19 • 1• 2009
Veni, vidi ... Novinky ze sympozia v San Antoniu vûnovaného karcinomu prsu Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha
Souhrn Tesařová P. Novinky ze sympozia v San Antoniu věnovaného karcinomu prsu. Remedia 2009; 19: 76–80. Článek shrnuje novinky teoretického výzkumu i praktické výsledky klinických studií, které byly prezentovány na 31. San Antonio Breast Cancer Symposium v prosinci 2008. Klíčová slova: rakovina prsu – protinádorová léčba – klinické studie.
Summary Tesarova P. News from the San Antonio Breast Cancer Symposium. Remedia 2009; 19: 76–80. A review is given of the latest advances in theoretical research and practical results of clinical trials presented at the 31st San Antonio Breast Cancer Symposium in December 2008. Key words: breast cancer – cancer therapy – clinical trials.
Sympozium vûnované problematice karcinomu prsu, které se koná vÏdy pfied Vánoci v San Antoniu, má od poãátku vysokou odbornou úroveÀ a novinky teoretického v˘zkumu i praktické v˘sledky klinick˘ch studií pfiiná‰ejí velkou nadûji pro v‰echny nemocné s touto diagnózou.
Nová cílená léãba karcinomu prsu Nic není v˘znamnûj‰ího pro v˘voj cílené terapie neÏ znalost terãe vhodného pro zacílení léãby. Pfiíkladem toho je i prezentace nov˘ch molekul smûrovan˘ch k HER2 antigenu, které byly na 31. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2008 pfiedstaveny. Konjugát trastuzumabu s DM1 V teoretické úrovni se jiÏ dlouho diskutuje o moÏné „chytré bombû“ v onkologické léãbû, tedy o spojení niãivého cytostatika a smûrující protilátky, aby byl eliminován nepfiízniv˘ efekt chemoterapie na okolní zdravou tkáÀ. Tuto pfiedstavu ãásteãnû splÀuje trastuzumab-DM1 konjugát (TDM1). DM1 je cytostatikum ze skupiny antibiotik izolovan˘ch z Maytenus errata, které pÛsobí toxicky na mikrotubuly. V TDM1 je navázano na molekulu trastuzumabu. V˘sledky studií fáze I dokládají pfies pozorovanou hepatotoxicitu, únavu a trombocytopenii velmi povzbuzující úãinky TDM1
76
u pacientek s HER2 pozitivním metastatick˘m karcinomem prsu. To potvrzují i první závûry studie fáze II [1] u pacientek s generalizovan˘m HER2 pozitivním karcinomem prsu, u nichÏ selhala pfiedchozí léãba chemoterapií a trastuzumabem. Pacientky byly léãeny TDM1 v dávce 3,6 mg/kg podávané 1krát za 3 t˘dny. Ve skupinû 107 nemocn˘ch s mediánem 76 t˘dnÛ pfiedchozí léãby trastuzumabem bylo 68 % pacientek léãeno v pfiedchozím reÏimu antracykliny a 55 % lapatinibem. NeÏádoucí úãinky TDM1 pfiedstavovaly pfiedev‰ím trombocytopenii klinicky se projevující epistaxí (25 %) a konjunktivitidu (25 %). NeÏádoucí úãinky stupnû 3/4 byly vzácné, v‰echny nemocné mûly ECHO mûfienou ejekãní frakci vy‰‰í neÏ 50 % a Ïádná nemûla známky srdeãního selhání. Celková odpovûì potvrzená zobrazovacími metodami byla zaznamenána ve 27 %, v 39 % odpovûdûli pacienti pfiedléãení lapatinibem. Tyto velice slibné v˘sledky budou dále potvrzovány ve studiích nejen u tûÏce pfiedléãen˘ch nemocn˘ch, ale také u pacientÛ s ãerstvû generalizovan˘m onemocnûním. Neratinib Neratinib je multikinázov˘ inhibitor antigenÛ EGFR (receptor pro epidermální rÛstov˘ faktor), HER2 a HER4. Na rozdíl
Novinky ze sympozia v San Antoniu věnovaného karcinomu prsu
