling.”

S.J. Hullegie, arts-onderzoeker, Erasmus MC Rotterdam

Productinformatie: zie elders in deze uitgave. 15-MYC-002

STRIKE!

Mycamine®, wereldwijd de meest voorgeschreven echinocandine!1 • • • •

Behoeft geen oplaaddosis2 Geschikt voor alle leeftijden (0-99)2 Geen specifieke bewaarcondities nodig2 Gering vermogen tot interactie met geneesmiddelen die via de CYP3A route worden gemetaboliseerd2

MYCAMINE® micafungine

ASMY1502.v3 ADV258x193 IDI.indd 1

14  

MEDIDACT | Infectieziekten

02-03-15 09:14

DAHHS-studie Behandelduur halveren De eerste resultaten van de studie werden begin dit jaar op een Amerikaans congres gepresenteerd, en recent zijn op het International Liver Congres van de EASL geüpdatete uitkomsten bekendgemaakt. Deze lieten zien dat 12 weken na het einde van de therapie 80% van de patiënten RNA-negatief bleef en dus genezen was. Bij patiënten met een rapid viral response na vier weken was het genezingspercentage 12 weken na het beëindigen van de behandeling 97%. Dit betekent voor patiënten een aanzienlijke verbetering, stelt Rijnders. “Bij de behandeling van acute hepatitis C

is er al meer dan 10 jaar niets veranderd. De meeste patiënten, ook hiv-positieve mannen, moesten worden behandeld met interferon gedurende minstens 24 weken en dat gaat gepaard met veel bijwerkingen. Dat je dit naar 12 weken kunt terugbrengen, is winst.” Verder lijkt het genezingspercentage van de onderzochte behandeling minstens vergelijkbaar met dat bij 24 weken peginterferon en ribavirine. “In de literatuur schommelt het genezingspercentage hiervan tussen de 60 en de 75%. Een genezingspercentage van 80% is dus zeker niet slechter”, aldus Rijnders.

DAHHS 2 De Dutch Acute HCV in HIV Study (DAHHS) was een investigator-initiated onderzoek waaraan tien Nederlandse hiv-centra participeerden. Het onderzoek verliep door de goede samenwerking zeer voorspoedig en laat zien dat dit soort onderzoeksverbanden vruchtbare resultaten kunnen opleveren, stellen Rijnders en Hullegie. “Doordat bijvoorbeeld de inclusie veel sneller verliep dan verwacht, hebben we dit onderzoek in een heel korte tijd weten te volbrengen”, vertelt Hullegie. “Dit was echt een succesverhaal voor dit type onderzoek in Nederland.” Mede door het succesvolle verloop krijgt het onderzoek mogelijk een vervolg, meldt Rijnders, hoewel de plannen nog definitief moeten worden goedgekeurd. “Dit wordt een studie waarin geen interferon meer wordt gebruikt maar waarin nieuwe, nog ongeregistreerde middelen zullen worden onderzocht. Mogelijk kunnen we eind van het jaar al starten met dit onderzoek waarbij we acht of twaalf weken behandelen met maar één pil. We hopen dat we met een dergelijk beter verdraagbaar regime veel patiënten kunnen genezen. Als dit doorgaat, zou dit het grootste onderzoek naar een interferonvrije behandeling bij acute hepatitis C tot nog toe worden.”

Wel/niet relevant Naast positieve reacties op de goede studieresultaten hebben Rijnders en Hullegie echter ook kritische geluiden gehoord over de bevindingen. Onder meer over de relevantie van boceprevir als toevoeging in het licht van de komst van de nieuwe direct antivirale medicijnen “‘Ga je het als het zover is nog steeds behandelen met het in de studie gebruikte schema?’ Dat is een van de reacties die we krijgen”, vertelt Hullegie. Maar ook tussen landen verschilt de interesse in de studie­resultaten. Hullegie: “In Amerika is boceprevir al niet meer op de markt, dus voor de situatie daar zijn de resultaten minder relevant. Maar in bijna alle Europese landen is de toegang tot de nieuwe middelen nog beperkt en daar is men zeer geïnteresseerd in de data.”

Vergoeding Ook in Nederland kunnen de nieuwste behandelingen voor hepatitis C nog niet worden ingezet bij acute infecties, onder meer doordat ze niet vergoed worden. Sofosbuvir wordt bijvoorbeeld alleen vergoed bij patiënten met ernstige leverfibrose of -cirrose en bij een acute infectie is hiervan nog helemaal geen sprake. De in de DAHHS-studie onderzochte behandeling lijkt daarom op het moment de meest optimale beschikbare behandeling voor acute hepatitis C, stelt Rijnders. “Zolang de interferonvrije behandeling met de nieuwste generatie middelen nog niet bestudeerd is

B.J.A. Rijnders, internist-infectioloog, Erasmus MC Rotterdam

en vergoed wordt, is dit voor veel patiënten de beste behandeling. Het scheelt in ieder geval aanzienlijk in de bijwerkingen, omdat de behandeling half zo lang is en het succespercentage alleszins niet minder is.” Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Antibiotica versus fecestransplantatie Een fecestransplantatie (FMT) is een behandeling waarbij ontlasting van een gezonde donor in het maag-darmkanaal van een patiënt wordt ingebracht. Historisch gezien werden deze behandelingen voornamelijk gegeven voor chronische diarree, ontstaan na antibioticagebruik in het algemeen en terugkerende Clostridium difficile-infecties in het bijzonder. Feces kan rectaal worden toegediend (via een klysma of coloscopie), of in het bovenste deel van de tractus digestivus via een maag- of duodenumsonde. De optimale route is onduidelijk; de slagingspercentages zijn in case reports min of meer hetzelfde, rond de 90%. Halverwege het eerste decennium van deze eeuw werd Nederland (en de rest van de westerse wereld) geconfronteerd met een alarmerende toename van C. difficile-infecties wat resulteerde in een groei van het aantal patiënten met terugkerende infecties, waarvoor geen adequate therapie beschikbaar was. In het proefschrift van Els van Nood wordt een kleine serie patiënten beschreven die destijds succesvol behandeld werd met donorontlasting.

Groot verschil in effect Een hierop volgende gerandomiseerde studie wordt aansluitend beschreven, waarin FMT’s zijn vergeleken met standaard antibiotische behandeling bij patiënten met terugkerende C. difficile-infecties. De studie werd vroegtijdig gestopt na een tussentijdse analyse vanwege een groot verschil in effect tussen de standaardbehandeling en de experimentele behandelgroep. In totaal waren 15 (94%) patiënten genezen na één of twee infusies met ontlasting. Bij de patiënten die lootten voor de behandeling met respectievelijk vancomycine alleen of de behandeling met vancomycine gecombineerd met een darmspoeling, genazen vier van de 13 patiënten (31%) en drie van 13 patiënten (23%). Van de patiënten die faalden na standaard antibiotische therapie kregen 18 patiënten een ‘off

protocol’ FMT, waardoor 15 patiënten (83%) alsnog genazen. Er werden daarnaast geen verschillen gezien in bijwerkingen tussen de drie onderzoeksgroepen, behoudens diarree en buikkramp in de met ontlasting behandelde groep op de dag van infusie.

Verschuivingen in darmflora Verder is gekeken naar de verschuivingen in darmflora bij de patiënten die behandeld werden met FMT. Patiënten met recidiverende C. difficile-infectie hebben voorafgaand aan een FMT een verminderde diversiteit in hun darmflora, waarbij een duidelijke afname wordt gezien van de onder normale omstandigheden in grote getale aanwezige bacteriële groepen Firmicutes en Bacteroidetes. Andere potentieel ziekmakende bacteriën (Proteobacteria) zijn juist in overmaat aanwezig. Een FMT heeft een indrukwekkende en blijvende ‘herstellende’ invloed op de samenstelling van microbiota van de patiënt, waarbij de microbiota van de ontvanger vergelijkbaar wordt met die van de donor. De veranderingen in de microbiota blijven hierbij langdurig bestaan.

Kosten en doelmatigheid Tevens is gekeken naar de kosten van FMT ten opzichte van de standaard behandeling met vancomycine. Initieel zijn de kosten

De Promotie

Els van Nood promoveerde op 1 april 2015 op het proefschrift getiteld: ‘Fecal Microbiota Transplantation. Clinical and Experimental Studies’. Promotor was prof. dr. P. Speelman. Copromotoren waren dr. J.J. Keller, dr. M. Dijkgraaf en dr. M. Nieuwdorp.

vergelijkbaar en is een FMT door de kosten van donorscreening iets duurder, maar omdat het succespercentage bij FMT veel hoger ligt, is de laatstgenoemde behandeling uiteindelijk goedkoper. Ook is gekeken naar doelmatigheid, waarbij gezien wordt dat de patiënten die een FMT ondergaan meer gezondheidswinst boeken in het verloop van de behandeling, door afname van dagen met diarree en een hogere kwaliteit van leven.

