Polycythaemia vera. Samenvatting. Inleiding

O ve r z i c htsa r tike l en

Polycythaemia vera Auteur

J.T.M. de Wolf

Trefwoorden

aderlating, behandeling, plasmavolume, polycythaemia vera, rodecelvolume, zwangerschap

Samenvatting

Polycythaemia vera (PV) is een klonale, chronisch myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een ophoping van morfologisch normale erytrocyten, trombocyten, leukocyten en voorlopercellen. PV uit zich in een hoog Hb, al of niet in combinatie met een trombocytose en/of leukocytose. Bij de pathogenese speelt een mutatie van het JAK-2-gen een belangrijke rol. Deze mutatie is verantwoordelijk voor een abnormale toegenomen gevoeligheid van voorlopercellen voor diverse groeifactoren en de spontane koloniegroei van de rode voorlopercellen. Indien een verdenking bestaat op PV speelt de bepaling van het rodecelvolume en het plasmavolume een belangrijke rol bij de differentiaaldiagnose. Een hoog Hb is vaak een gevolg van een afgenomen plasmavolume zonder dat het erytrocytenvolume is toegenomen. Naast deze relatieve polyglobulie wordt een secundaire en een primaire polycytemie onderscheiden. De secundaire polycytemie is het gevolg van

beenmergstimulatie door externe factoren, waarbij hypoxie en een toegenomen erytropoëtineproductie een belangrijke rol spelen. Voor de diagnose PV wordt gebruik gemaakt van het aantonen van een JAK-2-mutatie, criteria die zijn opgesteld door de ‘Polycythaemia Vera Study Group’ of van de WHO-criteria. Het ziektebeeld kenmerkt zich door trombose, erytromelalgie en bloedingsneiging. Het beloop kan worden gecompliceerd door het optreden van een spentfase, de ontwikkeling van myelofibrose of een wastingsyndroom. Bij een klein aantal patiënten ontstaat een myelodysplastisch beeld of een acute leukemie. De hoeksteen van de behandeling bestaat nog steeds uit aderlating en het gebruik van acetylsalicylzuur. Daarnaast wordt bij een deel van de patiënten vanaf het begin gebruik gemaakt van myelosuppressieve middelen als hydroxyureum, recombinant interferon-a of 32fosfor.

Inleiding

vergelijkbare controlegroep. Onafhankelijke variabelen hierbij zijn trombose in de voorgeschiedenis en trombocytemie. 2

Polycythaemia vera (PV) is een klonale, chronisch myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een ophoping van morfologisch normale erytrocyten, trombocyten, leukocyten en voorlopercellen. De incidentie is 2-3 per 100.000 inwoners en het komt iets vaker voor bij mannen. De mediane leeftijd bij diagnose is 60 jaar, bij 7% van de patiënten wordt de diagnose voor het 40e jaar gesteld; het is zeldzaam op kinderleeftijd. Het klinisch beeld kenmerkt zich vooral door trombose en bloedingsneiging. Zonder behandeling is de levensverwachting 18 maanden, met behandeling is de mediane overleving 20 jaar.1 De kans op overlijden is bij PV 1,6 keer groter dan bij een naar leeftijd en geslacht

n e d e r l a n d s

t i j d s c h r i f t

v o o r

(Ned Tijdschr Hematol 2007;4:165-72)

Pathogenese

PV is een klonale stamcelaandoening waarbij alle 3 de cellijnen zijn aangedaan. In vitro blijkt soms een extreme gevoeligheid voor groeifactoren, onder andere voor erytropoëtine (epo). Nadat epo bindt aan zijn receptor wordt JAK-2, dat zich bevindt aan het intracytoplasmatische deel van de eporeceptor, geactiveerd. Door de activering van JAK-2 komen een aantal processen in de cel op gang die uiteindelijk leiden tot een remming van de apoptose op

HE M a t o l o g i e

vol.

4

nr.

