INDICATIES ALLOGENE HEMATOPOïETISCHE STAMCELTRANSPLANTATIE BIJ VOLWASSENEN Versie 23 juni 2013 Namens de Website Commissie: Ellen Meijer, Cynthia Huisman, Peter von dem Borne en Sabina Kersting
Algemene Inleiding De indicatiestelling voor allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT) is in de loop van de tijd onderhevig aan veranderingen en nieuwe mogelijkheden op het gebied van de transplantatiegeneeskunde, alsook aan ontwikkelingen met betrekking tot de (immuno-) chemotherapeutische behandelmogelijkheden van hematologische aandoeningen. Bij het bepalen van de indicatiestelling voor een individuele patiënt wordt enerzijds het recidief risico van de ziekte meegewogen en anderzijds het risicoprofiel aangaande transplantatie gerelateerde sterfte (NRM). De kans op transplantatiegerelateerde mortaliteit kan geschat worden middels de EBMT score1;2 en/of de HCTCI3 (zie bijlage, Tabel 1 t/m 4, Figuur 1).
AML Inleiding In Nederland wordt het recidief risico doorgaans bepaald aan de hand van het algoritme zoals beschreven in de HOVON studies (zie onder) en gebaseerd op analyses in patiëntcohorten uit de HOVON 4, 4A, 29 en 42 studies. Diverse studies hebben uitgewezen dat het recidief risico mede bepaald wordt door het type consolidatiebehandeling en na een allogene SCT met 50% gereduceerd wordt vergeleken met een consolidatiebehandeling bestaande uit chemotherapie of een autologe HSCT2;4 (zie onder). Zie Tabel 5 in Bijlage voor de risicoclassificatie en bijbehorende het relapse risico.
Indicatiestelling Patiënten in eerste complete remissie: Laag (good) risico
geen indicatie
Intermediair risico
gezien het feit dat bij deze risicogroep de recidief kans na allogene SCT ten opzichte van chemotherapeutische consolidatie afneemt van 50-55% naar 20-25%, wordt slechts een algeheel voordeel van allogeen transplanteren verwacht bij een voorspelde NRM van < 25%. Mede daarom wordt geadviseerd slechts een allogene HSCT met een gematchte sibling of minimaal 8/8 MUD uit te voeren
Hoog (poor) risico
geen beperking wat betreft donor type (gematchte sibling, ≥ 7/8 MUD, CB, haplo-identieke donor)
Zeer hoog (very poor) risico
geen beperking wat betreft donor type (gematchte sibling, ≥ 7/8 MUD, CB, haplo-identieke donor)
Patiënten in tweede complete remissie: Geen beperking wat betreft donor type (gematchte sibling, ≥ 7/8 MUD, CB, haplo-identieke donor)
MDS Inleiding
1
Bij MDS patiënten wordt de indicatiestelling voor allogene HSCT bepaald door enerzijds het recidief risico en anderzijds het risicoprofiel aangaande NRM. Het risicoprofiel bij MDS kan geschat worden middels het international prognostic scoring system (IPSS, Tabel 6 in Bijlage)5, recent gereviseerd tot de revised IPSS (Tabel 6)6. Een belangrijke vraag bij MDS patiënten blijft of er voorafgaande aan de allogene HSCT cytoreductie dient plaats te vinden. Recent is de Nederlandse richtlijn betreffende de behandeling van het myelodysplastisch syndroom gepubliceerd7, waarin het volgende advies wordt gegeven met betrekking tot cytoreductie : - >10% beenmerg blasten remissie-inductie middels intensieve chemotherapie volgens HOVON-102 of HOVON-103 afhankelijk van de leeftijd - <10% blasten en/of (ongunstige) cytogenetische afwijkingen remissie-inductie middels intensieve chemotherapie indien gebruik gemaakt wordt van een niet-myeloablatieve conditionering gevolgd door allogene HSCT - het gebruik van hypomethylerende middelen voor een allogene HSCT is retrospectief of in enkele kleine fase-2 studies onderzocht. De data zijn nog te prematuur om hierop een gefundeerd advies te geven
Indicatiestelling Low/intermediate-1 risk volgens IPSS of zeer laag/laag/intermediair volgens IPSS-R
indicatie kan overwogen worden indien refractaire neutropenie en/of trombopenie en/of anemie en geen kandidaat voor andere therapeutische opties (bijvoorbeeld H89); bij voorkeur gematchte sibling of minimaal 8/8 gematchte MUD
Intermediate-2/poor-risk volgens IPSS of hoog/zeer hoog vlg IPSS-R
indicatie allogene HSCT geen beperking wat betreft donor type (gematchte sibling, ≥ 7/8 MUD, CB, haplo-identieke donor)
ALL Inleiding De risicostratificatie van ALL patiënten vindt in Nederland plaats zoals beschreven in de vigerende HOVON studies (HOVON 100, Tabel 7 in Bijlage). De waarde van MRD in deze risicostratificatie is hierin vooralsnog onderwerp van studie. Bij kinderen speelt MRD reeds een cruciale rol. Naar verwachting zal ook bij volwassenen MRD de belangrijkste onafhankelijke prognostische factor worden, in elk geval bij Philadelphia-chromosoom negatieve ALL patiënten8. Waar de indicatiestelling voor allogene HSCT bij ALL patiënten met een hoog risico onomstreden is, dient bij patiënten met een intermediair risico een zorgvuldige afweging gemaakt te worden. Dit komt met name door de verbeterde uitkomsten met intensivering van langdurig chemotherapie9. Tot nu toe gepubliceerde ‘donor versus no donor’ studies hebben een significant overlevingsvoordeel getoond voor intermediair-risico patiënten met een volledig gematchte sibling donor na myeloablatieve conditionering10-12.
Indicatiestelling Patiënten in eerste complete remissie: Standaard risico
indien volledig gematchte sibling.
Hoog risico
geen beperking wat betreft donor type (gematchte sibling, ≥ 7/8 MUD, CB, haplo-identieke donor)
Patiënten in tweede complete remissie: Geen beperking wat betreft donor type (gematchte sibling, ≥ 7/8 MUD, CB, haplo-identieke donor)
(V)SAA Inleiding
2
Bij patiënten met een (zeer) ernstige aplastische anemie ((V)SAA) kan een indicatie voor allogene HSCT bestaan. De risico’s (chronische GvHD, NRM) van allogene HSCT nemen toe met de leeftijd en deze behandeling dient dan ook zorgvuldig te worden afgewogen tegen de effectiviteit van immunotherapie met ATG en ciclosporine. Hoewel gerandomiseerde studies ontbreken, wordt een allogene BMT met een HLA-identieke sibling donor beschouwd als de standaardbehandeling voor jongere patiënten met een (zeer) ernstige aplastische anemie. Er zijn geen data die het gebruik van een onverwante donor in eerstelijn ondersteunen.