Andere indicaties voor FMT In het tweede deel van het proefschrift worden andere indicaties voor FMT’s onderzocht, en wordt een proef beschreven waarbij bij mannelijke patiënten met metabool syndroom het effect van FMT

op insulineresistentie wordt bestudeerd. Proefpersonen kregen ofwel een allogene suspensie van donorontlasting van slanke donoren, of een autologe FMT van hun eigen geprepareerde ontlasting. Er werd een vermindering van de perifere insulineresistentie gevonden bij patiënten behandeld met ‘dunne’ ontlasting. In het laatste hoofdstuk wordt een casus beschreven van een patiënt die bekend is met nierfalen bij een falend niertransplantaat, en daarbij langdurig drager is van een ESBL-producerende E. Coli in de darm. Hij onderging een FMT waarbij hij genas van het dragerschap. Mw. dr. E. van Nood

MEDIDACT | Infectieziekten  15

ECCMID 2015

25th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID 2015) Van 25 tot 28 april vond in Kopenhagen de 25ste European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) plaats. Dr. Miquel Ekkelenkamp, arts-microbioloog in het UMC Utrecht bespreekt hieronder enkele highlights van het congres. Zo was er de nodige aandacht voor de verwachtingen van nieuwe antibiotica die in de laatste fase van ontwikkeling of net geregistreerd zijn. Ekkelenkamp: “Tussen 2008 en 2012 zijn er maar twee nieuwe antibiotica geregistreerd, dat was een dieptepunt. De afgelopen twee jaar zijn er vijf nieuwe veelbelovende middelen bijgekomen. Het gaat niet om middelen met een volledig nieuw werkingsmechanisme. Tedizolid lijkt bijvoorbeeld erg op linezolid en dalbavancine is qua werkingsmechanisme vergelijkbaar met vancomicine. Ook zijn er nieuwe cefalosporines gekomen, in combinatie met bètalactamaseremmers. Daarvan zijn er ook nog een aantal in een vergaand stadium van ontwikkeling, die zullen eerdaags geregistreerd gaan worden. Het testen van de nieuwe middelen in klinische studies blijkt echter erg lastig, doordat de resistente bacteriën die we daarmee willen behandelen nog relatief weinig infecties geven, zelfs in landen met veel resistentieproblematiek.” Ook is het nog de vraag welke plaats deze middelen zullen innemen bij de behandeling van patiënten. Ekkelenkamp: “We zijn geneigd de nieuwe middelen achter de hand te houden, omdat we ze willen gebruiken als reservemiddel, en natuurlijk omdat ze duurder zijn. Desondanks blijkt de ontwikkeling van antibiotica gelukkig weer wat hoger op de agenda te staan bij de overheid en beleidsmakers en daardoor dus ook bij de industrie.” Naast de middelen die (bijna) beschikbaar zijn, is er een aantal middelen met een nieuw werkingsmechanisme in ontwikkeling. Deze bevinden zich echter nog in het preklinische of fase I-onderzoeksstadium. Ekkelenkamp: “Het is nog te vroeg om daar heel enthousiast over te worden, aangezien het merendeel van de middelen in dit stadium van ontwikkeling de dagelijkse praktijk niet haalt.”

Antibiotica bij klachten toegeschreven aan Lyme Anneleen Berende (Radboudumc) presenteerde de resultaten van de Persistent Lyme Empiric Antibiotic Study Europe (PLEASE), een gerandomiseerd gecontroleerde trial naar het effect van kort- versus langdurige behandeling met antibiotica bij patiënten met symptomen die worden toegeschreven aan de ziekte van Lyme (#O150). De 280 patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd naar twee weken ceftriaxon en vervolgens 12 weken doxycycline, claritromycine plus hydroxychloroquine of placebo.1 Aan het eind van de behandelperiode werd geen verschil gezien tussen de drie groepen wat betreft de scores op de RAND SF-36 Health Status Inventory  –  Physical Component Summary (PCS), p = 0,69. Ook waren er geen verschillen op het gebied van mentale of globale gezondheid. Ekkelenkamp: “Er werd veel druk op artsen gelegd om deze patiënten lang

met antibiotica te behandelen, zonder enige indicatie dat deze behandeling zinvol is.” Op eerder onderzoek dat aantoonde dat langdurig behandelen geen nut heeft, was veel kritiek. Ekkelenkamp: “De patiëntengroepen

MEDIDACT | Infectieziekten

voor hoe ermee om te gaan en laten zien wat je in ieder geval niet moet doen.”

Award Marc Bonten Tijdens het congres kreeg prof. dr. Marc Bonten (UMCU) de 2015 Award for Excellence in Clinical Microbiology and Infectious Diseases uitgereikt. Hij kreeg deze persoonlijke ‘achievement award’ voor zijn onderzoek op het gebied van de epidemiologie

Vo o r nuc leo s id e- na ïev e p a t iënt e n m e t c h ro n i s c h e h e p at i t i s B

S T A R T K R A C H T I G . B L I J F K R A C H T I G ! 1-4

Krachtige, aanhoudende effectiviteit1

Hoge genetische barrière tegen resistentie2

Afname van leverfibrose3

Gunstig bijwerkingenprofiel4

Baraclude geeft wat u nodig heeft in de behandeling van uw hepatitis B patiënten

✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

Krachtige, aanhoudende effectiviteit1 Hoge genetische barrière tegen resistentie2 Afname van leverfibrose3 Gunstig bijwerkingenprofiel4 Eenvoudige eenmaaldaagse dosering5 Geen nierfunctiemeting noodzakelijk bij een normale nierfunctie†,5

S T A R T K R A C H T I G . B L I J F K R A C H T I G ! 1-4 † Met betrekking tot aanbevelingen voor het monitoren van de nierfunctie (bijv. bij patiënten met verminderde nierfunctie (incl. ouderen), gedecompenseerde cirrhose en tranplantatiepatiënten) wordt verwezen naar de Baraclude SmPC, sectie 4.2 en 4.4. Baraclude is een antiviraal middel voor de behandeling van chronische hepatitis B, met een bewezen bijwerkingenprofiel, dat het terugkeren van hepatitis B in levertranplantatiepatiënten voorkomt. Nierfunctie moet nauwkeurig worden geëvalueerd voor en tijdens de behandeling bij levertransplantatiepatiënten die cyclosporine of tacrolimus ontvangen. Baraclude® (entecavir) is een nucleosideanaloog van guanosine specifiek geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie bij volwassenen5 Productinformatie en referenties elders in deze uitgave 686NL14PR06622-01

BMBA1402.v2 Advertentie [alt] 192x2714.indd 1

16  

zouden niet goed zijn gerandomiseerd, de verkeerde patiënten zouden zijn behandeld en de verkeerde middelen gebruikt. Deze kritiek was grotendeels onterecht, maar nu blijkt – zelfs als er rekening wordt gehouden met de voorgaande punten – dat langdurige behandeling met antibiotica geen zin heeft bij klachten toegeschreven aan chronische Lyme. De resultaten maken de klachten niet minder ernstig, maar bieden wel een handvat

19-08-14 11:57

Column Bousema en aanpak van antibioticaresistente bacteriën, selectieve decontaminatie bij intensive care-patiënten, preventie van pneumonie bij ouderen met het 13-valente pneumokokkenvaccin (CAPiTA, zie pag. 13) en de behandeling van pneumonie met basale versus breed­spectrumantibiotica (CAP-START). Ekkelenkamp: “Deze enorm grote studies werden allemaal opgezet vanuit het UMCU, vaak zonder (veel) subsidie, en werden in bekende tijdschriften gepubliceerd.” In zijn award lecture nuanceerde Bonten ook

speculaties gedaan. Het is goed te zien dat het onderzoek nu andere vormen begint aan te nemen. De rol van specifieke bacteriën in het microbioom bij gezondheid of ziekte, en het effect van de veranderingen in het microbioom door behandeling wordt in steeds gerichtere studies onderzocht.” Een van de studies die heeft bijgedragen aan serieuzer micro­bioomonderzoek is die uit het AMC naar het effect van fecestransplantatie bij patiënten met recidiverende Clostridium difficile-infectie. Ekkelenkamp: “Deze studie

Column Teun Bousema

Het valt alleen te betwijfelen of er wel zoveel mensen aan dood gaan als wordt geclaimd enkele ‘panikerende’ stellingen van collega’s ten aanzien van de sterfte door antibiotica­ resistentie. Ekkelenkamp: “Het idee dat het de verkeerde kant op gaat als we niets doen, leeft zeker ook bij Marc. Het valt alleen te betwijfelen of er wel zoveel mensen aan dood gaan als wordt geclaimd.” Zo behandelde Bonten de vraag of een MRSA gevaarlijker is dan een gevoelige SA. Ekkelenkamp: “Waarschijnlijk zijn ze even gevaarlijk. Hij liet echter ook resultaten zien van een grote internationale studie naar het effect van een preventie/ isolatiebeleid. Daaruit bleek dat hoewel een MRSA-infectie wellicht niet gevaarlijker is, verspreiding ervan in een ziekenhuis wel leidt tot veel meer infectieuze complicaties. Door verspreiding ervan tegen te gaan ga je ook deze complicaties tegen.”

