Werkgroep ontwikkelt stringent stappenplan voor antibioticabeleid

i nt er nat i onal OKTOBER 2013 • VOL 1 • NR 1

03

07

1ste Nationaal HCV symposium in Beurs van Berlage

07

Nieuwe inzichten bij sepsis: remmen of stimuleren?

09

‘Hernieuwd optimisme’ tijdens 7e IAS-conferentie

18

DAA’s maken HCVbehandeling draaglijker

Waarborging hiv-zorg in een veranderende wereld

03

Genezing van cutane leishmaniasis zonder systemische therapie

05

Toepassing van protocollen over sepsis verbetert de uitkomsten

12

MRSA net buiten het ziekenhuis; wie doet wat?

17

Meningo-encefalitis na Borreliainfectie in Zandvoort

05

05

Lymphogranuloma venereum is een onderschat probleem

06

Nieuwe richtlijn voor behandeling hepatitis C

13

Epidemische verheffing van VRE in Nederlandse ziekenhuizen

18

Risicofactoren voor ernstige uitkomsten bij influenza

19

Nog een nieuw vakblad?! Voor u ligt de eerste uitgave van Infectious Diseases News International, een nieuwe loot in de serie kranten die al jarenlang bestaat voor oncologen, neurologen, reumatologen, dermatologen en longartsen. Een prikkelend, overzichtelijk en handzaam format dat zich goed leent voor de verslaglegging van actuele ontwikkelingen in ons vakgebied. En die ontwikkelingen zijn talrijk. De toekomstige interferonvrije HCV-middelen, lichtpuntjes in de behandeling van hiv, toenemende antibioticaresistentie en de opkomst van A-teams in ziekenhuizen zijn slechts enkele onderwerpen die veel losmaken, én niet alleen onder artsen. Ze hebben tevens de interesse van de media gewekt, en ook in de maatschappij ontstaat steeds meer reuring over ons werk. Zo besliste de rechtbank vorige maand naar aanleiding van de onderzoeksresultaten van collega Fouchier dat in de toekomst een exportvergunning nodig is om internationaal te publiceren over gevaarlijke micro-organismen. De stroom aan nieuws en artikelen die ons dagelijks bereikt is omvang-

rijk. Infectious Diseases News International zet de highlights op een rij, benoemt de klinische relevantie en informeert u over de nieuwste therapeutische inzichten en mogelijkheden. Ieder nummer besteden we aandacht aan de brede etiologie van de infectieziekten: virologie, bacteriologie, infectiologie, schimmels, parasieten maar ook ziekenhuis­ hygiëne en infectiepreventie blijven niet onbesproken. Het hele speelveld wordt bediend in verschillende rubrieken zoals interviews, internationale congressen, nationale symposia, promoties, publicaties en nieuws. Op deze wijze willen we met de 7-koppige wetenschappelijke adviesraad 4x per jaar de infectiologen, arts-microbiologen en MDL-artsen met interesse voor infectieziekten op de hoogte houden van (inter)nationale ontwikkelingen. We nodigen u graag uit om mee te denken over de inhoud! Namens de wetenschappelijke advies­raad, Dr. Marc van der Valk, internistinfectioloog AMC Amsterdam

Current Topics in Infectious Diseases 2014 Van 26-31 januari 2014 vindt in het Zwitserse Grindelwald het congres: ‘Current Topics in Infectious Diseases’ plaats. Deze tweejaarlijkse wintercursus combineert een breed internationaal wetenschappelijk programma, met ruimte om de omgeving van Grindelwald per ski of voet te verkennen. Het programma bestaat uit medische microbiologie, infectiologie, kindergeneeskunde, extra aandacht zal uitgaan naar infecties bij immuungecompromitteerde patiënten, hiv en multiresistente pathogenen. Er is accreditatie aangevraagd voor de specialismen microbiologie, interne geneeskunde en kindergeneeskunde. Inschrijven is nog mogelijk. Meer informatie en het volledige programma: www.ctid.eu

14

Korte berichten

Agenda

Werkgroep ontwikkelt stringent stappenplan voor antibioticabeleid De Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) maakt zich niet alleen ernstige zorgen over de kwaliteit van het antibioticabeleid in Nederland, maar komt ook met een oplossing. SWAB biedt een op twee solide pijlers rustend actieplan en pleit voor het invoeren van antibioticateams in de Nederlandse ziekenhuizen en de eerste lijn. De Inspectie voor de Gezondheidszorg gaat hierop handhaven. Nederland heeft zich er lange tijd om kunnen laten voorstaan dat het in verhouding tot de ons omringende landen voorzichtig omging met antibiotica. Toch begint ook ons land nu langzaam maar zeker de strijd te verliezen. “Je ziet de resistentie tegen de gangbare antimicrobiële middelen toenemen”, zegt prof. dr. J.M. (Jan) Prins, hoogleraar interne geneeskunde, in het bijzonder de behandeling van infectieziekten, aan het AMC in Amsterdam. “De resistentie gaat met één of anderhalf procent per jaar omhoog dus dat lijkt weinig, maar na vijf jaar is dat opgeteld veel, en het is zaak nú maatregelen te nemen voordat we onszelf met ernstige resistentieproblematiek geconfronteerd zien. In 2000 hadden we nog amper kennis over ESBL en nu is dit inmiddels al in bijna alle ziekenhuizen een groot probleem. Ook duiken steeds weer berichten op over incidentele problemen in individuele ziekenhuizen. Het is dus echt zaak nu in te grijpen met dwingende maatregelen, voordat de situatie echt onbeheersbaar wordt.”

Stringent beleid En dwingende maatregelen bevat het SWAB-advies zeker. Het spreekt van ‘een stringent beleid om te voorkomen dat patiënten in de toekomst niet meer kunnen worden behandeld’. En het beleid om dit

Mark van den Brink

Redactioneel

09

Prof. dr. J.M. Prins, hoogleraar interne geneeskunde, in het bijzonder de behandeling van infectieziekten, AMC Amsterdam

te voorkomen berust op twee pijlers: enerzijds richtlijnen voor een terughoudend gebruik van antibiotica en anderzijds het instellen van antibioticateams in ziekenhuizen voor de bewaking van het antibioticabeleid als geheel. In het kader van de eerste pijler stellen de SWAB en de beroepsgroepen richtlijnen vast omtrent de behandeling van infecties, zowel

in de eerste als de tweede lijn. Deze richtlijnen zijn voornamelijk gericht op de initiële behandeling van specifieke infecties, en in sommige gevallen ook voor de langere duur. De SWAB stelt voor om op kortere termijn richtlijnen te ontwikkelen over het inzetten van de verschillende klassen antibiotica, en een aantal reservemiddelen aan lees verder op pagina 2 

Antimicrobial Stewardship

  vervolg van pagina 1, Werkgroep ontwikkelt stringent stappenplan voor antibioticabeleid

Redactieadres Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Wetenschappelijke adviesraad Dr. J.E. Arends, internist-infectioloog UMC Utrecht, prof. dr. C.A.B. Boucher, medisch microbioloog Erasmus MC, prof. dr. D.M. Burger, ziekenhuisapotheker radboud umc, prof. dr. A.I.M. Hoepelman, internist-infectioloog UMC Utrecht, dr. R.J. de Knegt, specialist MDL Erasmus MC, dr. H.W. Reesink, specialist MDL AMC Amsterdam, dr. M. van der Valk, internist-infectioloog AMC Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. A. van Aken, dr. J. Blom, drs. D. Dresden, mw. mr. C. de Koning, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 40a 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen Tel. 035-6955355, [email protected] Met Infectious Diseases News International willen wij infectiologen, medisch microbiologen, MDL-artsen, assistenten, maar ook artsen en medisch specialisten en andere deskundigen, die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met infectieziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen. Infectious Diseases News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale specialisten op het gebied van infectieziekten, verslaggeving van de belangrijkste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk. Infectious Diseases News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan infectiologen, medisch microbiologen, MDL-artsen, assistenten in opleiding en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1600 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: j 84,– incl. btw. Jaarabonnement buitenland: j130,– incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Infectious Diseases News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Infectious Diseases News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Infectious Diseases News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2013, Van Zuiden Communications B.V.

2

OKTOBER 2013 • VOL 1 • NR 1

te wijzen die alleen bij uitzondering mogen worden gebruikt.

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers en de Orde van Medisch Specialisten.”

Antimicrobial Stewardship

Tijd en geld

In het kader van de tweede pijler pleit de SWAB voor maatregelen die de implementatie van goed antibioticabeleid moeten waarborgen, ofwel Antimicrobial Stewardship: een effectief en samenhangend programma om het antimicrobiële gebruik onder ziekenhuispatiënten te optimaliseren om tot betere

Prins ontkent niet dat er struikelblokken zullen zijn in de implementatie. “Die brengt natuurlijk werk met zich mee”, zegt hij. “De bespreking van het plaatselijke antibioticaresistentiepercentage valt wel mee, maar je moet bij patiënten langs en per patiënt beleid maken. Dat kost tijd. De ervaring leert ove-

We verwachten dat de handhaving door de Inspectie echt het verschil zal gaan maken patiëntuitkomsten te komen. In ieder ziekenhuis moet een antibioticateam ofwel A-team zijn, dat ten minste bestaat uit een internistinfectioloog, arts-microbioloog en ziekenhuisapotheker en liefst ook nog een of meer verpleegkundigen. Het A-team moet – gemandateerd door de raad van bestuur en regelmatig aan het bestuur rapporterend – de kwaliteit van het antibioticabeleid bewaken. Het team heeft hierbij niet alleen een toezichthoudende rol, maar ook een proactieve. Het moet ook een rol spelen in het initiëren van projecten, in het benoemen van patiëntencategorieën die extra aandacht vereisen, het volgen van landelijke trends, het signaleren van lokale problemen, en in educatie en training op het gebied van antibioticabeleid.

Handhaving door Inspectie “Natuurlijk moet dit team ook goed samenwerken met de ziekenhuishygiënisten”, zegt Prins. “Antimicrobial Stewardship is een begrip dat zowel in de Verenigde Staten als in Europa in zwang raakt. Het idee is dus niet van onszelf. Maar de stringente wijze van invoering is wel nieuw. Iedereen weet: zo moet je het aanpakken. En iedereen heeft ook goede voornemens op dit gebied, maar we verwachten dat de handhaving door de Inspectie echt het verschil zal gaan maken. Natuurlijk laten we de ziekenhuizen hierbij niet aan hun lot over. In het najaar komen we met een tweedaagse SWAB-cursus over Antimicrobial Stewardship. En er wordt ook hard gewerkt aan een praktijkgids met praktische voorbeelden en best practices, met inhoudelijke betrokkenheid van de betrokken beroepsverenigingen: de Vereniging van Infectieziekten, de

rigens dat professionals echt wel willen, er is geen weerstand, het helpt alleen als er een stok achter de deur is om er actief mee aan de slag te gaan. En er zijn natuurlijk hulpmiddelen die je kunt gebruiken: de ziekenhuizen gebruiken een elektronisch voorschrijfsysteem dat controles mogelijk maakt. Die controle zal zich grotendeels op basis van steekproeven kunnen voltrekken, maar zal voor de reservemiddelen stringenter moeten zijn. Als reserve­middelen geen oplossing bieden, zijn de mogelijkheden immers uitgeput. Dus zeker deze middelen moeten professionals alleen inzetten als het écht niet anders kan. En ik ben ervan overtuigd dat daarin winst te behalen valt. We hebben dit hier in het AMC ook zelf geconstateerd. Gericht onderzoek wees uit dat in de helft van de gevallen waarin reservemiddelen werden ingezet nog wel degelijk alternatieven voorhanden waren. Dat is nogal wat.” Er is ook nog een andere struikelblok: geld. “Het geld voor de implementatie van dit beleid moet uit de ziekenhuizen zelf komen”, zegt Prins. “Het is een probleem dat het hele ziekenhuis aangaat, niet alleen de professionals die de antibiotica voorschrijven. Maar het gaat natuurlijk niet om tonnen, en geen gericht beleid ontwikkelen zal de ziekenhuizen op den duur meer geld gaan kosten. Je belandt dan in een situatie waarin je patiënten simpelweg niet meer kunt behandelen, zoals in landen als Griekenland en Spanje nu soms al het geval is.”

Verpleeghuizen Bovengenoemd beleid heeft primair betrekking op de ziekenhuizen. De planning is dat zieken-

Mark van den Brink

ISSN 2215-0021 Nederlandse editie Oktober 2013, vol. 1 - nr. 1

“Natuurlijk laten we de ziekenhuizen hierbij niet aan hun lot over. In het najaar komen we met een tweedaagse SWAB-cursus over Antimicrobial Stewardship.”

huizen uiterlijk op 1 januari 2014 over een A-team moeten beschikken. Voor verpleeghuizen zal een verkenning moeten plaatsvinden om duidelijk te maken op welke manier teams die daarmee vergelijkbaar zijn daar een vergelijkbare rol en taak kunnen vervullen. “De verpleeghuizen zijn onze volgende target”, zegt Prins. “Ook daar bestaat een probleem met het antibioticabeleid, maar daarvoor

tot 70% van de patiënten niet is geïndiceerd. Ook zien we dat het gebruik van tweede- of derdekeuzemiddelen de laatste jaren duidelijk is gestegen. Om dit te veranderen is gericht beleid nodig. En er worden ook al initiatieven ontwikkeld om de verbetering van het antibioticabeleid in de huisartspraktijk als onderdeel aan te bieden binnen de NHG Praktijk Accreditatie.” Maar eerst dus maar eens aan de

Als reservemiddelen geen oplossing bieden, zijn de mogelijkheden immers uitgeput bestaat pas sinds kort aandacht. Het gaat om kwetsbare oude mensen, vooral urineweginfecties komen veelvuldig voor. Maar we weten dat de financiële middelen van de verpleeghuizen minimaal zijn, dat is een beperking. Het plan dat we voor de ziekenhuizen hebben ontwikkeld is dus niet één-opéén op de verpleeghuizen toepasbaar.”

Samenwerken over de grens Ook in de huisartsenpraktijken kan de toepassing van antibiotica nog wel wat terughoudender, meent Prins. “Dat vinden de huisartsen zelf ook. Voor respiratoire infecties worden nog te vaak antibiotica gebruikt, terwijl dit volgens de NHG-standaarden bij 20

slag in de ziekenhuizen. Hoewel Prins overtuigd is van de slagingskans van de gekozen aanpak, durft hij er geen concrete termijn aan te koppelen. “De vraag hoe snel we succes kunnen scoren is van veel factoren afhankelijk”, zegt hij, “en die kunnen we niet allemaal beïnvloeden. Denk bijvoorbeeld aan de ESBL-problematiek waarover ik het al had, die vond zijn oorzaak in het buitenland. Internationale samenwerking zou daarom een goede volgende stap kunnen zijn.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Leishmania

Genezing van cutane leishmaniasis zonder systemische therapie Bijna twee derde van de patiënten met cutane leishmaniasis (CL) kan aanvankelijk worden behandeld zonder systemische therapie, zo toonde een onderzoek uit Frankrijk met 135 patiënten, die een uiteenlopende complexiteit en ernst van deze ziekte hadden. CL is een ontsierende, maar niet levensbedreigende ziekte. Omdat middelen tegen Leishmania potentieel toxisch zijn, adviseert de

Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) om de behandeling te starten met eenvoudige wondverzorging of een lokale therapie. Indien

de lokale therapie faalt of niet kan worden uitgevoerd, kan worden geswitcht naar een systemische behandeling.

Lokaal of systemisch? Om de haalbaarheid en impact van de aanbevolen aanpak vast te stellen, werden de resultaten van een gecentraliseerd behandelprogramma bij 135 patiënten met parasitologisch bewezen CL geanalyseerd. De infecties met 10 Leishmania-soorten werden opgelopen in 29 landen. Bijna twee derde (62%, 84 van de 135) van de deelnemers werd eerst behandeld zonder systemische therapie. Van de 109 patiënten met een evalueerbaar medisch dossier waren de volgende percentages genezen na

42-60 dagen: 92% (23 van de 25) van degenen die werden behandeld met eenvoudige wondverzorging, en 79% (37 van de 47) van degenen die een lokale therapie kregen. Van de 37 patiënten die grote of complexe laesies of reeds bestaande comorbiditeit hadden of niet waren te genezen met lokale therapie, genas 60% met systemische therapie. Bij 15 patiënten die allen een systemische therapie kregen, traden systemische bijwerkingen op.

