Hidrogénezés a vegyiparban Kemo-, sztereo-, enantioszelektivitás
Dr Tungler Antal tud. tan. MTA EK, IKI, BME KKFT 2012
Redukció • A redukció lehet – hidrogén bevitele, – oxigén elvétele – elektron bevitele a redukálandó anyagba.
• Redukció fajtái – Kémiai redukció • Szerves vagy szervetlen redukálószer – Katalitikus hidrogénezés • Homogén vagy heterogén katalizátor – Elektrokémiai redukció – Biokémiai redukció
Katalitikus redukció • A katalitikus hidrogénezés zöld, mert – Molekuláris hidrogén • tiszta és • bőségesen rendelkezésre álló nyersanyag;
– Atomszelektivitás 100% • néhány kivétel, pl. NO2 redukciójakor víz keletkezik;
• Kemo-, regio-, diasztereo-, és enantioszelektivitás – Sok funkciós csoport hidrogénezhető nagy szelektivitással – Általában nagy konverziók – Relatív enyhe reakciókörülmények folyadékfázisban
irreverzibilis
reverzibilis hidrogénezések aromások telítése
hidrogenolízisek
karbonil hidrogénezés
CC kötés telítés
Hidrogénezési reakciók exotermek.
Redukciós módszer kiválasztása Reaktáns és redukálószer redox-potenciáljának összehasonlítása (H2+fémkatalizátor hidrogénelektródként viselkedik) Szempontok:hidrogénezés körülményei, szelektivitás, költségek, termelékenység, káros melléktermék kibocsátás.
Katalitikus hidrogénezés mérföldkövei • •
•
•
1912 kémiai Nobel díj – Sabatier – Katalitikus hidrogénezések (Ni katalizátorok) terén végzett úttörő munka 1973 megosztott kémiai Nobel díj –Wilkinson, – homogén Rh komplex hidrogénezésekhez 2001 kémiai Nobel díj - W.S. Knowles, R. Noyori, Sharpless – W.S. Knowles és R. Noyori katalitikus aszimmetrikus hidrogénezések – Sharpless aszimmetrikus oxidációs katalízis – Utóbbi 30 évben a homogén katalitikus redukciók térnyerése Finomkémiában széles körben alkalmazott módszer – Roessler szerint 10-20%-a az összes reakciólépésnek a vitaminok szintézisében (sőt 30% az E vitamin szintézisében) a Hoffmann La Roche-nál (1996-ban) katalitikus hidrogénezés – Főleg heterogén katalitikus hidrogénezés a VIII csoport fémeinek (Ni, Pd, Pt etc.) hordozós katalizátorain
„Catalytic hydrogenation is one of the most useful and versatile tools available to the organic chemist. The scope of the reaction is very broad; most functional groups can be made to undergo reduction, frequently in high yield, to any of several products. Multifunctional molecules can often be reduced selectively at any of several functions. A high degree of stereochemical control is possible with considerable predictability, and products free of contaminating reagents are obtained easily. Scale up of laboratory experiments to industrial processes presents little difficulty.” Paul Rylander (1979)
A hidrogén előállítása • Szénhidrogének vízgőzös, levegős bontása, CO tartalom kiküszöbölése • NH3 bontása, kiindulási anyag és nitrogén elválasztása • Klóralkáli elektrolízis (Hg tartalom kiküszöbölése) • Reformáló és pirolízis üzem véggázai? Finomkémiai ipari reakciókra nem alkalmasak!!
Heterogén fázisú hidrogénezés • Klasszikus hidrogénező katalizátorok: – hordozós nemesfémek, – Raney Ni – hordozós Ni és Cu
• Csak a felületi atomok aktívak, ezért nagyon kis fémrészecskék, nagy fajlagos felület • Hidrogénezési reakciók exotermek • Katalizátorok legfontosabb tulajdonságai: – aktivitás – stabilitás – szelektivitás
Redukálható funkciós csoportok 1.
Redukálható funkciós csoportok 2.