od lapatinibu blokuje kinázy ireverzibilnû. Je také dostupn˘ v tabletách a farmakokinetické studie ukazují, Ïe je moÏné podávat jej 1krát za den. V˘sledky mezinárodní multicentrické studie u Ïen s HER2 pozitivním karcinomem prsu byly prezentovány formou posteru [2]. Lék byl podáván jednak pacientkám s generalizovan˘m karcinomem prsu po pfiedchozí chemoterapii pro generalizované onemocnûní (prÛmûrnû 2 linie), které nebyly zatím trastuzumabem léãeny, jednak skupinû nemocn˘ch, které jiÏ trastuzumab dostávaly. Lék byl podáván perorálnû v dávce 240 mg/den. Hlavním neÏádoucím úãinkem byl prÛjem (85 %), kter˘ bylo moÏno zvládnout loperamidem nebo mírnou redukcí dávky (cca o 15 %). Na léãbu odpovûdûlo 26 % nemocn˘ch pfiedléãen˘ch trastuzumabem a 55 % trastuzumab-naivních pacientek. Primárním cílem byl PFS (progression-free survival, doba pfieÏití bez progrese onemocnûní), kter˘ ãinil 16 t˘dnÛ u 60 %, respektive u 77 % pacientek ve vztahu k pfiedchozí léãbû trastuzumabem. Medián doby do progrese byl 40 t˘dnÛ u pacientek trastuzumabem nepfiedléãen˘ch a 23 t˘dnÛ u trastuzumabem jiÏ pfiedléãen˘ch. Tyto slibné v˘sledky daly podnût k uspofiádání nûkolika probíhajících studií fáze II, které testují neratinib v kombinaci s rÛzn˘mi cytostatiky, a studií fáze III, jeÏ porovnávají neratinib proti kombinaci lapatinibu s kapecitabinem.
19 • 1• 2009
Známá léãiva v nov˘ch indikacích
Lapatinib a hormonální rezistence V˘znamn˘m problémem v oblasti hormonální léãby je vznik rezistence k této terapii a moÏnosti jejího pfiekonání. Laboratorní studie prokázaly souvislost mezi aktivací hormonálních receptorÛ a jin˘ch rÛstov˘ch faktorÛ vãetnû EGFR a HER2. V˘sledky studií s modely rÛstu karcinomu prsu nasvûdãují tomu, Ïe inhibice v‰ech tûchto cest v kombinaci zajistí lep‰í dlouhodobou kontrolu nádoru neÏ samotná inhibice jednotliv˘ch receptorÛ. To mûla potvrdit i studie EGF30008, ve které byl kombinován letrozol s lapatinibem u 1286 pacientek s ER+ (pozitivní exprese estrogenového receptoru) metastatick˘m karcinomem prsu HER2 pozitivních i HER2 negativních [4]. Ve skupinû HER2 pozitivních nemocn˘ch zlep‰ovalo pfiidání lapatinibu k letrozolu PFS. Odpovûì se zv˘‰ila z 15 % na 28 %, PFS se prodlouÏil ze 3 na 8 mûsícÛ. Tyto v˘sledky byly konzistentní se závûry studie TANDEM, v níÏ mûly nemocné s HER2 pozitivitou také prospûch z léãby kombinací anastrozol + trastuzumab. Ve skupinû HER2 negativních nemocn˘ch nemûlo pfiidání lapatinibu v˘znam ve srovnání s léãbou samotn˘m letrozolem. KdyÏ v‰ak byla HER2 negativní populace stratifikována dle endokrinní citlivosti, byl u hormonálnû rezistentních (relaps ≤ 6 mûsícÛ po ukonãení léãby tamoxifenem) zji‰tûn medián PFS 3,1 mûsíce s léãbou letrozolem a zv˘‰il se na 8,3 mûsíce pfii podávání kombinace letrozolu s lapatinibem. V rameni s kombinovanou léãbou do‰lo k 22% (ale nesignifikantnímu) sníÏení rizika. U pacientÛ, ktefií byli hormonálnû citliví (relaps ≥ 6 mûsícÛ od ukonãení podávání tamoxifenu nebo bez pfiedchozího
tek s HER2 negativním nádorem stadia T1a,bN0M0 bylo období 10 let bez recidivy zaznamenáno v 88 %, pokud byl nádor ER+, a v 80 %, pokud byl triple negativní. Pokud byl ale nádor HER2 pozitivní, bylo období bez recidivy zji‰tûno jen u 62 % nemocn˘ch. Toto pozorování zakládá pfiedstavu o tom, Ïe i pro nemocné s velmi mal˘mi HER2 pozitivními nádory by mohla b˘t adjuvantní chemoterapie s trastuzumabem pfiínosem. To je v souladu s doporuãením NCCN (National Comprehensive Cancer Network), které uvádí i nádory velikosti 6–10 mm s HER2 pozitivitou jako vhodné k adjuvanci s trastuzumabem. V Dana-Farber Cancer Institute probíhá nyní klinická studie testující efektivitu kombinace trastuzumabu s paklitaxelem v adjuvanci pro nemocné s HER2 pozitivním karcinomem prsu stadia I.
