Dr. Juhos Vera Epihope KKFT

Dr. Juhos Vera Epihope KKFT. www.epilepszia.eu

Amiről szó lesz…  Epilepsziával élők gondozásának feladatai  Gyógyszeres kezelés  Az első AE beállítás szempontjai  Az AE leállítás szempontjai  Racionális politerápiák  Terápia rezisztencia  Gyógyszer interakciók  Az epilepszia műtéti kezelése  Speciális betegcsoportok és élethelyzetek  Epilepsziás nőbeteg kezelési elvei  Epilepsziás férfibeteg kezelési elvei  Komorbiditás, időskor  Munkaalkalmasság és gépjárművezetés  Status epilepticus up date

Gyermek / Serdülőkor  A betegség és prognózis minél pontosabb tisztázása  Fejlesztés átgondolása és mihamarabbi elindítása  A betegség elfogadtatása a családdal  Az egészség és betegség határainak tisztázása  A család „felépítésének” (pl.: egészséges testvér)

átbeszélése  Sürgősségi szempontok részletes átbeszélése  A pedagógus felkészítése az epilepsziás gyermek fogadására  A gyermek közösség felvilágosítása

Gyermek és Serdülőkor Az epilepsziával élő gyermek és serdülő életkorának és betegségének megfelelő szabadságérzés biztosítása

Felnőttkor  A betegség elfogadtatása  A betegség prognózisának minél pontosabb tisztázása  A speciális élethelyzetekre, időszakokra való

mihamarabbi felkészítés  A bizalom kialakítása  A család felkészítése, bevonása a betegséggel kapcsolatos problémákba  A munkahely felvilágosítása


Első AE választás szempontjai  Roham típus – epilepszia szindróma  Mellékhatás profil    

  

Beteg neme Beteg életkora Fogamzó képesség Kognitív funkciók Társbetegségek: pszichiátriai, belgyógyászati, stb. Gyógyszer interakciók: fogamzásgátló, syncumar, stb. Speciális szempontok: testsúly, oszteoporózis, diabétesz

 Költséghatékonyság  Adott ország felírhatósági rendelkezései és

törzskönyvi szabályai

A kezelés alapelvei  Szindróma specifikus kezelés  A terápiás potenciál teljes kihasználása  Adott egyénre szabott gyógyszer választás  Adekvát mono-, vagy racionális biterápia

A kezelés célja  A legalacsonyabb, jól tolerálható, effektív dózis

elérése

Tolerancia és biztonságosság

hosszútávon  Tartós rohammentesség: 75% az első választandó

gyógyszer mellett tünetmentes lesz  Mellékhatások elkerülése  Lehető legjobb életminőség

Első választandó monoterápia  Parciális epilepszia: CBZ, LTG, (LEV, OXB)  Parciális epilepsziában elsőként NE: VPA, TPX, ZNS  Generalizált epilepszia: VPA, SUX (iskoláskori

absence), LEV (JME), (LTG)  Generalizált epilepsziában elsőként NE: CBZ, TPX, ZNS

AE szérumszint vizsgálat indikációi  Új gyógyszer beállításakor, egyedi dózis

megállapításához  Terápiás sikertelenség esetén  Toxikus tünetek jelentkezésekor  Gyógyszer interakció  Terhesség, szülés, szoptatás  Status epilepticus  Compliance ellenőrzés  PHENITOIN

AE leállítás szempontjai  3-5 év tünetmentesség  Nincs anatómia epileptogén lézió  Sorozatos negatív EEG és AD-os EEG  Nincs igazolt különbség a gyors (3-4 hét) és a lassú(5-6

hónap) AE leállítás hosszú távú eredményessége között  Szoros követés javasolt minimum 2 évig  JME-ben komolyan megfontolandó

AE elhagyás ellen szól  Rövid rohammentesség a leépítés előtt  Pubertás kor után kezdődő epilepszia  Többféle roham típus  JME  Szimptomás epilepszia  Hosszú időn át tartó th-rezisztencia az anamnézisben  Politerápia  EEG kórossá válása a leépítés alatt  Mentális retardáció  Korábbi elhagyás sikertelensége


Neurofiziológia

Hatásmechanizmus

Antiepileptikum

1A. Fesz.-függő Na+-csatorna (gyorsan inaktiválódó)

carbamazepin, eslicarbazepin, lamotrigin, oxcarbazepin, phenytoin, rufinamide

1B. Fesz.-függő Na+-csatorna (lassan inaktiválódó)

lacosamide

1C. Fesz.-függő K+-csatorna

retigabine

2. T-Ca2+-csatorna

ethosuximide

3A. Cl—-csatorna (közvetlen)

phenobarbiturat, primidon, stiripentol

3B. GABA-BZD-rec. modulátor

benzodiazepinek, neuroszteroidok

3C. GABA metabolizmus

tiagabine, vigabatrin

4A. NMDA receptor

felbamate (részben)

4B. Non-NMDA receptor

perampanel, topiramate (részben)

5. Neurotranszmitter felszabadulás módosítása

5A. P/Q-Ca2+ csat. (α2δ alegység)

gabapentin, pregabalin

5B. SV2A protein

levetiracetam

6. Komplex hatás

6. Többes hatásmechanizmus

felbamate, topiramate, zonisamide, valproat

7. Egyéb folyamatok

7. Egyéb mechanizmusok

sulthiam, ACTH, ketogén diéta, stb.

1. Akciós potenciál terjedésének gátlása

2. Thalamokortikális szinkronizáció gátlása

3. GABA-gátlás fokozása

4. Glu-excitáció csökkentés

Kombinációs kezelés alapelvei 1.  Racionális politerápiával a monoterápiával nem

kielégítően kezelt betegek 30-40 %-a eredményesen kezelhető.  Mindig egy vagy több monoterápiás kudarc után merül fel.  Mindig a hatásmechanizmus és mellékhatás/interakció alapján választunk kombinált kezelést  Maximum 3-as kombináció

Kombinációs kezelés alapelvei 2.  Célzott AE kezelés  Stratégia kialakítása  A gyógyszeres tapasztalatok pontos dokumentálása  Egyszerű gyógyszerelésre való törekvés  Indítás alacsony dózissal, emelés a hatásig ill.

tolerancia határáig  Interakciók kerülése  Neurotoxikus tünetek monitorozása

Racionális politerápia Irányelvek  Eltérő

hatásmechanizmusok  Farmakokinetikai interakciók hiánya  Legalacsonyabb hatásos dózisok  Legjobb mellékhatás profil