Indicatiestelling Zie Richtlijn diagnostiek en behandeling ernstige aplastische anemie van de NvvH
Primaire en secundaire myelofibrose Inleiding Het natuurlijk beloop van myelofibrose is zeer variabel. Zorgvuldig dient beoordeeld te worden of patiënten in aanmerking komen voor allogene HSCT en wat daarvoor het optimale moment is. Er zijn verschillende scoringssystemen ontwikkeld die kunnen helpen bij het bepalen van het optimale moment een allogene SCT te verrichten: de international prognostic scoring system (IPSS)13,geeft de prognose weer bij diagnose en de Dynamic international prognostic scoring system (DIPPS-plus)14 geeft gedurende de ziekte ontwikkeling de prognose weer (Tabel 8 in Bijlage). Er is (nog) onvoldoende wetenschappelijk bewijs of splenectomie vooraf aan transplantatie gunstig of ongunstig is en of er een voorkeur moet zijn voor non-myeloablatieve of myeloablatieve SCT bij jonge patiënten15-17. De Nederlandse Richtlijn primaire myelofibrose 2011 adviseert allogene SCT te overwegen bij patiënten met een intermediair-2 of hoog risico met een reduced-intensity conditionering18. Of gebruik van een JAK-2 remmer vooraf aan allogene SCT voordeel kan hebben zal de komende jaren duidelijk worden.
Indicatiestelling intermediair 2 volgens IPSS of DIPSS.
CML Inleiding Gezien de goede overleving van patiënten met CML in chronische fase met behandeling met tyrosine kinase remmers, is er geen rol voor allogene HSCT als eerstelijns behandeling19. Allogene HSCT blijft echter de enige curatieve optie voor patiënten met CML in geaccelereerde of blastenfase. Gezien de slechte resultaten van patiënten die getransplanteerd worden in geaccelereerde of blasten fase, zal getracht moeten worden met chemotherapie en/of 2e generatie tyrosine kinase remmers een 2e chronische fase te bereiken vooraf aan transplantatie20.
Indicatiestelling CML eerste chronische fase Indien falen op 2e en 3e generatie tyrosine kinase remmers CML acceleratie- of blastenfase: Geen beperking wat betreft donor type (matched sibling, ≥ 7/8 MUD, CB, haplo-identieke donor)
CLL Inleiding Allogene HSCT speelt bij CLL patiënten alleen een rol indien zij voldoen aan de door de EBMT opgestelde definitie van hoogrisico ziekte21. Deze worden ook opgenomen in de Nederlandse CLL Richtlijn22.
3
Indicatiestelling Hoog risico groepen Recidief < 1 jaar na fludarabine-bevattende chemotherapie Recidief < 2 jaar na fludarabine- en rituximab-bevattende chemotherapie Elke recidief met een 17p-deletie
Laaggradig lymfoom Inleiding Autologe HSCT heeft bij recidief folliculair lymfoom een verbetering van OS en PFS laten zien23. Als behandeling in de eerste lijn wordt autologe HSCT gebruikt als optie voor patiënten met intermediaire/hoge FLIPI gebruikt resulterend in een verbetering van de PFS. Er wordt hierbij echter geen overlevingsvoordeel beschreven24 Allogene HSCT is een potentieel curatieve behandeling voor folliculair lymfoom25. Er is een voorkeur voor niet-myeloablatieve conditionering aangezien deze gepaard gaat met een lagere NRM.
Indicatiestelling De aanbevelingen zijn de volgende: Ziekte status CR1 Chemosensitief recidief ≥ CR2 Chemorefractair
Allogene SCT Niet aanbevolen Klinische optie Klinische optie
Mantelcellymfoom Inleiding Standaard behandeling voor patiënten jonger dan 65 jaar met een niet indolent mantelcel lymfoom is intensieve chemotherapie gevolgd door een autologe SCT. Vrijwel alle patiënten zullen vroeg of laat een recidief krijgen. Er zijn gegevens dat een allogene SCT voor deze patiënt groep een meerwaarde kan hebben. Hieronder een overzicht van enkele relevante studies. Op grond van deze gegevens wordt gesteld dat een allogene SCT onder bepaalde voorwaarden een curatieve optie kan zijn voor deze patiëntgroep. Overzicht van studies N Conditionering PFS (%) OS (%) @ jr Studie 70 Flu/Mel, BEAM, 37 14 5 Cook Flu/Bu BBMT 201026 18 Flu/Cy/R, 82 86 3 Khouri Cis/Flu/ARA-C JCO 200327 33 Flu/TBI 60 64 2 Maris Blood 200428 14 Thio/Cy/Flu 33 45 3 Corradini Leukemia 200729
Indicatiestelling Indien wordt voldaan aan beide criteria: 1) recidief na autologe SCT en 2) 2e complete remissie of chemosensitief recidief
Agressieve B-cel lymfomen (DLBCL, getransformeerd laaggradig lymfoom) 4
Inleiding In Nederland is het tot op heden niet gemeengoed geweest allogene SCT te verrichten bij patiënten met een agressief B cel NHL. Er zijn beperkte aanwijzingen dat een allogene SCT voor een subgroep van deze patiënten meerwaarde kan hebben. Hieronder een overzicht van relevante studies. Op grond van deze beperkte gegevens wordt gesteld dat een allogene SCT onder bepaalde voorwaarden een curatieve optie kan zijn voor deze patiëntgroep. Overzicht van studies N Conditionering PFS (%) OS (%) @ jr Studie 32 Flu/TBI 35 45 3 Rezvani BJH 200830 48 Alem/Flu/Mel 48 47 4 Thomson JCO 200931 68 Divers; wel RIC 44 49 3 Sirvent BBMT 201032 101 Divers; 42 54 3 V Kampen overwegend JCO 2011 RIC (n=64) EBMT analyse33 27 Flu/Cy/TBI +/45 58 4 Warlick ATG BBMT 201134 44 Flu/Cy 27.5 (EFS) 42 2 Salit JCO 201235
Indicatiestelling DLBCL: indien wordt voldaan aan de volgende criteria: 1) recidief na autologe HSCT en 2) interval van autologe HSCT tot recidief > 1/2 jaar en 3) chemosensitieve ziekte Getransformeerd NHL: indien wordt voldaan aan de volgende criteria: 1) recidief na autologe HSCT en 2) chemosensitieve ziekte Een allogene SCT kan ook een eerstelijns optie zijn indien na eliminatie van de getransformeerde component nog laaggradige ziekte aanwezig is.
Hodgkin’s lymfoom Inleiding Hodgkin’s lymfoom is zeer gevoelig voor conventionele chemotherapie en autologe HSCT is de standaard behandeling bij recidief Hogkin’s lymfoom. Patiënten met recidief na autologe HSCT hebben een zeer slechte prognose. De toxiciteit van myeloablatieve allogene HSCT bij deze patiënten categorie is zeer hoog en daarom geen standaard behandeling. Vanwege de hoge kans op recidief bij nietmyeloablatieve conditionering is het noodzakelijk complete remissie of zeer goede partiële remissie te bereiken vooraf aan allogene HSCT36.