Novinky v léãbû HER2 pozitivních nádorÛ prsu
Neoadjuvantní podání trastuzumabu se stalo standardem v léčbě lokálně pokročilého HER2 pozitivního karcinom prsu Doposud bylo podávání trastuzumabu nestandardní neoadjuvantní metodou a trastuzumab byl podáván standardnû v adjuvanci, pfiestoÏe jiÏ byly známy pfiesvûdãivé dÛkazy o jeho úãinnosti v této indikaci [6]. Ve studii fáze III NOAH (Neo-Adjuvant Herceptin) italsk˘ch autorÛ bylo zafiazeno 228 pacientek s lokálnû pokroãil˘m karcinomem prsu vãetnû inflamatorního nádoru. K neodajuvantní chemoterapii antracykliny a taxany byl pfiidán trastuzumab; 3letá doba bez známek nemoci byla v kombinovaném rameni zaznamenána u 70 % pacientek, ve srovnání s 53 % pacientek v rameni s chemoterapií samotnou, to znamená, Ïe relativní riziko rekurence bylo po pfiidání trastuzumabu témûfi polo-
Jaké je riziko malého HER2 pozitivního nádoru? Vût‰ina adjuvantních studií s trastuzumabem je zacílena na HER2 pozitivní nádory prsu ≥ 1 cm, eventuálnû s pozitivními regionálními uzlinami. UÏití trastuzumabu v terapii men‰ích HER2 pozitivních nádorÛ s negativními regionálními uzlinami není zatím podpofieno dostatkem v˘sledkÛ klinick˘ch studií. Na tuto populaci se zamûfiila studie M.D. Anderson Cancer Center, která zafiazovala pacientky s HER2 pozitivním zhoubn˘m nádorem prsu ≤ 1 cm [5]. Sledovaná skupina pacientek dostávala nebo nedostávala chemoterapii s trastuzumabem, není proto zfiejmé, co by nemocn˘m zajistilo do budoucna lep‰í pfiínos, jasné ale je, Ïe prognóza nemocn˘ch závisí jednoznaãnû na stavu HER2. U pacien-
Veni, vidi ...
Neoadjuvantní užití zoledronátu napomáhá zmenšení nádoru V˘sledky studie AZURE (Neo-Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Recurrence) u 3360 pacientek ve stadiu II a III karcinomu prsu, které byly léãeny buì standardní neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapií, nebo dostávaly tuto léãbu spoleãnû s kyselinou zoledronovou, budou teprve zhodnoceny. PfiedbûÏná data ohlednû neoadjuvantního podání v‰ak zaznûla jiÏ v San Antoniu. Dr. Coleman prezentoval v˘sledky skupiny 205 nemocn˘ch, které se podrobily chirurgickému zákroku po neoadjuvantní léãbû. Ty ukazují, Ïe pfiidání zoledronátu zpÛsobuje v˘raznûj‰í zmen‰ení primárního nádoru (20,5 mm vs. 30,0 mm) oproti podání samotné chemoterapie (p = 0,002). Pfii pfiidání zoledronátu k léãbû byla kompletní patologická remise diagnostikována u 10,8 % pacientÛ, pfii léãbû samotnou chemoterapií v 5,8 % (p = 0,02) [3].
podávání tamoxifenu), byl medián PFS pfiibliÏnû 15 mûsícÛ v kaÏdé vûtvi, a to bez ohledu na léãbu lapatinibem. V rezistentní populaci bylo dosaÏeno pfiínosu z léãby u 32 % pacientek léãen˘ch samotn˘m letrozolem ve srovnání s 44 % pacientek uÏívajících kombinaci. V citlivé populaci mûlo asi 63 % nemocn˘ch z kaÏdého ramene klinick˘ pfiínos z léãby. Dá se pfiedpokládat, Ïe rezistence k hormonální léãbû mÛÏe souviset s expresí HER2 a anti-HER2 terapie ji mÛÏe oddálit. Tuto hypotézu testuje probíhající studie CALGB 40302, která srovnává léãbu pacientek s generalizovan˘m hormonálnû dependentním karcinomem prsu, u nichÏ selhala léãba inhibitory aromatázy. Pacientky v této studii jsou randomizovány k monoterapii fulvestrantem nebo k terapii, v níÏ je kombinován fulvestrant s lapatinibem.