Fogalmak  Supra-additív (szinergista )  Additív

 Infra-additív (antagonista)

Racionális biterápiák Azok a legsikeresebbek, ahol az egyik szer többszörös támadáspontú, míg a másik szerrel

való kombinálása szinergista hatású lesz. GE: VPA+LTG,VPA+ESX, VPA+CLN,VPA+LEV, LTG+ZNS Myoclonus: VPA+TPM, VPA+ZNS,VPA+LEV Parciális: LTG+VPA, CBZ+CLB, (TPM, LEV, VPA, OXB )

Terápia rezisztencia Epilepsia, 51(6):1069-1077, 2010 Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies Patrick Kwan, Alexis Arzimanoglou, Anne T.Berg, Martin J. Brodie, W.Allen Hauser, Gary Mathern, Solomon L. Moshé, Emilio Perucca, Samule Wiebe, Jacqueline French

Miért érezték fontosságát?  Nagyon sokféle meghatározása létezett a

fogalomnak az elmúlt 20 évben  Fontos a betegség hosszú távú prognózisának felállításához  A műtéti várományosok megfelelő időben való kiválasztásához elengedhetetlen  A klinikai gyógyszer vizsgálatokba beválasztandó betegek számára is elengedhetetlen  Valós epidemiológiai adatokat szolgáltathat  5-10 % SUDEP (PM indikáció)

A terápia rezisztens epilepszia definíciója A terápiás reszponzibilitás egy dinamikus folyamat, nem egy fix status Abban az esetben mondható ki egy epilepsziás betegnél a terápia rezisztencia, ha 2 jól tolerált, megfelelően választott és alkalmazott antiepileptikus ütemtervvel (akár mono-, akár kombinált terápia) sem sikerül hosszantartó rohammentességet elérni

A terápia rezisztencia történelme  1881 Gowers: 36% nem reagál K-bromide-ra  1971 Coatsworth: 33-38 % terápia rezisztens  2005 Mohanraj: 38 % terápia rezisztens  Újonnan diagnosztizált, terápiára jól reagáló

epilepsziás betegek aránya az első 3 adekvát gyógyszer után:  1982: 64 %  2005: 68,4 %

36% 31,6%

Coatsworth (1971):Studies on the clinical effect of mark. AE drugs, Gowers (1881):Epilepsy treatment, Mohanraj,Brodie (2005): Outcomes in newly diagnosed epilepsies, Seizure

Farmakorezisztencia feltételezett okai  Multifaktoriális  Neuronális hálózatok abnormális reorganizációja  Neurotranszmitter receptorok alterációja  Ion csatorna zavarok  Megváltozott transzport folyamatok  Astroglia diszfunkció  Efflux transzport fehérjék fokozott expressziója

Az antiepileptikum rezisztencia kialakulásának hipotézisei  Transzporter hipotézis: MRP, Pgp  Target hipotézis: a sejt membrán ion csatornája ill. a

neurotranszmitter változik  Gén variációs hipotézis: patkányoknál is ismert egy rezisztens arány  Hálózati hipotézis: strukturális agyi változás (HS) okozza a rezisztenciát  Betegség intrinsic tulajdonsága a súlyosság, mely egy kontinuum Löscher (2011):Modern antiepileptic drug development has failed to deliver: Ways out of the current dilemma, Epilepsia 52:657-678

Mit tudunk az AE rezisztenciáról? Biztosan összefügg  Az első roham, első életéven belüli jelentkezésével  A lázgörcs megjelenésével  A roham számmal a gyógyszerbeállítás előtt  A gyakori rohamokkal  A roham típussal (parciális)

 Az epilepszia szindrómával (MTS)  Az etiológiával (HS, FCD)

Löscher(2002): Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy, Pharmacol.scien. 23:113-118

Gyakorlati tanácsok terápia rezisztencia esetén  Hatékonyság versus biztonságosság, tolerálhatóság  Műtéti és egyéb nem gyógyszeres kezelési    

lehetőségek időbeni felvetése Hosszú-távú kezelési stratégia Egyénre szabott terápia a mellékhatás profil alapján Hatásmechanizmus figyelembe vétele Maximum 2 féle gyógyszer alkalmazása (biterápia:190 féle, triterápia:1140 féle)


Gyógyszerkölcsönhatások  Farmakodinámiás: az adott gyógyszer megváltoztatja

egy másik hatását a célszerven, mert azonos receptoron hat: MAO gátló + TCA szerotonin sy.  Farmakokinetikai:  Abszorpciós: gyomor-bélrendszer  Eloszlási: plazma fehérje kötődés  Metabolikus: enzim effektus  Kiválasztási: vese

Farmakokinetika  Fehérje kötődés mértéke  Máj oxidatív rendszereinek befolyásolása  Vízterek nagysága és pH viszonyok megváltozása  Farmakológiai receptor hatás  Kiválasztás

Fehérje kötődés  Magas: VPA, BDZ, CBZ, PHT, PHB, PRM  Közepes: LTG, ESX, FBM,OXC  Nincs: LEV, TPM, GBP, PGB, VGB, ZNS, LCM (15%)

Metabolizmus fázisai  I.fázis: CYT P 450 rendszer  II. fázis: konjugálás következtében víz oldékonnyá

válik  Glukuronidáció: uridin5 difoszfát glukuronin

transzferáz: UGT  Szulfatálás: 3-foszfoadenozin 5 foszfoszulfát:PAPS  Metilálás: metlitranszferáz

I. fázis: Oxidatív rendszerek elsődleges szerepe  szteroid és neuropeptid jellegű endogén anyagok

lebontása  exogén anyagok (gyógyszerek) metobolizációja  glükuronidáció és szulfatálás előkészítése 40/6 féle P450 enzim van, mely a gyógyszer metabolizációért felel 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1

3A4 szerepe az interakciókban Serkentők  Antiepileptikumok: CBZ, OXB, FB, PHB, PHT, PRM  Prednisolon  Rifampicin  Orbánc fű

3A4 szerepe az interakciókban Szubsztrátok  Antidepresszívumok: TCA, SSRI  Antipszichotikumok: atípusos, típusos  Szedatohipnotikumok: BDZ, alprazolam, midazolam  Fájdalomcsillapítók: kodein, tramadol, fentanil  Antiaritmiás szerek: kinidin, propafenon  Antibiotikumok: ciprofloxacin, makrolidek  Tumor ellenes szer  Antparkinson szerek: Ropinirol, Tolkapon  B-blokkolók, Ca-csatorna blokkolók  HMG-KoA-reduktáz gátlók: sztatinok  Proton pumpa gátlók