Indicatiestelling Indien wordt voldaan aan de volgende criteria: 1) recidief na autologe HSCT en 2) chemosensitieve ziekte
T cel lymfomen (angio-immunoblastisch T-cellymfoom, grootcellig anaplastisch T-cellymfoom, perifeer T-cellymfoom, enteropathiegeassocieerd T-cellymfoom, extranodaal NK/T-cellymfoom, nasal type, hepatosplenaal T-cellymfoom en overig) Inleiding
5
T-cel lymfomen zijn een heterogene groep ziektes waarbij de standaardbehandeling chemoimmunotherapie en autologe HSCT in eerste of 2e lijn bevat. Er zijn beperkte gegevens dat een allogene HSCT voor deze patiëntengroep meerwaarde kan hebben. Hieronder een overzicht van enkele relevante studies. Op grond van deze gegevens wordt gesteld dat een allogene SCT onder bepaalde voorwaarden een curatieve optie kan zijn voor deze patiëntgroep. Overzicht van studies N MA/RIC PFS (%) OS (%) @ jr Studie 52 60/40 33 (MA) 57 36 (MA) 14 (RIC) 3 Jacobsen (RIC) Annals 201137 17 0/100 53 59 3 Shustov BJH 201038 77 74/26 53 57 5 Le JCO 200839
Indicatiestelling Indien wordt voldaan aan beide criteria: 1) recidief na autologe HSCT en 2) chemosensitieve ziekte
Cutaan T-cellymfoom (mycosis fungoides en Sezary syndroom) Inleiding De standaard behandeling van cutane T-cellymfomen wordt verricht door de dermatoloog, waarbij de levensverwachting bij ziekte in de eerste fase normaal is. Voor refractaire, agressieve of recidiverende vormen van cutaan T-cellymfoom kan intensieve chemotherapie gegeven worden waarbij slechts kortdurend goed resultaat wordt gezien, Er zijn (weliswaar beperkte) gegevens dat een allogene HSCT voor deze patiëntengroep meerwaarde kan hebben. Hieronder de uitkomst van de meest relevante studie. Op grond van deze studie wordt gesteld dat een allogene SCT onder bepaalde voorwaarden een curatieve optie kan zijn voor een selecte groep patiënten. Studie Duarte JCO 201040
N 60
MA/RIC 27/73
PFS (%) 34
OS (%) 54
@ jr 3
Indicatiestelling Recidief of refractaire ziekte bij jongere patiënten
Multipel myeloom Inleiding Myeloablatieve allogene HSCT lijkt curatief in klein deel van patiënten (plateau na 7 jaar in tegenstelling tot met autologe SCT behandelde patiënten), echter NRM is zeer hoog (30-50%)41. Niet-myeloablatieve allogene HSCT geeft lagere NRM, echter grote retrospectieve EBMT en CIBMTR studies (cohorten tot en met 2005) laten geen verschil zien in OS in vergelijking met myeloablatieve allogene SCT42. De meeste prospectieve studies die autologe HSCT vergelijken met autologe gevolgd door allogene HSCT laten geen overtuigend OS verschil zien43. Daarbij speelt ook nog het volgende: de rol van allogene transplantatie moet worden herbeoordeeld nu myeloom patiënten behandeld worden in het tijdperk van de “novel agents”.
Indicatiestelling Recidief myeloom, bij voorkeur binnen studieverband44. Plasmacelleukemie in eerste lijn. Binnen Hovon 95 wordt hoog risico myeloom in eerste lijn onderzocht.
6
Overige niet-maligne indicaties Inleiding Dit betreft een heterogene groep patiënten, bij wie een eventuele indicatie tot allogene stamceltransplantatie veelal op kinderleeftijd wordt gesteld. Een klein deel van deze patiënten ontwikkelt echter pas als zij volwassen zijn, een transplantatie-indicatie. Deze afweging wordt uiterst individueel gemaakt en laat zich vooralsnog dan ook niet omschrijven in exacte criteria.
Indicatiestelling Metabool Allogene HSCT is een effectieve therapie voor een geselecteerde groep kinderen met metabole ziektes, zoals lysosomale stapelingsziektes en peroxisomale ziektes. In uitzonderlijke situaties worden deze patiënten pas op volwassen leeftijd voorgedragen voor allogene HSCT. Op volwassen leeftijd zullen de indicaties met name leukodystrophieën betreffen: metachromatische leukodystrophie, X-gebonden adrenoleukodystrophie en eventueel globoid-leukodytrophie. Op individuele basis kan de afweging tot allogene HSCT gemaakt worden, eventuele (co-)morbiditeit in acht nemende. Belangrijk bij indicatiestelling is dat patiënten beperkt symptomatisch dienen te zijn. Bij deze indicatiestelling kan het beste een centrum met expertise betrokken worden, dat ook advies kan uitbrengen over het verdere transplantatieproces. Het ESH/EBMT Handbook 2012 heeft een standaardconditionering voor deze zeldzame aandoeningen geformuleerd. Immuundeficiënties Allogene HSCT is een effectieve behandeling voor (monogenische)-immuundeficiënties. Aanvankelijk werden alleen patiënten met SCID getransplanteerd. Omdat procedures veiliger werden is er de laatste decade een trend ontstaan om ook mildere fenotypen van immuundeficiënties te transplanteren (zoals CID, WAS, X-GCD). Ook worden patiënten met CVID met auto-immuunfenomenen steeds vaker getransplanteerd, omdat de prognose voor deze patiënten op middellange termijn matig tot slecht is (50% overleving op leeftijd van 30 jaar). Hemophagocytaire lymphohistiocytose (HLH) is een aparte groep binnen die immuundeficiënties (deficiëntie in de granule-afhankelijke cytotoxie). Deze ziekte dient eerst (partieel) in remissie te zijn alvorens te starten met conditionering. Op individuele basis kan de afweging tot allogene HSCT gemaakt worden, eventuele (co-)morbiditeit in acht nemende. Belangrijk bij indicatiestelling is dat patiënten beperkt symptomatisch dienen te zijn. Bij deze indicatiestelling kan het beste een centrum met expertise betrokken worden, dat ook advies kan uitbrengen over het verdere transplantatieproces. Hiervoor worden EBMT richtlijnen gevolgd. Hemoglobinopathieën Hoewel aanzienlijke vooruitgang is geboekt in de behandeling van sikkelcelziekte en thalassemie major op het vlak van transfusie, ijzerchelatie en ondersteunende therapie, ontwikkelen veel patiënten toch ernstige klachten en is hun levensduur nog steeds aanzienlijk verkort. Allogene HSCT kan niet alleen symptoomverlichting brengen en de behoefte aan levenslange behandeling doorbreken, het is ook de enige potentieel curatieve behandeling voor deze aandoeningen. Omdat hemoglobinopathieën niet direct levensbedreigend zijn en allogene HSCT de nodige risico’s met zich meebrengt, is een allogene HSCT geen standaardbehandeling voor deze patiënten.