Eerst lokaal behandelen Deze analyse toonde dat de meerderheid van de reizigers die een CL-infectie oplopen, een lokale behandeling kan krijgen en niet perse direct een systemische therapie. De door de WHO geadviseerde

stapsgewijze benadering om eerst een lokale therapie te geven, leidde tot een genezingskans van minstens 44% zonder blootstelling aan het risico van systemische bijwerkingen. Het is nodig om de lokale therapie van CL verder te vereenvoudigen en de behandeling van patiënten met complexe laesies en/ of reeds bestaande comorbiditeit te verbeteren. Morizot G, Kendjo E, Mouri O, et al. Tra­ velers with cutaneous leishmaniasis cured without systemic therapy. Clin Infect Dis. 2013;57:370-80.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

HCV-behandeling anno 2013: vooruitkijken met een blik achterom Moet HCV nú worden behandeld of dient er te worden gewacht op nieuwe behandelopties? Dat was een van de onderwerpen tijdens het 1ste Nationaal HCV symposium dat op 17 september jl. in de Beurs van Berlage in Amsterdam werd gehouden. Prof. Christophe Hézode van het Hôpital Henri Mondor in Parijs stelde in zijn lezing onomwonden vast dat de huidige behandelingen suboptimaal zijn. Hij concludeerde dat op dit moment alleen de F3of F4-patiënten die niet kunnen wachten, dienen te worden behandeld. De overige HCV-patiënten moet worden verteld dat er meer en/of betere behandelopties in het verschiet liggen. Hézode onderscheidde er vier: • triple therapie met peginter­ feron, RBV en een lage barrière voor resistentie DAA; • triple therapie met peginterferon, RBV en een hoge barrière voor resistentie DAA; • quadruple therapie; • IFN-vrije regimes (oraal, al dan niet NI-vrij).

gebruiksvriendelijk (1 dd en geen huidbijwerkingen).2,3 Sofosbuvir laat een SVR zien van 80% op 12 weken bij naïeve cirrosepatiënten en de combinatie is werkzaam bij genotype 1, 4, 5 en 6.4-6 Voor genotype 4 zijn er echter nog andere opties waaronder triple therapie met daclatasvir of danoprevir gedurende 24 weken, waarbij 100% genezing optrad.7 Bij genotype 2-patiënten die kort (12 weken) met daclatasvir werden behandeld, trad een SVR op van bijna 90%.8 Voor genotype 3 waren de resultaten enigszins teleurstellend: 70 vs. 60% in de controlegroep.8 Quadruple therapie met asunaprevir en daclatasvir kan interessant zijn voor prior null responders gezien de SVR24 van 90-95%.9

Oraal IFN-vrij Toekomstige therapie Toekomstige triple therapie kan onder meer met simeprevir; weliswaar is de werkzaamheid gelimiteerd, maar het is

Binnen de orale IFN-vrije therapie bestaat veel keuze; 12 weken behandeling met sofosbuvir + RBV bij genotype 2 vs. peginterferon + RBV wordt geassocieerd

met een hoge SVR (91-97%), ook bij cirrosepatiënten (91%) waarmee het wellicht een optimale behandeling kan zijn voor naïeve genotype 2-patiënten.5 Genotype 3 daarentegen is heel anders met een SVR12 van slechts 34%, wat aantoont dat 12 weken niet geschikt is voor behandeling van genotype 3. In de FUSION-studie bleek verlenging naar 16 weken echter een gunstig effect te hebben (78% op 16 weken vs. 60% op 12 weken behandeling met sofosbuvir + RBV).10 Voor IFN- én NI-vrije therapie zijn er diverse combinaties mogelijk waarvan daclatasvir + asunaprevir + BMS791325 gedurende 12 weken bij naïeve genotype 1-patiënten een interessante optie is (SVR4 en SVR12 beiden 94%).11 Hézode besloot zijn verhaal met de conclusie dat IFN-vrije therapie – die voor het eerst mogelijk zal zijn rond mei/juni 2014 – in staat is tot HCV-eradicatie mits er krachtige antivirale middelen worden

Het 1ste Nationaal HCV Symposium had plaats in de Amsterdamse Beurs van Berlage

gebruikt, de combinatie een hoge weerstand tegen resistentie heeft, de behandelduur voldoende is en RBV wordt ingezet om de celgenezing te versnellen.

Debatsessies Wachten of nu behandelen? Dr. Michael Klemt-Kropp (MC Alkmaar) kiest voor meteen behandelen. De huidige behandeling is immers zo slecht nog niet.

De vraag is bovendien hoe goed de nieuwe middelen zijn en welke onbekende bijwerkingen ze hebben. Niet behandelen is daarnaast maatschappelijk onverantwoord omdat patiënten met risicogedrag het virus kunnen verspreiden. Dr. Bert Baak (OLVG Amsterdam) betoogde echter dat het veilig is om te wachten, niet alleen bij ‘goede’ patiënten maar ook bij lees verder op pagina 4  3

i nt er nat i onal

1ste Nationaal HCV symposium

  vervolg van pagina 3, HCV-behandeling anno 2013: vooruitkijken met een blik achterom

F3-patiën­ten met normale albumine en plaatjes. “Actief afwachten” luidde zijn adagium waarbij de focus op de leefomstandigheden (alcoholinname, gewicht) dient te liggen. Bij de tweede stemming koos 72,7% van het publiek voor afwachtend behandelbeleid tegen 83,3% bij aanvang van het debat.

van Drenth; was eerst nog 21,6% van mening dat een academisch centrum is aangewezen, na het debat was dat gestegen tot 37,3%.

Response guided treatment (RGT) bij co-infectie Hoewel er geen data beschikbaar zijn over RGT bij hiv/HCV, wil dat niet zeggen dat het niet kan, aldus dr. Joop Arends (UMC Utrecht). Met peginterferon/RBV wordt het al gedaan, zij het met kleine aantallen. In real life studies is de SVR bij hiv/HCV hoger dan HCV-mono­ infectie wat Arends deed concluderen dat de co-infectiepatiënt het zo slecht nog niet doet. Dr. Jan van der

Casus I De eerste casus betrof een man van 56 jaar, niertransplantatie in 2005, genotype 3a, fibroscan 9,2 kPa, normale synthese zonder portale hypertensie. De meerderheid (61,4%) koos voor afwachten, terwijl 38,6% behandeling met peginterferon + RBV voorstond. Hoewel genotype 3 lastig behandelbaar is en er weinig data zijn over niertransplantatie en HCV-behandeling en er HCV-geassocieerde

Klinische casus Sophie Willemse (AMC) behandelde een drietal casus waarbij de zaal kon stemmen op de gestelde vragen.

Casus III In de laatste casus werd een man van 58 jaar gepresenteerd met terminale nierinsufficiëntie (op basis van hypertensie), hemodialyse, HCV genotype 2 en een fibroscan van 7,8 kPa die niet eerder is behandeld. Meer dan de helft (58,8%) vond dat gewacht moest worden op IFN-vrije therapie. Was dit geen dialysepatiënt geweest, maar had hij een klaring

van 43 ml/min. en meer fibrose gehad, dan zou men echter behandelen tot er anemie optrad en dan teruggaan.

6. Lawitz E, et al. APASL. 2013;Oral #LB-02. 7. Hézode C, et al. AASLD. 2012;Abstracts 760 and 755. 8. Dore GJ, et al. EASL. 2013;Abstract 1418. 9. Lok A, et al. AASLD. 2012;Abstract 79. 10. Nelson DR, et al. EASL. 2013;Oral #6.

Referenties

11. Everson FT, et al. AASLD. 2012;Abstract LB3.

2. Jacobson I, et al. EASL. 2013;Abstract 1425.

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist

1. Horsmans Y, et al. EASL. 2013;Abstract 826.

3. Poordad F, et al. AASLD. 2012;Abstract 83. 4. Lawitz E, et al. EASL. 2013;Oral #1411. 5. Lawitz E, et al. NEJM. 2013 May 6.

Red levens met Vfend

1,2

Bij de onderhoudsdosis was men eensgezind: iedereen doseerde lager dan standaard

Casus II In casus 2 zagen we een vrouw van 50 jaar met hypertensie/dislipidemie, autosomaal dominante polycysteuze nierziekte, terminale nierinsufficiëntie en chronische HCV-infectie. Zij was niet eerder behandeld voor HCV1a; fibroscan 11,2 kPa en ALAT 90. Patiënte gebruikt veel medicatie waaronder statines. Bijna twee derde vond dat patiënte moest worden behandeld. Peginterferon lijkt de aangewezen keuze; 55,3% koos voor de volledige dosis, maar 26,3 en 18,4% opteerden resp. voor driekwart en de helft. Het bepalen van de interferonspiegels om de dosis vast te stellen werd door slechts 19% zinvol geacht. Voor de startdosis RBV koos een derde voor de standaarddosis en 69,5% voor een lagere dosis. Bij de onderhoudsdosis was men echter eensgezind: iedereen doseerde lager dan standaard. Op de vraag of peginterferon + RBV voldoende is, zei 53,8% nee en startte met triple therapie. Hoewel boceprevir (62,2%) of telaprevir (37,8%) beide bij hemodialyse te gebruiken zijn, speelt medicatie een rol waarbij telaprevir in dit geval meer interacties zou kunnen geven.

Vfend geeft een 13% hogere overlevingskans ten opzichte van Amfotericine B1,2. Overlevings curves (MITT populatie)† 100

VFEND® arm (n=144) 70.8%

80 60

57.9% Amfotericine B arm (n=133)

40

p=0.02

20 0

0

2

4

6

8

10

12

Week

144

131

125

117

111

107

102

VFEND®

133

117

99

87 84 aantal patiënten

80

77

Amfotericine B

1

OKTOBER 2013 • VOL 1 • NR 1

Levens gered

1,2

Voor productinformatie en referenties zie elders in deze uitgave.

663363_PFI_ad_Vfend_169X248.indd 1

4

JAAR

13.VFE.21.15

Dient behandeling van cirrosepatiënten uitsluitend in academische centra plaats te vinden? “Vanzelfsprekend”, aldus prof. dr. Joost Drenth. Er worden slechts twee cirrosepatiënten per hepatitiscentrum behandeld wat ongunstig is voor de ontwikkeling van de expertise van deze centra. Evaluatie, studies, multidisciplinaire en de nieuwste behandelingen in een UMC is wat de cirrosepatiënt nodig heeft. Prof. dr. Kees Brinkman meende dat de behandeling van cirrose weinig academisch is, met uitzondering van levertransplantatie (slechts in drie academische centra). Vaak gaat het namelijk om palliatieve zorg. Brinkman baseerde zich op de EASL-richtlijn 2011 en de AASLD 2009-2013 om zijn stelling te onderbouwen dat de cirrosepatiënt gebaat is bij een goed hepatitiscentrum. Het publiek voelde toch meer voor de gedachte

nierziekten na niertransplantatie kunnen optreden, valt behandeling te overwegen indien patiënt een goede orgaanfunctie heeft en lang na transplantatie (> 5 jaar) is.

Patiënten die overleven (%)

Meer (AMC) wees zijn opponent er echter op dat er bij hiv/HCV meer risico op fibrose/mortaliteit bestaat en dat peginterferon + RBV bij coinfectie een beduidend lagere effectiviteit heeft. Van der Meer pleitte ervoor de fase-III-studies op dit gebied af te wachten. Zijn betoog kreeg gehoor, want 59,2% van het publiek koos nu voor RGT bij coinfectie terwijl dit voorafgaand aan het debat nog 70,4% was.

10/14/13 4:28 PM

Lymphogranuloma venereum

Lymphogranuloma venereum is een onderschat probleem

Lyme

In totaal werden 414 gevallen van LGV gediagnosticeerd. Het gemiddelde jaarlijkse percentage positieve uitslagen fluctueerde in de afgelopen jaren: een daling van 14% in 2007 tot 6% in 2011, maar een toename tot 13,1% in 2012. Tevens

Verbeterde preventie Deze resultaten tonen dat in de periode 2006-2011 de incidentie van LGV fluctueerde, waarbij geen duidelijk stijgende of dalende trend waarneembaar was. De gerapporteerde incidentie bleef echter hoger in vergelijking met de periode voorafgaand aan de eerste uitbraak in 2003. De gevonden risicofactoren wijzen erop dat LGV-infecties voornamelijk plaatsvinden bij een specifieke populatie.

Tabel 1. Odds ratio’s voor het verband tussen enkele risicofactoren en de aanwezigheid van LGV.

Risicofactor

OR

95%-BI

Hiv-positiviteit

4,1

3,2-5,3

STI-symptomen

4,1

3,1-5,4

Meer dan 50 sekspartners in de afgelopen zes maanden

3,7

1,1-12,4

Oudere leeftijd (40-44 jaar)

2,1

1,5-2,8

Geen condoomgebruik

2,2

1,2-3,9

Homoseksualiteit (in tegenstelling tot biseksualiteit)

2,2

1,1-4,2

2000

16

1800

14

1600

12

1400 1200

10

1000

8

800

6

600

4

400

2

200 0

Percentage van positieve testen

Risicofactoren

werden in dit onderzoek enkele risicofactoren voor LGV geïdentificeerd, zoals positiviteit voor een infectie met het humaan immuundeficiëntievirus (hiv) en klachten van een seksueel overdraagbare aandoening (STI, tabel 1).

Jaarlijks aantal testen/diagnosen

Sinds 2003 bestaat in Europa bij mannen die hebben seks hebben met mannen (MSM), een epidemie van lymphogranuloma venereum (LGV). Een recent Nederlands onderzoek vond enkele opvallende regionale verschillen en ontwikkelingen in de loop der tijd. Van de totaal 92.271 MSM die zich in de periode 2006-2011 meldden bij een Nederlandse kliniek voor seksueel overdraagbare aandoening (soa), werd 68% (n = 63.228) getest voor een anorectale Chlamydia-infectie, waarbij 10% (n = 6.343) een positieve uitslag had. Bij driekwart van die laatste groep (n = 4.776) werd een LGV-test uitgevoerd, waarbij de regionale variatie wisselde tussen 7 en 97%.

0 2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

Figuur 1. Aantal diagnoses (n = 598), uitgevoerde testen (n = 6.181) en positiviteit voor LGV in Nederland in de periode 2006-2012.

De twee meest frequent gebruikte richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van LGV adviseren een ander testbeleid. Dit kan ten grondslag hebben gelegen aan de gevonden regionale verschillen wat betreft het aantal uitgevoerde LGVtesten. Hierdoor wordt de nationale surveillance naar LGV beperkt, wat leidt tot een onderschatting van de daadwerkelijke incidentie. De kenmerken van MSM met een LGV-infectie veranderden niet in de loop der tijd. Gezien de onder-

diagnostiek en de regionale verschillen moeten volgens de auteurs de bestaande preventiestrategieën worden geïntensiveerd. Koper N, van der Sande M, Gotz H, et al. Lymphogranuloma venereum among men who have sex with men in the Neth­ erlands: regional differences in testing rates lead to underestimation of the inci­ dence, 2006-2012. Euro Surveill. 2013;18. pii: 20561.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Toepassing van protocollen over sepsis verbetert de uitkomsten

van non-compliantie met één of meerdere onderdelen van het protocol, daalde de mortaliteit van 21,7% in 2004 tot 9,7% in 2010. Regressiemodellen, waarbij een voor de leeftijd, ziekte-ernst en comorbiditeit plaatsvond, toonden een verband tussen de mortaliteit en het gebruik van inotropica, transfusies met erytrocyten, glucocorticoïden en longbeschermende beademing.

Betere naleving In de afgelopen jaren worden de protocollen over ernstige sepsis en

septische shock steeds beter nageleefd. Dit ging na correctie voor leeftijd, ziekte-ernst en comorbiditeit gepaard met een vermindering van 59% wat betreft de sterfte gedurende de ziekenhuisopname. Naleving van het protocol voor vroege reanimatie (binnen de eerste drie uur na opname) had invloed op het beleid en daardoor op de kans op ziekteprogressie gedurende de eerste 24 uur. Dit multicenter cohortonderzoek duidde erop dat het structureren van het behandelproces en naleving van de protocollen een gun-

Twee receptoren op de celmembraan van afweercellen van de mens, TLR1/2 en NOD2, spelen een belangrijke rol in de herkenning van Borrelia burgdorferi door het immuunsysteem. Ook de cytokine IL-1b speelt een cruciale rol in de immuunrespons tegen de Borrelia-bacterie en de ontwikkeling van gewrichtsontstekingen. Dit zijn uitkomsten van het promotieonderzoek van Marije Doppenberg-Oosting waarop zij op 3 september jl. promoveerde aan de Radboud Universiteit Nijmegen. Besmetting met Borrelia burgdorferi leidt tot de ziekte van lymeborreliose en kan ontstekingen in hersenen en gewrichten veroorzaken. Radboud Universiteit, 3 september 2013

Schakelbaar antibioticum Onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen hebben een antibioticum ontwikkeld waarvan de activiteit controleerbaar is. Het antibioticum wordt ‘aangezet’ met UV-licht, waarna het langzaam zijn activiteit verliest. Op deze manier kan worden voorkomen dat werkzame antibiotica in het milieu terechtkomen. De resultaten zijn onlangs gepubliceerd in Nature Chemistry. De weg van dit concept naar een werkend geneesmiddel is lang, benadrukken de onderzoekers. Op dit moment is het schakelbare antibioticum wel bruikbaar in het laboratorium. RUG, 13 september 2013

Afscheid

Ernstige sepsis en septische shock zijn belangrijke oorzaken voor opname op een intensive care unit (ICU), morbiditeit en mortaliteit. Het is echter onduidelijk wat het effect is van het naleven van de richtlijnen op de klinische uitkomsten. In een multicenter cohort van ICU-patiënten vond het Amerikaanse Intermountain Healthcare Intensive Medicine Clinical Program een gunstig effect van het toepassen van de richtlijnen op de mortaliteit. Dit observationele onderzoek maakte onderdeel uit van een project ter verbetering van de zorgkwaliteit in 11 ziekenhuizen in Utah en Idaho. Van de 4.329 volwassen patiënten met ernstige sepsis of septische shock die werden opgenomen op de ICU, was de gemiddelde ziekenhuissterfte in de afgelopen jaren gemiddeld 12,1%. Hierbij werd een daling gevonden van 21,2% in 2004 tot 8,7% in 2010. In diezelfde periode nam het naleven van de protocollen toe: van 4,9 tot 73,4%. Onder de patiënten bij wie sprake was