3A4 szerepe az interakciókban Gátlók  SSRI  Antimikróbás szerek  Antibiotikumok  Antimikotikumok  Makrolidok és ketolidok  Cimetidin  Grapefruit lé  VPA

Az 1A2, 2C9, 2C19 szerepe az epilepszia kezelésében 1A2: endogén és exogén ösztradiol lebontása

 szubsztrát: OAC, TCA, Clozapin, Warfarin  Inhibitor: Fluorokinolonok, SSRI, lidocain,

grapefruit, koffein  induktor: CBZ, koffein, dohányfüst (dohányzásról leszokás gysz szint  )

2C9, 2C19: orális antidiabetikumok és non-szteroid gyulladáscsökkentők bontása  Inhibitor: SSRI, VPA, Ticlopidin, Clopidogrel,

sztatinok, cimetidin  Szubsztrát: OAD, NSAID, Warfarin, CBZ, PHT, PHB, LCM, ACE gátló, sertralin, fluoxetin  Induktor: CBZ, PHT, PHB

UGT-k szerepe az interakciókban  Endogén szubsztrátok: szexuál szteroidok,

szerotonin, thyroxin  Exogén szubsztrátok: sztatinok, TCA, Clozapin, Morfin, VPA, NSAID, LTG, Retigabin,  Induktor: szexuál szteroidok (terhesség elején az ösztrogén szint nő, glucuronidizáció gyorsul, LTG szint csökken)

P-glikoproteinek szerepe  Szubsztrát: TCA, CBZ, PHT, Cimetidine,

Ciprofloxacin, Digitoxin, Digoxin, L-Dopa, Ösztradiol, Protonpumpa gátló  Gátlói: TCA, Sztatinok, BDZ, Zöld tea, grapefruit

 Serkentői: PHB, PHT, Orbáncfű

AE-ok metabolizmusa  Oxidatív rendszereken keresztül metabolizálódik:

CBZ, ESX, FBM, OXC, PHB, PHT, PRM, VPA, ZON  Enzim induktor: CBZ, ESX, FBM, OXB, PHB, PHT, PRM  Enzim inhibitor: FBM, OXB (2C19), PHB, PRM, TPM, VPA  Enzim effektussal nem rendelkezik: GBP, LTG (UGT), LEV, GVG, ZON, LCM

Kiválasztás  Vesén át ürülő AE-ok: LEV, LTG, TPX, GBP, ESX,

VGB, FB, LCM  Dialízis befolyása:  Erősen: VGB (70%), GBP(70%),TPX(60%), FB

(60%),CBZ (56%), LEV(51%), ESX (50%), LCM (50%)  Gyengén: LTG (30%)  Nem: VPA


Előzmények P.Kwan, M.J.Brodie: Early Identification of Refractory Epilepsy (NEJM, 2000 V:342)  1. AE: 63% rohammentes

 2. AE: +21% rohammentes  3. AE: +7% rohammentes  4. AE: +3% rohammentes

S.Wiebe, W.T.Blume at al.:A randomized, controlled trial of surgery for TLE (JM,2001 V:349)  40 beteg műtét: 58% rohammentes 1 év után  40 beteg újabb AE: 8% rohammentes 1 év után

Sebészi kezelés feltételei  Gyógyszeres kezelés lehetőségei kimerültek  A beteg megfelelő kooperációja  A műtéti kezeléssel jobb életminőség biztosítható  A rohamokért felelős terület meghatározható  Az epileptogén terület rezekálható neurológiai,

neuropszichológiai deficit előidézése nélkül, illetve a deficit kialakulása kevésbé rontja a beteg életminőségét, mint a műtét nélkül fennálló rohamok

Az epilepszia műtétek formái  Temporális  Elülső temporális lobectomia  Extratemporális  Individuális a lézionectomiától a lobectómiáig  Hemispherotomia  Részleges callosotomia  Palliatív  Tónusos axialis vagy tónusvesztéses rohamok esetén

Hemispherotomia  Indikáció:  A lézió multilobaris, az epileptogén área is multifokális, de egy féltekén belüli  Feltétel:  Az ellenoldali motoros funkciók jelentős károsodottsága  Beszédfunkciók reprezentációja ellenoldali vagy a reorganizáció lehetősége adott  Betegségek:  Rasmussen encephalitis  Hemimegalencephalia  Sturge-Weber szindróma  Kiterjedt perinatalis vagy postencephalitises állománykárosodás

Posztoperatív gondozás  Epileptológus feladata  Antiepileptikus terápia azonnali racionalizálása  Minimum 2 év AE szedés  Kontroll képalkotó és funkcionális vizsgálatok elvégzése

 Életminőség vizsgálatok  Pszichológiai vizsgálatok (bal TMS)

Eredmények: Engel féle klasszifikáció  Temporális műtét  TMS: 70-80%  Temporális convexitás: 60-70%  Extratemporális műtét  Frontális:  

SSMA: 70-80% Egyéb: 50-60%

 Parietalis  

SSMA: 70-80% Egyéb: 50%

 Occipitális:  

Temporo-occipitalis: 50-60% Egyéb: 50% alatt


A női epilepszia „definíciója” I.  Ciklikus, havonta jelentkező hormonális

ingadozás a pubertástól a klimaxig  Adott életkorban jelentkező hormonális

változások:  

  

pubertás fogamzásgátlás terhesség szoptatás klimax

A női epilepszia „definíciója” II. Az ovariális szteroid hormonok hatása a KIR-re

Ösztrogén strukturális és funkcionális változást okoz a hippocampalis és amygdaláris neuronokban:

Növeli a roham iránti érzékenységet 

   

nő a dendritikus nyúlványok száma a CA1 régió piramis sejtjeiben (20-30%) nő az excitátoros szinapszisok száma a CA1 régióban nő az NMDA receptorok glutamát kötőképessége csökken az LTP küszöbe csökken a feszültség-függő CA csatornák ellenállása

A női epilepszia „definíciója „ III. Az ovarialis szteroid hormonok hatása a KIR-re

Progeszteron Csökkenti a roham iránti érzékenységet 

növeli a hippocampalis GABA A receptorok érzékenységét (antikonvulzív, szedatív hatás)