7
Bijlage Tabel 1: EBMT risk score1 score Age of patient
< 20y 20-40y > 40y HLA- id sibling Other Other Female donor for male recipient Early Intermediate Late < 12 months > 12 months
Histocompatibility Donor recipient gender combination Disease stage* Time interval from diagnosis to SCT**
0 1 2 0 1 0 1 0 1 2 0 1 Total score:
* Disease stage is classified for each main disease category, as follows. Early disease stage (0) includes: acute leukemia transplanted in 1st complete remission, myelodysplastic syndrome transplanted either untreated or in 1st complete remission, chronic myeloid leukemia in 1st chronic phase, non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma transplanted untreated or in 1st complete remission. Intermediate disease stage (1) includes: acute leukemia in 2nd complete remission, chronic myeloid leukemia in all other stages than chronic phase or blast crisis, myelodysplastic syndrome in 2nd complete remission or in partial remission, non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma in 2nd complete remission, in partial remission or stable disease. Late stage disease (2) includes: acute leukemia in all other disease stages, chronic myeloid leukemia in blast crisis, myelodysplastic syndromes in all other disease stages and multiple myeloma and lymphoma in all other disease stages than those defined as early or intermediate. Stage is not applicable for patients with aplastic anemia. ** Not applicable in CR1. Tabel 2: NRM risk according to the EBMT risk score2 MAC Risk score NRM risk % (95%CI) 0 5 (4-8) 1 12 (10-13) 2 19 (18-21) 3 27 (24-29) 4 34 (28-40)
RIC NRM risk % (95%CI) 12 (7-19) 14 (12-16) 24 (21-26) 25 (19-32)
1.0
Cumulative Incidence of NRM in AML CR1 (n=8658) after myeloablative alloHSCT: EBMT-ALWP results from transplants performed in 2000-2010.
Cumulative Incidence of NRM in AML CR1 (n=3226) after RIC alloHSCT: EBMT-ALWP results from transplants performed in 2000-2010.
3 year NRM 0.8
: 5% (4‐8%) : 12% (10‐13%) : 19% (18‐21%) : 27% (24‐29%) : 34% (28‐40%)
1 (n=164) 2 (n=1413) 3 (n=1410) 4‐5 (n=239)
: 12% (7‐19%) : 14% (12‐16%) : 24% (21‐26%) : 25% (19‐32%)
0.0
0.0
0.2
0.2
0.4
0.4
0.6
0.6
0.8
3 year NRM 0 (n=598) 1 (n=2378) 2 (n=3482) 3 (n=1900) 4‐5 (n=300)
1.0
Figuur 1: Cumulatieve incidentie van nonrelapse mortality bij patienten met AML in eerste CR. Bovenste panel: Patiënten die myeloablatieve conditionering ontvingen. Onderste panel: Patiënten die reduced intensity conditionering ontvingen2
0
1
2
3
years after transplantation
4
5
0
1
2
3
4
5
years after transplantation
8
Tabel 3: HCT-CI index3 AlloSCT non-relapse mortality risk score; Seattle HCT-Comorbidity Index Comorbidity Definitions of comorbidities included in the new HCT-CI HCT-CI weighted scores Arrhythmia Atrial fibrillation or flutter, sick sinus syndrome, or 1 ventricular arrhythmias Cardiac Coronary artery disease a, congestive heart failure, 1 myocardial infarction, or EF ≤ 50% Inflammatory bowel Crohn disease or ulcerative colitis 1 disease Diabetes Requiring treatment with insulin or oral 1 hypoglycemics but not diet alone Cerebrovascular Transient ischemic attack or cerebrovascular 1 disease accident Psychiatric Depression or anxiety requiring psychiatric consult 1 disturbance or treatment Hepatic, mild Chronic hepatitis, bilirubin > ULN to 1.5 x ULN, or 1 AST/ALT > ULN to 2.5 x ULN Obesity Patients with a body mass index > 35 kg/m2 1 Infection Requiring continuation of antimicrobial treatment 1 after day 0 Rheumatologic SLE, RA, polymyositis, mixed CTD, or polymyalgia 2 rheumatica Peptic ulcer Requiring treatment 2 Moderate/severe Serum creatinine > 177 µmol/L, on dialysis, or prior 2 renal renal transplantation Moderate pulmonary DLco and/or FEV1 66%-80% or dyspnea on slight 2 activity Prior solid tumor Treated at any time point in the patient's past 3 history, excluding nonmelanoma skin cancer Heart valve disease Except mitral valve prolapse 3 Severe pulmonary DLco and/or FEV1 ≤ 65% or dyspnea at rest or 3 requiring oxygen Moderate/severe Liver cirrhosis, bilirubin > 1.5 x ULN, or AST/ALT > 3 hepatic 2.5 x ULN Total score:
Score
Tabel 4. Non-relapse Mortality at 2 (*3) Years According to Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index Study NRM (%) by HCT-CI ≥3 0 1-2 Sorror et al3 Training set (n=708) 9 14-27 41-43 Validation set (n=346) 14 19-22 40-41 45 Sorror et al (FHCRC 7 19-21 27-37 n=177, MDACC n=67) Sorror et al46 (CIBMTR n=8115)*
24
28
35
Note. The studies included both recipients of matched sibling or matched unrelated donor grafts following either myeloablative or non-myeloablative conditioning
9
Tabel 5: AML classificatie en bijbehorende uitkomst
AML relapse risk Risk Good
Definition t(8;21) or AML1-ETO, WBC20 inv16/t(16;16) or CBFB-MYH11 MI-, CEBPA+ MI-, FLT3ITD-/NMP1+, CRe t(8;21) or AML1-ETO, WBC>20 CN –X –Y, WBC100, CRe CN –X –Y, WBC100, not CRe CN –X –Y, WBC>100 CA, non CBF, MI-, no abn3q26, EVI1Non CBF, MI+ Non CBF, abn3q26 Non CBF, EVI1+
GR1 GR2 GR3 GR4 IR1 IR2 PR1 PR2 PR3 VPR1 VPR2 VPR3
Intermediate Poor
Very Poor
Risk of relapse following consolidation approach according to AML risk group2;4 AML risk group
Risk of relapse following consolidation approach Chemotherapy or ASCT (%) alloSCT (%) 35-40 15-20 50-55 20-25 70-80 30-40 >90 40-50