5 - 2007

165


het niveau van erytroïde progenitorcellen en proerytroblasten, zodat deze cellen in staat zijn zich te ontwikkelen tot rode bloedcellen. Bij 65-97% van de patiënten met PV blijkt een mutatie aanwezig in het JAK-2-gen. Dit is bij PV verantwoordelijk voor de abnormale gevoeligheid van rode voorlopercellen voor tal van groeifactoren en de spontane koloniegroei van de erytroïde voorlopercellen. Deze JAK-2-mutatie werd gevonden in alle spontane rode kolonies die zijn gekweekt vanuit beenmerg of bloed van patiënten met PV. Als het gemuteerde JAK-2-gen in hematopoëtische stamcellen van muizen werd gebracht en deze vervolgens werden getransplanteerd in de muis, ontstond een erytrocytose en splenomegalie. Het gemuteerde JAK-2-gen werd gevonden in granulocyten, trombocyten en erytroblasten, maar niet in T-lymfocyten. Ook bij de andere BCR-Abl-negatieve myeloproliferatieve ziekten als essentiële trombocytemie en myelofibrose komt deze JAK-2-mutatie in meer of mindere mate voor. 3 Bij het optreden van trombose speelt vooral de toegenomen viscositeit door een verhoogd Ht een rol. Daarnaast zijn celgebonden factoren van belang, zoals een toename van trombocytenaggregatie en een abnormale in-vivoactivering van trombocyten, leukocyten en endotheelcellen. In een aantal gevallen zijn bij PV ook protrombotische omstandigheden van belang, zoals de activering van stollingsfactoren, een afname van natuurlijke remmers als antitrombine, proteïne C en S, en een afgenomen fibrinolytische activiteit. Bij de bloedingsneiging spelen naast trombocytfunctiestoornissen ook een verworven vonwillebrandziekte een rol. Dit laatste is vooral geassocieerd met een hoog trombocytenaantal.

Diagnostiek van polycythaemia vera

De verdenking op PV begint met het vaststellen van 1) een Hb boven de bovengrens van normaal; 2) een gedocumenteerde stijging van het Hb/Ht boven de uitgangswaarde van de patiënt, ook al is deze waarde binnen de normale spreiding; en 3) een hoog-normaal Hb in combinatie met trombocytose, leukocytose, microcytose, splenomegalie, jeuk, erytromelalgie of budd-chiarisyndroom. Een probleem is dat 50% van de patiënten met een verhoogd Hb geen toegenomen rodecelvolume heeft en dus ook geen polycytemie. Rodecelvolume Het rodecelvolume (RCV) en plasmavolume worden bepaald met behulp van 51Cr en 125I, en vaak

166

vol.

4

nr.

5 - 2007

uitgedrukt in ml/kg. Dit laatste geeft een onjuiste indruk over het reële RCV en plasmavolume bij overgewicht, vochtretentie en ascites. Om die reden wordt het RCV en plasmavolume nu weergegeven ten opzichte van een voor de individuele patiënt uitgerekende verwachting, de referentiewaarde. Een waarde boven 125% van deze referentiewaarde wordt als verhoogd beschouwd.4 Een Ht van 60% voor mannen en 56% voor vrouwen kan als een absolute erytrocytose worden beschouwd. Anderzijds is het goed dat men zich realiseert dat naast een toename van het RCV ook het plasmavolume kan zijn toegenomen, en dat het Ht in dat geval lager kan zijn dan men op basis van het toegenomen RCV zou verwachten. Zo kan iemand met een Ht van 47% toch een RCV hebben dat 150% is van normaal. 5 In Tabel 1 zijn enkele voorbeelden gegeven die de waarde van het bepalen van het RCV en het plasmavolume weergeven bij een hoog, maar ook bij een normaal of laag Hb. De meest voorkomende oorzaak van anemie bij sporters is verdunning door een toegenomen plasmavolume.6 Bij een patiënt met een lymfoplasmacytair lymfoom/macroglobulinemie van Waldenström kan als gevolg van de aanwezigheid van een IgM-paraproteïne een toename van het plasmavolume ontstaan en daardoor een verlaging van de Hb-concentratie. Bij de patiënte die is beschreven in Tabel 1 werd een totaal IgM van 56 g/l en een IgM-paraproteïne van 35 g/l vastgesteld. Bij PV kan een normaal Hb worden gemeten ondanks een sterk toegenomen RCV indien tevens het plasmavolume is toegenomen; dit ziet men vooral bij splenomegalie.7 De patiënte die is vermeld in Tabel 1 had naast een leukocytose en trombocytose een vergrote milt die 15 cm onder de ribbenboog palpabel was; het histologisch onderzoek van het cristabiopt en de aanwezigheid van spontane rodekoloniegroei was passend bij PV. Differentiaaldiagnose Een hoog Hb is in 50% van de gevallen relatief, dat wil zeggen dat er geen toegenomen RCV aan ten grondslag ligt. Vandaar dat het bepalen van het RCV het startpunt vormt van het oplossen van de differentiaaldiagnose bij een vastgesteld verhoogd Hb.8,9 Een toegenomen RCV kan het gevolg zijn van een autonome toename van de erytrocytenproductie in het beenmerg (primaire polycytemie) of het resultaat van een stimulatie van buiten het beenmerg (secundaire polycytemie).