Korte berichten

stig effect hebben op de prognose van patiënten met ernstige sepsis en septische shock. Miller RR 3rd, Dong L, Nelson NC, et al. Multicenter implementation of a severe sepsis and septic shock treatment bundle. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:7782.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

OP 29 augustus jl. hield dr. Anton van Loon zijn afscheidsrede in het UMC Utrecht. Van Loon heeft in zijn gehele loopbaan veel betekend voor de klinische virologie in Nederland en Europa. Hij is sinds de start van het polio-eradicatieprogramma van de WHO in 1988 nauw betrokken geweest bij de virologische en epidemiologische aspecten van dit programma. Hij was bestuurslid van verscheidene (inter) nationale organisaties en in 2011 ontving hij de eerste SKMM Kwaliteitsprijs voor zijn inspanningen op het gebied van de kwaliteitsbevordering van laboratoriumdiagnostiek. UMCU, 29 augustus 2013 5

i nt er nat i onal

Nieuwe richtlijn HCV

Nieuwe richtlijn voor behandeling hepatitis C Tot 2012 waren peginterferon-alfa en ribavirine de enige beschikbare middelen tegen hepatitis C. Sindsdien heeft de introductie van antivirale medicijnen zoals boceprevir en telaprevir de behandeling van patiënten met hepatitis C genotype 1 aanzienlijk veranderd. In een update van de richtlijn voor de behandeling van volwassenen met een hepatitis C-infectie van onder meer de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen zijn de huidige behandelopties en aandachtspunten op een rij gezet. Hieronder een beknopte samenvatting van de aanbevelingen, waarvan de uitgebreide versie is te raadplegen via mdl.nl. Sinds 2012 vindt de behandeling van patiënten met hepatitis C bij voorkeur plaats in een van de 40 ziekenhuizen die zijn gecertificeerd voor de behandeling van virale hepatitis. Behandeling moet sterk worden overwogen bij alle patiënten zonder contra-indicaties, met name bij patiënten met METAVIR F3 en F4, en wordt aanbevolen bij patiënten met METAVIR F2-fibrose. Bij andere patiënten (≥ F2) kan behandeling worden uitgesteld tot de komst van therapieschema’s met nieuwe direct antiviral agents (DAA’s) waarbij er geen noodzaak meer is voor gebruik van pegin-

rijkste verschillen betreffen de bijwerkingenprofielen, het gebruik van een vier weken durende inleidende periode bij boceprevir en de duur van de behandeling. De komst van de DAA’s heeft ertoe geleid dat de SVR-percentages bij niet-eerder behandelde patiënten zijn toegenomen naar 65-75%. Daarbij ontstaat bij 70-90% van de patiënten met een relaps na eerdere behandeling met peginterferon en ribavirine, een SVR als gevolg van triple therapie. Verder kwam een aanzienlijk deel (44-65%) van de nog niet behandelde patiënten in de fase-III-stu-

Bij behandeling met DAA’s moet rekening worden gehouden met effecten op andere medicatie terferon. Wanneer de behandeling wordt uitgesteld, moeten patiënten jaarlijks worden opgevolgd. Contra-indicaties voor behandeling zijn een leeftijd ouder dan 70 jaar of langdurige aanwezigheid van asymptomatische ziekte en relatief weinig fibrose (≥ F2). Andere contra-indicaties zijn onder meer gedecompenseerde leverziekte, depressie, psychose, epilepsie en een zwangerschapswens.

Acuut en chronisch Wanneer na een acute hepatitis C-infectie na drie maanden nog HCV-RNA aantoonbaar is, moet een behandeling worden gestart omdat het dan onwaarschijnlijk is dat de ziekte nog spontaan zal genezen. De behandeling bestaat in dit geval uit monotherapie peginterferon-alfa; toevoeging van ribavirine lijkt niet effectief. In tegenstelling hiermee vindt bij chronische ziekte de behandeling met boceprevir of telaprevir altijd plaats in combinatie met peginterferon en ribavirine. Er zijn geen onderzoeken waarin de nieuwe middelen direct met elkaar zijn vergeleken, maar er wordt aangenomen dat zij in vergelijkbare mate leidden tot een sustained virological response (SVR). De belang6

OKTOBER 2013 • VOL 1 • NR 1

dies met boceprevir en telaprevir in aanmerking voor zogenoemde respons-guided therapy (RGT). Bij deze groep kan met een relatief korte behandeling een goed resultaat worden verkregen.

Behandelstrategieën Afhankelijk van de respons van de patiënt op een eerdere behandeling en de aanwezigheid van cirrose, zijn er voor beide nieuwe middelen verschillende behandelstrategieën mogelijk. Hierin zijn ook criteria opgenomen waarmee kan worden bepaald of patiënten in aanmerking komen voor RGT en of het mogelijk is om korter te behandelen. Bij de behandeling met DAA’s moet rekening worden gehouden met effecten op andere medicatie. De impact op CYP3A maakt dat dit relatief frequent voorkomt, met bijvoorbeeld interacties met oestrogene anticonceptiva en simvas­ tatine. Verder wordt opgemerkt dat ter voorkoming van resistentie tegen de behandeling, boceprevir en telaprevir niet als monotherapie mogen worden gegeven. In de richtlijn zijn eveneens aanbevelingen opgenomen voor het management van belangrijke bijwerkingen zoals anemie, neutropenie, huid-

uitslag en psychiatrische klachten. Boceprevir en telaprevir zijn niet geregistreerd voor de behandeling van patiënten met genotype 2 en 3. De behandeling van deze groep bestaat uit 24 weken peginterferonalfa (2a of 2b) en ribavirine. Bij patiënten met genotype 4, 5 en 6 wordt aanbevolen om 48 weken te behandelen met peginterferon-alfa en ribavirine.

Follow-up 24 weken na afloop van de behandeling moet op HCV-RNA worden getest en kan de patiënt bij een negatieve uitslag genezen worden verklaard. Wel wordt aangeraden om gedurende twee jaar te testen op het ontstaan van hypothyreoïdie. Cirrotische patiënten moeten bij voorkeur worden opgevolgd in een gespecialiseerd centrum,

onder meer om te screenen op het ontstaan van hepatocellulair carcinoom. Lamers MH, Broekman MM, Boucher CA, et al. Treatment of hepatitis C monoinfec­ tion in adults – Dutch national guidelines. Neth J Med. 2013;71:377-85.

Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Schema’s voor pneumokokken­ vaccin langs de meetlat Het gebruik van vier verschillende immunisatieschema’s met het 13-valente pneumokokkenconjugaatvaccin resulteerde niet in significante verschillen van de antistofspiegels na een boosterdosis voor bijna alle serotypen. Deze resultaten van dit Nederlandse onderzoek bij gezonde aterme zuigelingen verschenen onlangs in JAMA. Geconjugeerd pneumokokkenvaccin (PCV) werd voor het eerst geregistreerd in het jaar 2000 als een 7-valent product en is tegenwoordig ook verkrijgbaar als 10en 13-valente vaccins (PCV10 en PCV13). Zoals aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), worden PCV’s routinematig gebruikt in meer dan 95 landen. Immunisatieschema’s met PCV verschillen tussen landen wat betreft het aantal toegediende doses, de leeftijd bij vaccinatie en het dosisinterval. Vooral in arme landen waar kinderen een groot risico op ernstige ziekte en overlijden ten gevolge van een pneumokokkeninfectie lopen, zijn dergelijke vaccins gewenst. In 2008 overleden wereldwijd meer dan 500.000 kinderen onder de vijf jaar aan pneumokokkenziekte.

PCV-schema’s Om het optimale vaccinatieschema te beoordelen, werd in de genoemde openlabel parallelgroep gerandomiseerde klinische trial de immunogeniciteit van PCV13 na toediening volgens vier verschillende primaire immunisatieschema’s onderzocht bij 400 zuigelingen. De baby’s kregen PCV13 op de leeftijd van 2, 4 en 6 maanden (2-4-6-schema), op de leeftijd van 3 en 5 maanden (3-5-schema), op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden (2-3-4-schema) of op de leeftijd van 2 en 4 maanden (2-4-schema). Vervolgens werd op de leeftijd van 11,5 maanden een boosterdosis gegeven. De follow-up duurde tot de leeftijd van 12 maanden.

Onderling vergeleken De primaire uitkomstmaat was de geometrisch gemiddelde concentraties (GMC’s) van antilichamen tegen PCV13 één maand na de boosterdosis. Dit was niet significant verschillend tussen de schema’s voor 70 van de 78 vergelijkingen. Wel was het 2-4-6-schema superieur aan het 2-3-4-schema voor de serotypen 18C en 23F en superieur aan het 2-4-schema voor de serotypen 6B, 18C en 23F. Voor serotype 1 was het 3-5-schema superieur aan de andere schema’s. GMC’s voor alle 13 serotypen varieerden tussen 1,6 en 19,9 µg/ml. Secundaire uitkomstmaten waren GMC’s gemeten één maand na de primaire serie, bij de leeftijd van acht maanden en voorafgaand aan de booster. Hierin werden verschillen gevonden één maand na de eerste reeks. Het 2-4-6-schema was superieur ten opzichte van het 3-5-, 2-3-4- en 2-4-schema voor respectievelijk de serotypen 3, 9

en 11. De onderlinge verschillen tussen de schema’s hielden aan tot de boosterdosis.

Conclusies Bij de keuze voor een bepaald PCVschema moet een evenwicht worden gevonden tussen de noodzaak van een vroegtijdige bescherming en de handhaving van de beschermende werking in de periode tussen de primaire serie en de boosterdosis. In een editorial van hetzelfde nummer besprak Katherine L. O’Brien het optimaliseren van het gebruik van pneumokokkenconjugaatvaccin wereldwijd. Spijkerman J, Veenhoven RH, Wijmen­ ga-Monsuur AJ, et al. Immunogenicity of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine administered according to 4 dif­ ferent primary immunization schedules in infants: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;310:930-7.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Sepsis

Sepsis: remmen of stimuleren? Sepsis behoort tot de top drie van doodsoorzaken op de intensive care en staat op de tiende plaats van doodsoorzaken in de Westerse wereld. De laatste twee decennia is de incidentie van sepsis toegenomen waarschijnlijk ten gevolge van een toename van het aantal immuungecompromitteerde patiënten, de vergrijzing en toenemende antibioticaresistentie. In Nederland is de incidentie van sepsis momenteel zeker 55 per 100.000. Sepsis gaat gepaard met een hoge mortaliteit: in een cohort van 192.980 patiënten in de Verenigde Staten met ernstige sepsis – bij wie er tevens sprake was van orgaanfalen – was de mortaliteit 28,6%. Tot voor kort werd er vanuit gegaan dat sepsis het gevolg was van een ongecontroleerde hyperinflammatoire respons van de gastheer op binnendringende micro-organismen. Deels door het falen van nagenoeg alle klinische trials die in de laatste 20 jaar anti-inflammatoire strategieën onderzochten bij patiënten met sepsis, en deels door de inzichten die pre-

klinische modellen ons hebben opgeleverd, is onze kennis over gastheer-pathogeeninteracties en hun consequenties enorm toegenomen. Het is duidelijk geworden dat sepsis juist wordt gekenmerkt door suppressie van het immuunsysteem. Dit geldt zeker voor patiënten met ernstige sepsis die worden opgenomen op de intensive care. Nieuwe experimentele behandelstrategieën zijn er dan ook vooral op gericht om het immuunsysteem te stimuleren, te activeren en weer aan de praat te krijgen.

tie van het immuunsysteem voor de individuele patiënt kunnen weergeven. Dr. Joost Wiersinga, internist-infectioloog in het AMC en hoofd van een onderzoekgroep op het gebied van gastheer-pathogeeninteracties bij sepsis, zal binnenkort op de Nederlandse Infectieziektendag (6 december 2013) een lezing geven over dit onderwerp getiteld: ‘Sepsis: remmen of stimuleren. Zeer actuele inzichten in immuunsuppressie vs. immunostimulatie bij sepsis.’ Dr. W.J. Wiersinga, internist-infectioloog AMC

Essentieel bij de nieuwe strategieën is dat er goede biomarkers worden ontwikkeld die de mate van activatie dan wel deactiva-

Dr. W.J. Wiersinga, internist-infectioloog AMC Amsterdam houdt op de Nederlandse Infectieziektendag een lezing getiteld: ‘Sepsis: remmen of stimuleren. Zeer actuele inzichten in immuunsuppressie vs. immunostimulatie bij sepsis’

‘Hernieuwd optimisme’ tijdens 7e IAS-conferentie Aan de start van de zomer, stond van 30 juni tot en met 3 juli jl. de 7e ‘Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention’ van de IAS (International AIDS Society) in Kuala Lumpur op de agenda. Prof. dr. J.M.A. (Joep) Lange, hoogleraar Inwendige Geneeskunde aan het AMC en voorzitter van de IAS-werkgroep Treatment as Prevention, was een van de bezoekers. Maleisië, in 2007 opgericht om hiv-gerelateerd onderzoek te doen.

WHO-richtlijnen Een belangrijk onderdeel van de conferentie was de presentatie van de nieuwe richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie voor hiv-behandeling. De WHO adviseert om – ook in ontwikkelingslanden – eerder te starten met behandelen, te weten bij een

International AIDS Society/Marcus Rose/Workers’ Photos

Circa 5.000 wetenschappers, artsen, public health-experts en sleutelfiguren uit gemeenschappen bespraken gezamenlijk de laatste ontwikkelingen op het gebied van hiv-onderzoek en de mogelijkheden om wetenschappelijke vorderingen te implementeren. De IASconferentie was georganiseerd in samenwerking met het Centre of Excellence for Research in AIDS (CERiA) van de Universiteit van

CD4-celaantal van minder dan 500/mm3. In 2010 werd nog een grens geadviseerd van 350. Voor sommige subgroepen adviseert de WHO om bij een positieve hiv-test direct te starten met behandeling, ongeacht het CD4-celaantal. Deze groepen bestaan uit patiënten met actieve tuberculose of leverziekte door hepatitis B, patiënten wier reguliere seksuele partners niet zijn geïnfecteerd, kinderen jonger dan vijf jaar, zwangeren en vrouwen die borstvoeding geven. “De WHO gaat hiermee nog niet zo ver als de VS, maar het is een belangrijke stap in de goede richting”, vindt Lange. “De richtlijn is nu bovendien één document en daardoor overzichtelijker. Voorheen waren er verschillende richtlijnen voor kinderen, zwangere vrouwen en volwassenen/adolescenten. Dit vind ik een goede vernieuwing. De WHO heeft de afgelopen jaren goed haar best gedaan om up-to-date te blijven. Vroeger moesten we lang wachten totdat de WHO met een richtlijn kwam. Dat is de laatste jaren sterk verbeterd.” Met de nieuwe richtlijnen komen ongeveer 26 miljoen mensen in

ontwikkelingslanden in aanmerking voor medicatie, tegen 17 miljoen bij de vorige richtlijnen. “Dat zorgde achter de schermen wel voor discussie. In sommige landen is het moeilijk om ernstig zieke patiënten in afgelegen gebieden te bereiken. Wanneer ze nu beginnen met het behandelen van men-

plantatie (najaar 2012) gebruikten de twee patiënten antiretrovirale combinatietherapie. Zij waren daar respectievelijk 8 en 15 weken voor de conferentie mee gestopt en op dat moment nog steeds virusvrij. De eerste patiënt die op deze manier is genezen van hiv (de Amerikaan Timothy Ray Brown in

De WHO gaat nog niet zo ver als de VS, maar het is een belangrijke stap in de goede richting sen die in de buurt wonen van een kliniek en net binnen de nieuwe grenzen vallen, kan een tekort aan medicijnen ontstaan.” De WHO geeft geen advies over preventieve dagelijkse behandeling met tenofovir van hoogrisicogroepen. Michel Sidibé, hoofd van UNAIDS, noemde dat een ‘gemiste kans’.

Virusvrij Ander belangrijk nieuws was dat bij twee hiv-positieve patiënten in de VS het virus niet meer aantoonbaar is na chemotherapie en stamceltransplantatie vanwege een lymfoom. Ten tijde van de trans-

2007) had een transplantatiedonor die door een genetische mutatie resistent was tegen hiv. De huidige twee patiënten ontvingen ‘gewone’ donorcellen. Het is voor het eerst dat hiermee een vergelijkbaar resultaat wordt behaald. De onderzoekers, Timothy Henrich en Daniel Kuritzke van het Brigham and Women’s Hospital in Boston, benadrukten dat nog geen sprake is van genezing. Het virus zou zich kunnen ‘verschuilen’ in bijvoorbeeld de lever, de milt of de hersenen en later toch weer tevoorschijn komen. De patiënten lees verder op pagina 8  7

i nt er nat i onal

IAS 2013

  vervolg van pagina 7, ‘Hernieuwd optimisme’ tijdens 7e IAS-conferentie

moeten nog zeker een jaar worden gevolgd en zullen weer op hivtherapie worden gezet wanneer het virus terugkeert. Tegelijkertijd zal dat de onderzoekers informatie geven over mogelijke reservoirs van infectieus virus. Joep Lange vindt het belangrijke resultaten. “Dit stemt optimistisch. Uiteraard is dit vanwege de bijwerkingen, kosten en complexiteit van stamceltransplantatie niet bedoeld voor de gemiddelde hivpatiënt. Maar het is misschien wel een behandelingsmogelijkheid voor hiv-positieve leukemie- en lymfoompatiënten.”

Taboe Op de conferentie was veel aandacht voor hiv bij mannen die seks hebben met mannen (MSM). Deze groep is verantwoordelijk voor een belangrijk deel van de nieuwe

hiv – heel moeilijk om die groep te bereiken.”