Good Intermediate Poor Very poor
Tabel 6: MDS risicostratificatie
IPSS Score 0
0,5
1,0
1,5
2,0
BM blasten (%)
<5
5-10
----
11-20
21-30
Karyotype
Goed
Intermediair
Slecht
Cytopenieën*
0/1
2/3
* Cytopenie gedefinieerd als: Hb <6,2 mmol/l; trombocyten <100 x 109/l en ANC < 1,8 x 109/l [NB: aanvankelijk is in het oorspronkelijke document sprake van ANC < 1,5 x 109/l; dit is later gereviseerd en is nu <1,8 x 109/l] Prognostische subgroepen wat betreft cytogenetische afwijkingen Goed
Normaal, -Y, del(5q), del(20q)
Intermediair
Andere afwijkingen
Slecht
Complex ( 3 afwijkingen) of chromosoom 7 afwijkingen Risico indeling van de IPSS
Risicogroepen (obv score)
Overleving in jaren (mediaan)
Mediane tijd tot evolutie richting AML bij 25% vd patiënten, in jaren
Laag risico (0)
5,7
9,4
Intermediair-1 (0,5-1,0)
3,5
3,3
Intermediair-2 (1,5-2,0)
1,2
1,1
10
Hoog risico (>2,0)
0,4
0,2
IPSS-R Score 0
0,5
1,0
1,5
2,0
3,0
4,0 Zeer slecht
Karyotype
Zeer goed
goed
intermediair
slecht
BM blasten (%)
≤2
>2-<5
5-10
>10
Hb (mmol/l)
> 6,2
5-6,2
Trombocyten (x109/l)
≥ 100
50-100
ANC (x109/l)
≥ 0,8
<0,8
<5,0
<50
Prognostische subgroepen wat betreft cytogenetische afwijkingen Zeer goed
−Y, del(11q)
Goed
Normaal, del(5q), del(12p), del(20q), dubbele afwijkingen waaronder del(5q)
Intermediair
del(7q), +8, +19, i(17q), elke andere enkele of dubbele onafhankelijke kloon
Slecht
−7, inv(3)/t(3q)/del(3q), dubbele afwijkingen waaronder −7/del(7q), complex: 3 afwijkingen
Zeer slecht
Complex: > 3 afwijkingen Risico indeling van de IPSS-R Mediane tijd tot evolutie richting AML bij 25% vd patiënten, in jaren
Risico groepen (obv score)
Overleving in jaren (mediaan)
Zeer laag (≤1.5)
8,8
NR
Laag (>1.5-3)
5,3
10,8
Intermediair (>3-4.5)
3,0
3,2
Hoog (>4.5-6)
1,6
1,4
Zeer hoog (>6)
0,8
0,73
Tabel 7: ALL hoogrisico
Hoogrisico subgroepen (volgens HOVON 100) Ongunstig karyotype (bv t(9 ;22), t(4 ;11), andere 11q23 afwijkingen, hypodiploϊdie) Complexe cytogenetische afwijkingen (5), behalve hyperdilpoϊdie Geen CR na prefase en eerste inductietherapie Hoog leukocytenaantal bij presentatie (B-ALL> 30 x 109/L, T-ALL > 100 x 109/L)
11
Tabel 8: Risicoscores Myelofibrose
Risicoscores myelofibrose IPSS DIPSS plus Risicoscore puntentotaal overleving (jaren) puntentotaal overleving (jaren) Laag 0 11, 0 15,4 Intermediair 1 1 7,9 1 6,5 Intermediair 2 2 4 2-3 2,9 Hoog 3-5 2,3 4-8 1,3 criteria IPSS: leeftijd >65 jaar, hemoglobine <6,2 mmol/l, leukocytenaantal >25 x 10^9/l, circulerende blasten ≥.1%, aanwezigheid constitutionele symptomen. criteria DIPSS-plus: criteria IPSS + trombocyten <100 x 10^9/l, transfusiebehoefte, slecht prognostische cytogenetica (complex≥3 afwijkingen of +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- of 11q23 rearrangement).
12
t s i L e c n e r e f e R
l l e c m e t s c i t e i o p o t a m e h c i e n e g o l l a r e t f a e m o c t u o r o f e r o c s k s i R . l a t e R d n a r B , M n r e t S , A l h o w t a r G . 1 . 6 2 7 4 5 1 7 4 : 5 1 1 ; 9 0 0 2 r e c n a C . s i s y l a n a e v i t c e p s o r t e r a : n o i t a t n a l p s n a r t
y t r a P g n i k r o W L M A t e N a i m e k u e L n a e p o r u E e h T . l a t e F R k n e l h c S , A l h o w t a r G , J J n e s s i l e n r o C . 2
k s i r d e t a r g e t n i n a : n o i s s i m e r n i L M A h t i w s t n e i t a p r o f T C S H c i e n e g o l l a n o t n e m e t a t s s u s n e s n o c . 0 9 5 9 7 5 : 9 ; 2 1 0 2 l o c n O n i l C v e R t a N . h c a o r p p a d e t p a d a
y t i d i b r o m o c c i f i c e p s T C H n o i t a t n a l p s n a r t l l e c c i t e i o p o t a m e H . l a t e R b r o t S , B M s i r a M , L M r o r r o S . 3
. 9 1 9 2 2 1 9 2 : 6 0 1 ; 5 0 0 2 d o o l B . T C H c i e n e g o l l a e r o f e b t n e m s s e s s a k s i r r o f l o o t w e n a : x e d n i
o n s u s r e v r o n o d K K A S / N O V O H a f o s t l u s e R . l a t e F L k c n o d r e V , J L W n e t t u P n a v , J J n e s s i l e n r o C . 4
e t u c a n o i s s i m e r t s r i f n i n o i t a t n a l p s n a r t l l e c m e t s g n i l b i s l a c i t n e d i A L H e v i t a l b a o l e y m f o s i s y l a n a r o n o d . 6 6 6 3 8 5 6 3 : 9 0 1 ; 7 0 0 2 d o o l B ? m o h w r o f s t i f e n e b : s t l u d a d e g a e l d d i m d n a g n u o y n i a i m e k u e l d i o l e y m n i s i s o n g o r P g n i t a u l a v E r o f m e t s y S g n i r o c S l a n o i t a n r e t n I . l a t e M M u a e B e L , C x o C , P g r e b n e e r G . 5 . 8 8 0 2 9 7 0 2 : 9 8 ; 7 9 9 1 d o o l B . s e m o r d n y S c i t s a l p s y d o l e y M
r o f m e t s y S g n i r o c S c i t s o n g o r P l a n o i t a n r e t n I d e s i v e R . l a t e J z n a h c S , H r e l h c e u T , L P g r e b n e e r G . 6 . 5 6 4 2 4 5 4 2 : 0 2 1 ; 2 1 0 2 d o o l B . s e m o r d n y S c i t s a l p s y d o l e y M
n e n j i l t h c i r : m o o r d n y s h c s i t s a l p s y d o l e y m t e H . l a t e P s n a m r e j i W d n a , G s l u H , A A t h c e r d s o o L e d n a v . 7 . 3 1 0 2 . e i g o l o t a m e H r o o v t f i r h c s d j i T s d n a l r e d e N . 3 1 0 2 e i p a r e h t r o o v
c i r e n e G : e p y T f e R
d n a a i m e k u e l c i t s a l b o h p m y l e t u c a h t i w s t n e i t a p t l u d A . l a t e T f f a R , M a b e n K , N t e g u b k  + G . 8