n e d e r l a n d s


v o o r


Tabel 1. Voorbeelden van de diagnostische waarde van het rodecelvolume en het plasmavolume. Topsporter

Lymfoplasmacytair lym- Polycythaemia foom/M. Waldenström vera

Relatieve polycytemie

Leeftijd in jaren

31

61

42

56

Geslacht

man

vrouw

vrouw

man

Hb (mmol/l)

7,6

5,6

7,6

12,3

Ht (%)

38

25

39

60

RCV verwacht/gemeten (ml) (%) 1.701/1.849 (109) 1.595/1.611 (101)

1.524/2.500 (164) 2.444/2.682 (110)

Plasmavolume verwacht/ gemeten (ml) (%)

2.683/3.627 (135) 2.651/4.916 (185)

2.511/4.500 (179) 3.472/1.785 (51)

TBV verwacht/ gemeten (ml) (%)

4.384/5.476 (125) 4.246/6.527 (154)

4.035/7.000 (174) 5.916/4.467 (76)

RCV=rodecelvolume, TBV=totaal bloedvolume.

Secundaire polycytemie Secundaire polycytemieën ontstaan eigenlijk altijd door een toegenomen epoproductie bij een vorm van hypoxie of door een tumor (zie Tabel 2 op pagina 168). Bij een deel van de rokers is het RCV normaal; het verhoogde Ht wordt dan veroorzaakt door een afgenomen plasmavolume. Hierbij is sprake van een relatieve polycytemie. Bij de nierarteriestenose en de cystenier is sprake van een poststenotische hypoxie. Bij hemoglobinopathie en 2.3-DPG-deficiëntie wordt de zuurstof moeilijker door de erytrocyten afgegeven, waardoor weefselhypoxie ontstaat. Bij het onderzoek naar secundaire polycytemieën wordt de diagnose vrijwel altijd gesteld met de anamnese, lichamelijk onderzoek, bepaling van SO2, het verrichten van een Hb-elektroforese en een echo van de bovenbuik (lever en nieren). Polycythaemia vera Voor de diagnose PV zijn in de jaren 70 van de vorige eeuw criteria opgesteld en gevalideerd door de ‘Polycythaemia Vera Study Group’ (PVSG; zie Tabel 3 op pagina 168). De diagnose PV kan worden gesteld indien 3 A-criteria of de eerste 2 A-criteria en 2 B-criteria aanwezig zijn. De afgelopen jaren is onderzocht wat de waarde is van nieuwe diagnostische bepalingen, zoals de epospiegel in het bloed, de spontane koloniegroei, cytogenetisch onderzoek en het beenmergonderzoek. De epoconcentratie in het serum is bij twee derde van de patiënten met PV laag. Bij andere myeloproliferatieve aandoeningen is dit echter ook het geval. Bij ongeveer de helft van de patiënten met secundaire polycytemie is de epoconcentratie bin-