PrEP In Kuala Lumpur werden nieuwe data gepresenteerd over PrEP. Een studie uitgevoerd onder intraveneuze druggebruikers (IVDU) in Bangkok liet een reductie zien van het hiv-infectierisico van bijna 50%. “Dat is goed nieuws voor die doelgroep, want die mensen kunnen zich niet op een andere manier tegen het virus beschermen, zeker als er geen schone naalden en substitutietherapie beschikbaar zijn.” Er was een duidelijke relatie tussen effectiviteit en therapietrouw, wat ook in studies onder MSM en heteroseksuele populaties is aangetoond. Het is volgens Lange heel lastig om dagelijks profylactisch pillen te blijven slikken. “Mensen zeggen dat ze het wel doen, maar

Lange is er nog geen studie op dat gebied afgerond en bestaat er veel discussie over het optimale model voor behandeling. “Zo houden verschillende modellen geen rekening met resistentie of therapietrouw. Afhankelijk van de aannames kan het voorspelde effect op populatieniveau variëren. Maar het is sowieso goed voor iemand met hiv

om zo vroeg mogelijk te worden behandeld, dus die modellen zijn feitelijk niet zo belangrijk. Iedereen met een hiv-infectie moet toegang hebben tot behandeling. Een eventueel preventief effect op populatieniveau is een bonus.” Lange kijkt terug op een prettige conferentie: “Het was een vol en gebalanceerd programma dat bui-

tengewoon goed in elkaar zat. Ik voelde daar een hernieuwd optimisme over hiv-behandeling. Met als potentieel vergezicht dat mensen kunnen genezen van hiv.” Drs. K. Vermeer, wetenschaps­journalist

Tijd voor de volgende stap

In Uganda wil men al jarenlang de doodstraf voor mannen die seks hebben met mannen

Pegasys meting van niveaus in het bloed laat vaak het tegendeel zien.” Op de IAS was er ook veel aandacht voor immuunactivatie. Er komt een steeds beter inzicht in het ontstaan daarvan, zegt Lange. “Het is een complex geheel van allerlei processen en mechanismen. Daar komen we steeds meer over te weten. Ook CMV bij hiv kan bijvoorbeeld leiden tot immuunactivatie.”

• Effectiviteit1-6 • Gemak7,10 • Ervaring7 Pegasys, juist ook in triple therapie8,9

Vergezicht

Voor meer productinformatie zie elders in dit blad.

PEG1309006

Een ander actueel punt is treatment as prevention. Volgens prof.

International AIDS Society/Marcus Rose/Workers’ Photos

besmettingen, maar het fenomeen wordt in onder meer Afrika nog altijd doodgezwegen. Lange: “In Oeganda wil men al jarenlang de doodstraf invoeren voor MSM. Die mannen worden daar bijna gelyncht door de bevolking. In de buurt van Mombasa, Kenia is een kliniek voor MSM met hiv, maar die is door een woedende menigte al eens aangevallen. Ook in veel andere landen is MSM nog een taboe. Zo is het zelfs in ZuidoostAzië – waar meer dan 30% van de jonge homomannen besmet is met

D E S TA B I E L E F A C T O R

Daniel Kuritzke tijdens de officiële persconferentie ‘Towards an HIV Cure’ 2013-09-25 Pegasys advertentie_169x248mm.indd 1

8

OKTOBER 2013 • VOL 1 • NR 1

25-09-13 17:21

HCV-behandeling

Beter verdraagbare HCV-behandeling in het verschiet De behandeling van hepatitis C duurt lang en gaat gepaard met veel bijwerkingen. Nieuwe direct acting antiviral agents die momenteel worden ontwikkeld, zullen de behandeling aanzienlijk beter verdraagbaar maken, verwacht MDL-arts dr. R.J. (Rob) de Knegt (Erasmus MC). Ook de eerste resultaten van behandeling met de microRNA-remmer miraversen zijn bemoedigend. “Patiënten die behandeld gaan worden voor hepatitis C hebben een zwaar jaar voor de boeg. De kans op genezing is niet klein, maar de behandeling gaat gepaard met veel bijwerkingen. Ik heb goede hoop dat met het beschikbaar komen van nieuwe middelen vanaf 2014 de behandeling veel beter te verdragen zal worden, en bovendien meer kans op genezing zal bieden.”

(DAA’s) telaprevir en boceprevir beschikbaar. Boceprevir en telaprevir remmen in de levercellen het virale NS3/4A-serineprotease dat het virus van eiwitten ontdoet zodat het RNA vrijkomt en kan worden overgeschreven. Toevoeging van een van deze DAA’s aan de PR-therapie leidt tot verhoging van het genezingspercentage bij genotype 1 met 10 tot 15%. De

Veel van de nieuwe DAA’s hoeven slechts eenmaal per dag te worden ingenomen Deze woorden zijn afkomstig van dr. Rob de Knegt, MDL-arts in het Erasmus MC. “Tot voor kort behandelden we de patiënten met gepegyleerd interferon plus ribavarine, de PR-therapie. Een moeizame therapie, die 24 of 48 weken duurt en een genezingspercentage kent van ongeveer 50% voor genotype 1 en ongeveer 70% voor genotypes 2 en 3. En toediening van interferon gaat gepaard met een verhoogd risico van griepachtige verschijnselen, vermoeidheid, infecties, schildklierstoornissen en psychiatrische problemen.”

Druk op therapietrouw Vorig jaar kwamen de eerstegeneratie ‘direct acting antiviral agents’

Knegt: “We kunnen nu dus bij alle genotypes circa 65 tot 70% van de patiënten genezen. Maar de behandeling duurt nog steeds ongeveer een jaar, en toevoeging van DAA’s resulteert in extra bijwerkingen zoals voor boceprevir anemie, metaalachtige smaak in de mond en neutropenie, en voor telaprevir huiduitslag, anemie en anorectale jeuk. Een ander nadeel van het toevoegen van boceprevir of telaprevir is dat de patiënten meer pillen moeten slikken, die op vaste tijdstippen van de dag dienen te worden ingenomen. Dit komt de therapietrouw niet ten goede. Er is dan ook veel behoefte aan therapie met de DAA’s die momenteel worden ontwikkeld en getest. Veel van die middelen

BIBHEP Hepatitis wordt vaak niet herkend omdat het gedurende lange tijd geen of slechts vage klachten geeft. Patiënten gaan met de klachten niet naar de huisarts, of de huisarts stelt de diagnose niet. Betere identificatie van hepatitispatiënten kan het risico van latere complicaties zoals levercirrose en leverkanker aanmerkelijk verlagen, en het aantal levertransplantaties terugdringen. Het programma BIBHEP (bewustzijn, identificatie & behandeling hepatitis B & C) onder leiding van hepatoloog dr. Solko Schalm is gericht op bevordering van de kennis over hepatitis bij professionals in de zorg. Onder meer in workshops voor huisartsen geven Schalm en zijn collega’s voorlichting over risicofactoren voor hepatitis, zoals mediterrane etniciteit, (vroeger) intraveneus drugsgebruik, en operatie of bloedtransfusie voor 1991. De BIBHEP-kaart toont een schema voor identificatie van patiënten en verwijzing naar de tweede lijn. Meer bewustzijn en betere behandeling van de ziekte kunnen resulteren in het terugdringen van de sterfte aan hepatitis C met 70% of meer, aldus Schalm. www.liverdoc.nl/bibhep

Korte berichten Q-koorts Jeroen Tilburg heeft in zijn promotieonderzoek een overeenkomst aangetoond tussen het genetische materiaal van de bacterie die Q-koorts bij mensen veroorzaakt en de bacterie waarmee geiten en schapen in Nederland zijn besmet. Het genotype van de Coxiella burnetii in Nederland komt deels overeen met die van de bacterie die is gevonden bij uitbraken in Frankrijk en Duitsland. Dit suggereert dat de bacterie waarschijnlijk uit een van die landen afkomstig is. Inzicht in het Coxiella-genotype in een bepaalde regio is van belang voor de identificatie van de belangrijkste bronnen van infectie. Radboud Universiteit, 25 september 2013

Hiv-transmissie

Dr. R.J. de Knegt, MDL-arts Erasmus MC

hoeven slechts eenmaal per dag te worden ingenomen, en bij een aantal van de middelen hoeft geen interferon aan de behandeling te worden toegevoegd.”

Nieuwe proteaseremmers.. Tot de nieuwe DAA’s behoort de tweedegeneratie proteaseremmer MK-5172. In preklinisch onderzoek is aangetoond dat het middel in subnanomolaire concentratie remmend werkt op een breed panel van enzymen die een rol spelen bij de replicatie van verschillende genotypen van het hepatitis C-virus.1 In lage concentratie (2 tot 10 nM) remt het de virusreplicatie. Bij ratten en honden is een goede plasma- en leverblootstelling van het middel gezien, en bij HCV-geïnfecteerde chimpansees leidt toediening van het middel gedurende zeven dagen tot verlaging van de virale belasting met 4 tot 5 10logs. Op het congres van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2011) lieten Petry en collega’s zien dat MK-5172-monotherapie gedurende zeven dagen bij mannen resulteert in verlaging van de virale

belasting met 5 10logs voor genotype 1 en ruim 4 10logs voor genotype 2 (zie figuur 1).2

…en polymeraseremmers Een andere nieuwe DAA is de polymeraseremmer sofosbuvir. In mei jl. werd een artikel gepubliceerd in NEJM waarin een studie werd beschreven bij patiënten met genotype 2 of 3 hepatitis C, die niet met interferon konden worden behandeld.3 Behandeling met sofosbuvir plus ribavarine gedurende 12 weken leidde tot een sustained virological response (SVR) van 78%. Hetzelfde artikel beschrijft ook een studie bij patiënten die eerder geen respons hadden vertoond op interferon-behandeling. Bij deze patiënten resulteerde behandeling met sofosbuvir plus ribavarine tot een SVR van 50% na 12 weken en 73% na 16 weken. In beide studies was de respons beter bij patiënten met genotype 2-infectie dan bij patiënten met genotype 3-infectie. Minder dan 2% van de patiënten staakte de behandeling wegens bijwerkingen. lees verder op pagina 11 

Onder andere één dosis nevirapine kan transmissie van hiv van moeder op kind tijdens de bevalling voorkomen, zo bleek uit het promotieonderzoek van Quirine Fillekes. Zij onderzocht simpele, beschikbare en betaalbare methoden voor ontwikkelingslanden ter voorkoming van hiv-overdracht. Enzyminductoren kunnen worden ingezet om hiv gevoelig te laten blijven voor nevirapine. Verder deed Fillekes onderzoek naar het verbeteren van hivbehandelingen bij Afrikaanse kinderen, en onderzocht ze of de huidige doseringen goed zijn voor het gebruik van speciale kinder-hiv-medicijnen. UMC St Radboud, 27 augustus 2013

Chroniciteit Bij sommige patiënten met een acute hepatitis-B-virusinfectie ontstaat een chronische infectie. Dit blijkt vooral het geval te zijn bij patiënten bij wie het virus na 12 maanden niet uit het bloed was verdwenen. Onderzoekers van de Universiteit van Tokyo onderzochten bij 215 Japanse patiënten met een acute HBV-infectie de clearance van het virus. Aan de hand van de spiegels van HBVoppervlakteantigeen in week 12 en HBV-DNA in week 4 kon worden voorspeld bij wie zich chronische ziekte ontwikkelde en bij wie niet. Clinical Infectious Diseases, oktober 2013 9

i nt er nat i onal

Performance with simplicity in HIV. 1

1. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. 1–239. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Section accessed [31.08.12] [p103]

000/BNX/12–09/PM/1135

Date of Preparation: September 2012

HCV-behandeling

  vervolg van pagina 9, Beter verdraagbare HCV-behandeling in het verschiet

In een andere publicatie in dezelfde uitgave van NEJM laten Lawitz en collega’s de resultaten zien van een studie waarin ze bij behandelingsnaïeve patiënten met Placebo

Gemiddeld maximum log10verandering in HCV-RNA

n=0

8 5 -0,39

-1

50 mg

genotype 2- of genotype 3-infectie de werkzaamheid van sofosbuvir plus ribavarine vergelijken met die van interferon plus ribavarine.4 Ze

MicroRNA-remmer Een relatief nieuwe klasse geneesmiddelen wordt gevormd door de

nomen.8 In mei jl. zijn in NEJM de uitkomsten gepubliceerd van een fase-IIa-studie met miraversen bij 36 niet eerder behandelde patiënten met genotype 1 hepatitis C.9 De patiënten kregen gedurende

100 mg 200 mg 400 mg 600 mg 800 mg

5 N/A

5 5

5 5

5 5

5 5

15 4

Na het staken van de behandeling met miraversen blijven de niveaus van het virale RNA laag

-1,05

-2 -2,48

-3

-3,34 -4

-4,08 -4,41

-4,61

-5 -5,11

-5,20

-5,39

-6

-5,22 -5,36 -5,37

Genotype 1 Genotype 2 Figuur 1. MK-5172-monotherapie bij patiënten met genotype 1 of genotype 3 hepatitis C 2 MK-5172: NS3/4a-proteaseremmer met broad genotypic activity – Genotype 1 (n = 48): MK-5172 50-800 mg QD gedurende 7 dagen – Genotype 3 (n = 30): MK-5172 100-800 mg QD gedurende 7 dagen

Vijf wekelijkse injecties 1 Gemiddelde verandering in HCV-RNA van baseline (log10 IU/ml)

vonden in beide armen van de studie een respons van 67%.

Placebo 0 3 mg/kg

-1

7 mg/kg

-2

-3

5 mg/kg

microRNA-remmers. MicroRNA’s zijn posttranscriptionele regulatoren van vrijwel alle biologische processen, zoals is ontdekt door minister Plasterk toen hij nog onderzoek deed bij het Hubrecht Instituut.5 Disregulatie van microRNA’s speelt een belangrijke rol in de pathogenese van veelvoorkomende ziekten. MicroRNA-122 komt alleen tot expressie in de lever, en is noodzakelijk voor de replicatie van het hepatitis Cvirus.6,7 De eerste ontwikkelde remmer van microRNA-122 is miraversen.6 Het is werkzaam tegen hepatitis C bij chimpansees met een maximale verlaging van de virustiter van 2,6 orden van grootte. Er werden geen bijwerkingen waargenomen en ook geen rebound van het virus tijdens de 12 weken durende behandeling. In een fase-I-studie met toenemende dosering tot 5 mg/kg is geen toxiciteit waarge-

vier weken vijf injecties per week, en werden daarna gedurende 14 weken gevolgd. Figuur 2 laat zien dat de 5mg/kg- en de 7 mg/kgdosering resulteren in aanzienlijke daling van de virustiters, en dat de niveaus van het virale RNA laag blijven gedurende ten minste 14 weken na het staken van de behandeling.

Bijwerkingen lijken mild Over de meeste nieuwe DAA’s zijn nog geen studies gepubliceerd, zodat over eventuele bijwerkingen nog niet veel te zeggen valt. De Knegt: “Uit presentaties die ik hoor op congressen maak ik op dat patiënten in de nu lopende studies soms een zwaar gevoel in de buik hebben. Blijkbaar hebben sommige DAA’s een effect op de darmmotiliteit. Andere DAA’s leiden tot verhoging van de bilirubine-spiegel, mogelijk omdat ze de afbraak van bilirubine remmen. Maar de

bijwerkingen die ik heb horen beschrijven zijn in vergelijking met die van de PR-behandeling mild, en ze treden veel minder vaak op.”

Referenties

1. Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, et al. MK-5172, a selective inhibitor of hepatitis C virus NS3/4A protease with broad activity across genotyeps and resistant variants. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:4161-7. 2. Petry AS, et al. AASLD 2011; abstr. 346. 3. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med. 2013;368:1867-77. 4. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013;368:1878-87. 5. Kloosterman WP, Plasterk RH. The diverse functions of microRNAs in animal development and disease. Dev Cel. 2006;11:441-50. 6. Lindow M, Kauppinen S. Discovering the first microRNA-targeted drug. J Cell Biol. 2012;199:407-12. 7. Jopling CL, Yi M, Lancaster AM, et al. Modulation of hepatitis C virus RNA abundance by a liver-specific microRNA. Science. 2005;309:1577-81. 8. Hildebrandt-Eriksen ES, Bagger YZ, Knudsen TB. A unique therapy for HCV inhibits microRNA-122 in humans and results in HCV RNA sup­ pression in chronically infected chim­ panzees: results from primate and first-in-human studies. Hepatology. 2009;50:12A. 9. Janssen HL, Reesink HW, Lawitz EJ, et al. Treatment of HCV infection by targeting microRNA. N Engl J Med. 2013;368:1685-94.

Dr. J. Blom, wetenschapsjournalist

-4 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Weken Figuur 2. Werkzaamheid van miraversen bij patiënten met genotype 1 hepatitis C (fase-IIastudie9

Ron Fouchier ontvangt Huibregtsenprijs Op 7 oktober jl. heeft Ron Fouchier de Huibregtsenprijs 2013 gekregen voor zijn onderzoek naar aviaire influenza. Fouchier, hoogleraar virologie aan het Erasmus MC, werd geprezen voor zijn originele experimenten en de actieve rol die hij speelt bij het uitdragen van het belang van wetenschap en wetenschappelijke vrijheid. De afgelopen maand bepaalde de rechtbank in Haarlem naar aanleiding van de onderzoeksresultaten van Fouchier dat wetenschappers die onderzoek doen naar ernstige virussen voortaan een exportvergunning moeten aanvragen als ze dat in een internationaal blad willen publiceren.