Heterogén katalitikus hidrogénezés Horiuti-Polányi féle mechanizmusa
HIDROGÉNEZŐ KATALIZÁTOROK
homogén
heterogén
átmenetifém komplexek
fémek
nemfémek
Rh, Pt, Ru, Pd, Co,
nemesfémek
oxidok
foszfin, CO, COD ligandumok
elsõsorban hordozón
Cu, Zn, Cr, Mo
enyhe körülmények
Pt, Pd, Rh, Ru
szulfidok
enantioszelektív redukció lehetséges
vascsoport fémei
Ni, Mo
elválasztás problematikus: vízoldható komplexek
Ni, Fe, Co, váz vagy hordozós
méreg-állóak
Cu fém vagy
rézkromit
A megfelelő katalizátor kiválasztása • Még ma sem lehetséges megfelelően jellemezni a preparatív heterogén katalizátorokat atomi szinten • A katalizátorokat továbbra is empirikusan választják • Ritkán sikerül megérteni, hogy egy adott katalizátor miért jobb a másiknál
Reakció rendszer
Reaktortípus
Katalizátor forma
csak gáz vagy gőz
fix ágyas (cső-)
durva szemcsék tabletták monolit szerkezetek
fluid ágyas
finom szemcsék
kevert szakaszos
finom szemcsék
buborék-oszlopos
finom szemcsék
cirkulációs
finom szemcsék
kevert folyamatos
durva szemcsék
csörgedeztető ágyas reaktor
finom szemcsék vagy monolit szerkezetek
gáz + folyadék
Folyadék fázisú hidrogénező reaktorok
Követelmények a folyadék fázisú hidrogénezéseknél -a három fázis intenzív érintkeztetése -a gázbeoldódás sebességének növelése -teljes konverzió és a lehető legjobb szelektivitás -korlátozott nyomás és hőmérséklet értékek -a katalizátor tökéletes eltávolítása a reakcióelegyből -korrózió és abrázió ellenálló készülékek, gyakran savas reakcióelegyek
A lehetséges sebességmeghatározó részfolyamatok intenzív keverés esetén: gázalakú reaktáns beoldódása a folyadékba, az oldott reaktánsok diffúziója a katalizátorszemcsét körülvevő folyadékfilmen keresztül, az oldott reaktánsok diffúziója a katalizátor pórusaiban, a reaktánsok adszorpciója, a felületi kémiai reakció, a termék(ek) deszorpciója, a termék(ek) diffúziója a katalizátor pórusaiban, a termékek diffúziója a katalizátorszemcsét körülvevő folyadékfilmen keresztül.
Basic Autoclave Equation (hidrogénezési reakciókra) kr a katalitikus reakció sebességi koefficiense km a hidrogén transzport sebességi koefficiense h, h/ho a hidrogén koncentrációk aránya a katalizátor felületen/gázfolyadék határfelületen x a katalizátor koncentráció.
r kr h, x km (1 - h, )
r=
kr km x kr x + km
1 / r 1 / km + 1 / kr x
A reakció vizsgálata autoklávban:
Gáz beoldódása különböző diszpergálási eljárásoknál
Biazzi hidrogénező reaktor keverőrendszere
Hidrogénező üzem általános folyamatábrája
Hidrogénezési reakciók reakcióhője mol hidrogénre számolva
Ipari példák redukciós eljárásokra Petrolkémia: hidrodeszulfurizálás, hidrokrakk, hidrodezalkilezés, etilén hidrogénes tisztítása Szerves vegyipar : metanol szintézis, benzol, fenol, butanál, 2-etil-hexénál, nitrobenzol hidrogénezés. Szervetlen vegyipar : ammónia szintézis, salétromsav hidrogénezése hidroxilaminná.
Élelmiszeripar : olajok, zsírok keményítése
Benztiofén hidrodeszulfurizálása során lejátszódó reakciók
2-etil-hexénál katalitikus hidrogénezése Ni/Al2O3 kat.
Gáz/gőz-fázis, csőreaktor nyomás alatti vízhűtéssel, gőzfejlesztéssel
Dinitro-toluol hidrogénezése NO 2 nitrálás
CH3
O2 N
CH3
+
CH3
CH3
r ed ukc ió H 2 /kat.