A gondozás során felmerülő kérdések Általános kérdések

Adott életkorban felmerülő kérdések

 Katameniális epilepszia

 Antiepileptikum választás

 Pubertás

 Fogamzó képesség

 Fogamzásgátlás

 Szexuális funkciók

 Terhesség

 Nőgyógyászati rendellenességek

 Szoptatás

 „Kozmetikai” problémák

 Klimax

 Pszichoszociális problémák

Általános kérdések Katameniális epilepszia ÖSZTRADIOL

FSH

PROGESZTERON

OVULÁCIÓ

OVULÁCIÓ

10

110

9

100

8

400

7

90 80

350

6

70

300

5

250

4

200

3

150

2

100

1

20 10

50

0

0

-12

-6

FOLLICULÁRIS FÁZIS

0

6

12

LUTEÁLIS FÁZIS

ng / ml

450

ng / ml

pg / ml

500

M

LH

60 50 40 30

M

-12

-6

FOLLICULÁRIS FÁZIS

0

6 LUTEÁLIS FÁZIS

12

Katameniális epilepszia Típusai  C1: a menzesz előtt néhány nappal és alatta  C2: az ovuláció időszakában  C3:a teljes luteális fázisban (általában ovuláció hiány) Okai  C1/C2: ösztrogén túlsúly  C3: progeszteron hiány van Kezelése  C1/C2: acetazolamid +/- clobazam  C3: OAC + /- progeszteron pótlás

Az antiepileptikum választás szempontjai AE

SHBG teszto. ösztr.

PRL

LH

FSH

CBZ











0

PHT









0

0

VPA

0





0

0

0

Nőgyógyászati megbetegedések Policisztás ovárium szindróma (PCOS) Diagnosztikus kritériumok      

    

policisztás ovárium hirzutizmus akne obezitás hiperandrogenémia (menstruációs zavar) részleges inzulin rezisztencia Gyakori, társult rendellenességek infertilitás cardiovaszkuláris betegségek diszlipidémia IDDM endometrium cc.

PCOS II.  Multifaktoriális okok:  genetikai prediszpozíció  Endogén és exogén hatások  Végeredmény: androgén túl produkció a petefészekben   Előfordulási gyakorisága:  normál populáció: 5-10 %  epilepsziás populáció: 10-25 %  kezelt epilepsziás populáció: 20-47 %

PCOS III. Az AE típusától függ-e a gyakorisága?  nem egyértelmű irodalmi adatok  20 év alatt kezdett Vpa kezelés esetén 80% az esély

a kialakulására  nincs összefüggés (Bilo L. és mtsa Clin. Endrocrinol 2001. júl.: 32% reproduktív endocrinológiai probléma, melynek 85%-a PCOS)





 Pubertás




 Terhesség


 Szoptatás


 Klimax


Fogamzásgátlás Az antiepileptikum választás szempontjai

Az enzim induktor antiepileptikumok hatásai 



növeli a máj CYTP450 (3A4) enzim aktivitását, ezáltal növeli a szexuál szteroid hormonok metabolizmusát növeli a szexuál szteroid hormonok kötődését a globulinokhoz

csökken az exogén ösztradiol és progeszteron szint (50-100 g!)

Terhesség I.  A kezelt epilepsziás nők terhessége közel 90%-ban

problémamentes  Az egészséges populációban a nem tervezett terhességek aránya 60% felett van  Az epilepsziás populációban a nem tervezett terhességek aránya 50% felett van (gondozás!!!)

Cél az egészséges gyermek

AE beállítás szempontjai terhesség alatt induló epilepszia esetén  AHS-t okozó AE-ot NE (CBZ, PHB, PRB, PHT, LTG)

időfaktor!!!  Neurodegenerációt okozó AE-ot NE  Vérszint lehetőleg elérhető legyen  Szoptatás lehetséges legyen

Terhesség II. A gondozás során felmerülő kérdések

          

az antiepiletikumok teratogén potenciálja folsav pótlás (megelőző ill. terhesség alatti) az AE kezelés optimalizálása a terhesség alatt az AE szint monitorozása a terhesség alatt terhesség alatt várható-e rohamfrekvencia változás a terhesség alatti rohamok rizikója compliance problémák a szülés körülményei K-vitamin pótlás szoptatás szülést követően az AE mennyiségének módosítása

Terhesség III. Az antiepileptikus kezelés optimalizálása

 Monoterápiára való törekvés  Legalacsonyabb hatékony dózis  Az első 20 hétben lehetőleg ne változtassunk  Minden trimeszter elején AE szint ellenőrzés  A terhesség kísérő tüneteinek (hányinger) kezelése  A szülést követően AE dózis korrekció

AE-ok teratogén potenciálja  Major fejlődési rendellenességek: 3-7. hét  AE specifikus adatok ismerete  Magzati UH technika fejlődése  Minor fejlődési rendellenességek: 8-38. hét  Magzati UH technika fejlődése  Egyénre szabott terápia beállítása  Anyagcsere folyamatok ismerete  Farmakokinetikai változások ismerete  Vérszint vizsgálatok elérhetősége

AE-ok teratogén potenciálja  European and International Registry of AD in Pregnancy

(EURAP) 2012  Átlag populációban: 2-3 %  Epilepsziás populációban átlagosan: 4-10 %  Monoterápia: 3,7%  Polyterápia: 6,0-15 %

 Adatok monoterápiában megbízhatóak  A szórás a dózis függés miatt van, ezért a lehető

legalacsonyabb, hatékony dózis ajánlott  Folsav pótlás 3-4 mg/nap:  Csökken a teratogén potenciál 1-2%-al  Csökken a spontán abortusz aránya  Csökken a kognitív deficit

II. Generációs AE-ok teratogenitása

Vegyület

Monoterápia

Politerápia

Kategória

PHB

2,9-7,4%

9,5%

C

PHT

2,6-7,6%

9,1 %

C

VPA

5,7-11% (9,7)

16,8%

C

CBZ

3,7-5,5%

5,7%

A

BDZ

?

6-8%

III. Generációs AE-ok teratogenitása Vegyület

Monoterápia

Politerápia

Kategória

LTG

1,4-5,4 % (dózis függő)

3,2%

A

LEV

0-2% alacsony szül. súly

7,7% pylorus sten., spina

A-B?

bifida

OXC

2,4-3,3% (szív és urogen.)

6%

A-B?

TPM

2-6,8% ajak és szájpad hasadék,

11,2%

B-C?

hypospadiasis

ZNS

?