d n a n o i t a t n a l p s n a r t l l e c m e t s r o f s e t a d i d n a c e r a d n a s i s o n g o r p r o o p a y a l p s i d e r u l i a f r a l u c e l o m
. 6 7 8 1 8 6 8 1 : 0 2 1 ; 2 1 0 2 d o o l B . s e i p a r e h t d e t e g r a t
c i r t a i d e p a y b d e r i p s n i y p a r e h t o m e h c d e i f i s n e t n I . l a t e J G M S n e n e a D , B t l o H r e d n a v , W A d l e v e n j i R . 9
a i m e k u e l c i t s a l b o h p m y l e t u c a h t i w s t n e i t a p t l u d a n i n o i t a t n a l p s n a r t c i e n e g o l l a h t i w d e n i b m o c n e m i g e r
. 3 0 7 1 7 9 6 1 : 5 2 ; 1 1 0 2 a i m e k u e L . 0 4 f o e g a e h t o t p u
l l e c m e t s c i t e i o p o t a m e h c i e n e g o l l a f o s i s y l a n a n o i s i c e d A . l a t e H i k a m a k a S , S a t i r o M , S o k a K . 0 1
c i t s a l b o h p m y l e t u c a e v i t a g e n e m o s o m o r h c a i h p l e d a l i h P h t i w s t n e i t a p t l u d a n i n o i t a t n a l p s n a r t
. 5 6 2 9 5 2 : 5 2 ; 1 1 0 2 a i m e k u e L . r o n o d g n i l b i s d e h c t a m A L H n a e v a h o h w n o i s s i m e r t s r i f n i a i m e k u e l
c i t s a l b o h p m y l e t u c a k s i r d r a d n a t s h t i w s t l u d a n I . l a t e M H s u r a z a L , M S s d r a h c i R , H A e n o t s d l o G . 1 1
t s r i f n i n o i t a t n a l p s n a r t c i e n e g o l l a g n i l b i s d e h c t a m a m o r f d e v e i h c a s i t i f e n e b t s e t a e r g e h t , a i m e k u e l
l a n o i t n e v n o c n a h t e v i t c e f f e s s e l s i n o i t a t n a l p s n a r t s u o g o l o t u a n a d n a , n o i s s i m e r e t e l p m o c
l a i r T L L A l a n o i t a n r e t n I e h t f o s t l u s e r l a n i f : s t n e i t a p l l a n i y p a r e h t o m e h c e c n a n e t n i a m / n o i t a d i l o s n o c
. 3 3 8 1 7 2 8 1 : 1 1 1 ; 8 0 0 2 d o o l B . 3 9 9 2 E G O C E / I I X L L A K U C R M
︶
︵
︶
︵
13
m e t s s u o g o l o t u a s u s r e v c i e n e g o l l a e v i t a l b a o l e y M . l a t e G E G f e o h r e V , B t l o H r e d n a v , J J n e s s i l e n r o C . 2 1 a : n o i s s i m e r t s r i f n i a i m e k u e l c i t s a l b o h p m y l e t u c a h t i w s t n e i t a p t l u d a n i n o i t a t n a l p s n a r t l l e c . 2 8 3 1 5 7 3 1 : 3 1 1 ; 9 0 0 2 d o o l B . n o s i r a p m o c r o n o d o n s u s r e v r o n o d g n i l b i s e v i t c e p s o r p
s i s o r b i f o l e y m y r a m i r p r o f m e t s y s g n i r o c s c i t s o n g o r p w e N . l a t e A a r i e r e P , B z e i r p u D , F s e t n a v r e C . 3 1 . t n e m t a e r T d n a h c r a e s e R s i s o r b i f o l e y M r o f p u o r G g n i k r o W l a n o i t a n r e t n I e h t f o y d u t s a n o d e s a b . 1 0 9 2 5 9 8 2 : 3 1 1 ; 9 0 0 2 d o o l B
c i t s o n g o r P l a n o i t a n r e t n I c i m a n y D d e n i f e r a : s u l p S S P I D . l a t e R a y d i a V , D a z z a m a r a C , N t a g n a G . 4 1
, e p y t o y r a k m o r f n o i t a m r o f n i c i t s o n g o r p s e t a r o p r o c n i t a h t s i s o r b i f o l e y m y r a m i r p r o f m e t s y S g n i r o c S . 7 9 3 2 9 3 : 9 2 ; 1 1 0 2 . l o c n O . n i l C . J . s u t a t s n o i s u f s n a r t d n a , t n u o c t e l e t a l p . 4 0 5 3 4 9 4 3 : 7 1 1 ; 1 1 0 2 d o o l B . s i s o r b i f o l e y m t a e r t I w o H . A i r e f f e T . 5 1
r o o v t f i r h c s d j i T s d n a l r e d e N . e s o r b i f o l e y m j i b e i t a t n a l p s n a r t l e c m a t s e n e g o l l A . P e n r o B m e d n o v . 6 1 . 2 1 0 2 . e i g o l o t a m e H
c i r e n e G : e p y T f e R
. 2 1 0 2 . l a n r u o J r e c n a C d o o l B . s i s o r b i f o l e y m n i n o i t s e u q t n a l p s n a r t e h t e g a n a m o t w o H . K n e l l a B . 7 1 c i r e n e G : e p y T f e R
n a v g n i l e d n a h e b n e k e i t s o n g a i d n j i l t h c i R . l a t e R s r e k a m y a R d n a , D M n i v e L , P t s r o h k e o B e t . 8 1
r o o v t f i r h c s d j i T s d n a l r e d e N . e s o r b i f o l e y m e r i a m i r p n e a r e v a i m e a h t y c y l o p , e s o t y c o b m o r t e l ë i t n e s s e . 1 1 0 2 . e i g o l o t a m e H
c i r e n e G : e p y T f e R
. l a t e F E a m u h t s o P d n a , J J n e s s n a J , J G e l e p p o k n e s s O . 9 1
. 1 1 0 2
de behandeling van chronische myeloïde leukemie 2011
. e i g o l o t a m e H r o o v t f i r h c s d j i T s d n a l r e d e N . Gerectificeerde versie - Aanbevelingen voor
c i r e n e G : e p y T f e R
c i n o r h c r o f n o i t a t n a l p s n a r t f o s e d a c e d e e r h T . F J y e l r e p p A , M J n a m d l o G , M R o l d y z S , J u l v a P . 0 2
. 3 6 7 5 5 7 : 7 1 1 ; 1 1 0 2 d o o l B ? d e n r a e l e w e v a h t a h w : a i m e k u e l d i o l e y m
c i n o r h c n i n o i t a t n a l p s n a r t l l e c m e t s c i e n e g o l l a r o f s n o i t a c i d n I . l a t e E y b m i K , P i n i d a r r o C , P r e g e r D . 1 2
. 7 1 2 1 : 1 2 ; 6 0 0 2 a i m e k u e L . s u s n e s n o c t n a l p s n a r t T M B E e h t : a i m e k u e l c i t y c o h p m y l
c i n o r h c f o t n e m t a e r t d n a s i s o n g a i d r o f s e n i l e d i u g h c t u D . l a t e E M u a e l u m a h C , S l o b e t t i W , P A r e t a K . 2 2