De Huibregtsenprijs is bestemd voor het beste Nederlandse onderzoek dat wetenschappelijk vernieuwend is en dat zicht biedt op een effectieve maatschappelijke toepassing. De jury stond onder voorzitterschap van KNAW-president Hans Clevers. Minister Jet Bussemaker van Onderwijs, Cultuur en Wetenschap reikte een cheque ter waarde van N 25.000,– en een bronzen sculptuur van kunstenaar Wil van der Laan uit aan prijswinnaar Ron Fouchier. www.avondwenm.nl

NU TE BESTELLEN

Handboek Immuuntherapie in de Interne Geneeskunde Onder redactie van prof. dr. A.A. van de Loosdrecht en prof. dr. C.G.M. Kallenberg is in juni 2013 het Handboek Immuuntherapie in de Interne Geneeskunde verschenen bij Van Zuiden Communications. In dit full colour handboek wordt de ontwikkeling van inzichten in de immuunpathogenese van intern geneeskundige aandoeningen beschreven binnen vijf vakgebieden: hematologie, klinische immunologie en

nefrologie, reumatologie, gastro-enterologie, medische oncologie In 34 hoofdstukken behandelen 58 auteurs verschillende innovatieve strategieën voor passieve en actieve immuuntherapie zoals antilichaamtherapie, immuunmodulatie, cellulaire en peptidevaccinatie en autologe en allogene stamceltransplantatie. Dit handboek biedt de medicus practicus een overzicht van de zich snel ontwikkelende immunologische behandelingsmodaliteiten voor een scala aan aandoeningen binnen de interne geneeskunde.

Een praktische leidraad • Prijs: € 49,50 • 408 pagina’s • Full colour

Bestel het boek via de website of scan de QR-code www.vanzuidencommunications.nl

11

i nt er nat i onal

Selectieve decontaminatie

Effecten van selectieve decontaminatie op de IC Infecties vormen een belangrijke complicatie bij de behandeling van ernstig zieke patiënten op ICafdelingen en zijn geassocieerd met hogere morbiditeit, sterfte en kosten voor ziekenhuisbehandeling. Selectieve Darm Decontaminatie (SDD) en Selectieve Oropharyngeale Decontaminatie (SOD) zijn krachtige methodes om IC-verworven infecties te verminderen.

SDD of SOD? SDD bestaat uit een mondpasta en suspensie met tobramycine, colistine en amfotericine B die viermaal daags vanaf IC-opname tot IC-ontslag wordt gegeven.

SOD IC-sterfte vermindert ten opzichte van geen preventief antibioticagebruik. Het is echter nog steeds onduidelijk welke van de twee beter is en wat het effect is op antibioticaresistentie.

Geen verschil In dit proefschrift worden de effecten van SDD en SOD op patiënten­ uitkomst en antibioticaresistentie onderzocht. Oostdijk beschrijft een gerandomiseerde multicenterstudie waarin 12 maanden SOD is vergeleken met 12 maanden SDD binnen 16 Nederlandse IC’s. In totaal zijn bijna 12.000 IC-patiënten geïncludeerd. De belangrijkste conclusie van deze studie is dat er

Er bestaat geen verschil tussen SDD en SOD wat betreft het effect op sterfte of op opnameduur Naast de topicale antibiotica krijgen SDD-patiënten gedurende de eerste vier dagen op IC systemische antibiotica, meestal een derde­generatie cefalosporine. SOD bestaat alleen uit de mondpasta. Eerdere studies hebben aangetoond dat zowel SDD als

geen verschil bestaat tussen SDD en SOD wat betreft het effect op sterfte of op opnameduur. Wel zijn er tijdens SDD minder bacteriëmiën dan tijdens SOD (p < 0,01) en ook minder bacteriëmiën met resistente pathogenen, onder meer met bijzonder resistente micro-

Promotie Evelien Oostdijk promoveerde op 17 oktober 2013 op het proefschrift getiteld: ‘The effects of selective decontamination in Dutch Intensive Care Units’. Als promotoren traden op prof. dr. M.J.M. Bonten en prof. dr. J. Kesecioglu. Oostdijk is in opleiding bij de Afdeling Interne Geneeskunde van Ziekenhuis Gelderse Vallei.

organismen. Er is tijdens SDD minder intestinale kolonisatie met resistente flora dan tijdens SOD (p < 0,05 voor alle onderzochte antibiotica) maar er lijkt wel een toename in de tijd te zijn, met name voor aminoglycoside-resistente gramnegatieven.

Mw. dr. E. Oostdijk

Een GGD wordt uitgenodigd voor een afstemmingsoverleg over MRSA in een ziekenhuis. Er is MRSA gekweekt uit een furunkel van een man wiens kind in het ziekenhuis is opgenomen. Het kind ligt in isolatie na een stamceltransplantatie. Omdat introductie en transmissie van MRSA moeten worden voorkomen, worden gezinsgenoten van het kind en de gezinsgenoten van het kamergenootje van het kind gescreend en zo nodig behandeld voor MRSA. Het infectieziekte­ preventieteam van het ziekenhuis ziet hier een rol voor de GGD omdat alle betrokken gezinsleden van beide kinderen buiten het ziekenhuis verblijven in een Ronald McDonald Huis. Staphylococcus aureus is een belangrijke verwekker van nosocomiale infecties. Circa 20% van de postoperatieve wondinfecties en de primaire sepsis wordt veroorzaakt door S. aureus.1 Bij gezonde mensen in de open bevolking leidt dragerschap meestal niet tot een infectie of er ontstaan infecties van milde aard. Omdat bekend is dat S. aureus vooral in ziekenhuizen ernstige infecties kunnen geven, die in geval van meticillineresistente S. aureus (MRSA) bovendien moeilijk te behandelen zijn, is in Nederland beleid ontwikkeld om introductie en transmissie van MRSA te minimaliseren (search-and-destroybeleid). Het search-and-destroybeleid is gericht op patiënten en medewerkers van ziekenhuizen.

Het beleid hoe om te gaan met MRSA buiten het ziekenhuis, staat beschreven in de richtlijn Staphylococcus aureus-infecties, inclusief MRSA van de Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI).2 Hierin staat dat er een indicatie is voor eradicatiebehandeling en contactonderzoek indien de patiënt zelf of zijn gezinsleden de MRSA in het ziekenhuis kunnen introduceren omdat zij daar veelvuldig komen. In bovenvermelde casus is eradicatiebehandeling van de MRSA-positieve persoon sterk te overwegen om besmetting van

OKTOBER 2013 • VOL 1 • NR 1

Tevens wordt in dit proefschrift aannemelijk gemaakt dat SDD en SOD binnen Nederlandse IC-afdelingen ecologische veranderingen teweeg brengen, maar ook dat er gedurende een periode van tien jaar geen aanwijzingen zijn dat

het gebruik van SDD en SOD binnen Nederlandse IC-afdelingen tot een toename van resistentie heeft geleid. Ook zijn beide interventies kostenbesparend ten opzichte van geen SDD- en SOD-gebruik.

MRSA net buiten het ziekenhuis; wie doet wat?

Beleid

12

Ecologische verandering

Het RIVM in Bilthoven

zijn kind en verdere transmissie in het ziekenhuis te voorkomen. De eradicatiebehandeling en de daaraan gekoppelde kweekprocedures vergen expertise over MRSA en een nauwgezette coördinatie en begeleiding.

Wat kan de GGD doen? Er is hier geen strikte taakafbakening wie wat doet. Volgens de LCIrichtlijn zou de regiefunctie bij een patiënt met een MRSA-infectie buiten het ziekenhuis bij de huisarts liggen, maar de betrokkenheid van het ziekenhuis en de bijzondere gezinssituatie in het Ronald McDonald Huis pleiten in dit geval meer voor begeleiding door zieken-

huis of GGD. De GGD zou een rol kunnen vervullen in voorlichting, motivatie en therapietrouw. Tot slot ligt hier voor de GGD een mooie kans om de banden met het infectieziektenpreventieteam van het ziekenhuis aan te halen en zich in te spannen om een evenwichtige taakverdeling te realiseren.

Referenties

1. Prezies, Referentiecijfers maart 2007 t/m maart 2012: Prevalentieonder­ zoek PREZIES – versie: Oktober 2012. 2. LCI-richtlijn Staphylococcus aureusinfecties, inclusief MRSA.

Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven www.rivm.nl

VRE

De epidemische verheffing van VRE in Nederlandse ziekenhuizen Na een lange periode van relatief lage incidentie, rapporteerde een aantal Nederlandse ziekenhuizen vanaf 2011 een sterke toename van kolonisatie van en infecties door vancomycineresistente Enterococcus faecium (VRE). De vraag is waarom dit nu in Nederland gebeurt en of we te maken hebben met één grote landelijke uitbraak of met verschillende kleinere lokale uitbraken van VRE. De eerste VRE werden in 1986 in Europa geïsoleerd, waarna de sterkste toename van VRE plaatsvond in ziekenhuizen in de Verenigde Staten. Daar nam het percentage

vancomycineresistentie bij E. faecium toe van 0% eind jaren 80 tot meer dan 80% in 2007. In Europa was de prevalentie van VRE in ziekenhuizen in de jaren 90 van de

vorige eeuw laag, terwijl juist buiten de ziekenhuizen – in de open populatie – en vooral bij landbouwhuisdieren de prevalentie van VRE hoog was. Dit laatste bleek

gerelateerd aan het gebruik van avoparcine, net als vancomycine een glycopeptide antibioticum, als antimicrobiële groeibevorderaar in de intensieve veehouderij. In totaal kunnen er negen types van vancomycineresistentie worden onderscheiden waarbij de vanA- en vanB-genotypen het meest frequent voorkomen.

Ziekenhuisisolaten Gedetailleerde analyse van de genetische evolutie en populatiestructuur van E. faecium op basis van ‘multilocus sequence typing’ (MLST) toonde aan dat klinische isolaten en isolaten die zijn geassocieerd met ziekenhuisuitbraken wereldwijd genetisch verwant zijn aan elkaar maar verschillen van isolaten die voorkomen als commensaal in de darm van gezonde mensen en dieren. Deze ziekenhuisisolaten behoren tot een aparte genetische subpopulatie die onder andere wordt gekarakteriseerd door ampicillineresistentie terwijl isolaten uit gezonde mensen en dieren in het algemeen ampicillinegevoelig zijn.

ARE als voorloper

Ecalta® Als medicatieveiligheid telt

Doeltreffend en gemakkelijk1-5

Doeltreffend en gemakkelijk1-7

664657_PFI_AdvEcalta_169x248.indd 1

12.ECL.21.9.

Zie voor referenties en productkenmerken elders in deze uitgave

• Geen klinisch relevante geneesmiddelen interacties1-5 • Geen dosisaanpassing in verband met gewicht, lever- en nierfunctiestoornissen1-5

Rond de eeuwwisseling beleefden we in Nederland de eerste drie grote ziekenhuisuitbraken met VRE. Gedurende een periode van 10 jaar die hierop volgde, werden VRE slechts incidenteel aangetroffen in Nederlandse ziekenhuizen. In diezelfde periode nam echter wel de prevalentie van klinische infecties met ampicillineresistente E. faecium (ARE) – behorende tot de specifieke ziekenhuispopulatie – sterk toe. Deze toename van ziekenhuisspecifieke ARE bleek een voorbode te zijn van de epidemische verheffing van VRE die we vanaf 2011 in Nederlandse ziekenhuizen hebben waargenomen. In 2011 werden een aantal Nederlandse ziekenhuizen, vooral in het noorden van het land, plotseling geconfronteerd met een toename van kolonisatie en klinische infecties van VRE en begin 2012 werd het duidelijk dat deze toename van VRE een landelijke trend was. De afdeling Medische Microbiologie van het UMC Utrecht onderzoekt transmissie en evolutie van antibi-

oticumresistentie in het kader van het Europees FP7-project EvoTAR (http://www.evotar.eu/). Om de moleculaire epidemiologie van de epidemische verheffing van VRE in kaart te brengen werd besloten om VRE uit Nederlandse ziekenhuizen te typeren door middel van MLST.

Transmissie Op dit moment (september 2013), zijn er 310 VRE afkomstig uit 28 ziekenhuizen getypeerd. In totaal waren 151 VRE positief voor het vanA-gen en 159 positief voor vanB. Op basis van MLST konden er 25 verschillende genotypen worden onderscheiden, wat suggereert dat er ten minste 25 verschillende VRE-klonen in Nederlandse ziekenhuizen circuleren. Dit betekent dat deze plotselinge toename van VRE niet het gevolg is van klonale expansie van één succesvolle VREkloon. Er zijn echter ook een aantal genotypen waaronder ST78, ST18, ST203 en ST117 die in meerdere ziekenhuizen worden aangetroffen. In totaal werden 12 van de gedetecteerde VRE-genotypen (48%) in meerdere ziekenhuizen aangetroffen, wat zou kunnen duiden op transmissie tussen ziekenhuizen. Er zijn op dit moment geen aanwijzingen dat de epidemische verheffing verband houdt met antibioticagebruik bij landbouwhuisdieren.

Horizontale overdracht Een mogelijke verklaring voor de heterogeniteit van de Nederlandse VRE is dat vancomycineresistentiegenen – die op mobiele DNA-elementen zoals plasmiden kunnen voorkomen – horizontaal worden overgedragen. Bron voor vancomycineresistentiegenen kunnen andere VRE zijn. Onderzoek heeft echter uitgewezen dat met name de vanB vancomycineresistentiegenen ook voorkomen in anaerobe commensale darmflora. Zij kunnen deze genen doneren aan enterokokken. Deze hypothese van horizontale overdracht wordt momenteel onderzocht in het UMC Utrecht. Dr. R.L. Willems en drs. J.C. Sinnige, afd. Medische Microbiologie UMC Utrecht

10/15/13 1:08 PM

13

i nt er nat i onal

Korte berichten Pneumokokken­ vaccinatie In het huidige vaccinatieprogramma krijgen kinderen vier vaccinaties tegen pneumokokkenziekte. Door één prik minder en één prik iets later te geven, is de inenting minder belastend. De bescherming tegen pneumokokkenziekte blijft ten minste even goed. Dit zijn uitkomsten uit de Pneumokokken Iets Minder (PIM)studie die door het RIVM is uitgevoerd in samenwerking met het Spaarne Ziekenhuis Hoofddorp en het Wilhelmina kinderziekenhuis. Het Ministerie van VWS was opdrachtgever. De verandering in het vaccinatieschema levert een aanzienlijke kostenbesparing op in de gezondheidszorg. RIVM, 4 september 2013

Nieuw middel tegen tbc Onderzoekers van het Instituut Pasteur in Korea hebben een nieuw geneesmiddel ontwikkeld tegen tbc. Het middel is een imidazopyridine-amide dat de groei van Mycobacterium tuberculosis remt door in te grijpen op het cytochroom bc1-complex en heeft de naam Q203 gekregen. Het remt de groei van multidrugresistente en extensively drug-resistent tbc in vitro en was effectief in een muismodel van tbc in een dosis van minder dan 1 mg/ kg lichaamsgewicht. Al deze resultaten suggereren dat Q203 een veelbelovende kandidaat is voor de behandeling van tbc. Nature Medicine, september 2013

Mestcellen Japanse onderzoekers hebben een deel van de rol van mestcellen in de afweer tegen herpessimplexvirus (HSV) ontrafeld. Bij mestcel­ deficiënte muizen bleek dat een intradermale injectie met HSV type 2 tot een toename van de klinische ernst en mortaliteit leidde. De hoge mortaliteit bij de muizen zonder mestcellen kon volledig ongedaan worden gemaakt door intradermale reconstitutie met mestcellen uit het beenmerg van wildtype muizen. Dit lukte echter weer niet wanneer deze muizen geen TNF-α of IL-6 konden produceren. J of Investigative Dermatology, september 2013

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE STRIBILD Samenstelling: 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil per filmomhulde tablet. Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR09. Farmaceutische vorm: filmomhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags innemen met voedsel. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Patiënten die eerder met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat zijn gestopt vanwege nefrotoxiciteit. Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige en/of levensbedreigende voorvallen of verlies van virologische respons en mogelijke resistentie tegen Stribild: alfa-1-adrenoreceptorantagonisten: alfuzosine; antiaritmica: amiodaron, kinidine; anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne; antimycobacteriële middelen: rifampicine; ergotderivaten: dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine; gastro-intestinale motiliteitsmiddelen: cisapride;

OKTOBER 2013 • VOL 1 • NR 1

U.R. Registratie: EU/1/13/830/001, EU/1/13/830/002. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Referenties: 1. Rockstroh JK, et al. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (JAIDS) 2013; 62:483-486. 2. Zolopa A, et al. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (JAIDS) 2013; 63:96-100. 3. SmPC STRIBILD. Available at http://www.ema.europa.eu. 4. Williams I. et al . British HIV Association (BHIVA) Guidelines 2012. Available at http:// www.bhiva.org. 5. European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines 2012 (Version 6.1). Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety. org. 6. United States Department of Health & Human Services (DHHS) treatment options 2013. 7. Zolopa A, Rockstroh JK, et al. CROI 2013; Poster #553