Microbioom Ook was er aandacht voor onderzoek naar de rol van het microbioom. Ekkelenkamp: “Een paar jaar geleden was er ineens veel mogelijk op dit gebied en werden lukraak allerlei monsters onderzocht met DNAtechnieken. Het sequencen van een monster op zich was genoeg voor een publicatie en vervolgens werden op basis van willekeurige, toevallige resultaten de meest wilde

toonde mooi aan dat door manipulatie van het microbioom een specifiek ziektebeeld kon worden genezen. Het heeft wel geleid tot een enorme bereidheid om geld te investeren in de ontwikkeling van een product waarmee C. difficile-infectie kan worden behandeld zonder dat daar (gezuiverde) feces aan te pas komt. Er lopen ten minste vijf verschillende trials naar dat soort preparaten, met de vraag of die even effectief kunnen zijn als het geheel van bacteriën bij een fecestransplantatie. Ook andere, wildere projecten met probiotica en zelf opgekweekte bacteriën hebben een boost gekregen door de Amsterdamse studie. Hoewel er soms nog te veel enthousiasme bestaat over de mogelijkheden van het microbioom en er nog steeds onderzoekers zijn die met darmbacteriën autisme willen behandelen, bakent dit onderzoeksgebied zich dus gelukkig wel steeds meer af.”

Referentie 1. Berende A, et al. Persistent Lyme Empiric Antibiotic Study Europe (PLEASE) - a randomized controlled trial of prolonged antibiotic treatment in patients with persistent symptoms attributed to Lyme borreliosis. Oral Presentation #O150.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Teun Bousema schrijft in Medidact Infectieziekten over zijn werk als biomedisch onderzoeker in Afrika. Hij concludeerde dat een zin als ‘In de maand september ontbreken muggendata door de onbegaanbaarheid van de weg’, schreeuwt om een verhaal. Een verhaal dat niet past in een peerreviewed journal, maar wel in een column.

Laborant met een staart “Hij doet niets”. De hond drukt zijn neus in mijn kruis; niet mijn definitie van ‘niets’. Ik heb het niet op honden. De hond en de mens gingen 90 miljoen jaar geleden ieder huns weegs in de evolutie en ik sta nog steeds volledig achter die stap. Toch blijkt dat irritante gesnuffel steeds vaker extreem handig. Zo lijken honden in staat prostaatkanker op te sporen. Overigens door het snuffelen aan urine en niet door hun natte neus in het kruis van een patiënt te plaatsen. Politiehonden worden sinds kort ook getraind in het herkennen van MRSA-infecties in Nederlandse ziekenhuizen. In de krant The Guardian stond onlangs een prachtig artikel over het gebruik van andere snuffelaars, reuzeratten, in Afrika. Deze ratten worden al langer ingezet tegen landmijnen in Mozambique en Thailand en nu sinds enkele jaren ook tegen tuberculose. De eerste keer dat ik de rat – een gambiahamsterrat – tegenkwam in het donker schrok ik me een hoedje. Met een lengte tot 90 centimeter, als je de schilferige staart meerekent, missen de ratten iedere knuffelfactor. Toch zijn deze ‘laboranten met een staart’ enorm behulpzaam. Ze kunnen geurstoffen van de tuberkelbacil in het menselijke sputum herkennen. Op die manier wisten de ratten al meer dan 6.000 Tanzaniaanse patiënten te diagnosticeren met tuberculose, nadat deze patiënten eerst onterecht tuberculosevrij waren verklaard door een microscopist. De lijst met ziektes die je kunt ruiken, wordt steeds langer. Zo publiceerde een Australische onderzoeksgroep afgelopen maand het geurprofiel van malariapatiënten. In gebieden zonder goede diagnostische mogelijkheden kunnen getrainde ratten en honden wellicht een prachtige rol spelen in de gezondheidszorg. Ook in Nederland kan een snelle MRSA-screening door honden wellicht ooit bijdragen aan het vlot inperken van ziekenhuisinfecties. Voor de toekomst van de populaire total bodyscan voorzie ik een samenwerking tussen artsen en Artis waarin de vermeende patiënt (of Katja Schuurman bij de televisieversie) een wandeling maakt langs verschillende dierenpaviljoens waar snuffelende dieren stelselmatig ziektes diagnosticeren of uitsluiten. Helaas is niet alles goud wat er blinkt. Geuren kunnen niet alleen een startpunt vormen voor diagnose, ze kunnen ook bijdragen aan ziekteverspreiding. Toxoplasmose beïnvloedt het reukvermogen van ratten waardoor die eerder ten prooi vallen aan katten, die op hun beurt besmet kunnen raken met de parasiet. Ook de malariaparasiet lijkt in staat het geurpatroon van de menselijke gastheer te beïnvloeden zodat malaria­ muggen extra worden aangetrokken en de malariaverspreiding toeneemt. Voor malaria mondt het misschien uit in een race tussen de goedbedoelende hond of rat en de levensgevaarlijke mug. We zullen op zoek moeten gaan naar een dierlijke bondgenoot met een scherpe neus en snelle benen.

MEDIDACT | Infectieziekten  17

Chronische HBV

Natuurlijk beloop in chronische hepatitis B Een cohortstudie bij niet-Aziatische vrouwen in Amsterdam

Patiënten met chronische hepatitis B (CHB)-infectie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van levercirrose en/of hepatocellulair carcinoom (HCC). Aangezien CHB vaak langdurig asymptomatisch blijft totdat levercirrose optreedt, is het van belang om vroegtijdig risicofactoren te identificeren. Twee grote onderzoeken door de REVEALHBV-groep hebben enkele jaren geleden een positieve associatie laten zien tussen hepatitis B viral load (HBV-DNA) en het optreden van levercirrose en HCC bij Taiwanese CHB-patiënten. Aangezien het niet bekend is of dit ook geldt voor niet-Aziatische CHBpatiënten, is dit de basis geweest voor de totstandkoming van dit proefschrift. Relatie HBV-DNA en levercirrose De relatie tussen HBV-DNA en het optreden van levercirrose is onderzocht in een cohort van niet-Aziatische vrouwen met CHB in Amsterdam die tussen 1990-2004 HBsAg-positief testten tijdens de zwangerschapsscreening en bij verdere inventarisatie chronisch bleken te zijn geïnfecteerd. Bij diagnose is er door de GGD een serummonster van hen opgeslagen. In 2011-2012 zijn 174 therapienaïeve vrouwen opnieuw eenmalig gezien door de GGD waarbij een korte anamnese, lichamelijk onderzoek, aanvullend bloedonderzoek en een Fibroscan® is verricht. Het HBV-DNA en kwantitatieve HBsAg zijn zowel in het historische als het recente serummonster bepaald. Uiteindelijk zijn 119 CHB-patiënten meegenomen in de analyse. Na een mediane follow-up van 17 jaar bleken 14 (12%) patiënten ernstige fibrose tot cirrose (F3-F4-fibrose) te hebben. Zowel het HBV-DNA als de kwantitatieve HBsAg bleken niet geassocieerd met het optreden van F3-F4-fibrose (RR 0,34 (95%-BI 0,05-2,44) en RR 0,35 (0,11-1,11)).

een bekende marker is bij het voorspellen van leverfibrose bij chronische leverziekten, is de waarde van sHA bij het voorspellen van spontaan HBsAg-verlies onduidelijk. Daarom hebben

we in ons cohort onderzocht of er een associatie is tussen het sHA en spontaan HBsAg-verlies. HBsAg-negatieve patiënten bleken een significant lagere sHA-waarde te hebben ten opzichte van HBsAg-positieve patiënten (14,5 (9,4-27,2) ng/ml versus 25,0 (12,3-42,5) ng/ml, p < 0,01). Bij multivariabele analyse bleek alleen een lage sHA-waarde voorspellend voor spontaan HBsAg-verlies (OR 0,4 (0,2-0,9)).

CHB-patiënten HBV-DNA en kwantitatieve HBsAg niet voorspellend zijn voor het optreden van levercirrose. Daarnaast bevestigt ons cohort dat bij CHB-patiënten de progressie naar levercirrose een langzaam verlopend proces is dat over vele jaren verloopt. Ten slotte kan sHA mogelijk diagnostisch van betekenis zijn bij het identificeren van CHBpatiënten die spontaan HBsAg zullen klaren.

Conclusie

Dr. S. Harkisoen

Op basis van de resultaten van dit proefschrift kunnen wij concluderen dat bij niet-Aziatische

Simplicity patients want

Diagnostische waarde ELF-test Vervolgens is de diagnostische waarde van de ELF-test – een serumtest ontwikkeld voor het opsporen van leverfibrose en -cirrose – onderzocht in ons cohort. Voor verscheidene leverziekten zoals hepatitis C, is de ELF-test betrouwbaar gebleken in het opsporen van levercirrose. Bij CHB is dit echter nog onduidelijk. In ons cohort – die allen HBeAg-negatief waren en een ALAT-waarde hadden kleiner dan drie maal de normaalwaarde – bleek de ELF-test ten opzichte van de Fibroscan® minder accuraat te zijn in het opsporen van levercirrose (AUC 0,65 (95%-BI 0,51-0,80)). Slechts drie patiënten werden zowel door de ELF-test als de Fibroscan® als F3-F4-fibrose geclassificeerd. De ELF-test had een vergelijkbare diagnostische waarde in vergelijking met de APRI-score (AUC 0,66 (0,500,82) en de FIB-4-score (AUC 0,66 (0,49-0,82)).