n e d e r l a n d s


v o o r

nen de normale grenzen, zodat een lage of te hoge epospiegel niet diagnostisch is voor PV, dan wel voor secundaire polycytemie.10 De in-vitrogroei van rode kolonies zonder toevoeging van epo is kenmerkend voor PV en kan in enkele gevallen voorkomen bij essentiële trombocytemie en myelofibrose. Het is een techniek die veel expertise vereist en slechts op enkele plaatsen kan worden uitgevoerd. Aangezien slechts bij 10-20% van de patiënten cytogenetische afwijkingen voorkomen, hebben deze slechts beperkte diagnostische waarde. Voor de ervaren hematopatholoog zijn kenmerkende beenmergveranderingen bij PV waar te nemen. Er is sprake van een trilineaire hyperplasie, afwijkingen in de vorm en het aantal megakaryocyten en een lichte toename van reticuline. Deze bepalingen zijn aanleiding geweest voor een nieuwe set diagnostische criteria (zie Tabel 4 op pagina 168). Hierbij heeft men door de introductie van de Hb-waarde als criterium een alternatief willen bieden voor het bepalen van de rodecelmassa. Gebleken is echter dat op basis van deze Hb-criteria 14% van de mannen en 34% van de vrouwen met een schijnbare erytrocytose ten onrechte zou zijn gediagnosticeerd als een absolute erytrocytose. Bij een Ht >60 was echter altijd sprake van een absolute erytrocytose, zowel voor mannen als voor vrouwen.12 De diagnose PV kan worden gesteld als de eerste 2 A-criteria voorkomen met een ander A-criterium of met 2 B-criteria. Het nadeel van de laatste criteriaset is dat niet alle bepalingen overal uitvoerbaar zijn. Men zou met de criteriaset van de PVSG kunnen beginnen en als men er niet uitkomt bijvoorbeeld de spontane koloniegroei elders kunnen laten uitvoeren.


vol.

4

nr.

5 - 2007

167


Tabel 2. Oorzaken van secundaire polycytemie. Hypoxie

Extra epoproductie door tumor

Tabel 3. Criteria voor de diagnose polycythaemia vera van de ‘Polycythaemia Vera Study Group’.

COPD

nier, lever

A-criteria

B-criteria

links-rechtsshunt

cerebellum

1. verhoogd RCV

1. trombocyten >400 x 109/l

grote hoogte

bijschildklier

2. normale SO2

2. leukocyten >12 x 109/l

CO-intoxicatie

uterus

3. splenomegalie

roken

feochromocytoom

nierarteriestenose, niercyste

meningeoom

3. leukocyten alkalischefosfatase-index >100 of vitamine B12 >900 pmol/l

RCV=rodecelvolume.

hemoglobinopathie 2.3-DPG-deficiëntie

De aanwezigheid van een JAK-2-mutatie duidt meestal op een myeloproliferatieve aandoening. De diagnose polycythaemia vera kan dan gesteld worden indien er naast een toegenomen rodecelvolume de beenmerghistologie passend is bij polycythaemia vera of het serum erytropoëtine lager is dan de ondergrens van normaal of een spontane rodekoloniegroei aanwezig is.13

Kliniek

De ziekte kenmerkt zich voornamelijk door trombose en bloedingsneiging. De trombose is vaker arterieel dan veneus en komt met name voor in het centraal zenuwstelsel en de buik, maar ook hart en beenvaten zijn regelmatig aangedaan. Microvasculaire afsluitingen uiten zich meestal in erytromelalgie, hoofdpijn, migraine, visusstoornissen, duizeligheid, dubbelzien, paresthesieën, dysartrie, afasie en wegrakingen. De klachten behorend bij erytromelalgie variëren van jeuk tot een intens brandende pijn geassocieerd met roodheid en warmte van de huid. Soms treedt acrocyanose en gangreen op zonder dat er overigens aanwijzingen zijn voor arteriële afsluitingen. Vaak

komen de afwijkingen voor aan de voeten, tenen of vingers. Typerend is dat de klachten en afwijkingen snel verdwijnen na behandeling met aspirine. Bloedingen komen met name voor in het centraal zenuwstelsel en de tractus digestivus.

