Vstup látek do organismu Toxikologie
Ing. Lucie Kochánková, Ph.D.
Působení jedů 2 podmínky • musí dojít ke kontaktu • musí být v těle aktivní
KONTAKT - látka účinkuje přímo nebo po přeměně (biotransformaci) nebo se uloží nebo se vyloučí ÚČINEK = biologická změna, která je projevem interakce látky s organismem • nespecifický - vliv obecného chemického působení (př. žíravina, narkotikum) • specifický - specifický zásah do biochemického děje (obvykle spojen se specifickým enzymatickým aparátem)
Osud látek v organismu Toxikokinetika - pohyb škodlivin v organismu (vstup, transport, distribuce a vylučování) a přeměny v organismu (biotransformace) – sleduje látku
Toxikodynamika - mechanismy a projevy působení (účinky na buňky, tkáně a organismus) – sleduje odezvu
Toxikokinetika Bariéry: kůže, hematoencefalická bariéra, placentární bariéra, buněčná membrána Vstup: vdechnutí (inhalační), prostup kůží (transdermální), požití (gastrointestinální) lze zahrnout i vstupy injekční Distribuce: z krve k cílovým orgánům Biotransformace: proces chemické přeměny látek v organismu Vylučování
Bariéry vstupu kůže - plocha u člověka asi 1,5- 2 m2, hmotnost bez tuku až 3,5 kg, s tukem až 20 kg, z několika vrstev • pokožka (epidermis) - vrchní vrstva, různě tlustá, staří lidé a děti tenčí, 5 vrstev, nejsvrchnější rohovatí (buňky se průběžně plní keratinem) a chrání • škára (dermis) - pod pokožkou - vazivová vrstva, která určuje pružnost, mechanickou odolnost a pevnost, různě silná (oční víčka nejtenčí, paty a dlaně silná), ústí cévy, nervy, žlázy (potní, mazové), vlasové míšky, lymfatické cévy a buňky imunitního systému • podkoží (hypodermis) - vazivo a tuk - chrání už orgány před mechanickými a teplotními vlivy
Kůže
http://leccos.com/index.php/clanky/kuze
Bariéry vstupu hematoencefalická bariéra • chrání mozek, lipidoproteinová bariéra mezi krví a mozkem, odděluje vnitřní prostředí buněk mozkového parenchymu od krve, neurony (v lidském mozku asi 1011 neuronů, každý 7000 synaptických spojení) a glie (více než neuronů 10-50×, spojovací tkáň) • nepropustná pro hydrofilní látky, pro vstup potřebných živin speciální transportní mechanismy, u novorozenců prostupnost vyšší
Bariéry vstupu placentární bariéra • bariéra mezi krevním oběhem matky a krevním oběhem plodu, krev se nemísí, chrání plod před účinky látek užívaných matkou, ale její propustnost větší než u hematoencefalické bariéry • př. pronikají protilátky, léky, i viry (HIV, zarděnky), metadon ½ koncentrace z matky (rozkládá se v játrech), ethanol 1:1, ale v plodu působí víc, protože se rozkládá pomalu, FAS u 30 % dětí alkoholiček, jinak přirozeně 1 ze 750 novorozeňat tj. 0,13 %
Bariéry vstupu buněčná membrána vrstva bílkovin (polární), fosfolipidová dvouvrstva (nepolární), vrstva bílkovin (polární), prostou difúzí ve směru rozdílu koncentrací pasivně, procházejí látky lipofilní do Mr 500 a molekuly s malou hmotností O2, CO2, i voda, proti směru aktivně se spotřebou energie, i většina toxických látek (př. diethylether, benzen, DDT, barbituráty)
http://psych.lf1.cuni.cz
Vstup - inhalační dýchací soustavou – nosní dutina, hrtan, průdušnice, průdušky, průdušinky, plicní sklípky (300 až 400 milionů alveol) – průměrná plocha asi 140 m2 – místo hlavní výměny plynů mezi krví a okolím často nevědomky (plyny bez zápachu) • projev místní (látky dráždivé) nebo celkový, kdy látka přejde z plic do krevního oběhu - čas projevu v sekundách, neprochází játry, působí přímo
• pevné malé částice (<1mm) se dostanou až do plicních sklípků, odkud buď vydechnuty, nebo pohlceny tzv. prachovými buňkami (fagocytovány) • resorpce v plicích výborná: př. rtuť kovová v trávicím traktu se prakticky nevstřebá, v plicích páry rtuti se vstřebají až z 50 %
Vstup - inhalační dávka - z koncentrace ve vzdušině, času inhalace a vdechnutého objemu, který závisí na frekvenci dýchání (v klidu 5-8 l (614×/min.), při max. zátěži až 220 litrů (až 60×/min.)