NO 2
NO 2
(NH 2)2
acilezés
N
COCl2
CH3
észteresítés CH3
diollal
O N
C
OR
Poliuretán
(NCO)2
Példák a gyógyszeriparból: Aminok előállítása nitrilek és nitro vegyületek hidrogénezésével, vagy reduktív alkilezéssel Papaverin-szintézis Karbonil csoport vagy S-S kötés redukciója, ACE-gátlók előállítása, Captopril, Enalapril, Lizinopril C=N kötés telítése a Vinpocetin-szintézisben C=C és CC kötések telítése szteroidok szintézisében
Szelektivitás típusai hidrogénezésekben • Kemoszelektivitás – Azt jelenti, hogy más-más funkciós csoportok alakulnak át.
• Regioszelektivitás – A regioszelektivitás arra jellemzõ, hogy a molekulában lévõ több azonos funkciós csoport közül melyik alakul át.
• Sztereoszelektivitás – A sztereoszelektivitás arra jellemzõ, hogy egy termék más-más sztereoizomerje milyen arányban képzõdik.
A reaktivitást és szelektivitást befolyásoló tényezők – A fém típusa • nemesfémek (Pd, Pt, Rh, Ru) vs közönséges fém (Ni, Cu). • Kétfémet tartalmazó katalizátokat is alkalmaznak
– Hordozó típusa • Szén vs Al-tartalmú vs Si-tartalmú
– Katalizátor típusa • Hordozós, finom por, Ni mint Raney Ni, Cu mint Cu kromit
– Fém mennyisége • Zagy reaktor 1-10%, fixágyas reaktor 0,1-1 mol%
– Diszperzió, kristályméret etc. – Módosítók és promotorok • Pl. S, P, N részlegesen deaktiváló ágensek , halogénezett aromás nitrovegyületek szelektív hidrogénezésében.
– Oldószer
A fém típusa COOH COOH
Ni v. Pt 3H2 Cl
NO2 Cl
NH2
Pd
4H2
NH2 + HCl COOH
A katalizátor módosítása az aktív fém ötvözésével Pd Ar
C
O Cl
Ar
CH
H2 Pd-Cu
Ar
C
3
O H
Az aktív komponens ötvözése megvalósítható a katalizátor készítése során illetve utólagos kontrollált potenciálon végrehajtott fémadszorpcióval.
Oldószer változtatása NH2 NO2
szelektivitás >90% etilacetát 3H2 Pd
Cl
4H2 metanol
NH2 Cl
+ HCl
A katalizátor mérgezése 2 H2 H3C
N NO
CH3
Pd-Fe2+
H3C
víz /NH3
N
CH3
NH2 H N
CH3
H2
H N
CH3
H N
CH3
Pd/C Clvíz / H2SO4
Pd/C
metanol
Anionok és kationok egyaránt növelhetik a szelektivitást és csökkenthetik az aktivitást.
A pH változtatása • A hidrogénezés közti terméke ciklohexanon származék, lúgos közegben az ekvatoriális alkohol képződik feleslegben. OH 3 H2
NHCOCH3
SELCAT Pd OH- víz
HO NHCOCH3
transz-acetamino ciklohexanol 80 %-os sztereoszelektivitás
Katalizátor készítésmód változtatása CH3 + N CH3
trimetil-benzilH2(PdCl4) ammoniumklorid
CH2
(PdCl4)
bázis
Pd(OH)2
CH3 2
alifás tetralol OH
OH
Ni, Pd, OH2H2
aromás tetralol
SQ Pd/C, H+
OH
SELCAT Q katalizátorral a szelektivitás eléri a 80%-ot az aromás tetralolra vonatkoztatva
H2 /C
Pd / C
Kemoszelektivitás az iparban 1. Fahéjaldehid hidrogénezése fahéjalkohollá
Karbonsav származékok redukciója a megfelelő aldehiddé
Kemoszelektivitás az iparban 2. • Nitrilcsoport szelektív hidrogénezése C = C kötés jelenlétében különösen nehéz feladat – A nitrilek katalitikus hidrogénezése alapmódszer primer aminok előállítására. Különösen a diaminoknak nagy az ipari jelentősége. • Katalizátor: Raney Ni ( gyakran Cr, Fe vagy Mo kombinálva) vagy Raney Co; • 100 bar körüli nyomás, 100 oC. • Bázisok, pl NH3, NaOH, LiOH hozzáadásával növelhető a szelektivitás • Nitrilcsoport szelektív hidrogénezése C = C kötés jelenlétében