Bij 23% van de geïncludeerde patiënten bleek er tussen de diagnose en het studiebezoek spontaan HBsAg-verlies te zijn opgetreden. Tot op heden is het moeilijk te voorspellen bij welke CHB-patiënten spontaan HBsAg-verlies zal optreden. Hoewel serumhyaluronzuur (sHA)

De Promotie

Soeradj Harkisoen promoveerde op 9 april 2015 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift getiteld: ‘Natural course and effects of treatment in chronic hepatitis B – Cohort study in non-Asian women in Amsterdam’. Zijn promotor was prof. dr. I.M. Hoepelman. Als copromotor trad op dr. J.E. Arends. Soeradj Harkisoen is momenteel werkzaam als internist-infectioloog in het Academisch Ziekenhuis Paramaribo.

Simply versatile

1-9

Treating HIV may have just been simplified by new fixed-dose Rezolsta. Combining the versatility of darunavir1–7 with a cobicistat booster in a single pill, once-daily Rezolsta reduces the burden on you and the people living with HIV. Prescribing information can be found elsewhere in the magazine.

Janssen-Cilag B.V.

61942-2_JAN_Rez_Adv_NL-192×271-5mm.indd 1

18  

MEDIDACT | Infectieziekten

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/REZ/1214/0002

Serumhyaluronzuur en spontaan HBsAg-verlies

Versatility you need

31-03-15 11:56

Leptospirose

RIVM constateert forse stijging in incidentie in 2014

Vooral jonge mannen hebben risico op leptospirose Internist-infectioloog dr. A. (Bram) Goorhuis ziet in het Tropencentrum van het AMC te Amsterdam vrij veel patiënten met een leptospirose-infectie, soms elke maand wel één. De ziekte treft vooral jonge mannen die risicovol gedrag vertonen: de ‘idiot factor’. Bij analyse van de jaarlijkse incidentie van leptospirose in de periode 1925-2008 is in 2014 een flinke stijging van de incidentie te zien (0,57 per 100.000 inwoners). Dit gold zowel voor binnenlandse (0,35/100.000) als importinfecties (0,22/100.000), zo staat in een recente RIVM-publicatie. Goorhuis bemerkt dat de grootste toename van het aantal vastgestelde leptospirose-infecties komt door

de tropen, is de concentratie van bacteriën in het oppervlaktewater lager en daardoor het risico op een infectie kleiner.

Risicogedrag en -groepen De spiraalvormige bacteriën bevinden zich in de nieren van insecteneters, vee en knaagdieren, onder andere ratten. Deze bacterie wordt via de urine uitgescheiden en kan

Goorhuis denkt dat de diagnose ook onder infectiologen nogal eens wordt gemist

Nederlanders die de infectie oplopen tijdens een vakantie in met name Zuidoost-Azië. Indonesië (onder andere Borneo), Vietnam, Thailand, India en Sri Lanka zijn de hot spots voor leptospirose. Daarnaast zijn er kleine uitbraken wereldwijd. Ook in Nederland zijn gevallen van besmettingen met ernstige leptospirose (ziekte van Weil) bekend bij mensen die ’s zomers in de grachten hebben gezwommen. Omdat het in Nederland kouder is dan in

zo in het oppervlaktewater terechtkomen. Leptospirose wordt dan ook opgelopen via intensief zoetwatercontact, met name raften, kajakken en zwemmen. Ook kan de bacterie via wondjes in de huid het lichaam binnendringen, maar bij de meeste besmettingen is sprake van intensief contact met zoet water. “In het algemeen zou je kunnen stellen dat het risico op besmetting zeer gering is wanneer je alleen maar gaat pootjebaden”, vertelt de

Amsterdamse infectioloog. “Zeker met raften krijg je nog wel eens een plens water over je heen.” Gezien dit risicogedrag vinden lepto­ spirose-infecties vooral onder mannen plaats. Maar liefst 91% van de patiënten is man. “Jonge mannen doen nogal eens rare dingen”, verklaart Goorhuis. “Zij ondernemen de activiteiten met de hoogste risico’s en doen het vaakst avontuurlijke zaken met zoet water.” In de gerefereerde RIVM-publicatie is te lezen dat vooral de serogroep Icterohaemorrhagiae een ernstig en soms fataal beloop kent. Het is dus niet alleen een kwestie van risicovol gedrag, maar ook botte pech om deze bacterievariant op te lopen. Overigens omvatten de ernstige leptospirosen die in het Tropencentrum worden gezien allemaal verschillende serovars. Daarnaast heeft iemand met een immuunstoornis een grotere kans om een ernstige leptospirose te ontwikkelen. Goorhuis nuanceert dat hij niet genoeg gegevens heeft om dat te kunnen staven.

Onderdiagnostiek

Dr. A. Goorhuis, internist-infectioloog,

Leptospirose is een spectrumziekte. Sommigen die besmet raken, hebben vrijwel geen klachten of alleen milde griepachtige verschijnselen. Aan de andere kant van het spectrum krijgen sommige patiënten ernstige lever- en nierfunctiestoornissen met icterus en hoge koorts. Gezien het vaak milde ziektebeloop en de aspecifieke verschijnselen is leptospirose

Tropencentrum Amsterdam

Olysio verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad

Samenstelling: Simeprevir® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfisme. Behandelduur: (1) OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine. De totale behandelduur bedraagt 24 of 48 weken. Behandeling met OLYSIO moet worden ingesteld in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en worden toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens 12 of 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. (1A) Totale behandelduur 24 weken: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, die geen co-infectie met hiv hebben; of therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4 zonder cirrose, die een co-infectie met hiv hebben. (1B) Totale behandelduur 48 weken: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met cirrose, die een co-infectie met hiv hebben; of patiënten die eerder non responder waren (d.w.z. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv. (2) OLYSIO met sofosbuvir (+/-) ribavirine. Totale behandelduur 12 weken: Therapienaïeve patiënten, patiënten na een eerder recidief en patiënten die eerder non responder waren (incl. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv. OLYSIO met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥ 1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥ 1/100 tot < 1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien. De meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (21%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE14. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 02/2015

© Janssen-Cilag B.V. - PHNL/NO/0315/0002

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Telefoon: 0800-242 42 42 - E-mail: [email protected] - Internet: www.janssennederland.nl

Geen massale preventie

Janssen-Cilag B.V.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden.

REFERENTIES: 1. REZOLSTA Summary of Product Characteristics • 2. Llibre JM et al. AIDS Rev 2013; 15: 112-121 • 3. Ortiz R et al. AIDS 2008; 22: 1389-1397 • 4. Mills AM et al. AIDS 2009; 23: 1679-1688 • 5. Orkin C et al. HIV Med 2013; 14: 49-59 • 6. Cahn P et al. AIDS 2011; 25: 929-939 • 7. Nelson M et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1505-1509 • 8. Tashima K et al. AIDS Research and Therapy 2014; 11: 39 • 9. Kakuda TN et al. J Clin Pharmacol 2014; 54(8): 949-957. Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Internet: www.janssennederland.nl