Graf 1 Studie NOAH – kompletní patologická remise (pCR) po neoadjuvantní léčbě chemoterapií s trastuzumabem nebo chemoterapií samotnou; podle [7] – Gianni, et al., 2008.
Novinky ze sympozia v San Antoniu věnovaného karcinomu prsu
77
Veni, vidi ...
19 • 1• 2009
Graf 2 Studie BIG 1-98, recidiva nádoru v sekvenčním rameni tamoxifen →letrozol proti samotnému letrozolu a) u všech pacientek, b) rozdělení pacientek dle stavu uzlin – 42 % pacientek mělo uzliny pozitivní, 58 % pacientek mělo uzliny negativní; podle [11] – Mouridsen, et al., 2009.
Graf 3 Studie BIG 1-98, recidiva nádoru v sekvenčním rameni letrozol→tamoxifen proti samotnému letrozolu a) u všech pacientek, b) rozdělení pacientek dle stavu uzlin – 42 % pacientek mělo uzliny pozitivní, 58 % pacientek mělo uzliny negativní; podle [11] – Mouridsen, et al., 2009.
viãní (hazard ratio 0,56; p = 0,006). Po pfiidání trastuzumabu k léãbû dosáhlo patologické kompletní remise témûfi 2krát více nemocn˘ch neÏ s chemoterapií samotnou (39 % vs. 20 %; p = 0,002), viz graf 1. Celková odpovûì byla také vy‰‰í v kombinovaném rameni (89 % vs. 77 %; p = 0,02). Zlep‰ení celkového pfieÏití v rameni s trastuzumabem nebylo zatím signifikantní. Z pfiidání trastuzumabu mûly prospûch v‰echny skupiny pacientek, nemocné s inflamatorním karcinomem, s hormonálnû dependentním karcinomem, s negativními hormonálními receptory i ty, které nedosáhly patologické kompletní remise. Terapie byla dobfie tolerovaná s únosnou kardiotoxicitou [7].
Novinky v adjuvantní hormonální léãbû karcinomu prsu MoÏnost vyuÏít pfiedností hormonální terapie jako cílené protinádorové léãby roz‰ifiuje terapeutické spektrum pro v‰echny pacientky s hormonálnû dependentním
78
nádorem; znamená pro nû nadûji dosáhnout dlouhodobé kontroly nemoci s minimem neÏádoucích úãinkÛ a s dobrou sná‰enlivostí terapie. V˘znamn˘ pokles mortality u karcinomu prsu v posledních 10–15 letech je nepochybnû ãásteãnû zpÛsoben masov˘m roz‰ífiením adjuvantní hormonální léãby u ER+ karcinomu prsu. Metaanalýza studií s inhibitory aromatázy v adjuvantní léčbě Analyzovány byly nejvût‰í klinické studie porovnávající efekt tamoxifenu a inhibitorÛ aromatázy v adjuvanci, tedy ATAC (9000 pacientÛ), BIG 1-98 (8000 pacientÛ) a IES (5000 pacientÛ) [8]. Na SABCS 2008 byly prezentovány dvû anal˘zy. Jednak rozbor „upfront“ studií, které srovnávaly 5leté podávání inhibitorÛ aromatázy a tamoxifenu v adjuvanci po operaci pro hormonálnû dependentní karcinom prsu (ATAC, BIG 1-98). Druhá anal˘za srovnávala „switch“studie, kde bylo hodnoceno adjuvantní podávání tamoxifenu po dobu 5 let vs. podávání tamoxifenu 2–3
Novinky ze sympozia v San Antoniu věnovaného karcinomu prsu