. 9 2 4 2 2 4 : 9 6 ; 1 1 0 2 d e M J . h t e N . 1 1 0 2 a i m e a k u e l c i t y c o h p m y l
d n a l a v i v r u s e e r f n o i s s e r g o r p s e v o r p m i y p a r e h t e s o d h g i H . l a t e S y o l a v K , W n a i Q , C H n e t u o h c S . 3 2
P U C n a e p o r u E d e z i m o d n a r e h t m o r f s t l u s e r : a m o h p m y l s ' n i k g d o H n o n r a l u c i l l o f d e s p a l e r n i l a v i v r u s
. 7 2 9 3 8 1 9 3 : 1 2 ; 3 0 0 2 l o c n O n i l C J . l a i r t
r a l u c i l l o f n i n o i t a t n a l p s n a r t l l e c m e t s s u o g o l o t u A . M p m u r C , J a l l i v u r u K , H G t t a y u G , . r J , A e d , M K l A . 4 2
. 8 2 8 1 : 4 0 1 ; 2 1 0 2 . t s n I r e c n a C . l t a N J . s i s y l a n a a t e m d n a w e i v e r c i t a m e t s y s a : a m o h p m y l
14
. l o t a m e a H n i l C . s e R . t c a r P . t s e B . a m o h p m y l r a l u c i l l o f n i n o i t a t n a l p s n a r t l l e c m e t s c i e n e g o l l A . F I i r u o h K . 5 2 . 7 7 2 1 7 2 : 4 2 ; 1 1 0 2
l l e C m e t S c i e n e g o l l A y t i s n e t n I d e c u d e R g n i w o l l o f e m o c t u O . l a t e K d n a l k r i K , M G h t i m S , G k o o C . 6 2 a : L C M a m o h p m y l l l e c e l t n a m y r o t c a r f e r d n a d e s p a l e r r o f
︶
T C S o l l A C I R
︵
n o i t a t n a l p s n a r T
︶
︵
. t n a l p s n a r T w o r r a M d o o l B . l o i B . n o i t a t n a l p s n a r T w o r r a M d n a d o o l B r o f y t e i c o S h s i t i r B e h t f o y d u t s . 7 2 4 1 9 1 4 1 : 6 1 ; 0 1 0 2
r o f n o i t a t n a l p s n a r T l l e C m e t S c i e n e g o l l A e v i t a l b a n o N . l a t e M R a b i l a S , S M e e L , F I i r u o h K . 7 2 . 2 1 4 4 7 0 4 4 : 1 2 ; 3 0 0 2 l o c n O n i l C J . a m o h p m y L l l e C e l t n a M t n e r r u c e R / d e c n a v d A
r e t f a n o i t a t n a l p s n a r t l l e c c i t e i o p o t a m e h c i e n e g o l l A . l a t e E B r e r o t S , M B r e i a m d n a S , B M s i r a M . 8 2
d o o l B . a m o h p m y l l l e c e l t n a m y r o t c a r f e r d n a d e s p a l e r r o f n o i t a i d a r r i y d o b l a t o t y G 2 d n a e n i b a r a d u l f . 2 4 5 3 5 3 5 3 : 4 0 1 ; 4 0 0 2
y t i s n e t n i d e c u d e r g n i w o l l o f n o i t a t n a l p s n a r t l l e c m e t s c i e n e g o l l A . l a t e L a n i r a F , A o r e d o D , P i n i d a r r o C . 9 2 e r p : s a m o h p m y l d e s p a l e r n i s n o i s s i m e r r a l u c e l o m d n a l a c i n i l c e l b a r u d e c u d n i n a c g n i n o i t i d n o c
. 3 2 3 2 6 1 3 2 : 1 2 ; 7 0 0 2 a i m e k u e L . e m o c t u o e c n e u l f n i y l i v a e h e p y t o t s i h d n a s u t a t s e s a e s i d t n a l p s n a r t l l e c c i t e i o p o t a m e a h c i e n e g o l l a e v i t a l b a o l e y m n o N . l a t e T y e l o o G , L a d a h t t e s a r o N , R A i n a v z e R . 0 3
l a n r u o J h s i t i r B . e c n e i r e p x e e r t n e c i t l u m a : a m o h p m y l l l e c B e g r a l e s u f f i d d e s p a l e r r o f n o i t a t n a l p s n a r t . 3 0 4 5 9 3 : 3 4 1 ; 8 0 0 2 y g o l o t a m e a H f o
y t i s n e t n I d e c u d e R r e t f A l a v i v r u S m r e T g n o L e l b a r o v a F . l a t e A r o o l B , C E s i r r o M , J K n o s m o h T . 1 3
l o c n O n i l C J . a m o h p m y L s ' n i k g d o H n o N e v i s s e r g g A e s p a l e R e l p i t l u M r o f n o i t a t n a l p s n a r T c i e n e g o l l A . 2 3 4 6 2 4 : 7 2 ; 9 0 0 2
l a v i v r u S m r e T g n o L d e g n o l o r P d n a y t i l a t r o M e s p a l e r n o N w o L . l a t e M t e l l a h c i M , N n i d e h D , A t n e v r i S . 2 3 e s u f f i D y r o t c a r f e R r o d e s p a l e R r o f n o i t a t n a l p s n a r T l l e C m e t S c i e n e g o l l A y t i s n e t n I d e c u d e R r e t f a
e i p a r ® + h T e d t e e l l e o M e d e f f e r G e d e s i a º + n a r F ® + t ® + i c o S e h t f o t r o p e R : a m o h p m y L l l e C B e g r a L . 5 8 8 7 : 6 1 ; 0 1 0 2 t n a l p s n a r T w o r r a M d o o l B l o i B . ] t c a r t s b a [ e r i a l u l l e C
e g a v l a S s A n o i t a t n a l p s n a r T l l e C m e t S c i e n e g o l l A . l a t e C H n e t u o h c S , C s l a n a C , W J R n e p m a K n a v . 3 3
n a r e t f A g n i s p a l e R a m o h p m y L s ' n i k g d o H n o N l l e C B e g r a L e s u f f i D h t i W s t n e i t a P r o f y p a r e h T
w o r r a M d n a d o o l B r o f p u o r G n a e p o r u E e h t f o s i s y l a n A n A : n o i t a t n a l p s n a r T l l e C m e t S s u o g o l o t u A
. 8 4 3 1 2 4 3 1 : 9 2 ; 1 1 0 2 l o c n O n i l C J . y r t s i g e R n o i t a t n a l p s n a r T
s t f a r g o l l A d e t a l e R y b d e w o l l o F g n i n o i t i d n o C y t i s n e t n I d e c u d e R . l a t e Q o a C , M n y l b m o T , D E k c i l r a W
. 4 3
e v i s s e r g g A d n a t n e l o d n I n i l u f s s e c c u S t s o M s e m o c t u O m r e T g n o L : s e i c n a n g i l a M c i g o l o t a m e H n i
. 2 3 0 1 5 2 0 1 : 7 1 ; 1 1 0 2 t n a l p s n a r T w o r r a M d o o l B l o i B . ] t c a r t s b a [ s a m o h p m y L n i k g d o H n o N
h t i W d e n i b m o C b a m i x u t i R H C O P E d e t s u j d A e s o D . l a t e H W n o s l i W , H D r e l w o F , B R t i l a S . 5 3