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/REZ/1214/0002

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE REZOLSTA 800 MG/150 MG FILMOMHULDE TABLETTEN Productinformatie bij advertentie elders in dit blad. SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat) en 150 mg cobicistat. INDICATIES: Rezolsta is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor de behandeling van infecties met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen van 18 jaar of ouder. Het gebruik van Rezolsta dient te worden geleid door onderzoek van het genotype DOSERING EN TOEDIENING: ART-naïeve patiënten: het aanbevolen doseringsschema is één filmomhulde tablet Rezolsta eenmaal daags, in te nemen met voedsel. ART-voorbehandelde patiënten: Eén filmomhulde tablet Rezolsta, eenmaal daags ingenomen met voedsel, kan worden gebruikt bij patiënten die eerder blootgesteld zijn aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) * hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 106 CD4+-cellen/l. * DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op hiv-1-genotype niet beschikbaar is, is het gebruik van Rezolsta niet geschikt en dient een ander antiretroviraal schema te worden gebruikt. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C). Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd vanwege het mogelijke verlies van therapeutisch effect: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid. Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen: alfuzosine, amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidine, ranolazine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie, ergotalkaloïden (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine), cisapride, pimozide, quetiapine, sertindol, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil, simvastatine en lovastatine, ticagrelor. WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN: Darunavir bevat een sulfonamidegroep. Rezolsta dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,4 % van de met darunavir behandelde patienten tijdens het klinisch onderzoeksprogramma. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (<0,1%) gemeld en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van toxische epidermale necrolyse en acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. Behandeling met Rezolsta dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt. Rezolsta dient bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt. Rezolsta is gecontraindiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de SPC van Rezolsta en deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring vermindert door remming van de tubulaire secretie van creatinine. Om deze reden mag Rezolsta mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien het gelijktijdig wordt toegediend met één of meer middelen waarvoor op basis van de creatinineklaring een dosisaanpassing vereist is. Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Daarnaast is in klinische onderzoeken met darunavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden. INTERACTIES: Er zijn geen geneesmiddelinteractiestudies met Rezolsta uitgevoerd. Aangezien Rezolsta darunavir en cobicistat bevat, bepalen de interacties die zijn vastgesteld met darunavir (samen met een lage dosis ritonavir) en met cobicistat de interacties die met Rezolsta kunnen plaatsvinden. Darunavir is een remmer van CYP3A en een zwakke remmer van CYP2D6 en een remmer van P-gp. Cobicistat is een CYP3A-remmer, en een zwakke CYP2D6-remmer. Cobicistat remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3. Gelijktijdige toediening van cobicistat met geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat en geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Rezolsta mag daarom niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en die een nauwe therapeutische index hebben. Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A. Geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, kunnen leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. Voorbeelden zijn: efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van Rezolsta en geneesmiddelen die CYP3A remmen (zoals ketoconazol en clotrimazol), kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. Rezolsta dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met middelen of schema’s met ritonavir of cobicistat. Rezolsta dient niet te worden gebruikt in combinatie met de afzonderlijke bestanddelen van Rezolsta (darunavir of cobicistat). Rezolsta dient niet te worden gebruikt in combinatie met een ander antiretroviraal middel dat farmacokinetische versterking nodig heeft, aangezien de doseringsaanbevelingen voor een dergelijke combinatie niet zijn vastgesteld. BIJWERKINGEN: Tijdens de klinische fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313, therapienaïeve en voorbehandelde personen) ondervond 66,5% van de personen minstens één bijwerking. De gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld waren diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen waren diabetes mellitus, overgevoeligheid (voor het geneesmiddel), immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken. Al deze ernstige bijwerkingen traden op bij 1 persoon (0,3%), met uitzondering van rash dat optrad bij 2 personen (0,6%). FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE: Direct werkende antivirale middelen. AFLEVERSTATUS: UR. REGISTRATIEHOUDER: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. VERGOEDING: Volledige vergoeding. UITGEBREIDE PRODUCTINFORMATIE: Voor volledige registratietekst / SPC, zie: www.janssennederland.nl. DATUM: 19 november 2014.

een diagnose die veel gemist wordt. “Bij milde ziekteverschijnselen wordt het al snel voor een virale infectie versleten, wat niet verder wordt onderzocht”, bemerkt Goorhuis in de praktijk. “Maar als je daar systematisch naar zou gaan kijken, dan ben ik ervan overtuigd dat je veel meer leptospirose zult vinden. Nu traceren we vooral de ernstigere gevallen.” Goorhuis denkt dat de onderdiagnostiek niet alleen een probleem onder huisartsen is, maar dat de diagnose ook onder infectiologen nogal eens wordt gemist, net als rickettsiose, dat daar enigszins op lijkt. Daarom vindt hij dat bij iemand die in Zuidoost-Azië of in de tropen is geweest, zoetwatercontact heeft gehad en zich meldt met een griepachtig beeld, standaard deze diagnostiek gedaan zou moeten worden. Tegenargument is het feit dat een groot deel van deze infecties spontaan overgaat en de diagnosestelling dus geen invloed heeft op het beleid.

Een leptospirose-infectie is primair te voorkomen door niet in zoet water te zwemmen. Weliswaar bestaat er de mogelijkheid van preventief antibioticagebruik, maar dat gebeurt zelden. “Militairen krijgen nog wel eens profylactisch doxycycline, wat naast profylacticum tegen malaria ook werkzaam is tegen leptospirose en rickettsiose”, aldus Goorhuis. “Maar in het algemeen doen we dat niet. Immers, ondanks een toename van het aantal infecties onder reizigers is de kans om geïnfecteerd te raken in absolute aantallen nog steeds vrij klein. Dat rechtvaardigt niet om massaal profylaxe te gaan slikken, zoals bij malaria gebeurt.” Goris MGA, Boer KR, Duarte TATE, et al. Trends in humane leptospirose in Nederland 1925-2008, 25-2-2015. http:// www.rivm.nl.

Janssen-Cilag B.V.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

MEDIDACT | Infectieziekten  19

Koorts bij kinderen

Korte berichten 700.000 euro voor diagnostiek lepra Prof. dr. Annemieke Geluk (LUMC) ontvangt een subsidie van ruim 700.000 euro voor onderzoek naar de immuundiagnostiek van lepra. “Er bestaan nog geen laboratoriumtesten om besmetting met de leprabacterie aan te tonen”, aldus Geluk. Het doel van dit project is de immuunrespons tegen de bacterie in bloed van leprapatiënten en hun contacten in Bangladesh te onderzoeken. “Door de contacten te volgen en te bekijken wie lepra ontwikkelt kunnen we biomarkerprofielen koppelen aan hetzij bescherming, hetzij ziekte. Dergelijke profielen kunnen dan in prospectieve studies worden gebruikt om te bepalen welke personen risico lopen en baat hebben bij antibiotica.” Het INDIGOproject wordt gesubsidieerd door het Leprosy Research Initiative en de Turing Foundation. LUMC, 23 april 2015

Kinderen met koorts op de huisartsenpost

Behandeling blijkt onnodig vaak uit antibiotica te bestaan Marijke Kool en Gijs Elshout promoveerden op 25 maart 2015 aan het Erasmus MC op de proefschriften ‘Febrile children at a general practice out-of-hours service’ en ‘Febrile children in primary care’. De promotoren van beide promovendi waren prof. dr. Bart Koes (hoogleraar huisartsgeneeskunde Erasmus MC) en prof. dr. Marjolein Berger (hoogleraar huisartsgeneeskunde Universitair Medisch Centrum Groningen). Copromotor was dr. Arthur Bohnen. Kool en Elshout zijn beide huisarts. Elshout is tevens werkzaam als docent en onderzoeker op de afdeling Huisartsgeneeskunde van het Erasmus MC. Koorts is een veelvoorkomend symptoom bij jonge kinderen en een gebruikelijke reden om een huisarts te consulteren. Veel van deze hulpvragen komen op de huisartsenpost terecht. De onderliggende ziekte bij koorts is vaak zelflimiterend en medische interventie is vaak niet noodzakelijk. Sommige kinderen hebben echter een verhoogd risico op een ernstige infectie en behoeven medische zorg.

Om het kind met koorts met een verhoogd risico op een ernstige infectie te selecteren op de huisartsenpost, wordt gebruikgemaakt van triage op basis van alarmsymptomen. Het merendeel van de studies die de voorspellende waarde van alarmsymptomen onderzochten is uitgevoerd in de tweede lijn. Onderzoek naar kinderen met koorts in de eerste lijn is schaars.

Nieuw onderzoek naar Lyme Om meer inzicht te krijgen in de oorzaken van langdurige klachten na behandeling van de ziekte van Lyme, is in april het LymeProspect-onderzoek gestart. Het betreft een samenwerkingsverband tussen het RIVM, AMC, Radboudumc en Gelre ziekenhuizen Apeldoorn. Iedereen van 18 jaar of ouder die een antibioticabehandeling krijgt tegen de ziekte van Lyme kan zich voor dit onderzoek aanmelden via de (huis)arts of via www. tekenradar.nl. Deelnemers wordt gevraagd bloed af te geven en een jaar lang elke drie maanden een online-vragenlijst over hun gezondheid in te vullen. Met deze resultaten hopen de onderzoekers inzicht te krijgen in welke patiënten klachten houden na behandeling en wat de verklaringen daarvoor zijn. AMC, 13 april 2015

Resistentie: geen kruid tegen gewassen? Kruidengeneesmiddelen zijn een belangrijk onderdeel van de traditionele Chinese geneeskunde. De Zhengtheorie gaat ervan uit dat bacteriële infecties altijd gepaard gaan met warmteontwikkeling en met het succes van behandeling aan het ‘verwijderen’ van deze warmte. Vanwege de toename van resistentie tegen antibiotica, is er steeds meer belangstelling voor de werking van deze kruiden. Promovenda Xueqing Wu onderzocht hoe deze het verlies aan effectiviteit van antibiotica door de vorming van bacteriële biofilms kunnen tegengaan. Met Staphylococcus epidermidis als model vond ze veelbelovende resultaten voor extracten van de kruiden Galla chinensis, Coptis teeta, Forsythia suspensa, Isatis indigotica, Lonicera japonica, Scutellaria baicalensis en Allium sativum. In vervolgonderzoek zal Wu de effectiviteit van de combinatie kruidenantibiotica onderzoeken. UU, 23 april 2015