N-tartalmú aromás gyűrű rendszerek regioszelektív hidrogénezése
Aszimmetrikus katalitikus redukció • Az aszimmetrikus katalízis alkalmazásának legfőbb előnye a „kiralitás sokszorozódása”, azaz katalitikus mennyiségű királis forrást alkalmazva nagy mennyiségű optikailag aktív terméket nyerünk • Enantioszelektív hidrogénezések típusai: – Homogén – Heterogén – Biokatalitikus
Az aszimmetrikus katalízis kronológiája • Homogén reakciók
• Heterogén reakciók
• Első kísérlet: 1966 diazoecetészter Cu II által katalizált addíciója sztirolra • ee~ 10% • Az első jó ee: 1972 DIOP ligandummal • Az első ipari alkalmazás: 1991 a Takasago mentol eljárásban • 1996 Novartis Dual herbicid előállítása, enantioszelektív hidrogénezés • 2001 évi Nobel díj: Knowles, Noyori, Sharpless
• Első kísérlet: 1922 bróm addíciója fahéjsavra ZnO/fruktóz katalizátorral Erlenmeyer • Az első jó ee: 1960 betaketoészter hidrogénezése borkősavval módosított Raney-nikkel katalizátorral Izumi • 1978 alfa-ketoészterek hidrogénezése cinkonidinnel módosított Pt katalizátorral Orito
Királis heterogén redukciós katalizátorok • Katalizátor módosítása királis segédanyaggal (módosítóval) • A királis módosító adszorbeálódva a katalizátor felületén királis környezetet teremt a hidrogénezés számára. A szubsztrátumok, amelyek egyidejűleg kölcsönhatásba léphetnek a fémfelülettel és a királis módosítóval, enantioszelektív módon alakulnak át termékké • Katalizátorok igen specifikusak a szubsztrátumra nézve, azaz az adott fém és módosító kombinációja a kiindulási vegyületek csak egy szűk csoportjánál biztosít enantioszelektivitást • A leghatékonyabb heterogén enantioszelektív hidrogénező katalizátor rendszerek – Raney-Ni-borkősav-NaBr – Pt és Pd-cinkona alkaloid – Pd-vinka alkaloid
Raney-Ni-borkősav-NaBr • Alkalmazás: -ketoészterek és néhány más -helyzetben funkciós csoportot tartalmazó ketonok, és funkciós csoportot nem tartalmazó 2- és 3-alkanonok hidrogénezésére • Izumi és munkatársai találták fel 1963-ban – Raney-Ni katalizátort módosítottak glutaminsav félsójával és metil-acetoacetátot (MAA) hidrogéneztek 15% optikai tisztasággal
Raney-Ni-borkősav-NaBr alkalmazása iparban • Elterjedését akadályozza a – a keletkező korrozív és nagy mennyiségű Ni- és Br-tartalmú hulladék, – a kis aktivitás (tipikus reakcióidő 48 óra).
• Tetrahidrolipsztatin intermedier – Hoffman-La Roche fejlesztés • 100% termelés, e.e. 90-92%
Pt-cinkona alkaloid rendszer • Szubsztrátumok: -helyzetben funkciós csoporttal rendelkező ketonok • 1979-ben Orito és munkatársai fedezték fel • Módosító: leggyakrabban alkalmazott két cinkona alkaloid a cinkonidin és ennek kvázi enantiomere a cinkonin. – Etil-piruvát hidrogénezésében cinkonidin jelenlétében az (R)-(+)-etil-laktát keletkezik feleslegben, míg a cinkonin az (S)-(-)-etil-laktát feleslegét eredményezi.