Natuurlijk beloop en complicaties van PV

In de loop van de ziekte kan bij 10% van de patiënten een spentfase voorkomen. Deze kenmerkt zich door myeloïde metaplasie (extramedullaire hematopoëse), splenomegalie, myelofibrose en anemie; 72% van de patiënten overlijdt binnen 4 jaar. Anemie bij PV kan meerdere oorzaken hebben, zoals chemotherapie, bloeding, tekort aan ijzer, foliumzuur, vitamine B12 en splenomegalie. Bij 5% van de patiënten ontwikkelt zich een myelofibrose en afhankelijk van de behandeling en fase van de ziekte kan in de loop van de tijd bij 1-23% van de patiënten myelodysplasie/acute leukemie ontstaan. Onafhankelijke variabelen bij het optreden van acute myeloïde leukemie/myelodysplastisch syndroom zijn een leeftijd boven de 70 jaar, niet de duur van de ziekte; het vrouw zijn; behandeling met 32fosfor, busulfan en

Tabel 4. WHO-criteria voor polycythaemia vera (PV).11 A-criteria

B-criteria

1. RCV >125% van de voorspelde waarde; of Hb >11,5 mmol/l voor de man of >10,2 mmol/l voor de vrouw

1. trombocyten >400 x 109/l

2. geen secundaire polycytemie

2. leukocyten >12 x 109/l

3. splenomegalie

3. beenmerghistologie passend bij PV

4. cytogenetische afwijkingen

4. lage serum-epo

5. spontane koloniegroei RCV=rodecelvolume.

168

vol.

4

nr.

5 - 2007

n e d e r l a n d s


v o o r


klein tromboserisico: geen doorgemaakte trombose; en <65 jaar; en <1 keer per 8 weken aderlaten trombocyten <400 x 109/l: aderlaten

groot tromboserisico: doorgemaakte trombose; of >65 jaar; of >1 keer per 8 weken aderlaten

trombocyten >400 x 109/l: interferon-α hydroxyureum

<65 jaar: interferon-α hydroxyureum

>65 jaar: 32 fosfor

aspirine

Figuur 1. De behandeling van polycythaemia vera, uitgaande van het tromboserisico.

pipobroman, maar niet een behandeling met interferon of alleen hydroxyureum.14 Bij een klein deel van de patiënten treedt een wastingsyndroom op met gewichtsverlies, extramedullaire hematopoëse, leukocytose en trombocytose.

Behandeling

De behandeling van PV bestaat uit aderlaten, het gebruik van myelosuppressieve middelen als hydroxyureum, interferon-a, 32fosfor en antitrombotische behandeling/preventie met aspirine (zie Figuur 1). Aderlating Aderlaten (250-500 ml/keer, 1-4 x per maand) leidt tot een afname van de rodecelmassa en een toename van het plasmavolume. Beide hebben een afname van de viscositeit tot gevolg. Het effect van aderlaten wordt duidelijk indien het vergeleken wordt met bijvoorbeeld de effecten van 32fosfor op het plasmavolume (zie Tabel 5 op pagina 170). Gezien het dubbele effect van aderlaten op de viscositeit (vermindering van het RCV en toename van het plasmavolume) is het verstandig om ook als myelosuppressieve behandeling geïndiceerd is, dit in het begin te combineren met aderlatingen. Opvallend is dat ook bij patiënten met een relatieve polyglobulie (normaal RCV), bij wie het verlaagde plasmavolume leidt tot een verhoogd Ht en een afgenomen cerebrale doorbloeding, door aderlaten het plasmavolume toeneemt, het bloedvolume gelijk blijft en de cerebrale doorbloeding zich weer herstelt tot normale waarden.16,17 Aangezien er een sterk positieve correlatie is tussen het Ht en het aantal episoden met vasculaire