roky, jeÏ bylo následováno podáváním inhibitoru aromatázy do celkové doby 5 let trvání terapie (IES, ARNO 95, ABCSG 8). Závûry nebyly nijak pfiekvapivé, korespondovaly totiÏ se znám˘mi fakty z jednotliv˘ch studií, a sice Ïe vstupní léãba inhibitorem aromatázy zlep‰uje období bez nemoci, ale nemá vliv na celkové pfieÏití; srovnání s taktikou „switch“ ukázalo, Ïe tzv. switch léãebn˘ pfiístup zlep‰uje jak období bez nemoci, tak i celkové pfieÏití. Dochází k redukci vzdálen˘ch metastáz, regionálních rekurencí i nádorÛ v kontralaterálním prsu. Pfii zaãlenûní inhibitorÛ aromatázy do léãby karcinomu prsu se pohybuje riziko komplikací (HR) mezi 0,75 a 0,85, znamená to tedy 3–4% rozdíl v absolutním riziku komplikací karcinomu prsu v dobû mediánu sledování nemocn˘ch. Anal˘za neprokázala v˘znamné rozdíly v závislosti na stupni diferenciace nádoru, stavu uzlin nebo v závislosti na expresi progesteronového receptoru (PR). K potvrzení závûrÛ metaanal˘zy pfiispûly i dal‰í dvû studie. První z nich byla studie ABCSG 8 s pacientkami s hormonálnû dependentními nádory nízkého rizika G1–G2, které nebyly léãeny chemoterapií. Nemocné byly randomizovány k léãbû tamoxifenem po dobu 5 let nebo k 2leté léãbû tamoxifenem s následn˘m inhibitorem aromatázy [9]. Na SABCS 2008 bylo prezentováno hodnocení po 100 mûsících sledování. „Switch“ terapie zlep‰ovala období bez nemoci, ale pfii del‰í dobû sledování zlep‰ovala i celkové pfieÏití (HR = 0,77; p = 0,025). Druhá studie – TEAM – randomizovala pacienty do ramene s adjuvantním tamoxifenem nebo s exemestanem, dále mûla také rameno se zmûnou léãby („switch“), kde byl tamoxifen vystfiídán léãbou exemestanem; bohuÏel data z této ãásti studie nebyla k dispozici, bylo moÏno srovnávat jen obû „upfront“ ramena v mediánu 2,75 roku [10]. Zafiazeno bylo 9775 nemocn˘ch, riziko metastazování dosáhlo 5 % pfii léãbû tamoxifenem a 4,1 % pfii léãbû exemestanem, riziko lokální rekurence bylo v obou ramenech stejné – 0,9 %. Riziko redukce v‰ech komplikací bylo pro rameno s exemestanem 11 %, tento údaj ale nebyl statisticky v˘znamn˘. Letrozol a tamoxifen u pacientek s časným karcinomem prsu v adjuvanci V˘sledky nové anal˘zy studie Breast International Group (BIG) 1-98 [11] ukázaly, Ïe Ïeny uÏívající adjuvantnû po operaci hormonálnû dependentního nádoru prsu letrozol po dobu 5 let mají proti Ïenám uÏívajícím tamoxifen o 13 % niωí riziko smrti (p = 0,08). Ve studii bylo randomizováno celkem 8010 postmenopauzálních Ïen s hormonálnû dependentním karcinomem prsu do ãtyfi ramen: 5leté uÏívání tamoxi-
19 • 1• 2009
sekvenãními reÏimy (graf 2 a 3). Zahájení léãby inhibitorem aromatázy bezprostfiednû po operaci je, jak je patrné z v˘sledkÛ studie, rozhodující, pokraãování v sekvenãní léãbû tamoxifenem nesniÏuje podstatnû úãinnost terapie, diverguje její neÏádoucí úãinky a v˘raznû léãbu zlevÀuje. Tamoxifen v prevenci karcinomu prsu Studie International Breast Intervention Study I (IBIS-I) randomizovala 7000 Ïen do ramene s tamoxifenem nebo s placebem po dobu 60 mûsícÛ. Z jejích v˘sledkÛ vypl˘vá, Ïe redukce denzity prsní Ïlázy o alespoÀ 10 % v prÛbûhu 12–18 mûsícÛ od zapoãetí léãby tamoxifenem mÛÏe pomoci vytipovat ty rizikové pacientky, které by mohly mít prospûch z dlouhodobé chemoprevence tamoxifenem. Denzita prsní Ïlázy je po vûku nejv˘znamnûj‰ím rizikov˘m faktorem karcinomu prsu. Asi 10 % Ïen má hyperdenzní mléãnou Ïlázu, coÏ je spojeno aÏ se 4krát vy‰‰ím rizikem vzniku nádoru [12].