• Reakciókörülmények – RT – 10-70 bar
• Katalizátor: Pt/Al2O3
– katalizátor hidrogénben való előkezelése megkétszerezte az enatiomerfelesleget
• Oldószer: AcOH vagy toluol
Oldószer
Sz/M
Sz/Pt
e.e. (%)
AcOH
1540
1640
97
O
EtOH/H2O
350
440
82
O
Toluol
296000
1040
91
Etil-acetát
143
66
94
AcOH
1050
1320
97
Toluol/TFA
290
180
91
Szubsztrátum O O O O OH
O
O
O
O
O OR OR O CF3
-Ketoészterek enantioszelektív hidrogénezésének Ipari jelentősége • Benazepril, angiotenzin-konvertáló enzim gátló hatóanyag gyártási eljárása – Termelés 98%, e.e. 79-82% O
HO
H COOEt
COOEt
NH
COOEt H
Pt/Al2O3, H2
O CH2COOH
dihidricinkonidin ee=80-85%
benazepril
Pd katalizált enantioszelektív hidrogénezések • Szubsztrátum: elektronokban gazdag vagy savas funkciós csoportot tartalmazó olefinek esetében választjuk • Legjobb módosítók: természetes eredetűek – cinkona-, vinka- vagy efedrin-alkaloidok.
• A Pd hatékony módosításához szükséges módosító/szubsztrátum mólarány lényegesen nagyobb a Pt katalizátorra jellemző értékeknél. • Legjobb rendszerek: – (E)--fenil-fahéjsav • Pd/TiO2 katalizátor, N,N-dimetil-formamid-víz 9:1, 3 mol% cinkonidin/szubsztrátum mólarány mellett 72 % ee, újabb eredmények ee> 90%
– 4-hidroxi-6-metil-2-piron • Cinkonidin, 85% ee.
Vinka alkaloiddal módosított Pd katalizátorok • BME Kémiai Technológia Tanszék • Szubsztrátum: ,-telítetlen ketonok • Módosító: a dihidroapovinkaminsav-etil-észter, egy vinka alkaloid O
O H2, Pd módosító oldószer izoforon
O + H
H (R)-(-)-dihidroizoforon (S)-(+)-dihidroizoforon
Enantioszelektív hidrogénezések BME KT kutatócsoport eredményei ee 20% N
N
ee 55%
O
H
O
H3C
CH3
O
O
14
ee 28%
ee 25%
EtOOC
COOH
ee 40% O
ee 54%
Et
ee 20%
H H
N OH
N
H
O
N
H
OH
Az enantiodifferenciálódás folyamatának sémája oldatban O H N
+
NH
H
+ N
+
NH
O
EtOOC EtOOC
H H
H N
+H N
O
O racém
+ H
katalizátor felület N
EtOOC
+H N
EtOOC
katalizátor felület
katalizátor felület adszorbeált állapotban
H
*
O
H optikailag aktív
Izoforon aszimmetrikus hidrogénezése – A prokirális szubsztrátum (izoforon) egy királis molekulával [(S)prolin] reagál, az így keletkezett kondenzációs reakció termék hidrogéneződik. – Kétféle hidrogéneződés mehet végbe: a C=C kötés telítése és a reduktív alkilezés. – Az első közvetlenül szolgáltathat optikailag aktív ketont, a második, ha a racém telített ketont érinti, az kinetikus reszolválást jelent, az (S)-dihidroizoforon marad meg a reakcióelegyben feleslegben. – A végső ee eléri a 100%-ot, a legjobb hozam 40% az optikailag aktív telített ketonra.