HIV1/NL/13-09/PM/1210

Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. VICTRELIS® 200 mg boceprevir per harde capsule. harde capsule. Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk  4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2  mmol/l (<10  g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie:Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofielen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Overgevoeligheid: Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bijv. urticaria, angio-oedeem) zijn waargenomen bij combinatietherapie met Victrelis, PEG-IFNα en RBV. Als een dergelijke reactie optreedt, moet de combinatietherapie gestopt worden en direct passende medische therapie ingesteld worden. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij nulresponders: Uit de interimanalyse van de nog lopende PROVIDE (P05514) bleek dat de SVR 38 % was (19/50) bij proefpersonen die nulresponder waren in het hoofdonderzoek en minstens één dosis van enige studiemedicatie kregen (ITT) en 40 % (19/47) bij degenen die minstens één dosis Victrelis kregen (d.w.z. uitgezonderd patiënten die stopten met de behandeling gedurende PR lead-in). De interim SVR analyse is gebaseerd op 85 % (142/168) van de proefpersonen die opgenomen werden, de meeste proefpersonen die nulresponders waren (50/52) in het hoofdonderzoek zijn echter opgenomen in de interimanalyse. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype  1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype  1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine,

fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα.Zeer vaak(≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, <  1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥  1/1000, <  1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. Niet bekend (kan met bekende gegevens niet worden bepaald): Angio-oedeem, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS- syndroom) REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Maart 2013.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE PegIntron® poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over interferon-alfa, ribavirine, boceprevir en telbivudine verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: PegIntron® 50, 80, 100, 120 of 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke voorgevulde pen met PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b (PEG-IFNα-2b) zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 50, 80, 100, 120 of 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen. Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b met monomethoxy-polyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse. FARMACEUTISCHE VORM: poeder en oplosmiddel voor injectie in voorgevulde pen. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Interferonen, ATC-code: L03AB10. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Volwassenen (tri-therapie): behandeling van infectie met chronische HCV genotype 1 i.c.m. ribavirine en boceprevir bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn, of bij wie eerdere therapie heeft gefaald. Volwassenen (bi-therapie en monotherapie): behandeling van volwassenen met CHC die positief zijn voor HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of co-infectie met klinisch stabiel HIV. PegIntron in combinatie met ribavirine (tri-therapie) is geïndiceerd voor de behandeling van CHC-infectie bij volwassen patiënten die niet eerder zijn behandeld, met inbegrip van patiënten met co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij volwassenen bij wie eerdere behandelingen met interferonalfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden. Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine. Pediatrische patiënten (bi-therapie): in combinatie met ribavirine, voor behandeling van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor PEG-IFNα-2b, interferonen of de hulpstoffen, historie van ernstige of instabiele hartziekte, ernstige verzwakkende medische toestand, auto-immune hepatitis of historie van auto-immuunziekte, ernstige leverstoornissen of gedecompenseerde levercirrose, reeds bestaande schildklieraandoening, epilepsie en/of stoornissen van centraal zenuwstelsel, patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en cirrose en Child-Plug score ≥6 hebben, combinatie PegIntron met telbivudine. Pediatrische patiënten: (historie van) ernstige psychiatrische stoornis, m.n. ernstige depressie, zelfmoordgedachten/-poging. Vanwege gelijktijdige toediening met (PEG-)IFNα-2b: autoimmune hepatitis; of historie van auto-immuunziekten. Combinatietherapie met ribavirine: zwangere vrouwen i.v.m. ernstige aangeboren afwijkingen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Psychiatrische effecten/CZS: Ernstige effecten op het CZS, m.n depressie, zelfmoordgedachten/-poging zijn gezien bij PegIntron, zelfs na staken, m.n. tijdens de 6 maanden follow-up. Andere CZS effecten incl. agressief gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden gezien met alfa-interferonen. Patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op psychiatrische stoornissen. Als psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of als zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen PEG-IFNα-2b te staken. Als behandeling met PEG-IFNα-2b nodig is bij volwassenen met (historie van) ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd. Gebruik van PEG-IFNα-2b bij kinderen en adolescenten met (historie van) ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd. Zelfmoordgedachten/-poging werden vaker gemeld bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met PEG-IFNα-2b met ribavirine dan volwassenen (2,4% vs. 1%) tijdens behandeling en 6 maanden follow-up. Kinderen en adolescenten hadden net als volwassenen ook andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit, slaperigheid). HCV patiënten met verslavingsproblemen hebben een hoger risico op (verergering van) psychiatrische stoornissen bij behandeling met IFNα. Als behandeling met IFNα nodig is, moet aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeit en de kans op stofmisbruik zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld voor therapiestart, met zorgvuldige controle tijdens en zelfs na de behandeling. Groei en ontwikkeling: Bij combinatietherapie met IFN/ribavirine komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor, de reversibiliteit hiervan is onduidelijk. Langetermijngegevens bij kinderen behandeld met deze

combinatietherapie wijzen op substantiële groeiremming ondanks dat de behandeling >5 jaar geleden beëindigd is. Het verwachte voordeel van behandelen moet individueel worden afgewogen. Waar mogelijk dient behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op groeiremming te verminderen. Er zijn geen gegevens over langetermijn effecten op seksuele rijping. Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties. Volg richtlijnen m.b.t. het nemen van leverbiopsie alvorens te starten. Bij acute overgevoeligheidsreactie (m.u.v. voorbijgaande rash) moet behandeling onmiddellijk worden gestaakt en gepaste medische behandeling ingesteld. Bij (historie van) hartaandoeningen moet nauwlettend worden gecontroleerd. Behandeling moet onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie. Bij aanhoudende pyrexie moeten andere oorzaken dan de therapie met interferon uitgesloten worden. Patiënten moeten adequaat gehydrateerd worden. Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met INFα. De ontwikkeling van auto-antilichamen en autoimmuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen. Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Als het VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken. Alle patiënten dienen vóór de behandeling oogonderzoek ondergaan. De behandeling moet gestaakt worden bij ontwikkeling/verergering van oogaandoeningen. Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen (hypo- of hyperthyroïdie). Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH). Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Patiënten met HCV/HIV co-infectie en die HAART krijgen, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van lactaatacidose. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met HIV/HCV co-infectie en HAART krijgen. Patiënten met HCV/HIV co-infectie en gevorderde cirrose die HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en sterfte. Patiënten met HCV/HIV co-infectie die antiretrovirale en hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd, incl. controle van Child-Pugh score tijdens behandeling. Bij patiënten met HCV/HIV coinfectie die PEG-IFNα-2b/ribavirine en HAART krijgen, kan er verhoogd risico zijn op hematologische afwijkingen (bijv. neutropenie, trombocytopenie, anemie) vs. alleen HCV infectie. Bij HCV/HIV co-infectie zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid bij CD4 <200 cellen/μl (n=25). Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies werden gemeld. Grondig poetsen en periodiek tandonderzoek is aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of ander orgaan getransplanteerd kregen. Er is mogelijk een verband tussen behandeling met IFNα en verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten werden gemeld. IFNα verergert reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose, het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose wordt alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico. Standaard hematologiebepalingen en het routinebloedonderzoek moeten bij alle patiënten vóór de behandeling worden uitgevoerd, en HCV-RNA metingen ook tijdens de behandeling. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bij combinatietherapie met ribavirine moet men zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve contraceptie gebruiken (tot 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10) van PEG-IFNα-2b (met ribavirine): virale infectie, faryngitis, anemie, neutropenie, anorexia, depressie, angst, emotionele labiliteit, concentratie verminderd, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, dyspneu, hoest, braken, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond, alopecia, pruritus, droge huid, rash, myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn, injectieplaatsreactie, injectieplaatsinflammatie, vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen, pyrexie, influenza-achtige ziekte, pijn, gewicht verlaagd. Zie SPC voor alle bekende bijwerkingen. REGISTRATIEHOUDER: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België. LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/00/131/001-002-003-004-005- 026-006-007-008-009-010-027-011-012-013-014-015-028-016-017-018019-020-029-021-022-023-024-025-030. AFLEVERSTATUS: UR VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Maart 2012.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys ® Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale

gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus,

dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1) Referenties 1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.

2013-09-25 Pegasys bijsluiter_210x50mm.indd 1

25-09-13 17:22

Verkorte productinformatie VFEND opgesteld: juli 2013. De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. Samenstelling: VFEND 50 mg en 200 mg filmomhulde tabletten bevatten respectievelijk 50 mg en 200 mg voriconazol. VFEND I.V., poeder voor oplossing voor infusie, bevat 200 mg voriconazol per flacon, overeenkomend met een 10 mg/ml oplossing na reconstitutie. VFEND 40mg/ml poeder voor orale suspensie bevat per ml 40 mg voriconazol. Indicaties: Voor volwassenen en kinderen in de leeftijd van 2 jaar en ouder voor de behandeling van invasieve aspergillose, candidemie bij niet-neutropenische patiënten, fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties, ernstige schimmelinfecties, veroorzaakt door Scedosporium spp en Fusarium spp. VFEND dient in eerste instantie te worden toegediend aan patiënten met progressieve, mogelijk levensbedreigende infecties Farmacotherapeutische groep: Antimycotica voor systemisch gebruik; triazoolderivaten; ATC code: J02A C03. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen; gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, kinidine, en van rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, ergotamine-alkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine), hoge dosis efavirenz (eenmaal per dag 400 mg en hoger), ritonavir (in een dosering van tweemaal daags 400 mg en hoger) en sirolimus; gelijktijdige toediening met sintjanskruid. Waarschuwingen en voorzorgen: Voorzichtigheid bij toediening aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen. Voriconazol is geassocieerd met een verlenging van het QT-interval. Er deden zich zeldzame gevallen voor van torsade de pointes bij patiënten behandeld met voriconazol, die risicofactoren vertoonden en die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend kregen die mogelijk aan deze voorvallen hadden bijgedragen. Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van voriconazol aan patiënten met potentieel pro-aritmische factoren. Elektrolytstoornissen dienen voor aanvang van de behandeling met VFEND te worden gecontroleerd en gecorrigeerd. Ernstige hepatische reacties, die meestal reversibel zijn na staken van de VFEND toediening, kunnen optreden. Patiënten die VFEND krijgen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op hepatische toxiciteit. De klinische behandeling dient te bestaan uit laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (specifiek ASAT en ALAT) bij de start van de behandeling met VFEND en tenminste wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling. De behandeling dient zo kort mogelijk te zijn, maar indien op basis van de baten-risico-beoordeling de behandeling wordt voortgezet, kan de controlefrequentie worden verminderd tot maandelijks als er geen veranderingen zijn in de leverfunctietesten. Als de leverfunctietesten opvallend verhogen, dient VFEND te worden gestopt, tenzij de medische beoordeling van de baten versus het risico van de behandeling voor de patiënt voortzetting van het gebruik rechtvaardigt. Controle van de leverfunctie dient zowel bij kinderen als bij volwassenen te worden uitgevoerd. Er zijn meldingen geweest van langdurige bijwerkingen met betrekking tot het zicht, inclusief troebel zicht, optische neuritis en papiloedeem. Acuut nierfalen kan voorkomen, daarom is een controle van de nierfunctie noodzakelijk. Patiënten, vooral kinderen, met risicofactoren voor acute pancreatitis dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens behandeling met VFEND. Controle van serumamylase of -lipase kan worden overwogen. Patiënten ontwikkelden zelden exfoliatieve huidreacties tijdens VFEND behandeling. Bij uitbreiding van deze reacties dient VFEND toediening te worden gestopt in geval laesies verergeren. Daarnaast is VFEND geassocieerd met fototoxiciteit en pseudoporfyrie. Patiënten dienen tijdens de behandeling intense of langdurige blootstelling aan direct zonlicht te mijden en zo nodig maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème. Langetermijnbehandeling: De volgende ernstige bijwerkingen zijn gemeld in verband met langdurige behandeling met VFEND. Artsen dienen daarom de noodzaak te overwegen om de blootstelling aan VFEND te beperken. Bij patiënten met fototoxiciteit en bijkomende risicofactoren waaronder immunosuppressie, werd plaveiselcelcarcinoom van de huid gemeld.Als fototoxische reacties optreden, dientmultidisciplinair advies te worden ingewonnen en de patiënt doorverwezen te worden naar een dermatoloog. Stopzetting van de behandeling met VFEND dient overwogen te worden. Bij transplantatiepatiënten is niet-infectieuze periostitis met verhoogde gehalten fluoride en alkalische fosfatase gemeld. Als een patiënt skeletpijn en radiologische bevindingen ontwikkelt die passen bij periostitis, dient na multidisciplinair advies de stopzetting van de behandeling met VFEND overwogen te worden. Onder de leeftijd van twee jaar zijn de veiligheid en werkzaamheid van VFEND niet aangetoond. Voriconazol is geïndiceerd voor pediatrische patiënten van twee jaar of ouder. De orale biologische beschikbaarheid kan beperkt zijn bij pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar met malabsorptie en een voor de leeftijd zeer laag lichaamsgewicht. In dat geval is de intraveneuze toediening van voriconazol aanbevolen. Bij gelijktijdig gebruik met fenytoïne of rifabutine wordt een zorgvuldige controle van de fenytoïnespiegels of volledige bloedceltelling (bij rifabutine) aanbevolen. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en fenytoïne / rifabutine dient vermeden te worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico. Bij gelijktijdig gebruik met efavirenz dient de dosis voriconazol verhoogd te worden tot 400 mg om de 12 uur en dient de dosis efavirenz verlaagd te worden tot 300 mg om de 24 uur. Gelijktijdig gebruik met een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daags) en everolimus dient vermeden te worden. Een frequente controle op methadongerelateerde ongewenste bijwerkingen en toxiciteit, waaronder QTc-verlenging, wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening van voriconazol. Een dosisvermindering van methadon kan noodzakelijk zijn. Verlaging van de dosis alfentanil, fentanyl en andere kortwerkende opiaten die een op alfentanil gelijkende structuur hebben en door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol. Aangezien de halfwaardetijd van alfentanil viervoudig verlengd wordt wanneer alfentanil gelijktijdig met voriconazol wordt toegediend en aangezien het gelijktijdig gebruik van voriconazol met fentanyl resulteert in een verhoging van de gemiddelde AUC 0-∞ van fentanyl, kan het nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren (inclusief een langer toezicht op de ademhaling).Verlaging van de dosis oxycodon en andere langwerkende opiaten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol. Het kan nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren. De gelijktijdige toediening van oraal voriconazol en oraal fluconazol resulteerde in een significante verhoging van de Cmax en AUCτ van voriconazol bij gezonde proefpersonen. Controle van de met voriconazol geassocieerde bijwerkingen is aanbevolen als voriconazol opeenvolgend na fluconazol wordt gebruikt. . De tabletten bevatten lactose en mogen niet gebruikt worden bij Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie patiënten. De orale suspensie bevat saccharose en mag niet gebruikt worden bij patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van fructose-intolerantie, sucrase-isomaltase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak voorkomende bijwerkingen (≥1/10) zijn: perifeer oedeem, hoofdpijn, visusstoornis (inclusief troebel zicht, chromatopsie en fotofobie), buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag en pyrexie. Verder zijn vaak (≥1/100, <1/10) waargenomen: verhoogde leverfunctiewaarden (met inbegrip van ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, gammaGT, LDH, bilirubine), verhoogde bloedcreatininespiegel, pancytopenie, beenmergdepressie, leukopenie, trombocytopenie, purpura, anemie, duizeligheid, verwardheid, tremor, agitatie, paresthesie, ‘Acute respiratory distress’-syndroom, longoedeem, ademnood, thoraxpijn, acuut nierfalen, hematurie, exfoliatieve dermatitis, aangezichtsoedeem, fototoxische reactie, maculo-papulaire huiduitslag, maculaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, cheilitis, pruritus, alopecia, erytheem, rugpijn, hypoglykemie, hypokaliëmie, gastro-enteritis, griepachtige symptomen, hypotensie, tromboflebitis, flebitis, reactie/ontsteking op de injectieplaats, rillingen, asthenie, sinusitis, geelzucht, cholestatische geelzucht, depressie, angst, hallucinatie. Soms (≥1/1.000, <1/100) zijn waargenomen: verlengd gecorrigeerd QT interval op het electrocardiogram, verhoogde bloedureumspiegel, verhoogde bloedcholesterolspiegel, ventrikelfibrillatie, ventriculaire aritmie, syncope, supraventriculaire aritmie, supraventriculaire tachycardie, tachycardie, bradycardie, diffuse intravasculaire coagulatie, agranulocytose, lymfadenopathie, eosinofilie, hersenoedeem, ataxie, diplopie, vertigo, hypesthesie, papiloedeem, oogzenuwstoornis (inclusief optische neuritis), nystagmus, scleritis, blefaritis, pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, gezwollen tong, dyspepsie, constipatie, nefritis, proteïnurie, Syndroom van Stevens-Johnson, angioneurotisch oedeem, allergische dermatitis, urticaria, geneesmiddelovergevoeligheid, psoriasis, artritis, bijnierschorsinsufficiëntie, anafylactoïde reactie, overgevoeligheid, leverfalen, hepatitis, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiasis. Zelden (≥1/10.000, <1/1.000) komen voor: torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodaal ritme, convulsie, encefalopathie, Syndroom van Guillain-Barré, extrapyramidale symptomen, perifere neuropathie, slaperigheid tijdens infusie, retinale bloeding, optische atrofie, oogdraaien, corneatroebeling, hypoacusis, tinnitus, dysgeusie, tubulaire necrose van de nier, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, discoïde lupus erythematodes, pseudoporfyrie, hypertonie, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, pseudomembraneuze colitis, lymfangitis, hepatisch coma, insomnia. Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) komt voor: periostitis. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking en Registratienummer: VFEND, filmomhulde tabletten 50 mg: EU/1/02/212/006 (30 stuks), filmomhulde tabletten 200 mg: EU/1/02/212/018 (30 stuks) VFEND, poeder voor oplossing voor infusie 200 mg: EU/1/02/212/025 (1 injectieflacon) VFEND, poeder voor orale suspensie: EU/1/02/212/026 (1 flacon), VFEND 200mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie: EU/1/02/212/027. Niet alle genoemde presentaties worden in de handel gebracht.Vergoeding en prijzen: VFEND, filmomhulde tabletten en poeder voor orale suspensie worden volledig vergoed binnen het GVS, VFEND I.V. wordt vergoed volgens de lijst “add-on”.‘. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel. Referenties: 1. Herbrecht R, et al. New Engl J Med 2002;347:408-415 2. SmPC Vfend april 2013

13.VFE.21.15.