Állat kísérletekben velőcső

FMB

?

Kevés adat

VGB

?

Kevés adat

GBP

3,2%

6,8%

B?

PGB

3%

6-7%

B?

TGB

3%

6-7%

B?

Az AE-ok szérumszint változásának okai terhesség alatt  Malabszorpció: gyomor pH változás, bélmotilitás

csökken, terhességi hányás  Víz és Na-retenció  Plazmavolumen 50%-al nő  Csökken az albumin szint  Fokozódik a máj enzimatikus működése (CYP, UGT)  Ösztrogén szint emelkedés miatt a glucuronidizáció gyorsul az első 2 trimeszterben  Vesében a glomeruláris filtráció nő 50-80 %-al az első 2 trimeszterben, utána csökken

Az antiepileptikum szint változása a terhesség alatt Fehérjekötődés

PHT

Magas (90%)

CBZ

Magas (70-80%)

VPA

Magas (90%)

LTG

Szabad frakció

Összmennyiség csökkenés

31%-al nő

56%

18%-al csökken

32%

25 %-al nő

49%

Közepes (55%)

30 %-al csökken

40-60%

OXC

Közepes (60%)

20 %-al csökken

30-40%

LEV

Nincs

-

45-50%

TPM

Alacsony (15%)

-

30-40%

Lamotrigine szérumszint változás  Fehérje kötődés csökken  Vese clearance megduplázódik  Glucuronid conjugáció nő (metabolizmus fő útja)  Szérumszint csökkenés elérheti a 60%-ot  Dózis korrekció minden esetben szükséges (átlag

50%)

CBZ, OXB szérumszint változás CBZ

OXB

 Máj enzimatikus működés nő

 Máj enzimatikus működés

 Szabad frakció arány kis

nő  Magas fehérjéhez kötődés arány  Vese clearance nő

mértékben csökken  Általában nem szükséges

dózis korrekció  30-40%-os szabad

frakció szint csökkenés miatt dózis korrekció szükséges (40%)

LEV, TPM szérumszint változás LEV

TPM

 Vese clearance nő (hidrolyzis)

 Vese clearance nő

 Vérszint folyamatosan

 Vérszint folyamatosan

csökken, eléri 60%-ot  Dózis korrekció minden

esetben szükséges (általában 50%)

csökken, eléri a 40%-ot  Dózis korrekció minden

esetben szükséges (általában 40%)

AE szérumszint változásának következményei  Túl magas AE szérum szint:  Teratogén potenciál nő  Kognitív deficit nő

 Túl alacsony AE szérum szint:  Rohamrecidíva veszély nő a terhesség és szülés környékén (!)

Vérszint vizsgálatok  Terhesség igazolásakor (bázis)  20. héten  26. héten  32. héten  36. héten  Szülést követően 48 órán belül  Post partum 6. héten  Szoptatás feleződésekor

UH vizsgálatok  Terhesség igazolásakor  12. héten anatómia UH a MCM kiszűrésére  18-19. héten nagyfelbontású UH    

Velőcső záródási rendellenességek Csontrendszerei rendellenességek Szív és érrendszeri rendellenességek Facialis abnormitások

 30-31. héten a magzat növekedési ütemének

megítélésére  36-37. héten a magzat méretének és helyzetének megítélésére

Epileptológiai komplikációk Rohamszám változás  Nem egyenletes a terhesség 40 hete alatt  Csökken: 10-20%-ban  Nő: 15-35%-ban

Rohamszaporulat okai  neuroaktív ovariális hormonszint nő (ösztrogén: 30-40x, progeszteron:     

20x) (HCG, Oxitocin, Prolaktin) víz és Na retenció non-compliance (hányinger, hányás) alvásmegvonás antiepileptikum szint csökkenés (anyagcsere) stressz, szorongás

A terhesség alatti rohamok rizikója SP, CP, Absence rohamok veszélytelenek GTKR (6) és SE 30-50%-ban okoz problémát: traumás

elváltozások bradycardia hypoxia acidosis placenta problémák

A szülés körülményei Az epileptológus feladata: A természetes szülés vezetésnek epileptológiai ellenjavallata ne legyen, a szülés körülményeit szülészeti szempontok határozzák meg

Szoptatás AE

Anyatej / szérum

Felnőtt T 1/2

Újszülött T1/2

Újszülött mg/ kg / nap

CBZ

40-60%

8-25

8-28

0,2-0,8

PHT

18-40%

12-50

15-105

0,03-11

PHB

36-60%

75-126

45-500

0,6-5

ETS

80-90%

32-60

32-40

3-11

PRM

70-90%

4-12

7-60

0,3-1,9

VPA

1-10%

6-18

30-60

0,06-1,1

CLB

30-40%

10-60

60-80

0,02

LTG

60%

15-60

20-65

0,2-1

TPM

70-80%

18-23

25-50

OXC

50%

8-15

10-20

LEV

70-80%

6-8

6-8

ZNS

40-93%

50-70

61-109

0,02-0,03

A fejlődő agy  Az elmúlt 10 év dinamikus kutatásainak eredményei  Chris Ikonomidou : Michael Prize 2009  Hogyan reagál a fejlődő agy a különböző inzultusokra  Hogyan lehet megvédeni a fejlődő agyat az ért

hatásoktól Szemlélet váltás kora

A vizsgálatok alapjai  Emberben a fiziológiás apoptosis és sejt

újraképződés ideje a 3. trimesztertől a 3. életév végéig zajlik  Vizsgálatok egérben, patkányban és majomban történtek  Immunohisztokémiai módszerek  Elektronmikroszkóp  Kognitív funkciók / Etológiai módszerek

Mit vizsgálnak  Sejt proliferáció  Sejt migráció  Axonális növekedés  Synaptogenesis  Synapticus plaszticitás  Fiziológiás sejthalál mértéke  Neurotrophin expresszió (mRNA szint)  Túlélő szignált tartalmazó protein koncentráció  Fiber sprouting

Hol vizsgálják  Gyrus dentatus  CA3  Cortex (prefrontalis, parietalis)  Thalamus  Striatum

Eredmények 1.  PHT, PHB, BDZ, VGB, VPA, MK801, Hypoxia dózis

függően okoz neurodegenerációt:  Csökken a neurotrophin expresszió  Csökken a túlélést segítő protein cc.  Aktiválja az inflammatórikus cytokineket  Rontja a szinaptikus plaszticitást  Káros a szinaptogenezisre  Növeli az apoptosist  Csökkenti a sejt újraképződést