(S)-dihidroizoforon a főtermék 2S,4S-oxazolidinon E= 19,762 kcal/mol, proS oldal a katalizátor felé
2S,4R-oxazolidinon E= 20,098 kcal/mol, proR oldal a katalizátor felé
Izoforon hidrogénezése (S)prolin jelenlétében
O
COOH
COOH N H
+
(1)
N
r1 Pd
+H2
COOH N H
racemic
N
N
OH
O
(4)
O
asymmetric hydrogenation of isophorone Pd
(3)
+H2O
-H2O
+H2
r 2S
COOH N H
r2R CO
N O
kinetic resolution
>>
N
+H2
r 3R
COOH N
O
>>
CO N
(6)
Pd
(7) >>
O
Pd +H2
r3S
COOH N
+H2
r4
CO N O
(6) Pd
CO
O
(5)
O
O
+
CO
CO
-H2O
N
+
OH
(2)
COOH
Homogén redukciós katalizátorok • 1965: Wilkinson katalizátor – Ródium-tris(trifenilfoszfin) – Homogén hidrogénező katalizátor
• Komplex – Központi fématom vagy fémion – Ligandumok – Anion
• Ru, Rh, Ir
Wilkinson katalizátor katalitikus ciklusa
Homogén átmenetifém komplexek gyakorlati alkalmazhatósága • • • •
Szelektivitás Aktivitás TOF>10000 h-1 Stabilitás TON>50000 Elválasztás a reakcióelegyből – Kétfázisú katalízis – Heterogenizált komplexek • Felületre rögzített-kémiai kötéssel vagy adszorpcióval • Hordozott folyadék fázisú katalízis
Monsanto L-DOPA eljárása
Selke liganduma:
Homogén hidrogénező katalizátorokban alkalmazott királis ligandumok
Prokirális olefinek homogén aszimmetrikus hidrogénezése – példa I. • Ferrocén típusú ligandum • Lonza biotin eljárása
Prokirális olefinek homogén aszimmetrikus hidrogénezése – példa II. • DUPHOS ligandum • Pfizer Candoxatril gyártásában
Monophos ligandum
Az enantioszelektív reakció mechanizmusa: a derékszög szabály • Szubsztituensek orientálódása királis környezetet eredményez • Szubsztrátum koordinálódása fématomhoz: sztérikus taszítás minimális legyen
Ketonok homogén aszimmetrikus hidrogénezése • Ru-BINAP – Szubsztrátumok széles köre – Nagy nyomás magas hőmérséklet hosszú reakcióidő • Elkerülhető: kis mennyiségű erős sav alkalmazása, vagy RhDUPHOS
• Imipenem: antibiotikum intermedier, 120 tonna/év
Új generációs Ru-BINAP (diamin) ligandumok • Hidrogén transzfer könnyítése a ligandum által • (R)-1-fenil-etanol előállítása – Takasago cég – 99% ee – 4 bar hidrogén
Iminek homogén aszimmetrikus hidrogénezése • (S)-metolachlor – Herbicid, Syngenta (régen Ciba-Geigy) gyártja, 10 000 tonna/év, TOF 400 000 h-1, TON 2x106, Jodid és ecetsav promotorok, 80% ee
Királis homogén komplexek heterogenizálása • A királis homogén komplex katalizátorokat szilárd hordozóhoz kapcsolják • A homogén és heterogén katalizátorok előnyeinek ötvözése – Homogén: nagy aktivitás és szelektivitás – Heterogén: Könnyű eltávolítás
• Megvalósítások • Szilárd és oldható katalizátorok alkalmazása kovalens kötéssel kapcsolt ligandumokkal • A katalizátorok hordozóhoz kapcsolása ionos kötéssel • Polimer mátrixokba zárt katalizátorok
Szilárd katalizátorok kovalens kötéssel kapcsolt ligandumokkal • Polimer felületéhez rögzítik a ligandumokat – Ez a különben is drága ligandumok kiterjedt módosításával jár – Előny, hogy a legtöbb katalizátor így heterogenizálható • Példa: BINAP ligandum polisztirénhez vagy polietilénglikolhoz kapcsolása
A katalizátorok hordozóhoz kapcsolása ionos kötéssel • Nem igényel ligandum módosítást • Augustine és munkatársai heteropolisavakat fejlesztettek ki, – „mágikus ragasztók” a kationos Rh és Ru komplexek különböző ionos felületekhez való kapcsolásához
• Heteropolisav és a fémion között közvetlen kölcsönhatás • Rh-DIPAMP katalizátor HPA-agyaghoz kapcsolva – Acetamid-akrilsav hidrogénezése 97% ee, TON 270, TOF 400 h 1 • Rh-monophos ligandum Al-tartalmú anyaghoz kapcsolva
Polimer mátrixokba zárt katalizátorok • Merev mátrixokba, mint pl. zeolitokba zárás, sebesség csökkenéssel jár • Polivinilalakoholba (PVA) vagy polidimetilszilánba (PDMS) való zárás sokkal ígéretesebb • Gyakorlati hasznosítás egyelőre messze van • Acetamid-akrilsav hidrogénezése RhDUPHOS -PVA katalizátor rendszerrel – TON 140, TOF 15 h-1, ee 96% (homogén komplexszel ee 99%, TOF 480 h-1