Verkorte productinformatie ECALTA (september 2012). De volledige productinformatie (SPC van 23 augustus 2012) is op aanvraag verkrijgbaar. Samenstelling: ECALTA bevat 100 mg anidulafungin per injectieflacon, overeenkomend met een 3,33 mg/ml oplossing na reconstitutie met10/14/13 water voor injecties. De 663363_PFI_AdvBijslVfend_210x50.indd 1 4:28 PM verdunde oplossing bevat 0,77 mg/ml anidulafungin. Indicaties: Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen niet-neutropenische patiënten. ECALTA is hoofdzakelijk onderzocht bij patiënten met candidemie en slechts bij een beperkt aantal patiënten met diepgelegen Candida infecties of met abcesvorming. Farmacotherapeutische groep: Antimycotica voor systemisch gebruik, andere antimycotica voor systemisch gebruik, ATC-code: JO2 AX 06. Dosering: De behandeling met ECALTA moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties. De eenmalige aanvangdosis van 200 mg dient op dag 1 te worden toegediend, daarna gevolgd door dagelijks 100 mg. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een behandeling van langer dan 35 dagen met de 100 mg dosis te onderbouwen. De veiligheid en werkzaamheid van ECALTA bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Op basis van de momenteel beschikbare gegevens kan geen doseringsadvies worden gedaan. Het wordt aanbevolen om ECALTA toe te dienen met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 1,1 mg/minuut (overeenkomend met 1,4 ml/minuut wanneer gereconstitueerd en verdund conform instructies). ECALTA mag niet worden toegediend als een bolusinjectie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen; overgevoeligheid voor andere geneesmiddelen uit de groep van echinocandinen. Waarschuwingen en voorzorgen: De werkzaamheid van ECALTA bij neutropenische patiënten met candidemie en bij patiënten met diepgelegen Candida infecties of intra-abdominaal abces en peritonitis is niet vastgesteld. De klinische werkzaamheid is hoofdzakelijk beoordeeld bij niet-neutropenische patiënten met C. albicans infecties en bij eenkleiner aantal patiënten met niet-albicans infecties, voornamelijk C. glabrata, C. parapsilosis en C. tropicalis. Patiënten metCandida-endocarditis, -osteomyelitis of -meningitis en bekende C. krusei infectie zijn niet onderzocht. Verhoogde waarden vanleverenzymen zijn waargenomen bij gezonde personen en patiënten die met anidulafungin werden behandeld. Bij een aantal patiënten met een ernstige onderliggende medische aandoening die gelijktijdig meerdere geneesmiddelen kregen naast anidulafungin, zijn klinisch significante leverafwijkingen opgetreden. Gevallen van significante leverstoornis, hepatitis en leverfalen kwamen soms voor tijdens klinische onderzoeken. Bij patiënten met verhoogde leverenzymen tijdens behandeling met anidulafungin dient te worden gecontroleerd op tekenen van verslechterende leverfunctie en dient het risico/voordeel van voortzetting van behandeling met anidulafungin geëvalueerd te worden. Anafylactische reacties, waaronder shock, zijn gemeld bij het gebruik van anidulafungin. Indien deze reacties voorkomen, dient de behandeling met anidulafungin te worden stopgezet en dient passende behandeling te worden gegeven. Infusiegerelateerde bijwerkingen zijn gemeld bij het gebruik van anidulafungin, waaronder uitslag, urticaria, blozen, pruritus, dyspneu, bronchospasmen en hypotensie. Infuusgerelateerde bijwerkingen komen weinig voor wanneer de snelheid waarmee anidulafungin wordt geïnfundeerd niet hoger is dan 1,1 mg/minuut. In een onderzoek bij ratten is verergering van infusie-gerelateerde reacties door gelijktijdige behandeling met anesthetica waargenomen waarvan de klinische relevantie onbekend is. Men dient voorzichtig te zijn bij het gelijktijdig toedienen van anidulafungin en anesthetica. Patiënten met een zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: Bijwerkingen in klinische studies waren meestal licht tot matig en leidden zelden tot stopzetting van de behandeling. De meest gerapporteerde, vaak voorkomende bijwerkingen (≥1/100 tot <1/10) zijn: coagulopathie, convulsies, hoofdpijn, diarree, braken, misselijkheid, verhoogd creatininegehalte in het bloed, uitslag, pruritus, hypokaliëmie, flushing, verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogde aspartaat-aminotransferase, verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogde gammaglutamyltransferase. Soms (≥1/1000, < 1/100) zijn waargenomen: pijn in de bovenbuik, urticaria, hyperglykemie, hypertensie, opvliegers, pijn op de infusieplaats, cholestase. Bijwerkingen uit spontane meldingen met frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) zijn: anafylactische shock, anafylactische reactie (zie “Waarschuwingen en voorzorgen”), hypotensie, bronchospasmen, dyspneu. Afleveringsstatus: UR. Verpakking en Registratienummer: ECALTA, 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: EU/1/07/416/002 (1 injectieflacon met 100 mg poeder).Vergoeding en prijzen: ECALTA wordt vergoed volgens de ‘Beleidsregel dure geneesmiddelen in ziekenhuizen’. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentieen inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel. 1. Reboli AC et al; Anidulafungin Study Group. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. New England Journal of Medicine 2007;356(24):2472-82.* 2. Glöckner et al, Treatment of invasive candidiasis with echinochandines. Mycoses. 2009 Nov;52(6):47686. 3. Ecalta 2011 Summary of Product Characteristics 4. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB), Optimaliseren van het antibioticabeleid in Nederland XII, SWAB-richtlijnen voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, September 2008. 5. Joseph J.M et al; Anidulafungin: a drug evaluation of a new echinocandin; Expert Opin Pharmacother. 2008 Sep;9(13):2339-48. *In deze studie werd anidulafungin-IV vergeleken met fluconazol-IV bij 245 patienten met invasieve candidiasis. Het primaire eindpunt was globale respons (microbiologisch en klinisch) aan het eind van de IV-behandelperiode. 12.ECL.21.9.

664657_PFI_bijsluiterad_210x50.indd 1

14

kruidengeneesmiddelen: St. Janskruid (Hypericum perforatum); HMGCo-A-reductaseremmers: lovastatine, simvastatine; neuroleptica: pimozide; PDE-5-remmers: sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie; sedativa/hypnotica: oraal toegediend midazolam, triazolam. Waarschuwingen/voorzorgen: Stribild is geïndiceerd voor gebruik als een volledig regime voor de behandeling van HIV-1-infectie en mag niet met andere antiretrovirale middelen worden gebruikt. Stribild dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil (als fumaraat), lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten, die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het hepatitis B-virus. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ofwel een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 µg ethinyloestradiol bevat en dat norgestimaat als het progestageen bevat, ofwel een alternatieve, betrouwbare anticonceptiemethode toepassen. Gelijktijdige toediening van Stribild met orale anticonceptiva die andere progestagenen dan norgestimaat bevatten, is niet onderzocht en dient daarom te worden vermeden. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met Stribild waren misselijkheid en diarree. Lactaatacidose, ernstige hepatomegalie met steatose en lipodystrofie worden in verband gebracht met tenofovirdisoproxilfumaraat en emtricitabine. Afleverstatus:

10/15/13 3:04 PM

Nieuwe geneesmiddelen

Lagerhuisdebat over innovatie in de farmacie Nieuwe geneesmiddelen ontwikkelen vraagt om een innovatieve omgeving. Is Nederland dat wel? Krijgen die nieuwe geneesmiddelen in het huidige verzekeringsstelsel wel voldoende kans om te worden toegepast in de praktijk? En als dit zo is, wordt dan ook voldoende gekeken naar wat de meerwaarde is voor de individuele patiënt? Kritische vragen tijdens het Lagerhuisdebat Nieuwe geneesmiddelen in de praktijk, dat het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik en Nefarma op 10 september jl. organiseerden.

Is Nederland innovatief op het gebied van de farmacie? Michel Dutrée, voorzitter van Nefarma, verdedigde met overtuiging de stelling dat dit niet zo is. “De invloed van nieuwe middelen op de patiëntenzorg en de maatschappelijke opbrengst zouden hierbij centraal moeten staan”, stelde hij, “Maar Nederland is tamelijk farmafoob. Onderzoek doen naar nieuwe geneesmiddelen is moeilijk in ons land en ze op de markt krijgen is nog moeilijker. In België wordt 25% van de nieuwe middelen al niet meer geïntroduceerd. Is dat ons voorland?” Dutrée vreest van wel. “Het systeem bepaalt of een middel op de markt komt”, zei hij, “niet de dokter.”

Betere voorlichting De discussie met de – pakweg 40 – aanwezigen bij het debat ging aanvankelijk verschillende kanten op. Een van de aanwezigen vroeg zich bijvoorbeeld af op hoeveel fronten een klein land als Nederland daadwerkelijk innovatief kan zijn. Het was uiteindelijk internist-intensivist Frank Bosch die de puntjes op de i zette door erop te wijzen dat de vraag of Nederland een innovatieland is op verschillende niveaus kan worden beantwoord. Aandacht voor wetenschappelijk onderzoek is er wel degelijk, stelde hij. En in de politieke besluitvorming over de toelating van nieuwe geneesmiddelen is sprake van een balans. “In de spreekkamer zijn artsen echter conservatief”, zei hij. “Logisch

voorlichting moet dus beter, concludeerde hij. En Cynthia Vogeler van NPCF beaamde dit volmondig.

Goede informatie Bosch en Vogeler waren ook degenen die de tweede debatronde mochten inleiden. Vogeler betoogde dat patiënt worden iets is wat je overkomt en waarmee je de hele dag bezig bent, en dat artsen onvoldoende oog hebben voor dit feit. “De arts is slechts een passant in dit proces”, zei ze. Bosch erkende dat artsen geneigd zijn te denken vanuit hun eigen perspectief en zich onvoldoende inleven in de patiënt. Al snel spitste het gesprek zich toe op de vraag hoe de patiënt zich op het gesprek met de arts voorbereidt. Via internet, was het voor de hand liggende antwoord, maar iedereen weet ook dat de ongefilterde informatie die daar beschikbaar is voor veel verwarring kan zorgen. De arts heeft dan ook een taak de patiënt te wijzen op de goede informatie. “Maar de patiënt heeft ook een verantwoordelijkheid om die informatie inderdaad te gebruiken en om in de spreekkamer te vertellen welke invloed de voorgeschreven geneesmiddelen op zijn leven hebben”, nuanceerde Vogeler. “De patiënt moet dus ook de arts opvoeden.”

Belangrijke patiëntenrol De focus op nieuwe geneesmiddelen kwam pas terug toen een van de aanwezigen in het verlengde van deze opmerking van Vogeler

Op hoeveel fronten kan een klein land als Nederland daadwerkelijk innovatief zijn? ook, want de effectiviteit van een nieuw geneesmiddel aantonen is heel moeilijk. En de patiënt is – ook na goede uitleg over een experiment dat artsen willen doen met een nieuw middel – lang niet altijd bereid om daarin mee te gaan.” De

memoreerde hoe belangrijk de rol van de patiënt is juist als het om nieuwe geneesmiddelen gaat. De meerwaarde daarvan is immers nog maar beperkt bekend op het moment dat die voor het eerst worden voorgeschreven, die moet

Het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik en Nefarma organiseerden op 10 september het Lagerhuisdebat Nieuwe geneesmiddelen in de praktijk

vooral uit de praktijk blijken. Een nieuw middel dat een enorm meerwaardepotentieel heeft, kan in de

is de plaats in het behandelalgoritme vaak nog onduidelijk op het moment dat ze voor patiënten

Artsen moeten een grotere verantwoordelijkheid nemen in het hele proces rond de introductie

praktijk toch voor problemen bij patiënten zorgen. En een middel waarvan de meerwaarde in eerste instantie gering lijkt te zijn, kan een boven verwachting goed bijwerkingenprofiel hebben.

Zorgverzekeringswet Als laatste mocht Martin van de Graaff verdedigen waarom hij de Zorgverzekeringswet geen goed model vond in relatie tot de toelating van nieuwe geneesmiddelen. “De Zorgverzekeringswet is erop gericht alleen interventies toe te laten die zich hebben bewezen”, stelde hij. “Als je langs deze lijn redeneert, volgt daaruit dat je die zekerheid ook nodig hebt om de nieuwe generatie geneesmiddelen te kunnen toelaten. Maar dit betreft in steeds meer gevallen combipreparaten, en daarvan

beschikbaar komen. Er zijn vaak nog geen goede vergelijkende studies op dat moment.”

Artsen aan de leiding Van de Graaff wees op het feit dat de industrie bij de introductie van een nieuw geneesmiddel daarvoor altijd een tot in details uitgewerkt lanceringsplan tot zijn beschikking heeft. De behandelaars en patiëntengroepen hebben het belang hiervan veel minder scherp op het netvlies staan, met als gevolg dat na de introductie stevige discussies kunnen ontstaan. De discussie die losbarstte na de introductie van de nieuwe orale anticoagulantia is hiervan een sprekend voorbeeld. De aanwezigen in de zaal konden zich goeddeels in zijn betoog vinden. Het gaat niet om het registreren van een nieuw middel was de

consensus, maar om hoe vervolgens in de praktijk met dat nieuwe middel wordt omgegaan. Dus, vatte Van de Graaff nog even samen, moeten de artsen een grotere verantwoordelijkheid nemen in het hele proces rond de introductie van nieuwe geneesmiddelen. Ze moeten al in een vroeg stadium in kaart brengen welke problemen zich kunnen voordoen, zodat ze daarop actief kunnen inspelen. “Op dat moment zijn de artsen in the lead. Dat is een beter alternatief dan dat de ambtenaren het blijven bepalen”, zei hij. Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

15

i nt er nat i onal

VOLLEDIG VERGOED

WINST MET VICTRELIS

*

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: • Aanzienlijke verhoging van de SVR3 • Manageable bijwerkingenprofiel1,2 • Flexibiliteit1,2 *VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

INFC-1033773-0020

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

boceprevir, vir vir, MSD

Borrelia

Schaaldiercomponent remt biofilmvorming voor Candida In de afgelopen decennia is het aantal infecties met invasieve Candida-soorten toegenomen. Dergelijke infecties worden vaak veroorzaakt door de aanwezigheid van invasieve devices, zoals centraal veneuze katheters. Het recidiverende karakter en de problemen bij de behandeling van deze infecties zijn vaak gerelateerd aan de vorming van biofilms. Laag molecuulgewicht chitosan hydrogel (LMWCH) – een natuurlijk biopolymeer die wordt verkregen door N-deacylering van een chitine uit schaaldieren – kan op een efficiënte wijze de biofilmvorming van alle Candida-soorten aantasten, waarbij tevens de desaggregatie van het biofilm werd bevorderd. Belangrijker nog: LMWCH kon de biofilmvorming

door C. parapsilosis in een in vivo muismodel significant remmen.

Coating Dit recente onderzoek analyseerde de anti-biofilmactiviteit van LMWCH. Het in-vitrovermogen van LMWCH om de vorming en progressie van biofilms te verminderen werd getest in polystyreen microtiterplaten en gekwantifi-

ceerd door een semikwantitatief XTT-assay en kristalviolet assay. In een muizenmodel werd de werkzaamheid van LMWCH in vivo geëvalueerd als een coating voor invasieve devices ter preventie van C. parapsilosis. De evaluatie van het biofilm na behandeling met LMWCH vond plaats met scanning elektronenmicroscopie. LMWCH vormt derhalve een potentiële mogelijkheid voor de behandeling van candidiasis of de preventie door coating van medische apparatuur. Silva-Dias A, Palmeira-de-Oliveira A, et al. Anti-biofilm activity of low-molecular weight chitosan hydrogel against Candida species. Med Microbiol Immunol. 2013 Sep 8.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Reactie van mucosale oppervlakken op C. albicans Onderzoek dat september jl. is gepresenteerd tijdens het najaarscongres van de Society for General Microbiology, geeft een beter begrip van de wijze waarop mucosale lichaamsoppervlakken reageren op C. albicans, bedoeld om schade tijdens een infectie te minimaliseren. De orale epitheelcellen – een mucosale laag van cellen in de mond – verschaffen een barrière tegen micro-organismen. Deze cellen zijn in vitro gekweekt met C. albicans, waarna de genexpressie 6 en 24 uur na de infectie is geanalyseerd. Binnen vijf minuten na blootstelling van de epitheelcellen aan C. albicans werd de zogenoemde PI3-kinase pathway geactiveerd, dus voordat de schimmel tijd had om invasief te worden. Deze pathway lijkt daarmee betrokken te zijn bij de priming van epitheel-

cellen, om te beschermen tegen toekomstige schade. Het remmen van de PI3-kinase pathway leidde tot extra schade door C. albicans en verminderde de normale weefselregeneratie. Candida albicans is een veelvoorkomende schimmel in en op het menselijk lichaam. Meestal veroorzaakt deze schimmelsoort geen schade aan de gastheer, tenzij de afweer beperkt is. In dat geval kan een Candida-infectie leiden tot ernstige ziekte of zelfs overlijden. Bovenstaande bevindingen maken de PI3-kinase pathway tot een aantrekkelijk doelwit voor nieuwe therapieën tegen C. albicans. Society for General Microbiology Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Meningo-encefalitis na Borrelia-infectie Relapsing fever wordt veroorzaakt door verschillende Borrelia-soorten en wordt voornamelijk overgebracht door zachte teken. Dergelijke Borrelia-soorten zijn ook beschreven in harde teken, waaronder B. miyamotoi in Ixodes-teken. Een Nederlander ontwikkelde ernstige neurologische verschijnselen nadat hij in de buurt van zijn vakantiehuisje in Zandvoort door teken was gebeten. Een 70-jarige patiënt meldde zich in de kliniek met traag cognitief functioneren, geheugenproblemen en een gestoord looppatroon. Deze klachten ontstonden geleidelijk in de loop van enkele maanden en waren in de afgelopen paar weken progressief. Hij had geen koorts en was sinds enkele jaren niet in het buitenland geweest. Wel was hij onlangs behandeld met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolon) plus rituximab (laatste dosering was acht maanden voorafgaand aan de opname) vanwege stadium 4 diffuus grootcellig B-cellymfoom. In het verleden was hij opgenomen geweest voor een Pneumocystis jirovecii-pneumonie, onverklaarde chronische diarree, een splenectomie, uitgebreide blootstelling aan teken en twee tekenbeten in de zomer en herfst vóór aanvang van de symptomen.