Molekulárněbiologická charakteristika nádorů léčených hormonální terapií Subanal˘zu molekulárnûbiologické charakteristiky nádoru jako prediktivního faktoru pro hormonální léãbu pomocí vy‰etfiení Oncotype DX™ podstoupilo 1231 pacientek s ER+ nádorem, které nebyly léãeny chemoterapií a byly zafiazeny do studie ATAC [13]. V obou ramenech byly v˘sledky testu schopny dokumentovat senzitivitu nebo rezistenci nádoru na tamoxifen, ale i na anastrozol. V˘znamné riziko recidivy pfiedstavuje postiÏení uzlin, to se dramaticky zvy‰uje od postiÏení 4 a více regionálních uzlin. Prognostické skóre potom ukazuje, Ïe pacientky s pfiízniv˘m genetick˘m profilem nádoru mají dobrou prognózu, aÈ jsou léãeny tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy. PfiestoÏe zafiazení inhibitoru aromatázy do adjuvantní léãby pfiiná‰í nevelkou procentuální v˘hodu pro dobu bez nemoci pacientek, je asi pfieci jen rozumné nemocné stratifikovat, a ty, které mají nepfiízniv˘ molekulárnûbiologick˘
Veni, vidi ...
fenu, 5leté uÏívání letrozolu, 2leté uÏívání tamoxifenu s následn˘m 3let˘m obdobím uÏívání letrozolu a koneãnû 2leté uÏívání letrozolu s následnou 3letou léãbou tamoxifenem. V˘sledky z roku 2005 ukázaly, Ïe Ïeny uÏívající letrozol mají signifikantnû niωí poãet lokálních recidiv i vzdálen˘ch metastáz, proto byla studie odslepena a v‰em Ïenám uÏívajícím tamoxifen byla nabídnuta zmûna na léãbu letrozolem, jíÏ vyuÏilo 25 % nemocn˘ch. 13% redukce rizika smrti se tedy t˘ká i tûch Ïen, které pÛvodnû uÏívaly tamoxifen; pokud se tyto nemocné neposuzují, pfiedstavuje redukce rizika dokonce 19 %. Sekvenãní léãba se v˘raznû pfiibliÏuje úãinku samotného letrozolu. Pûtileté pfieÏití v rameni s letrozolem bylo 87,9 %, v rameni se sekvencí tamoxifen → letrozol 86,2 % a v rameni se sekvencí letrozol → tamoxifen 87,6 %. Subanal˘zy ukázaly, Ïe zahájení sekvenãní léãby letrozolem je pfiínosné pro rizikové pacientky s pozitivními uzlinami, v nerizikové populaci není statisticky v˘znamn˘ rozdíl mezi letrozolem samotn˘m a obûma
Obr. 1 Model vztahu cirkulujících nádorových buněk (CTC), buněk nádoru a metastáz. Nádorové buňky ve spolupráci se stromálními buňkami narušují extracelulární matrix a stěnu cév a pronikají do krevního nebo lymfatického řečiště. Buňky, které se zachytí v kapilárách kostní dřeně, mohou proliferovat či zůstávají v latentním stavu. Kostní dřeň může být pro CTC cílovým orgánem nebo může sloužit jako „tranzitní“ místo, odkud se nádorové buňky šíří do dalších cílových orgánů (např. plíce, játra), kde tvoří metastázy. Nádorové buňky zachycené v lymfatických uzlinách, kostní dřeni nebo v cílových orgánech mohou vycestovat do parenchymu. V této fázi mohou intravaskulárně či extravaskulárně usazené buňky: a) zaniknout procesem apoptózy, b) přejít do stavu latence buď jako jednotlivá buňka, nebo jako mikrometastáza, c) začít proliferovat (rostoucí mikrometastáza).
Novinky ze sympozia v San Antoniu věnovaného karcinomu prsu
79
19 • 1• 2009
profil, pozitivní uzliny, nedostateãnû pozitivní hormonální receptory, zv˘‰enou expresi HER2 neu a vysoké Ki 67, léãit adjuvantnû inhibitorem aromatázy.
Veni, vidi ...