l l e C m e t S c i t e i o p o t a m e H c i e n e g o l l A y t i s n e t n I d e c u d e R o t e g d i r B e v i t c e f f E n a s e d i v o r P e n i b a r a d u l F
. 6 3 8 0 3 8 : 0 3 ; 2 1 0 2 l o c n O n i l C J . s e i c n a n g i l a M d i o h p m y L h t i W s t n e i t a P n i n o i t a t n a l p s n a r T
15
y t i s n e t n i d e c u d e r r e t f a n o i t a t n a l p s n a r t l l e c m e t s c i e n e g o l l A . l a t e R z n a r r A , C s l a n a C , A a d e r u S . 6 3
O L L A R D H e h t f o s t l u s e R . a m o h p m y l s ' n i k g d o H y r o t c a r f e r r o d e s p a l e r h t i w s t n e i t a p n i g n i n o i t i d n o c a e s O a l u d e M e d e t n a l p s a r T / s a m o f n i L e d l o n a p s E o p u r G e h t y b l a i r t l a c i n i l c e v i t c e p s o r p a y d u t s w o r r a M d n a d o o l B r o f p u o r G n a e p o r u E e h t f o y t r a P g n i k r o W a m o h p m y L e h t d n a O M A T / L E G ︶
︵
. 7 1 3 0 1 3 : 7 9 ; 2 1 0 2 a c i g o l o t a m e a H . n o i t a t n a l p s n a r T
l l e c m e t s c i e n e g o l l a h t i w e c n e i r e p x e r e t n e c e l g n i s e g r a l A . l a t e T V o H d n a , T H m i K , D E n e s b o c a J . 7 3 s i s o c y m d e c n a v d a d n a a m o h p m y l n i k g d o H n o n l l e c T l a r e h p i r e p r o f n o i t a t n a l p s n a r t . 1 1 0 2 . y g o l o c n O f o s l a n n A . e m o r d n y s y r a z e S / s e d i o g n u f c i r e n e G : e p y T f e R
r e t f a n o i t a t n a l p s n a r t l l e c c i t e i o p o t a m e a h c i e n e g o l l A . l a t e M B r e i a m d n a S , A T y e l o o G , R A v o t s u h S . 8 3 . s a m o h p m y l l l e c r e l l i k l a r u t a n d n a l l e c T h t i w s t n e i t a p n i g n i n o i t i d n o c e v i t a l b a o l e y m n o n . 8 7 1 0 7 1 : 0 5 1 ; 0 1 0 2 . l o t a m e a H . J . r B
n i s a m o h p m y l l l e c T e v i s s e r g g a r o f t c e f f e a m o h p m y l s u s r e v t f a r G . l a t e A n y z u B , N d e i p l i M , S G e L . 9 3
. l o c n O . n i l C . J . e r i a l u l l e C e i p a r e h T e d t e e l l e o M e d e f f e r G e d e s i a c n a r F e t e i c o S e h t y b y d u t s a : s t l u d a . 1 7 2 2 4 6 2 2 : 6 2 ; 8 0 0 2
h t i w s t n e i t a p r o f n o i t a t n a l p s n a r t l l e c c i t e i o p o t a m e h c i e n e g o l l A . l a t e F a d i n O , C s l a n a C , F R e t r a u D . 0 4
y t r a P g n i k r o W a m o h p m y L e h t f o s i s y l a n a e v i t c e p s o r t e r a : e m o r d n y s y r a z e S d n a s e d i o g n u f s i s o c y m . 9 9 4 4 2 9 4 4 : 8 2 ; 0 1 0 2 . l o c n O . n i l C . J . n o i t a t n a l p s n a r T w o r r a M d n a d o o l B r o f p u o r G n a e p o r u E e h t f o h t i w d e r a p m o c n a l a h p l e m e s o d e t a i d e m r e t n I . l a t e M C n e r e g e S , B H r e d n a v , P d l e v e n n o S . 1 4
p u o r G e v i t a r e p o o C h c t u D e h t f o p u w o l l o f m r e t g n o l : a m o l e y m e l p i t l u m n i t n e m t a e r t e v i t a l b a o l e y m . 5 3 9 8 2 9 : 2 9 ; 7 0 0 2 a c i g o l o t a m e a H . l a i r t 4 2 N O V O H
r e w o l : a m o l e y m r o f g n i n o i t i d n o c y t i s n e t n i d e c u d e R . l a t e B d n a r t s k r o j B , S i l l e b o c a I , C y e l w a r C . 2 4
d o o l B . g n i n o i t i d n o c e v i t a l b a o l e y m h t i w d e r a p m o c s e t a r e s p a l e r r e h g i h t u b y t i l a t r o m e s p a l e r n o n
. 4 9 5 3 8 8 5 3 : 9 0 1 ; 7 0 0 2
s u s r e v s u o g o l o t u a m e d n a t f o y c a c i f f e e v i t a r a p m o C . l a t e T c i j l e R , M i n a d a m a H , A M a j a b a D n a f r a h K . 3 4
y l w e n h t i w s t n e i t a p n i n o i t a t n a l p s n a r t l l e c c i t e i o p o t a m e h c i e n e g o l l a y b d e w o l l o f s u o g o l o t u a
. s l a i r t d e l l o r t n o c d e z i m o d n a r f o s i s y l a n a a t e m d n a w e i v e r c i t a m e t s y s a : a m o l e y m e l p i t l u m d e s o n g a i d
. 2 : 6 ; 3 1 0 2 l o c n O . l o t a m e H J
. 2 1 0 2 m o o l e y M l e p i t l u M g n i l e d n a h e b n j i l t h c i R . l a t e D M n i v e L d n a , M H t s r o h k o L , S n a m g e e w Z . 4 4
. 2 1 0 2 . e i g o l o t a m e H r o o v t f i r h c s d j i T s d n a l r e d e N
c i r e n e G : e p y T f e R
y t i d i b r o m o c c i f i c e p s n o i t a t n a l p s n a r t l l e c c i t e i o p o t a m e H . l a t e M B r e i a m d n a S , S t l a r i G , L M r o r r o S . 5 4
d e n i b m o c : n o i s s i m e r t s r i f n i a i m e k u e l d i o l e y m e t u c a h t i w s t n e i t a p r o f r o t c i d e r p e m o c t u o n a s a x e d n i
. 3 1 6 4 6 0 6 4 : 0 1 1 ; 7 0 0 2 d o o l B . s e c n e i r e p x e C C A D M d n a C R C H F
e h t f o r e w o P e v i t c i d e r P e h t f o n o i t a d i l a V e v i t c e p s o r P . l a t e X u h Z , R B n a g o L , L M r o r r o S . 6 4
S U t A s e m o c t u O T C H r o f I C T C H
x e d n I y t i d i b r o m o C n o i t a t n a l p s n a r T l l e C c i t e i o p o t a m e H
︶
︵
16
R T M B I C h c r a e s e R t n a l p s n a r T w o r r a M d n a d o o l B l a n o i t a n r e t n I r o f r e t n e C A : s r e t n e C t n a l p s n a r T
︶
︵ . 3 3 7 : 0 2 1 ; 2 1 0 2 s t c a r t s b A g n i t e e M l a u n n A H S A . y d u t S
17