Onderzoekingen Bij neurologisch onderzoek was sprake van een duidelijke bradyfrenie; bij cognitieve beoordeling

scoorde de patiënt 26 van de 30 punten op de Mini Mental State Examination (MMSE). De vitale kenmerken waren normaal en de lichaamstemperatuur was 36,4 °C. Een MRI-scan van de hersenen toonde geen afwijkingen, maar in twee lumbaalpuncties werd wel een pleiocytose van de cerebro-

B. burgdorferi kwantitatieve PCR (qPCR) in de CSF was negatief. Vanwege het ontbreken van een alternatieve diagnose en de progressie van de symptomen werd meneer behandeld voor een mogelijke Lyme neuroborreliose met ceftriaxon 1 dd 2000 mg intraveneus gedurende twee weken. Na enkele

Verspreid over Europa is B. miyamotoi gerapporteerd in de tekensoort Ixodes ricinus

spinale vloeistof (CSF) met verhoogde eiwitspiegels gevonden. In een grootschalig microbiologisch, pathologisch en hematologisch diagnostisch onderzoek kon de oorzaak van deze chronische meningitis niet worden geïdentificeerd. Een C6-immunofluorescentieassay naar Borrelia burgdorferi was zwak positief in het serum, maar niet in de CSF. Een immunoblot naar IgG en IgM tegen B. burgdorferi waren respectievelijk niet-conclusief en negatief. Een

weken was hij volledig hersteld zonder restverschijnselen.

Analyse Verspreid over Europa is B. miyamotoi gerapporteerd in de tekensoort Ixodes ricinus. De relatie in het tijdsbeloop tussen de tekenbeten en het ontstaan van de symptomen bij deze patiënt in combinatie met de immunologische status wezen er in retrospect op dat B. miyamotoi de meest waarschijnlijke oorzaak is geweest. Met dark-fieldmicroscopie

werden beweeglijke spirocheten gevonden in de reeds voorbehandelde CSF. Bovendien was een 16S rDNA pan-relapsing fever Borrelia qPCR en een qPCR gericht tegen flagellinegen van B. miyamotoi positief in twee afzonderlijke voorbehandelde CSF-monsters en een voorbehandelde bloedsample. Van de I. ricinus-tekensoorten die leven in de duinen van Zandvoort, is 2,2% positief voor B. miyamotoi gevonden met qPCR. Amplifica-

tie en sequencing van twee genen bevestigden dat B. miyamotoi de verwekker was en toonden 100% identieke sequenties van de teken en de klinische samples bij deze patiënt. Hovius JW, de Wever B, Sohne M, et al. A case of meningoencephalitis by the relapsing fever spirochaete Borrelia miy­ amotoi in Europe. Lancet. 2013;382:658.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

17

i nt er nat i onal

Hiv-zorg als rolmodel

Waarborging hiv-zorg in een veranderende wereld

Zorg voor hiv-geïnfecteerde patiënten in Nederland Hiv lijkt onder controle in Nederland. Waar een opgelopen infectie vroeger gelijkstond aan een doodvonnis, is hiv nu bijna gereduceerd tot een chronische aandoening waarbij de drager nagenoeg geen ziekteverschijnselen heeft en bovendien zelf niet langer infectieus is voor zijn omgeving. De bijeenkomst ‘Hiv-zorg als rolmodel’ die plaatsvond op 5 september jl. in Den Haag had als doel om met alle betrokkenen van gedachten te wisselen over de vraag: Hoe houden we de hiv-zorg op dit niveau in de veranderende zorgwereld? Het programma was zeer gevarieerd met sprekers uit diverse centra. Het geheel werd geleid door dagvoorzitter Inge Diepman. De omslag van doodvonnis naar een chronische ziekte is te danken aan de toepassing van de toegesne-

den medische zorg, zorgvuldige monitoring, de juiste farmacotherapie en verantwoord gedrag.

Dit is niet vanzelf gegaan: in de loop der tijd is een geïntegreerd zorgmodel gebouwd, waarbij de

actuele behandelrichtlijnen van de NVHB in gespecialiseerde hivbehandelcentra worden toegepast,

en het resultaat nauwlettend wordt gevolgd en geëvalueerd met behulp van het nationaal HIV-register van Stichting HIV Monitoring. Het resultaat is pure gezondheidswinst en behoud van de (economische) bijdrage van de veelal jong geïnfecteerden aan de Nederlandse samenleving.

Risicofactoren bij influenza in kaart gebracht Wie heeft het hoogste risico op een ernstige of gecompliceerde influenza? Een recente systematische review analyseerde de risicofactoren voor het optreden van ernstige uitkomsten bij patiënten met seizoensgebonden en pandemische influenza. Influenza vormt wereldwijd een belangrijke oorzaak van mortaliteit en morbiditeit. Jaarlijks treden naar schatting 3-5 miljoen gevallen van ernstige influenza op, waaraan 250.000-500.000 mensen overlijden. In de afgelopen jaren zijn meerdere observationele studies verschenen naar het verband tussen de aanwezigheid van bepaalde risicofactoren en de klinische uitkomsten, zoals overlijden, ondersteuning met beademing, opname in een ziekenhuis of zelfs op de intensive care unit, pneumonie en composieteindpunten daarvan. Van de ruim 60.000 gevonden artikelen voldeden 234 publicaties met totaal 610.782 deelnemers aan de inclusiecriteria van een recente systematische review en meta-analyse. Het ondersteunende bewijsmateriaal voor een verband tussen de risicofactoren en ernstige gevolgen van influenza wisselde van beperkt tot afwezig. Dit gegeven was vooral relevant voor het relatieve gebrek aan data over pandemieën (met uitzondering van de epidemie van H1N1 in 2009) en voor seizoensgebonden influenza. Beperkingen in de gepubliceerde literatuur waren onder andere een gebrekkige power en een matige correctie voor verstorende variabelen. Slechts bij 15%

(39 van de 260) van de studies werden aangepaste risicoschattingen gedaan en dat bij slechts 5% van de vergelijkingen tussen risicofactoren en uitkomsten. Voor een aantal risicofactoren was het niveau van bewijs laag (tabel 1). Het niveau van bewijs was zeer laag voor alle andere risicofactoren. Sommige factoren, zoals zwangerschap en behorend tot een etnische minderheid, konden niet worden geïdentificeerd als risicofactoren. Wel hadden vrouwen die minder dan vier weken postpartum waren, een significant verhoogd risico om ten gevolge van een grieppandemie te overlijden (odds ratio 4,43; 95% -BI 1,24-15,81) . De conclusie luidde dan ook dat het niveau van evidence voor het aantonen van risicofactoren voor aan influenza gerelateerde complicaties, laag is. Daarnaast kon een aantal geaccepteerde factoren, zoals zwangerschap en etniciteit, niet worden bevestigd als risicofactor.

1 november beschikbaar PEGINTRON CLEARCLICK

SIMPEL EN FLEXIBEL DOSEREN mengen naald plaatsen

Mertz D, et al. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f5061.

naar juiste dosis draaien

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Tabel 1. Odds ratio’s voor het verband tussen enkele risicofactoren en de uitkomsten voor pandemische en seizoensgebonden influenza (inclusief 95% betrouwbaarheidsinterval).

Risicofactor

Pandemische influenza

Seizoensgebonden influenza

Obesitas

2,74 (1,56-4,80)

2,04 (1,74-2,39)

Cardiovasculaire aandoeningen

2,92 (1,76-4,86)

1,97 (1,06-3,67)

Neuromusculaire aandoening

2,68 (1,91-3,75)

3,21 (1,84-5,58)

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens PEGINTRON voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

INFC-1033773-0087 Adv Clearclick 169x248_1 november beschikbaar.indd 1

18

OKTOBER 2013 • VOL 1 • NR 1

Postbus 581, 2003 PC Haarlem tel. 0800-9999000 [email protected] www.msd.nl, www.univadis.nl. INFC-1033773-0087

09-10-13 09:51

Hiv-zorg als rolmodel

Agenda

Hiv in historie Dr. Marc van der Valk (internistinfectioloog, AMC) toonde een historisch perspectief van de behandeling van hiv in de afgelopen 30 jaar. Drie decennia hiv kan worden ingedeeld in vier fasen. Als eerste het pre-HAART-tijdperk waarin de langetermijnprognose slecht was omdat de infectie moeilijk tot niet onder controle kon worden gebracht. Daarna volgde het vroege HAART-tijdperk; de langetermijnprognose verbeterde als gevolg van effectievere behandeling. Er kwam iets meer aandacht voor de toxiciteit van de behandeling, maar niet enorm veel aangezien de effectiviteit nog steeds voorop stond. In het late HAART-tijdperk ligt de focus steeds meer op de verdraagbaarheid van de medicatie en de langetermijnuitkomsten.

Veranderend perspectief De levensverwachting van de hiv-patiënt stijgt. Hierdoor zien we steeds meer oudere patiënten met hiv. Ook is er een verschuiving zichtbaar in de oorzaken van overlijden. Zo is het percentage patiënten dat overlijdt als gevolg van non-aids defining malignancies toegenomen van 8 naar 20% in de afgelopen 12 jaar en het aantal levergerelateerde doodsoorzaken afgenomen. Er is dus al een hoop winst geboekt. Maar hoe goed doen we het nu eigenlijk in Nederland? Verbeteringen zijn volgens Van der Valk de concentratie van zorg in 26 hiv-behandelcentra voor volwassenen en vier voor kinderen, en het opstellen van richtlijnen voor hiv-behandelaren. Daarnaast worden er onderzoeken gedaan naar de therapietrouw door middel van het meten van het effect van de behandeling op de viral load. De kwaliteit van zorg wordt sterk bepaald door centralisatie van de hiv-zorg in de 26 centra waar professionals van de laatste stand van de wetenschap op de hoogte zijn en werken volgens de richtlijnen en hun nascholing op orde hebben. Qua therapietrouw valt er nog veel winst te behalen, aldus Van der Valk. De focus van de hiv-behandeling verandert en de complexiteit van de zorg neemt toe. Nierproblematiek en maligniteiten worden steeds vaker gezien, de populatie hivpatiën­ten wordt ouder en de behandelaar krijgt steeds meer te maken met geneesmiddeleninteracties.

Hiv-behandelcentrum De boodschap van Peter van der Meer, lid van de Raad van Bestuur

Congressen en symposia 29 oktober - 1 november 2013 8th International Conference on Legionella 2013 Melbourne, Australie www.legionella2013.com

5 november 2013 ‘Behandeling van HIV: Puur emotie?’ Nijmegen, Nederland www.virology-education.nl/event/upcoming

19 november 2013 7th Netherlands Conference on HIV Pathogenesis, Prevention and Treatment (NCHIV) Amsterdam, Nederland http://www.nchiv.org Dagvoorzitter Inge Diepman in gesprek met prof. dr. Charles Boucher

van het OLVG, was dat de hiv-zorg nog teveel versnipperd is. Er is volgens hem nog meer concentratie van zorg nodig en hij pleit daarom voor minder hiv-behandelcentra in Nederland dan er nu zijn. Het OLVG is een van de hiv-behandelcentra die Nederland rijk is. De hiv-

teit van zorg vanuit het perspectief van de hiv-patiënt maar nauwelijks informatie vanuit wetenschappelijke studies. Engelhard laat alle hiv-behandelcentra in Nederland twee vragenlijsten invullen; Vragenlijst Karakteristieken behandelcentrum en Assessment of Chronic

De focus van de hiv-behandeling verandert en de complexiteit van de zorg neemt toe patiënt ontvangt er laagdrempelige, multidisciplinaire zorg van een team van specialisten met verstand van hiv-zorg in een stad met een grote populatie hiv-geïnfecteerden.

HKZ-accreditatie Prof. dr. Kees Brinkman is als internist-infectioloog verbonden aan het OLVG. Hij is een voorstander van het uitbreiden van het aantal hiv-behandelcentra. De centralisatie van zorg heeft volgens hem juist tot gevolg dat de overige ziekenhuizen die geen hiv-zorg leveren, niet meer aan hiv denken. De zorg die wordt geleverd door de aangewezen hiv-behandelcentra moet van hoog niveau zijn. Maar wat is goede zorg? De stichting Harmonisatie Kwaliteitsbeoordeling in de Zorgsector (HKZ) ondersteunt de hiv-behandelcentra bij het leveren van kwaliteitszorg door het opstellen van kwaliteitsnormen, en biedt hulp bij de implementatie en toetsing van deze normen.

Onderzoek De vraag wat goede zorg is en waardoor deze wordt beïnvloed, staat ook centraal in het onderzoek van promovenda Esther Engelhard. Er is veel informatie over de kwali-

Illness Care (ACIC). Patiënten­ karakteristieken zijn afkomstig van de SHM-database. De studie loopt nog, maar de eerste bevindingen wijzen uit dat de grootte van een behandelcentrum niet bepalend is voor de kwaliteit van zorg. Ook onderzoekt Engelhard welke aspecten van zorg hiv-patiënten belangrijk vinden. Inmiddels zijn 99 patiënten geïncludeerd; in februari 2014 stopt de inclusie en hoopt zij 600 deelnemers te hebben.

Implicaties Wat zijn nu de implicaties voor de volksgezondheid van de hoge standaard van hiv-zorg? Hierover ging de presentatie van prof. dr. Frank de Wolf van het Imperial College Londen. Hij ging vooral in op het effect van behandeling op de viral load, het ontwikkelen van aids, overlijden en nieuwe infecties. Hij stelde dat het zogenoemde ‘Test and treat’ het meest effectief is om het aantal hiv-infecties te verminderen. Daarnaast kan pre-exposure profylaxe – met name gericht op de hoogrisicogroep – bijdragen aan een reductie van het aantal nieuwe infecties. Mw. drs. A. van Aken, wetenschapsjournalist

19-22 november 2013 8th World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases (WSPID) Kaapstad, Zuid-Afrika www2.kenes.com/wspid

20-22 november 2013 ESCMID Conference on Escherichia coli: An Old Friend with New Tidings 2013 (ESCMID 2013) Barcelona, Spanje www.escmid.org

26 november 2013 7th Netherlands Conference on HIV Pathogenesis, Prevention and Treatment (NCHIV) Amsterdam, Nederland www.nchiv.org

29-30 november 2013 EASL Monothematic Conference: Translational Research in Chronic Viral Hepatitis – Bridging Basic Science and Clinical Research (EASL 2013) Lyon, Frankrijk http://events.easl.eu

6 december 2013 4e Nederlandse Infectieziektendag Zeist, Nederland www.virology-education.nl/event/upcoming

7-11 december 2013 17th International Conference on AIDS and Sexually Transmitted Infections in Africa 2013 (ICASA 2013) Kaapstad, Afrika www.icasa2013southafrica.org

3-6 maart 2014 21st Conference On Retroviruses And Opportunistic Infections 2014 (CROI 2014) Boston, Verenigde Staten www.croi2014.org

26-28 maart 2014 11th European Meeting On HIV & Hepatitis -Treatment Strategies & Antiviral Drug Resistance 2014 Barcelona, Spanje www.virology-education.com

2-5 april 2014 16th International Congress On Infectious Diseases 2014 (ICID 2013) Kaapstad, Afrika www.isid.org/icid

19

i nt er nat i onal

STRIBILD: KRACHTIGE 1-3 PRESTATIES BIJ HIV Het eerste Single Tablet Regimen met een Integraseremmer Effectiviteit, tolerabiliteit en gebruiksgemak van een integraseremmer gecombineerd met de Truvada backbone in één pil1-7

STRIBILD is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen of die zijn geïnfecteerd met HIV-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen een van de drie antiretrovirale middelen in STRIBILD3

HIV1/NL/13-09/PM/1210

Gilead Sciences Netherlands B.V. Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam www.gilead.com Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.