Kmenové buÀky karcinomu prsu Na základû fiady studií je zfiejmé, Ïe zhoubn˘ nádor je heterogenní smûsí nádorov˘ch bunûk rÛzné funkce a v˘znamu, z nichÏ se zdají b˘t nejv˘znamnûj‰í právû kmenové buÀky, které jsou nejspí‰e zodpovûdné za obnovu nádoru (obr. 1). Proto se je pokou‰íme identifikovat pomocí povrchov˘ch markerÛ. Klinicky v˘znamn˘ je fakt, Ïe tyto buÀky jsou, bohuÏel, nejménû citlivé k chemoterapii a radioterapii. To potvrzuje i studie s neoadjuvantní chemoterapií, která ukazuje, Ïe proporcionální zastoupení bunûk s povrchov˘mi markery kmenov˘ch bunûk stoupá pfii zmen‰ování nádoru po léãbû. Îeny se zv˘‰enou expresí HER2 v nádoru mûly vût‰í mnoÏství kmenov˘ch bunûk v nádoru neÏ ty, které zv˘‰enou expresi HER2 v nádoru nemûly. Na druhé stranû, pfiidání lapatinibu k neoadjuvantní chemoterapii v jiné studii vede k redukci poãtu kmenov˘ch bunûk v nádoru. Z toho vypl˘vá, Ïe HER2 hraje v˘znamnou roli jako regulátor kmenov˘ch bunûk karcinomu prsu a inhibitory HER2, jako je trastuzumab a lapatinib, jsou schopné selektivnû zasahovat kmenové nádorové buÀky. V rámci SABCS byly prezentovány v˘sledku v˘zkumu dr. Maxe Wichy z Michiganské univerzity v Ann Arbor, kter˘ ukázal, Ïe kmenové buÀky nádoru mohou b˘t ovlivÀovány a regulovány mikroprostfiedím.
Ukázal, Ïe mezenchymové buÀky, které pocházejí z kostní dfienû a kolonizují nádor, jsou schopné regulovat nádorové kmenové buÀky. Signální cesta komunikace mezi mezenchymální a kmenovou buÀkou by mohla do budoucna b˘t nov˘m léãebn˘m cílem v terapii karcinomu prsu [14]. Pfii léãbû karcinomu prsu produkují zanikající nádorové buÀky interleukin 8 (IL-8). To je obvyklá odpovûì na po‰kození, ale IL-8 je schopn˘ stimulovat kmenové buÀky karcinomu prsu pfies CXCR1 chemokinov˘ receptor. U my‰í byla vyzkou‰ena moÏnost blokády CXCR1 pomocí malé molekuly inhibitoru, coÏ umoÏÀuje zamûfiit a zredukovat populaci kmenov˘ch bunûk. Taková léãba by mohla v˘raznû sníÏit procento rekurencí karcinomu prsu. V˘zkumnû se testují protilátky proti IL-8 a také repertaxin (studie fáze I), coÏ je malá molekula inhibitoru CXCR1, která byla vyvinuta jako protizánûtliv˘ preparát sniÏující po‰kození srdeãní tkánû po infarktu myokardu. Dal‰í v˘znamnou cestou, která by mohla ovlivÀovat kmenové buÀky, je Notch signální cesta. Notch inhibitory, jako jsou napfiíklad inhibitory gamma sekretázy, se zkou‰ejí i v kombinaci s chemoterapií, jejíÏ úãinek by mohly v˘raznû potencovat. Signální cesta Hedgehog mÛÏe také regulovat kmenové buÀky nádoru, ligandy pro Hedgehog mohou pÛsobit na buÀky ve stromatu nádoru a interakce mezi stromatem a kmenov˘mi buÀkami mÛÏe regulovat jejich rÛst. Malé molekuly Hedgehog inhibitorÛ procházejí také fází I a II testování. V Aktasovû studii [15] byl prokázán v˘znam
dvou bunûãn˘ch markerÛ aldehyddehydrogenázy (ALDH)-1 a epiteliálního-mezenchymálního pfiechodu (EMT), které mohou exprimovat kmenové buÀky; ty jsou potom relativnû rezistentní k chemoterapii a mohou b˘t detekovány v cirkulaci. ALDH je ãastûji exprimován na kmenov˘ch buÀkách bazálního typu nádoru i nádoru triple negativního. Pfiedpokládá se, Ïe bazální typy nádorÛ pocházejí z primitivních prsních kmenov˘ch bunûk. Luminální nádory exprimují ALDH v daleko niωím procentu. Z toho se dá usoudit, Ïe rÛzné molekulární subkategorie karcinomÛ prsu mohou vznikat z rÛzn˘ch bunûãn˘ch linií a exprimovat rÛzné markery. Pro identifikaci kmenov˘ch bunûk, která je velmi obtíÏná, se nejãastûji vyuÏívá kombinace ALDH a CD44+ a CD24. V˘zkum kmenov˘ch bunûk karcinomu prsu je teprve v poãátcích, ale jiÏ nyní se r˘sují nadûjné praktické v˘stupy, pravdûpodobnû v budoucnu uplatnitelné v léãbû karcinomu prsu.