D = f (V × c × t) účinek n=0 n=1 n>1
U = f (V × c × tn) pro látky vázané slabě, účinek odezní po ukončení expozice, snadno se uvolní vydechováním př. inhalační anestetika - rajský plyn látky se naváží na receptor (cíl) nevratně, rozhoduje celková dávka, U=f(D), př. fosgen vazba na receptor nevratná a účinky nevratné, čas důležitější, př. karcinogeny
Vstup - transdermální kůží – často při nehodě
neporušenou je obtížný, propouští lépe lipofilní látky a i ty pomalu, hydrofilní mohou pronikat pouze potními a mazovými žlázami a vývody vlasových folikulů, které zabírají jen 0,1 až 1 % povrchu kůže př. u léčiv, která účinkují v malých dávkách (nikotinové náplasti)
Vstup - transdermální porušená pokožka propouští neomezeně, až jako intravenózní vstup přímo do krve injekční vstup - pro látky, které by se rozkládaly nebo špatně vstřebávaly: • do žíly (intravenózní) – nejrychlejší × nejrizikovější, • do svalu (intramuskulární) – př. léky proti bolesti,
• pod kůži (subkutánní) – pomalé – př. antibiotika, inzulín • do dutiny břišní (intraperitoneální) implantace - tuhé sterilní přípravky pod kůži či do tkáně chirurgickým zákrokem (př. pohlavní hormony - antikoncepce)
Vstup - gastrointestinální • orgánem trávicí soustava • trávicí trubice od ústní dutiny po konečník, součástí soustavy i 2 žlázy: játra a slinivka břišní
http://vladahadrava.xf.cz/fiziologie.html
Vstup - gastrointestinální orální – ústy - krátká doba zdržení, vstřebaná látka jde přímo do krve,
bez působení jater (př. lék nitroglycerin pod jazyk – v minutách, nikotin)
v žaludku a dál - velký povrch a rozdíly v pH v jednotlivých částech • v žaludku pH 1-2 potlačena disociace slabých kyselin, jsou lipofilnější • v tenkém střevu pH 6-7,5 kyseliny ionizovány, slabé zásady ne (aminy) • vstřebané látky jdou do jater, kde zpracovány až z 90 %, proto je rozdíl v účincích látek jdoucích přímo do krve a látek jdoucích přes játra • doba nástupu účinků je 20-30 minut, ovlivňuje přítomnost potravy • celkově se lipofilní látky vstřebávají velmi dobře, nástup účinku okolo 30 minut • ionizované špatně, látky v prostředí těla nerozpustné projdou, nevstřebají se a vyloučí se,
• rektální – konečníkem - pro léky, nástup účinků velmi rychlý, opět přímo do krve, bez jater
Distribuce - látka vstřebána do krve a distribuuje se k cílovým orgánům 1. prokrvení orgánu - nejvíce mozek, játra, ledviny, srdce, plíce, nejméně tuková tkáň; 2. relativní molekulová hmotnost látky (menší lépe); 3. rozpustnost látky - lipofilní se hromadí v tukových tkáních, podle rozdělovacích (distribučních) koeficientů, což je poměr rovnovážných koncentrací látky v obou médiích (plazma a bílkoviny, krev a tuk atp.) – Kow= coil/cwater 4. chemická struktura látky - afinita vůči některým tkáním př. jodidy vychytávány štítnou žlázou, vápník kostmi 5. vazba látky na bílkoviny krevní plazmy - vodíkovými, iontovými i polárními vazbami - velký komplex nemůže pronikat kapilární stěnou, proto prochází jen volná molekula látky
Distribuce distribuční objem - schopnost látky distribuovat se v těle popisuje experimentální veličina
Vd = Div / c0 Div... dávka podaná intravenózně (mg), c0... koncentrace v plazmě (mg/l) = objem, ve kterém by bylo potřeba látku rozpustit, aby výsledná koncentrace byla rovna počáteční koncentraci v krevní plazmě • ukládá-li se látka v orgánech, pak je její distribuční objem větší než objem krve velikost závisí na charakteru látky, • lipofilní látky mají velký distribuční objem, • disociované, hydrofilní mají malý distribuční objem