Dr. G. Elshout

Verkorte Productinformatie TRIUMEQ® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezond-heidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmomhulde tabletten bevatten 50 mg dolutegravir (als natriumzout), 600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine. Indicatie: Behandeling van volwassenen en jongeren ouder dan 12 jaar die ten minste 40 kg wegen en die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Voorafgaand aan het starten van een behandeling met middelen die abacavir bevatten dient elke hiv-patiënt gescreend te worden op het drager zijn van het HLA-B*5701allel. Abacavir mag niet worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLAB*5701-allel. Dosering: volwassenen en adolescenten (met een gewicht van tenminste 40 kg). De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet. Triumeq mag niet worden toegediend aan volwassenen en adolescenten die minder wegen dan 40 kg omdat het een tablet is in een vaste dosiscombinatie die niet verlaagd kan worden. Triumeq is een tablet in een vaste dosiscombinatie en mag niet worden voorgeschreven aan patiënten bij wie aanpassingen van de dosering nodig zijn. Voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Gelijktijdige toediening met dofetilide. Waarschuwingen: Abacavir en dolutegravir zijn beide in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties. Ze zijn vaker waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld. Vóór behandeling moet de HLA-B*5701-status altijd worden gedocumenteerd. Zowel bij een positieve als bij een negatieve HLA-B*5701-status met een vermoeden van een

VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen. SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de productkenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toediening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch

MEDIDACT | Infectieziekten

Duur van de koorts Kool en Elshout hebben ook gekeken naar het beloop van koorts bij kinderen met een ongecompliceerde presentatie (n = 463). Tijdens de follow-up van een week ontwikkelde 3,2% een ernstige infectie. 50% van de kinderen had na vier dagen van de totale koortsepisode (inclusief de dagen koorts voorafgaand aan de presentatie op de huisartsenpost) nog koorts. Na 10 dagen had 90% van de kinderen geen koorts meer. Keelpijn en het hebben van palpabele cervicale lymfklieren waren voorspellend voor een verlengde duur van de koorts (> 3 dagen na presentatie). Maar ondanks deze associaties is de duur van de koorts bij het individuele kind moeilijk voorspelbaar. De duur van de koorts heeft ook geen duidelijke voorspellende relatie met het optreden van een ernstige infectie, zoals bleek uit een systematische review.

rash, pruritus, alopecia, artralgie, spieraandoeningen, asthenie, koorts, malaise, CPK verhoogd, ALAT/ASAT verhoogd. Soms: neutropenie, anemie, trombocytopenie, immuunreconstitutiesyndroom, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, hepatitis. Zelden: pancreatitis, rabdomyolyse, amylase verhoogd. Zeer zelden: zuivere aplasie van de erytrocyten, perifere neuropathie, paresthesie, erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Verpakking: Flessen (in multiverpakkingen per 3 stuks) van wit HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijk te openen doppen van polypropyleen met een warmte-inductieafdichting met een bekleding van polyethyleen. Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een droogmiddel. Aflevering en vergoeding: U.R. Triumeq® wordt sedert 1 november 2014 volledig vergoed. Voor prijzen zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (26 maart 2015) op http:// www.ema.europa.eu/ema/. ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (mei 2015) Referentie: 1. TRIUMEQ, Samenvatting van de Productkenmerken. Mei 2015, NL/TRIM/0004/14(1)

dolutegravir/abacavir/ lamivudine TRIUMEQ is a registered trademark of the ViiV Healthcare group of companies. ©2014 ViiV Healthcare group of companies. All rights reserved.

effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agitatie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haaruitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Voor de prijs zie de Z-index. Sovaldi is opgenomen op bijlage 1 van de Regeling Geneesmiddelenwet, met beperkingen op bijlage 2. Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002. Datum revisie: februari 2014. Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98. H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3650 Fax: 020-718-3651 e-mail: [email protected]

Sovaldi SMPC 192x54 mm-IDI.indd 1

10-11-14 12:11 de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt. Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, vermoeidheid. Afleverstatus: U.R. Registratie: EU/1/14/958/001-002. Registratiehouder: Gilead Sciences International Ltd, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Raadpleeg altijd de volledige Samenvatting van de Productkenmerken voor de uitgebreide productinformatie van Harvoni.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®H Samenstelling: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir per filmomhulde tablet. Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC code: nog niet toegewezen. Farmaceutische vorm: filmomhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum). Waarschuwingen/voorzorgen: Harvoni mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) zijn (bijv. rifampicine, carbamazepine en fenytoïne), mogen niet samen met Harvoni worden gebruikt. Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG CoA reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van

2015-01-19 Harvoni SmPC_192x54mm.indd 1

20  

overgevoeligheidsreactie voor abacavir na eerdere behandeling met abacavir, mag nooit een behandeling worden gestart. Er moet onmiddellijk met de behandeling met Triumeq worden gestopt, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed. Vertraging in het stoppen van de behandeling kan leiden tot een snelle en levensbedreigende reactie. Na staken van de behandeling met Triumeq vanwege een vermoede overgevoeligheidsreactie, mogen Triumeq en andere geneesmiddelen met abacavir of dolutegravir nooit meer worden gestart omdat dit opnieuw kan leiden tot het direct terugkeren van deze reactie die dan meestal ernstiger is dan de eerste en onder meer kan bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad moeten geïnstrueerd worden hun resterende Triumeq-tabletten in te leveren. Raadpleeg voor informatie over overdracht van hiv, lactaatacidose, lipodystrofie, leverziekte, patiënten met chronische hepatitis B of C, immuunreactivatiesyndroom, mitochondriale disfunctie, myocardinfarct, osteonecrose, opportunistische infecties, geneesmiddelresistentie en geneesmiddelinteracties de volledige productinformatie. Interacties: Raadpleeg de volledige productinformatie voor mogelijke interacties met andere geneesmiddelen. Zwangerschap: Er zijn geen gegevens over het gebruik van Triumeq tijdens de zwangerschap. Triumeq mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Het wordt aanbevolen om in geen geval borstvoeding te geven, om de overdracht van hiv te vermijden. Rijvaardigheid: Duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Houd rekening met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Triumeq wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld. Bijwerkingen: Zeer vaak: insomnia, hoofdpijn, nausea, diarree, vermoeidheid. Vaak: overgevoeligheid, anorexie, abnormale dromen, depressie, nachtmerrie, slaapstoornis, duizeligheid, somnolentie, lethargie, hoesten, neussymptomen, braken, flatulentie, abdominale pijn, distensie en ongemak, bovenbuikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, dyspepsie,

In een prospectieve cohortstudie genaamd Kiko (Kinderen met Koorts) met 506 kinderen met koorts (leeftijd drie maanden tot zes jaar) waarvoor de ouders contact opnamen met de huisartsenpost, bleek na een week follow-up 9,9% van de kinderen een ernstige infectie te hebben. In de groep kinderen met een telefonisch advies was het risico op een ernstige infectie 3,7%. Bij de kinderen met een consult op de post was het risico op een ernstige infectie 12,7%. Bij directe verwijzing steeg dit risico naar 72,0%.

Referencties 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. EASL Clinical Practice Guidelines. April 2014. Available at: http://www.easl.eu/_newsroom/latest-news/easl-recommendationson-treatment-of-hepatitis-c-2014. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 4. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 5. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888. H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroeps­ beoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020 718 3650 Fax: 020 718 3651 e­mail: [email protected]

19-01-15 17:12

Koorts bij kinderen Alarmsymptomen Ouders rapporteerden veel alarmsymptomen. Op dag 2 van de koortsepisode werd door hen bij 79% van de kinderen een alarmsymptoom gezien, op dag 9 rapporteerden ouders dit nog bij 37% van de kinderen. De associatie tussen de door ouders gerapporteerde alarmsymptomen en bevindingen bij het lichamelijke onderzoek was echter laag. Tot wel 68% van de alarmsymptomen die waren gevonden bij lichamelijk onderzoek, werden niet door ouders gerapporteerd. Tot wel 34% van de door ouders gerapporteerde alarmsymptomen werd niet gevonden bij lichamelijk onderzoek. In een studie met patiëntendossiers van 10.476 fysieke patiëntencontacten van kinderen met koorts (< 16 jaar) met vijf huisartsenposten, bleek dat huisartsen bij > 50% van de kinderen één of meer alarmsymptoom noteerden. In dit cohort werd 8% van de kinderen verwezen naar de spoedeisende hulp. De huisarts verwees slechts 19% van de kinderen die volgens de nationale richtlijn een verwijsindicatie (alarmsymptoom) hadden. Toch was bij 20% van de verwezen kinderen geen alarmsymptoom aanwezig. Dit suggereert dat andere factoren dan alarmsymptomen belangrijk zijn in de beslissing om te verwijzen.

een antibioticum voorgeschreven op de huisartsenpost. Van de kinderen die op de post werden gezien door een arts, had 48,0% een antibioticum voorgeschreven gekregen aan het einde van de week van follow-up. In het grotere cohort bleek dat slechts 19% van alle antibioticumvoorschriften verklaard kon worden door de onderzochte klachten en symptomen, wat impliceert dat andere niet-medische overwegingen mogelijk ook een rol spelen in de beslissing van de huisarts om een antibioticum voor te schrijven.