n e d e r l a n d s


v o o r

afsluitingen, is het doel van het aderlaten het bereiken van een Ht <45% en een dusdanig ijzergebrek dat de productie van erytrocyten achterblijft en de aderlatingsfrequentie afneemt.18 Ondanks een Ht <45% is er in de groep die alleen met aderlaten wordt behandeld een subgroep die frequent wordt getroffen door trombotische complicaties. Patiënten die ouder zijn dan 65 jaar, patiënten die al eerder trombose hebben gehad en patiënten die een hoge aderlatingsfrequentie houden (>1 keer per 8 weken) lopen een extra risico.1 Een andere complicatie die vaker optreedt bij aderlaten alleen, is de ontwikkeling van myelofibrose, met name in die groep waarin een trombocytose blijft bestaan.19,20 Patiënten die een groter tromboserisico en een groter risico op myelofibrose hebben bij aderlaten alleen, hebben baat bij myelosuppressieve behandeling. Myelosuppressieve behandeling Hydroxyureum Dosering: 15 mg/kg/dag, 500 mg capsule. Bijwerkingen: megaloblastaire anemie, leukopenie, stomatitis, beenulcera, acne, maagpijn, diarree. 11% van de patiënten staakt de medicatie in verband met bijwerkingen. Met betrekking tot eventuele mutageniteit van hydrea is er discussie, maar zeker geen bewijs. Recombinant interferon-a Startdosis: 3 x per week 1,5 miljoen eenheden/m2 subcutaan, na enkele weken dosis aanpassen. Bijwerkingen: griepachtig beeld, moeheid, anorexie, vermagering, malaise, haaruitval. 25% van de patiënten staakt de behandeling in verband met bijwerkingen. Tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor mutageniteit.


vol.

4

nr.

5 - 2007

169


Tabel 5. Effect van de behandeling met 32fosfor en aderlating op het RCV en het plasmavolume.15 32

Fosfor

Aderlating

voor

na

voor

na

57,3

28,4*

54,8

39,5*

37

39,2

38,5

48,7*

TBV (ml/kg)

94,3

67,6*

93,3

88,2*

Hb (mmol/l)

12,4

9,3*

12,4

9,3*

Ht (%)

64

44*

63

47*

1.421

1.990*

1.504

1.464

RCV (ml/kg) plasmavolume (ml/kg)

systemische vaatweerstand (dynes/sec x cm5) RCV=rodecelvolume, TBV= totaal bloedvolume, *=p<0,05

Fosfor Dosering: 0,1 mCi/kg, maximaal 7, indien de patiënt >80 jaar 75% van de dosis, kan 1-2 x per jaar worden herhaald. Bijwerkingen: op korte termijn geen. Na 10-15 jaar is er een toename van de kans op secundaire maligniteiten.21 32

Antitrombotische behandeling Aangezien aspirine (100 mg/dag) de kans op trombose significant verkleint zonder dat een statistisch significante toename van het aantal bloedingen optreedt, verdient het aanbeveling iedere patiënt met PV te behandelen met aspirine.22 Preventieve maatregelen Aangezien trombose het grootste klinische probleem is bij PV, verdient het aanbeveling om cardiovasculaire risicofactoren (hypertensie, diabetes mellitus, roken, hypercholesterolemie, hartfalen) krachtig te bestrijden.

Jeuk

Jeuk, met name na contact met water, kan een zeer ernstig klinisch probleem zijn. Hoewel een derde van de patiënten de behandeling met interferon staakt vanwege de bijwerkingen, is het bij 80% van de patiënten zeer effectief bij de behandeling van jeuk, terwijl behandeling met cimetidine, ranitidine, antihistaminica, cromoglycaat of aspirine zonder resultaat is.23 Het gebruik van de serotonineheropnameremmer (SSRI) paroxetine (20 mg/dag) deed bij 8 van de 10 patiënten de jeuk geheel of grotendeels binnen 48 uur verdwijnen.24

Chirurgie

Indien de ziekte ten tijde van de operatie niet on-

170

vol.

4

nr.

5 - 2007

der controle is, is de kans op complicaties en mortaliteit groot. Operaties bij een Ht >45% gingen in 79% van de gevallen gepaard met trombotische of hemorrhagische complicaties en een mortaliteit van 36%; bij een Ht <45% waren de percentages respectievelijk 28 en 5%. Als de operatie 4 maanden werd uitgesteld om de ziekte te stabiliseren, daalde het complicatiepercentage verder naar 5%.25