[6] Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3676--3985.
tive randomized phase III trial in hormone sensitive postmenopausal early breast cancer. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 67s. Abstract 15.
Závûr Program sympozia v San Antoniu v prosinci 2008 je pfiíkladem úzkého provázání základního v˘zkumu v oblasti kancerogeneze a molekulární biologie i aplikovaného klinického v˘zkumu s konkrétními doporuãeními pro léãbu a diagnostiku karcinomu prsu. Sympozium si zachovává tradiãnû vysokou úroveÀ a znamená velkou nadûji pro na‰e pacienty, protoÏe v˘mûna recentních informací na tomto fóru mÛÏe pfiispût k akceleraci v˘zkumu a v˘voje nov˘ch léãebn˘ch metod.
Literatura [1] Vukelja S, Rugo H, Vogel C, et al. A phase II study of trastuzumab-DM1, a first-in-class HER2 antibody-drug conjugate, in patients with HER2+ metastatic breast cancer. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 71s. Abstract 33. [2] Burstein HJ, Sun Y, Tan AR, et al. Neratinib (HKI-272), an irreversible pan erbB receptor tyrosine kinase inhibitor: phase 2 results in patients with advanced HER2+ breast cancer. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 73s. Abstract 37. [3] Winter MC, Thorpe HC, Burkinshaw R, et al. The addition of zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy may influence pathological response – exploratory evidence for direct anti-tumor activity in breast cancer. SABCS 2008. Abstract 5101. [4] Johnston S, Pegram M, Press M, et al. Lapatinib combined with letrozole vs letrozole alone for front line postmenopausal hormone receptor positive (HR+) metastatic breast cancer (MBC): first results from the EGF30008 trial. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 74s. Abstract 46. [5] Rakkhit R, Broglio K, Peintinger F, et al. Significant increased recurrence rates among breast cancer patients with HER2-positive, T1a,bN0M0 tumors. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 96s. Abstract 701.
80
[7] Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer: primary efficacy analysis of the NOAH trial. SABCS 2008. Abstract 31. [8] Ingle JN, Dowsett M, Cuzick J, Davies C. Aromatase inhibitors versus tamoxifen as adjuvant therapy for postmenopausal women with estrogen receptor positive breast cancer: meta-analysis of randomized trials of monotherapy and switching strategies. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 66s. Abstract 12. [9] Jakesz R, Gnant M, Griel R, et al. Tamoxifen and anastrozole as a sequencing strategy in postmenopausal women with hormone-responsive early breast cancer: updated data from the Austrian breast and colorectal cancer study group trial 8. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 67s. Abstract 14. [10] Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A, et al. Results of the first planned analysis of the TEAM (tamoxifen exemestane adjuvant multinational) prospec-
Novinky ze sympozia v San Antoniu věnovaného karcinomu prsu
[11] Mouridsen HT, Giobbie-Hurder A, Mauriac L, et al. BIG 1-98: A randomized double-blind phase III study evaluating letrozole and tamoxifen given in sequence as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 66s. Abstract 13. [12] Cuzick J, Warwick J, Pinney L, et al. Change in breast density as a biomarker of breast cancer risk reduction; results from IBIS-1., SABCS 2008. Abstract 61. [13] Dowsett M, Cuzick J, Wales C, et al. Risk of distant recurrence using Oncotype DX in postmenopausal primary breast cancer patients treated with anastrozole or tamoxifen: a TransATAC study. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 75s. Abstract 53. [14] Wicha M. Molecular targets in breast cancer stem cells. Program and abstracts of the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 10-14, 2008; San Antonio, Texas. Basic Science Panel Discussion. [15] Aktas B, Tewes M, Hauch S, et al. Stem cell and epithelial-mesenchymal transition markers on circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer. Cancer Res 2009; 69 (suppl. 2): 84s. Abstract 107.