Virologie Het merendeel van de kinderen met koorts op de huisartsenpost heeft een zelflimiterende infectie die mogelijk vaak veroorzaakt wordt door een virus. Tijdens de Kiko-studie zijn er bij 257 kinderen neus-keelwatten afgenomen. Bij 53% van deze kinderen werd ten minste één virus gedetecteerd. De meest voorkomende virussen waren het adenovirus (10,9%), het RS-virus type A (10,5%) en het para-influenzavirus type 1 (8,6%). Hoesten en een rectale temperatuur van ≥ 38,0 °C waren onafhankelijke voorspellers van de aanwezigheid van een virus, maar het onderscheidend vermogen van het model was laag (AUC 0,64; 95%-BI 0,58-0,71).

C-reactieve proteïne (CRP) Antibioticumvoorschriften Van alle kinderen met koorts in de Kikostudie voor wie de ouders contact opnamen met de post, kreeg een op de vier kinderen

CRP is een acutefase-eiwit dat bij infecties in verhoogde waarde in het bloed gevonden kan worden. Bij kinderen op een pediatrische spoedeisende hulp is het CRP een

Mw. dr. M. Kool

Conclusie

ernstige infecties van niet-ernstige infecties te kunnen onderscheiden, maar is niet perfect. Het systeem berust op rapportage van ouders, alarmsymptomen, koortsmetingen, duur van de koorts en eventueel aanvullend onderzoek; al deze aspecten zijn op zichzelf onbetrouwbaar en weinig voorspellend. De behandeling blijkt onnodig vaak uit antibiotica te bestaan. Nader onderzoek teneinde de betrouwbaarheid van diverse aspecten van dit proces te verbeteren is nodig, evenals het realiseren dat onbetrouwbaarheid zal blijven bestaan. Een goed advies voor de ouders (safety netting) is nodig zodat zij weten wanneer aan de bel te trekken na de conclusie dat er waarschijnlijk niets ernstigs met hun kind aan de hand is.

Het huidige system van triage en diagnostiek en behandeling blijkt in de meeste gevallen

Mw. dr. M. Kool en dr. G. Elshout

prognostische marker voor een ernstige infectie. In de Kiko-studie is bij 440 kinderen het CRP gemeten. Een CRP van ≤ 20 mg/l gaf geen verandering van de kans op het niet hebben van een ernstige infectie. Een CRP van > 80 mg/l verhoogde de kans op een ernstige infectie van 12,5% (voorafkans) naar 21,2% (achterafkans). Na correctie vanwege de aanwezigheid van alarmsymptomen bleek het CRP geen toegevoegde waarde te hebben in het voorspellen van een ernstige infectie. Ons advies aan huisartsen is dan ook om vooralsnog de CRP-sneltest niet te gebruiken bij kinderen met koorts.

Olysio® IFN-free* and ribavirin-independent† regimen.1 Dosing that’s as easy as 1,2,3

1

2

3

WITH FOOD

OLYSIO + SOF

(12 WEEKS)

Simple, all-oral dosing with a good safety and

tolerability profile1,2

* †

DAAs ®

High SVR12 rates, (93%),

regardless of prior treatment

experience or disease severity1,2

MONTHS

First ever, 12 week interferon-free* and ribavirin independent † regimen1,2 High SVR12 rate (93%) in null responders with Metavir score F0–21,2 High SVR12 rate (93%) in naïve and null responders with Metavir score F3–41,2 No discontinued treatment due to adverse events (in IFN* free, 12 week treatment arms)1,2

Only 12 weeks total

treatment duration1

Hepatitis C Virus (HCV) cure , was defined as sustained virological response (SVR) with <25 IU/mL undetectable at the end of treatment and 24 weeks after planned end of treatment (EOT) in the Phase IIb study, and HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable 12 weeks after the planned EOT in the phase lll studies.

§

For treatment intolerant/ineligible patients who are in urgent need of treatment. Based on clinical assessment of each individual patient.

Referenties: 1. Olysio SmPC. | 2. Lawitz E et al, The Lancet 2014; Published online July 28, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036-9. | 3. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60538-9. | 4. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. | 5. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. | 6. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41

© Janssen-Cilag B.V. -PHNL/NO/0315/0002

TIME PER DAY

Olysio® - advancing IFN-free* treatment at the core of HCV cure1-6 §

Janssen-Cilag B.V.

62061_4JAN_Olysio_Adv_NL_258x193-5mm.indd 1

07-04-15 16:46

MEDIDACT | Infectieziekten  21

HCV SVR-predictor

Nieuwe app toont meest effectieve behandeling voor 16 HCV-patiëntprofielen Het aantal interferon-vrije therapieën voor HCV dat de dagelijkse praktijk bereikt is sinds vorig jaar sterk toegenomen. Om artsen te ondersteunen bij het selecteren van de beste behandelstrategie is een webapp ontwikkeld onder leiding van prof. dr. Solko Schalm (LiverDoc) en dr. Rob de Knegt (Erasmus MC): de HCV SVR-predictor. De Knegt: “De behandeling van HCV lijkt op het eerste gezicht eenvoudig, maar wordt steeds complexer nu het aantal behandelopties toeneemt. Omdat binnen het vakgebied zoveel ontwikkeling gaande is, zullen de adviezen uit richtlijnen snel achterhaald zijn. Op dit moment is daarbij een verwarrende situatie ontstaan waarin de richtlijnen adviseren om bij HCVpatiënten met cirrose een afwachtend beleid te voeren, terwijl de overheid heeft besloten de behandeling van deze patiënten te prioriteren.”

Schrijnend Schalm noemt het schrijnend dat momenteel zoveel patiënten niet worden behandeld terwijl nieuwe therapieën het mogelijk maken HCV te genezen. “Deze situatie is vergelijkbaar met de hiv-epidemie in 1996. Doordat toen proactief is gereageerd, is de sterfte aan hiv in een paar jaar tijd met 80% gedaald. Datzelfde zouden we kunnen bereiken voor chronische hepatitis.” In dat kader is het project Bewustzijn, Identificatie en Behandeling van Chronische Virale Hepatitis (BIBHEP) ontwikkeld. Schalm: “Daarmee willen we onder meer het bewustzijn vergroten dat zelfs patiënten met cirrose met spectaculair resultaat kunnen worden behandeld en dat we niet nog een jaar moeten wachten op de volgende richtlijn.”

Toekomst Na een eerste versie in juli 2014 draait sinds maart 2015 versie 2.0 met daarin de middelen die tot en met januari 2015 zijn geregistreerd. Uiteraard wordt de app regelmatig aangepast na registratie van nieuwe middelen of publicatie van nieuwe gegevens over bestaande therapieën. De volgende update,

waarin de data zoals gepresenteerd op de EASL zullen worden meegenomen, staat gepland voor juli 2015. Daarnaast wordt gewerkt aan een patiëntenversie die in het Nederlands wordt uitgebracht. Hierin wordt extra informatie gegeven over bijvoorbeeld de SVR en de relevantie van de verschillende patiëntprofielen. Schalm: “We hopen dat deze versie zal bijdragen aan een belangrijke vorm van zorg: shared decision making.”

Bekijk de webapp

Instructie installatie webapp op smartphone

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

NEW

dolutegravir/abacavir/ lamivudine

inner strength The only single-pill regimen built with dolutegravir

Onzeker Hoewel de meeste MDL-artsen en infectio­ logen ervan zijn overtuigd – mede door beslissingen van de overheid – dat HCV-patiënten met (bijna) cirrose moeten worden behandeld, verwacht De Knegt dat het lastig zal zijn om een beslissing te nemen die afwijkt van het advies in de richtlijn. “In het Erasmus merken we aan de hoeveelheid e-mails dat er een enorme behoefte is aan advies omtrent welke middelen worden ingezet bij welke patiënt. De dokter van vandaag wil behandelen, maar voelt zich niet gesteund door richtlijnen of voldoende eigen kennis om een beslissing te maken.”

HCV SVR-predictor Om voor deze artsen de keuze uit de vele middelen en behandelopties die tegenwoordig beschikbaar zijn eenvoudiger te maken, is dan ook de HCV SVR-predictor ontwikkeld. Na het selecteren van vier patiëntkenmerken die van cruciaal belang zijn voor het maken van een beslissing over de behandeling (mono/ co-infectie, behandelstatus, genotype en cirrose) genereert de app voor de verschillende geregistreerde behandelopties feitelijke informatie over het SVR-percentage. Deze percentages zijn gebaseerd op de resultaten van fase II-, III- en IV-onderzoek. De gebruiker heeft vervolgens de mogelijkheid om alleen de behandelopties met een robuuste ‘quality of evidence’ te bekijken. De kwaliteit van de gegevens per patiëntprofiel werd beoordeeld volgens een eenvoudig systeem: hoog (> 80 patiënten, meer dan één RCT), matig (> 40 patiënten, één RCT) of laag (kleine studies).