Zwangerschap

Zwangere vrouwen met PV hebben tijdens alle trimesters een grotere kans op intra-uteriene vruchtdood, intra-uteriene groeivertraging en prematuriteit. Door een stringente controle tijdens de zwangerschap volgens een vast protocol kan een significante verbetering worden bereikt: zonder protocol 1 op de 7 levendgeborenen tegen 10 op de 11 levendgeborenen met protocol.26,27 Deze controle dient plaats te vinden door de gynaecoloog, in nauwe samenwerking met de hematoloog. De belangrijkste elementen van het protocol zijn 1) strenge controle van het Ht: aanvankelijk <45%, later in overeenstemming met de zwangerschap; 2) tijdens de gehele zwangerschap en post partum een lage dosering aspirine (75 mg/dag); 3) tijdens het kraambed gedurende 6 weken een profylactische dosis laagmoleculairgewichtheparine, bijvoorbeeld 1 dd dalteparine 2.500 IE (=0,2 ml Fragmin®, 12.500 IE/ml) subcutaan of 1 dd nadroparine 2.850 aXa-IE (=0,3 ml Fraxiparine®) subcutaan; en 4) indien voor de zwangerschap een indicatie was voor myelosuppressieve behandeling moet deze worden omgezet in het niet-teratogene interferon vanaf ongeveer 3-6 maanden voor het begin van de zwangerschap. Ook patiënten met een hoogrisicozwangerschap krijgen tijdens de zwangerschap sowieso interferon. Een hoogrisicozwangerschap is als volgt gedefinieerd:

n e d e r l a n d s


v o o r


Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het onderzoek van een patiënt met een te hoog Hb of anderszins een verdenking op polycythaemia vera (PV) begint met de bepaling van de rodecelmassa en het plasmavolume, met uitzondering van patiënten met een Ht >60%. 2. De diagnose PV wordt gesteld door het aantonen van een JAK-2-mutatie in combinatie met andere bij PV passende bevindingen of met behulp van de criteria die zijn opgesteld door de ‘Polycythaemia Vera Study Group’ of de WHO-criteria. De lokale mogelijkheden bepalen welke criteria worden gehanteerd. 3. Aderlaten leidt op 2 manieren tot een directe afname van de viscositeit, namelijk door een afname van de rodecelmassa en een toename van het plasmavolume. Ook als de patiënt in aanmerking komt voor myelosuppressieve behandeling is het verstandig deze behandeling zeker in het begin te combineren met aderlatingen. 4. Bij een chirurgische behandeling is de kans op ernstige trombotische en hemorrhagische complicaties aanzienlijk afgenomen indien de ziekte enige maanden onder controle is, dat wil zeggen indien een Ht <45% is bewerkstelligd. 5. Door een aangepaste behandeling en intensieve hematologische controle kan het aantal complicaties tijdens de zwangerschap sterk worden gereduceerd.

1) in de voorgeschiedenis trombose of een bloeding die is geassocieerd met PV; 2) eerdere zwangerschapscomplicaties zoals >3 miskramen, >1 vruchtdood in het tweede of derde trimester, geboortegewicht onder het vijfde percentiel, ernstige ante-partumbloeding, ernstige post-partumbloeding waarvoor transfusie nodig was en ernstige pre-eclampsie; en 3) trombocytenaantal >1.500 x 109/l.

Referenties 1. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, Fruchtman SM, Berlin NI, Wasserman LR. Therapeutic recommendations in polycythaemia vera based on Polycythaemia Vera Study Group Protocols. Sem Hematol 1986;23:132-43. 2. Passamonti F, Rumi E, Pungolino E, Malabarba L, Bertazzoni P, Valentini M, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythaemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med 2004;117:755-61. 3. Vainchenker W, Constantinescu SN. A unique activating mutation in JAK2 (V617F) is at the origin of polycythaemia vera and allows a new classification of myeloproliferative diseases. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005;195-200. 4. Pearson TC, Guthrie DL, Simpson J, Chinn S, Barosi G,