Eredmények 2.  CBZ: 50mg/kg alatt nem toxikus  100 mg/kg felett szignifikánsan toxikus  LTG: 50-80 mg/kg között nem toxikus  120 mg/kg felett szignifikánsan toxikus  LEV: 250-1000 mg/kg között nem toxikus  LEV+CBZ megfelelő dózisban nem toxikus  TPX: 50 mg/kg alatt nem toxikus  Kombináció az előző csoporttal

egyértelműen toxikus





 Pubertás




 Terhesség


 Szoptatás


 Klimax


Menopauza, Perimenopauza  van-e rohamtípus váltás (70%-ban csökken, ha nő

onkológiai kivizsgálás kell!!!)  szabad-e hormon pótlást alkalmazni: kizárólag

kombinált HRT alkalmazható  változik-e a katameniális epilepszia

Biokémiai változások a csont metabolizmusban az AE-ok hatására enzim induktorok Kálcium Foszfát Alk. foszfatáz 25(OH)D Oszteobl. aktivitás Oszteoklast aktivitás

enzim nincs enzim inhibítorok effektus

  

  

  

 

 

 







Az enzim induktor AE-ok klinikai hatása az oszteoporózisra  négyszeresre emelkedik a femur fej törések

száma  az AE fajtája és a szedés ideje szignifikánsan

korrelál a csont denzitás csökkenésével  25-44 év között a csont denzitás csökkenés

szignifikánsan csökken a férfiaknál is

Epilepsziás nő kezelése oszteoporózis esetén  Kalcium bevitel: 1500 mg/die  D vitamin: 500 IU/die  Naponta minimum 20 perc testedzés  Biphosphonátok  Hormon pótló kezelés: csak ösztrogén tartalmú

gyógyszer kontraindikált

40 év felett évente csont denzitometriás vizsgálat


Szexuális diszfunkció  egészséges férfiakban 10 %-os előfordulási gyakoriság  epilepsziás férfiakban 40-70%-os előfordulási

gyakoriság (szexuális aktivitás , éjszakai erekció )

A szexuális diszfunkció okai  epilepszia betegségthalamocorticalis és limbikus

diszfunkció  neuronális excitabilitást befolyásoló gyógyszerek  szexhormon metabolizmust befolyásoló gyógyszerek  pszichoszociális hatások

Az AE-ok szerepe a szexuális diszfunkció kialakulásában  enzim induktorok:  szexuál szteroid hormonok bontása   SHBG szint   szabad szexuál szteroid szint (tesztoszteron)   spermium motilitás   enzim inhibitorok:  szabad androgén szint   spermium motilitás 


Társbetegségek  Belgyógyászati betegségek  Nőgyógyászati szempontok: OAC  Pszichiatriai betegségek: Depresszió, pszichózis,  Neurológiai betegségek: Parkinson kór  Fájdalomcsillapítás

Belgyógyászati betegségek  Antiarritmiás szerek: 3A4, 2D6  Ca-Csatorna blokkolók: 3A4, 2D6  Sztatinok: 3A4, 2C9  Proton-pumpa gátlók: 3A4, 2C19  H2 receptor blokkolók: 2D6  OAD: 2C9, 2C19  Makrolid és ketolidok:3A4  Fluorokinolonok:3A4  Retrovírus elleni szerek:3 A4, 2C9, 2B6

Cukorbetegségek Szoros együttműködés a diabetológussal  inzulinelválasztást stimuláló OAD:  sulfonylurea és meglitinid analóg kerülendő enzimeff.-al bíró AE

mellett (2C9, 2C19)  D-fenilalanin származék szabadon alkalmazható

 inzulinspóroló OAD:  thiazolidin kerülendő enzimeff.-al bíró AE mellett (2C19)  biguanidok, alfa-glukozidaz inhibitor szabadon alkalmazható

 AE választás szempontjai:  polineuropathia (GBP)  PHT, VPA kerülendő  testsúly kontroll

Kardio-, Cerebrovaszkuláris betegségek  enzimeffektussal bíró AE-ok kerülése  Clopidogrel: 2C9 gátlás, 2B6 és 3A4-en

metabolizálás  ASA: 100% fehérje kötés (VPA),  Ca-csatorna blokkolók: magas fehérje kötés, 3A4en metabolizálódik  rBF javítása (TPX)

Fontosabb gyógyszer-betegség interakciók 1.  Kardiológia: 



Ritmuszavarok: összes enzimeffektussal bíró AE kerülése Hypertonia: összes enzimeffektussal bíró AE kerülése

 Vese betegség:  

Összes vesén át ürülő AE kerülése Dialízis esetén speciális beállítás (VPA)

Fontosabb gyógyszer-betegség interakciók 2.  Intenzív ellátás: (súlyos légzési rendell., veseelégtelenség, status epilepticus) 

metabolikus acidózis okozó (TPX, ZNS) szerek kerülése

 Osteoporosis:   

Preventív szemlélet Enzimeffektussal rendelkező AE kerülendő HRT megfontolandó

 Diabétesz: 

Orális antidiabetikum beállítását követően terápia revízió

Pathofiziológiás változások időskorban  Testsúly csökken  Izomszövet tömege csökken  Össztestvíz-mennyiség csökken  Zsírszövet mennyisége nő (kumuláció)  Plazma fehérje koncentráció csökken  Szív percvolumen csökken  Vesefunkció csökken  Máj metabolikus funkció romlik  Egyes hormonok szekréciója csökken

Farmakokinetikai változások idős korban  Felszívódás:  

A pH neutrálishoz közelít Bél motilitás csökken

 Transzport: 

Albumin szint csökken

 Megoszlás: 



Víz oldékony gyógyszerek megoszlási volumene csökken Zsír oldékony gyógyszerek megoszlási volumene nő

 Metabolizmus: 

Máj tömege és vérátáramlása ugyan csökken, de az oxidatív metabolizmus és konjugatív metabolizmus mértéke, valamint a hepatocytak drog felvevő képessége nem változik

 Elimináció: 

Vesefunkció romlik: glomeruláris filtrációs ráta és a tubuláris funkció függvénye

Farmakodinámiai változások idős kórban  Csökkent receptor válasz: adrenerg hatású

gyógyszerek , Glu-erg hatású gyógyszerek  Növekedett receptor válasz: ópiátok és GABA-erg