22  

MEDIDACT | Infectieziekten

TRIUMEQ* is the first HIV regimen to have demonstrated statistically superior efficacy vs fixed-dose EFV/TDF/FTC in treatment-naïve patients at 48 and 96 weeks1

* In studies supporting TRIUMEQ, DTG 50mg + ABC 600mg/3TC 300mg were used. Bioequivalence has been demonstrated. In order to reduce the chance of abacavir hypersensitivity reaction, before initiating treatment with abacavir-containing products, screening for carriage of the HLA-B*5701 allele should be performed in any HIV-infected patient, irrespective of racial origin. Triumeq should neither be used in patients known to carry the HLA-B*5701 allele nor in patients with suspected hypersensitivity against abacavir or dolutegravir.1

1. TRIUMEQ Summary of Product Characteristics. NL/TRIM/0003/14, Exp. October 2016

Antifungale profylaxe

Lagere doseringsfrequentie anidulafungine bij hematologische patiënten Roger Brüggemann concludeert in het Journal of Antimicrobial Chemotherapy dat er voldoende bewijs is om anidulafungine minder frequent en hoger te doseren in de context van antifungale profylaxe bij hematologische patiënten. Antifungale profylaxe met anidulafungine is – gezien het gunstige veiligheidsprofiel – mogelijk een geschikt alternatief voor profylaxe met triazoolderivaten bij hemato­ logische patiënten met langdurige neutropenie. De dagelijkse intraveneuze toediening vormt echter een belemmering voor de, met name poliklinische, patiënt. Onderzoekers van het Radboudumc evalueerden dan ook het effect van het verlagen van de doseringsfrequentie en het verhogen van de dosis per toediening op de blootstelling aan anidulafungine.

elke 48 uur of 300 mg elke 72 uur was respectievelijk 348 mg∙uur/l (310,6-386,7) en 359 mg∙uur/l (319,1-400,9) en daarmee vergelijkbaar met het geregistreerde regime (397,0 mg∙uur/l (352,4-440,5). In het uiteindelijke model bleek het distributievolume afhankelijk van de ‘lean body mass’ en de klaring van anidulafungine afhankelijk van ciclosporine A. Anidulafungine werd goed verdragen; er werd geen infusiegerelateerde toxiciteit gerapporteerd ondanks de hoge infusiesnelheid.

Klinisch Fase II In deze fase II-studie werden twee groepen van 10 hematologische patiënten (5 vrouwen en 15 mannen, gemiddeld 55 jaar) behandeld met ofwel 200 mg anidulafungine elke 48 uur of 300 mg anidulafungine elke 72 uur. Om de haalbaarheid van een korte infusieduur die meer geschikt is voor poliklinische patiënten te evalueren, werd een infusiesnelheid van 2 mg/min. getest (standaard 1,1 mg/min.). Bloedmonsters werden dagelijks afgenomen en de farmaco­ kinetiek werd na 1 en 2 weken bepaald.

Een lagere doseringsfrequentie in combinatie met een hogere dosis anidulafungine per toediening leidt dus tot een vergelijkbare blootstelling ten opzichte van dagelijkse infusie. Daarbij was de farmacokinetiek lineair tot een dosis van 300 mg. Brüggemann concludeert dat er voldoende bewijs is om een fase III-studie naar minder frequent doseren te rechtvaardigen en om de voordelen in de klinische prakrijk te onderzoeken. Brüggemann RJ, et al. J Antimicrob Chemother. 2015;70:1166-74.

Blootstelling vergelijkbaar De ‘area under the curve’ over een zesdaagse periode voor een typische patiënt op 200 mg

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Eenmaal daags 600 mg darunavir lijkt net zo effectief als de standaarddosering van 800 mg bij hiv-geïnfecteerden met een ondetecteerbare viral load op cART. Dat concluderen Catalaanse onderzoekers in de Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Een dergelijke dosisreductie zou een aanzienlijke kostenbesparing kunnen opleveren.

Effectiviteit vergelijkbaar Het gemiddelde CD4-aantal was 562 cellen/ mm3 (SD 303) op baseline en de viral load was ondetecteerbaar gedurende een mediaan van 106,9 (43,4-227,9) weken voorafgaand aan studieaanvang. Op week 48 werd bij 90% van de DRV600-patiënten (45/50) en bij

Congressen en symposia 30 mei – 2 juni 2015 115th General Meeting of the American Society for Microbiology (ASM 2015) New Orleans, Louisiana, VS http://gm.asm.org

3-5 juni 2015 13th European Meeting On HIV & Hepatitis – Treatment Strategies & Antiviral Drug Resistance Barcelona, Spanje www.virology-education.com

7-11 juni 2015 6th Congress of European Microbiologists (FEMS 2015) Maastricht, Nederland http://fems-microbiology.kenes.com

25 juni 2015 MINC symposium ‘Infectieziekten te water’ Maastricht, Nederland www.minc.eu

19-22 juli 2015 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention (IAS 2015) Vancouver, Canada www.ias2015.org

10-12 augustus 2015 World Congress on Infectious Diseases Londen, VK http://infection.omicsgroup.com

13-16 september 2015 World STI & HIV Congress 2015 Brisbane, Australië www.worldsti2015.com

25-26 september 2015 XIII International Conference on Virology and Infectious Diseases

Effectiviteit van dosisreductie darunavir

José Moltó en collega’s beoordeelden in deze gerandomiseerde openlabel multicenterstudie de effectiviteit, veiligheid, farmacokinetiek en kosten van een dosisreductiestrategie voor darunavir. In totaal werden 100 volwassen hiv-patiënten zonder darunavir-resistentiemutaties, met een plasma hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml die werden behandeld met cART inclusief 800/100 mg darunavir/ritonavir 1 dd plus twee NRTI’s, gerandomiseerd naar het continueren van de behandeling met 800 mg darunavir (DRV800) of naar 600 mg da­runavir (DRV600), beide 1 dd. Therapiefalen werd gedefinieerd als twee opeenvolgende hiv-1-RNA-bepalingen > 50 kopieën/ml of het niet langer gebruiken van de studiemedicatie op week 48. De studie was geregistreerd op www.clinicaltrialsregister.eu onder trial­ nummer 2011-006272-39.

Agenda

94% van de DRV800-patiënten (47/50) geen therapie­falen gerapporteerd (verschil -4%; ondergrens 95%-BI -12,9%). Wanneer alleen patiënten met virologische data werden geëvalueerd, werd het eindpunt bereikt door 45/48 (94%) van de deelnemers in de DRV600groep en 47/49 (96%) van de deelnemers in de DRV800-groep (verschil -2,2%; ondergrens 95%-BI -9,6%). De darunavir-blootstelling was vergelijkbaar in de twee groepen. De gemiddelde afname in jaarlijkse kosten per succesvol behandelde DRV600-patiënt was USD 7.273 (USD 40.311 voor DRV800 versus USD 33.038 voor DRV600). De effectiviteit van eenmaal daags 600 mg darunavir lijkt dus vergelijkbaar met de effectiviteit van de standaarddosering van 800 mg in combinatie met ritonavir en twee NRTI’s bij hiv-patiënten met een ondetecteerbare viral load. Deze dosisreductie leidt tot een aanzienlijke kostenbesparing en zou dan ook verder moeten worden onderzocht, aldus Moltó.

Londen, VK www.waset.org/conference/2015/09/london/ICVID

1 oktober 2015 MINC symposium ‘Unwanted souvenirs’ Maastricht, Nederland www.minc.eu

7-11 oktober 2015 ID Week 2015™ San Diego, VS www.idweek.org

14-16 oktober 2015 9th European Meeting on Molecular Diagnostics Noordwijk aan Zee, Nederland www.molecularmeeting.com

19-21 oktober 2015 5th International Conference on Vaccines & Vaccination San Francisco, VS http://omicsgroup.com/vaccines-vaccination-conference-2015

21-24 oktober 2015 15th European AIDS Conference Barcelona, Spanje www.eacsociety.org

30 november – 2 december 2015 3rd International Conference on HIV/aids, STDs & STIs Atlanta, VS http://hiv-aids-std.conferenceseries.com

7-9 december 2015 5th World Congress on Virology Atlanta, VS http://virology.omicsgroup.com

Moltó J, et al. J Antimicrob Chemother. 2015;70:1139-45.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

MEDIDACT | Infectieziekten  23

Sovaldi® per 1 november 2014 vergoed voor patiënten met een van de volgende criteria* 1. Patiënten met chronische hepatits C virusinfectie met Metavir F3-F4 fibrose vastgesteld middels een compatibel leverbiopt (metavir stadium F3 of F4) of een fibroscan (>9,5 KPa). 2. Patiënten met chronische hepatitis C virus infectie die op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie of die een levertransplantatie hebben ondergaan.

* Referentie: Brief van Minister Schippers aan de Tweede Kamer, 15-10-2014; Kenmerk 677812-127883-GMT; http://www.rijksoverheid.nl/bestanden/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2014/10/15/kamerbrief-over-voorlopige-vergoedinghepatitis-c-middel-sovaldi/kamerbrief-over-voorlopige-vergoeding-hepatitis-c-middel-sovaldi.pdf (accessed on 4 November 2014)

Meer productinformatie elders in deze uitgave.

HCV1/NL/14-10/PM/1393/HIV/IDI

3. Patiënten met de volgende ernstige extra-hepatische manifestaties: a. Hepatitis C virus-gerelateerde huidafwijkingen die pathologisch zijn bewezen als porphyria cutanea tarda of leukocytoclastische vasculitis. b. vasculitis en/of nierinsufficiëntie secundair aan cryoglobulinemie.