n e d e r l a n d s


v o o r

Ferrant A, et al. Red cell mass and plasmavolume interpretation in normal adults. Br J Haematol 1995;89:748-56. 5. Tefferi A. Polycythaemia vera: a comprehensive review and clinical recommendations. Mayo Clin Proc 2003;78:174-94. 6. Shaskey DJ, Green GA. Sports haematology. Sports Med 2000;29:27-38. 7. Lamy T, Devillers A, Bernard M, Moisan A, Grulois I, Drenou B, et al. Inapparent polycythaemia vera: an unrecoqnized diagnosis. Am J Med 1997;102:14-20. 8. McMullin MF, Bareford D, Campbell P, Green AR, Harrison C, Hunt B, et al. On behalf of the General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erytrocytosis. Br J Haematol 2005;130:174-95. 9. Spivak JL. Polycythaemia vera: myths, mechanisms, and management. Blood 2002;100:4272-90. 10. Messinezy M, Westwood NB, El-Hemaidi I, Marsden JT, Sherwood RS, Pearson TC. Serum erythropoietin values in erytrocytes and in primary thrombocythaemia. Br J Haematol 2002;117:47-53. 11. Jaffe ES, Lee Harris N, Stein H, Vardinan JW, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press. Lyon, France. 2001:32-4.


vol.

4

nr.

5 - 2007

171


12. Johansson PL, Safai-Kutti S, Kutti J. An elevated venous haemoglobin concentration cannot be used as a surrogate marker for absolute erytrocytosis: a study of patients with polycythaemia vera and apparent polycythaemia. Br J Haematol 2005;129:701-5. 13. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T, Hanson CA, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007 May 8; Epub ahead of print. 14. Finazzi G, Caruso V, Marchioloi R, Capnist G, Chisesi T, Finelli C, et al. Acute leukemia in polycythaemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood 2005;105:2664-70. 15. Segel N, Bishop JM. Circulatory studies in polycythaemia vera at rest and during exercise. Clin Sci 1967;32:527-49. 16. Humphrey PR, Michael J, Pearson TC. Red cell mass, plasmavolume and blood volume before and after venasection in relative polycythaemia. Br J Haematol 1980;46:435-8. 17. Humphrey PR, Du Boulay GH, Marshall J, Pearson TC, Ross Russell RW, Symon L, et al. Cerebral blood flow and viscosity in relative polycythaemia. Lancet 1979;2:873-7. 18. Pearson TC, Wetherley-Mein G. Vascular occlusive episodes and venous hematocrit in primary proliferative polycythaemia. Lancet 1978;2:1219-22. 19. Najean Y, Rain JD. Treatment of polycythaemia vera: use of 32P alone or in combination with maintenance therapy using hydroxyurea in 461 patients greater then 65 years of age. Blood 1997;89:2319-27. 20. Najean Y, Rain JD. Treatment of polycythaemia vera. The use of hydroxyurea and pipobroman in 265 patients aged less than 65 years. Blood 1997;90:3370-7. 21. Balan KK, Critchley M. Outcome of 259 patients with primary proliferative polycythaemia (PPP) and idiopathic thrombocythaemia (IT) treated in a regional nuclear medicine department with phosphorus-32 – a 15 year review. Br J

172

vol.

4

nr.

5 - 2007

Radiol 1997;70:1169-73. 22. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in Polycythaemia vera. N Engl J med 2004;350:114-24. 23. Muller EW, De Wolf JT, Egger R, Weijermans PW, Huygens PC, Halie MR, et al. Long-term treatment with Interferon-alpha 2b for severe pruritis in patients with polycythaemia vera. Br J Haematol 1995;89:313-8. 24. Tefferi A, Fonseca R. Selective serotonin reuptake inhibitors are effective in the treatment of polycythaemia vera associated pruritus. Blood 2002;99:2627. 25. Wasserman LR, Gilbert HS. Surgical bleeding in polycythaemia vera. Ann NY Acad Sci 1964;115:122-38. 26. Robinson S, Bewley S, Hunt BJ, Radia DH, Harrison CN. The management and outcome of 18 pregnancies in women with polycythaemia vera. Haematologica 2005;90:1477-83. 27. Harrison C. Pregnancy and its management in the Philadelphia negative myeloproliferative diseases. Br J Haematol 2005;129:293-306. Ontvangen 24 april 2006, geaccepteerd 21 december 2006.

Correspondentieadres Dr. J.T.M. de Wolf, internist-hematoloog Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Hematologie Postbus 30001 9700 RB Groningen E-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

n e d e r l a n d s


v o o r


Polycythaemia vera. Samenvatting. Inleiding

Recommend Documents