(BDZ!!!) hatású szerek

Időskor ideális AE-a  jó felszívódási tulajdonságai vannak  kevéssé köt szérum fehérjéhez  nem enziminduktor

 javítja a rBF-t  nem befolyásolja a cukor anyagcserét  pozitív kognitív hatása van

 nem befolyásolja az oszteoporózist  pozitív hatása van a fájdalom szindrómákra


Munkaalkalmasság  A szakorvos nem az alkalmasságról, hanem a beteg

állapotáról ad szakvéleményt  Az alkalmasságról az üzemorvos dönt  Minél részletesebb, de egyértelmű szakvélemény adása a cél  www.epilepszia.hu  29/2010(V.12.)EÜM rendelet

Gépjárművezetés 1. „B”  Alkalmatlan  Ismétlődő eszméletvesztés vagy homályállapot  Agysérülés vagy agyműtétet követő 1 éven belül  Alkalmas  Gyógyult epilepszia  IGE: 1 év rohammentesség  PE: 2 év rohammentesség  Nem rohammentes: kizárólag alvás alatti roham vagy tudati alteráció nincs (1 év)  Gyógyszercsökkentés alatt jelentkező rohamot követően 3 hónap (ha az eredeti terápián van)  Egyszeri alkalmi rohamot követően, ha a provokáló faktor eliminálható 6 hónap

Gépjárművezetés 2.: Hivatásos  Alkalmatlan:  Epilepsziás roham vagy tudatállapot változás  Gyógyultnak nem tekinthető epilepsziás beteg  Alkalmi rohamot követően 3 év  Agysérülés vagy agyműtét  Alkalmas:  

AE-al 3 évig, majd AE nélkül 2 évig tünetmentes és nincs releváns agyi pathológia és negatív az EEG Alkalmi rohamot követően 1 év, ha a provokáló tényező pontosan megállapítható és eliminálható, valamint nincs strukturális agyi eltérés


Status Epilepticus up date  SE definíciója, típusai, incidenciája, mortalitása

és etiológiai tényezői  SE: újdonságok az alapkutatásokban  SE kezelésének általános irányelvei  Szuper refrakter SE kezelése  Leggyakoribb hibák és buktatók az SE kezelése során

Status epilepticus Definíció

A kéreg körülírt területének vagy egészének tartós működészavara, mely folyamatosan fennálló (30 perc) vagy feltisztulás nélkül zajló, ismétlődő epilepsziás rohamokkal jár.

Refrakter SE  Ha két vagy három (adekvát módon és

mennyiségben) alkalmazott AE ellenére egy órán túl fennmarad a SE

 Disconnectio elindítása EEG követés mellett, a

suppression burst minta eléréséig, minimum 24 órás tartammal (EEG követés)

Szuper Refrakter SE 24 órán túli disconnectio után is

folyamatosan fennálló vagy újra induló SE

Előf.gyak.: 12-42 %-a az összes SE-nak Mortalitás: 30-50% Igen nagy szövődmény ráta S.Shorvon et al.: The treatment of Super-refractory SE, Brain, 2011 134(10)

A SE kezelése az idő függvényében  Korai fázis (5-10 perc):  Ép GABA/BDZ receptorok  Középső fázis (10-30 perc):  A HS-ban már jelentősen csökken az érzékenység a GABA-erg szerekkel szemben  Késői fázis (30 percen túl):  Cortex érzékenysége is csökken a GABA-erg szerekkel szemben  Refrakter fázis (60 percen túl): A GABA receptorok

száma jelentősen csökken (lizoszómális bontás)  Szuper refrakter fázis (24 órán túl): NMDA receptorok száma jelentősen nő, mind a HS-ban, mind a cortexben

SE:Típusai, incidenciája, mortalitás

 Konvulzív  Generalizált tónusos-klónusos roham életveszélyes állapot  Incidencia: 3,6-6,6/100.000  Mortalitás: 10-30% (etiológia, tartam és életkor függő)  Non-konvulzív  Kognitív, affektív vagy vigilitási zavarokkal járó  EEG nélkül sokszor felismerhetetlen  Incidencia: 2,6-7,8/100.000  Mortalitás: 5-8%

Status Epilepticus Felnőtt neurológiai etiológia 1. Neuroinfectológia: encephalitis, meningitis 2. SAV 3. Stroke: a. cerebri posterior 4. Sinus thrombosis !!! 5. Koponya trauma: frontális v. temporo-basalis 6. Ismert és kezelt epilepsziás beteg 7. Akut shunt elzáródás

Status Epilepticus Nem neurológiai etiológia  Hypoglicaemia  Májelégtelenség: hyperammonaemia  Veseelégtelenség: uraemia  Intoxikáció  Terhességi eclampsia (MgSO4)  Egyéb anyagcsere betegségek: alkohol  Elektrolit háztartás zavar: Na, K, Mg,



Újdonságok  5 perccel a SE kialakulása után kezd csökkeni a HS

és cortex érzékenysége a GABA agonista szerekkel szemben  10 perccel az SE kialakulása után megindul a GABA receptorok lizoszómális bontása  30 perccel a SE kialakulása után gyorsan nő a sejtfelszíni NMDA receptorok száma a g. dentatus és CA3 régióban  40 perccel a SE kialakulása után megindul a sejthalál és sejtek metabolikus változásai  2 órával az SE kialakulása után hálózati reorganizáció indul meg Naylor DE at al.: Rapid surface accumulation of NMDA receptors increases glutamatergic excitation during SE, Neurobiol.Dis., 2013 Jun

Újdonságok GABA refrakter, Glutaminerg  A glutamaterg excitáció növekedésének a potenciális magyarázata  Direkt NMDA antagonista hatás hasznos lenne a

kezelésben (ketamin)

A SE kezelésének célja  Harc az idővel

 A sejtpusztulás megelőzése

 Neuroprotectio, progresszió megállítása

 Szövődmények elkerülése

SE ellátás 3-as szabálya 1. Vitális funkciók folyamatos monitorozása és

stabilizálása

2. Az alapbetegség (etiológia)korai tisztázása és

kezelése

3. A SE adekvát epileptológiai kezelése

Azonnali antikonvulzív lökés terápia  Lorazepam: 0,1 mg/kg

 Diazepam: 0,15-0,30 mg/kg  Clonazepam: 3-4 mg/100 ml infúzióban  Midazolam: 0,2 mg/kg telítés (i.m.!)

SE Epileptológiai kezelése 1. Vitális funkciók folyamatos biztosítása 2. Azonnali antikonvulzív lökés kezelés rövid hatás

kezdetű szerrel (BDZ) 3. Az első rövid hatás kezdetű szer beadását követően azonnal bázis terápia indítása (PHT,PHB, VPA, LEV) (GABA-erg) 4. Az első bázis terápia hatástalansága esetén egy második kombinálása (nem GABA-erg) 5. Refrakter SE esetén általános anaesthesia indítása (EEG burst supression)

Bázis terápia indítása  Valproat:600-1200 mg azonnal (15-18 mg/kg),

majd 1500-2000 mg/24 óra  Phenytoin: 500-1000 mg azonnal (18-20 mg/kg), majd szoros vérszint monitorozás (nem lineáris a kinetikája) 50mg/perc sebességgel  Levetiracetam: 400-800 mg azonnal (10 mg/kg), majd 2500-4000 mg/24 óra  Lacosamide: 50-200 mg azonnal, majd 200-400 mg/24 óra

LEV hatásossága SE-ban  Patkány hippocampusban végzett vizsgálatok alapján:  VPA-val egyenértékű effektivitás  „first line drug”-ként effektívebb a BDZ-nél  Negatív interakció a BDZ-vel

Lee DS at al.: The effect of LEV on SE induced neuronal death in the rat hippocampus, Seizure 2013 Mar

LCM hatásossága SE-ban  136 eset/19 összefoglaló  50% non-konvulzív SE  31 % fokális SE  19 % konvulzív SE  56%-ban sikeres második választás  25%-ban mellékhatás:  1-1 eset angiödéma, III. fokú AV blokk  2 eset allergiás bőrreakció  4 eset hypotonia Trinka E. at al.: LCM as a new treatment option in SE, Epilepsia, 2013 Mar Sutter R. at al.: Safety and Efficacy of i.v. LCM for Adjunctive Treatment of Refractory SE: A Comparative Cohort Study, CNS Drug, 2013 Mar

RKV vizsgálatok SE kezelésében  Treiman:  Lorazepam: 0,1 mg/kg 65%  Phenobarbital: 15 mg/kg 58%  Phenytoin: 18mg/kg 44%  Phenytoin + diazepam: 0,15 56%  Misra: Valproat kontra phenytoin  VPA: 66% 79% (refrakter SE)  PHT: 42% 25% (refrakter SE)  J.P.J.van Gestel: Propofol kontra Thiopental  A propofollal való indítás szignifikánsabban jobb

SE Epileptológiai kezelése 1. Vitális funkciók folyamatos biztosítása 2. Azonnali antikonvulzív lökés kezelés rövid hatás

kezdetű szerrel (BDZ) 3. Az első rövid hatás kezdetű szer beadását követően azonnal bázis terápia indítása (PHT,PHB, VPA, LEV) (GABA-erg) 4. Az első bázis terápia hatástalansága esetén egy második kombinálása (nem GABA-erg) 5. Refrakter SE esetén általános anaesthesia indítása (EEG burst supression)

Propofol Előny  Könnyen alkalmazható  Jó farmakokinetika  Nincs interakció

Hátrány  GABA-erg  Nincs elsődleges AE hatás  Propofol szindróma kialakulásának veszélye idő függvényében  Halálos mitochondrialis

és celluláris metabolikus zavar

Thiopental/Pentobarbital Előny  Erős AE hatás  Relatív biztonságos hosszútáv alkalmazás  Teoretikus neuroprotectio  IC nyomás csökkentés

Hátrány  GABA-erg  Hátrányos farmakokinetika  Akkumuláció

 Hosszú felezési idő  interakciók

 Hypotensio  Cardiorespiratoricus

depresszió

Midazolam Előny  Erős AE hatás  Tartósan lehet infúzióban alkalmazni  Nincs akkumuláció

Hátrány  GABA-erg  Gyorsan kialakuló tolerancia  Erős légzés deprimáló hatás  Enzim effektus  C3A4 szubsztrát

Ketamin Előny  Nem GABA-erg  NMDA antagonista  Potenciális neuroprotekció  Nincs cardiorespiratorikus mellékhatás

Hátrány  Potenciálisan neurotoxikus



Szuper Refrakter SE  24 órán túli disconnectio után is folyamatosan

fennálló vagy újra induló SE  Előf.gyak.: 12-42 %-a az összes SE-nak  Mortalitás: 30-50%  Igen nagy szövődmény ráta

S.Shorvon et al.: The Treatment of Super-refractory Status Epilepticus. Brain, 2011, 134(10)

Etiológia 1. Koponya trauma: sejt pusztulás, gliosis, hálózati reorganizáció 2. Stroke: hypoxia, anoxia, hálózati reorg. 3. Gyulladásos betegség: celluláris metabolizmus változás 4. Immunológiai betegség 5. Mitochondriális betegség 6. Intoxikáció 7. Ismeretlen (NORSE)

GABA refrakter, Glutaminerg

AE választás szempontjai  Nagy dózisban max. 2-3 félét együtt  Ne elsődlegesen GABA-erg szert  Jó farmakokinetika  Ne legyen interakció  Ne okozzon AHS-t  Kímélje a májat és a vesét

S.Shorvon et al.: The treatment of Super-refractory SE, Brain, 2011 134(10)

Általános ajánlás SR-SE kezelésében 1. Az alapbetegség kezelése 2. Általános anaesthesia lépései 1. Ketamin 2. Thiopental 3. Propofol 3. 24-48 óránként felengedni

4. AE választás lépései • PHB, PHT, VPA kerülése • LEV, LCM előtérbe helyezése



Amire mindig figyelni kell!!!  Fehérje kötés: VPA, BDZ, PHT, PHB  Oxidatív enzim rendszerek: C3A4  Induktor: PHT, PHB  Inhibitor: VPA  Nem hat rá: LEV, LCM  Szubsztrát:    

Szedatohipnotikumok: BDZ Fájdalomcsillapítók AB: Ciprofloxacin, makrolid Proton-pumpa gátlók

Gyakori hibák SE kezelése kapcsán  Az im. gyógyszeradás a bizonytalan felszívódás

miatt kontraindikált  Több gyógyszer kisebb adagja helyett a választott szer vagy szerek egyénre szabott maximálisan ajánlott adagját kell alkalmazni (kivéve disconnectio)  Az ismert, gyógyszert szedő betegnél, a már bevált AE pótlása javasolt parenterális formában, egy új AE helyett

Dr. Juhos Vera Epihope KKFT

Recommend Documents