Van gen naar ziekte; de ziekte van Charcot-Marie-Tooth ofwel de hereditaire motorische en sensorische neuropathieën

medische vignetten

Van gen naar ziekte; de ziekte van Charcot-Marie-Tooth ofwel de hereditaire motorische en sensorische neuropathieën C.Verhamme en F.Baas

de ziekten De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) is een klinisch en genetisch heterogene groep van erfelijke perifere neuropathieën, die ook wel de groep van de hereditaire motorische en sensorische neuropathieën (HMSN) wordt genoemd.1 In 1886 beschreven Charcot en Marie in Frankrijk en ook Tooth in Groot-Brittannië voor het eerst het klinische beeld. Het ‘klassieke’ klinische beeld van CMT wordt gekarakteriseerd door distale spierzwakte, atrofie, gevoelsstoornissen, in de benen meer dan in de armen, en lage tot afwezige reflexen. Spierzwakte leidt tot voetmisvormingen (holvoeten en klauwof hamertenen) en – minder vaak voorkomend – tot handmisvormingen (klauwstand) (figuur 1). Met elektrofysiologisch geleidingsonderzoek (EMG) van de perifere zenuwen kan een onderscheid gemaakt worden tussen een demyeliniserende en een axonale vorm van CMT (tabel). Bij de demyeliniserende vorm zijn de geleidingssnelheden duidelijk vertraagd. Bij afspraak neemt men een motorische geleidingssnelheid van de N. medianus van 38 m/s als afkappunt.2 Bij de axonale vorm staan bij het EMG tekenen van axonale schade op de voorgrond, waarbij de geleidingssnelheden in de regel normaal zijn of licht vertraagd. Meestal is de overerving van de demyeliniserende vorm autosomaal dominant (type 1; CMT1) of X-gebonden (CMT1X), hoewel de overerving ook automaal recessief kan zijn (CMT4). Ook van de axonale vorm is de overerving meestal autosomaal dominant (CMT2), maar autosomaal recessief (ARCMT2) is mogelijk (zie de tabel).3 Zenuwbiopten, die zeker niet meer tot de standaarddiagnostiek horen, tonen bij patiënten met de demyeliniserende vorm overwegend segmentale de- en remyelinisatie (met de zogenaamde uienschillen) en bij de axonale vorm clusters van regenererende zenuwvezels. Bij beide vormen is er een verlies van axonen.4 Bij de demyeliniserende vorm treden de eerste ziekteverschijnselen meestal vóór het 20e levensjaar op, terwijl ze bij de axonale vorm vaker op latere leeftijd optreden. Bij beide

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam. Afd. Neurologie: hr.C.Verhamme, assistent-geneeskundige. Laboratorium Neurogenetica: hr.prof.dr.F.Baas, moleculair-geneticus. Correspondentieadres: hr.prof.dr.F.Baas ([email protected]).

vormen kan de ernst van de symptomen wisselen tussen CMT-patiënten, ook binnen dezelfde familie. Circa 10% van de mensen die een genmutatie hebben (zie verder), ervaart geen klachten, terwijl 5-10% rolstoelafhankelijk wordt door zwakte van de bovenbeenspieren. In het algemeen geldt echter dat CMT geleidelijk progressief is en dat de levensverwachting normaal is. De ernst van de aandoening lijkt bij alle vormen van CMT samen te hangen met de mate van (secundaire) axonale schade.3 Bij geen van de autosomaal dominant of X-gebonden overervende mutaties is het mogelijk om de ernst van de aandoening bij het nageslacht van een individuele patiënt te voorspellen. Nu steeds meer bekend wordt over de genmutaties die CMT kunnen veroorzaken, blijkt dat mutaties in dezelfde genen kunnen leiden tot verschillende ziekte-ernst. Zo werden binnen CMT het Dejerine-Sottas-syndroom en de congenitale hypomyeliniserende neuropathie eerder gezien als aparte entiteiten met vroeg optredende en ernstige symptomen (hypotonie na de geboorte, spierzwakte, en later contractuurvorming en scoliose) en ernstig vertraagde geleidingssnelheden (minder dan 10 m/s) met een autosomaal recessieve overerving.5 Nu blijkt dat deze syndromen meestal veroorzaakt worden door heterozygote puntmutaties in genen die ook verantwoordelijk zijn voor CMT1 en die gevallen dus kunnen worden gezien als ernstige uitingen van CMT1. Meestal is het beloop van deze syndromen ernstiger, waardoor een grotere kans bestaat dat de patiënt al op relatief jonge leeftijd rolstoelgebonden wordt. Weliswaar is er een onderscheid tussen demyeliniserende en axonale vormen van CMT te maken, maar dit onderscheid blijkt toch niet altijd even scherp te zijn. Zo is een intermediaire vorm van CMT aan de classificatie (DI-CMT) toegevoegd, waarbij de motorische geleidingssnelheid van de N. medianus tussen 25 en 45 m/s ligt. Daarnaast kunnen puntmutaties in het ‘myelin protein zero’(MPZ)-gen leiden tot een dys- of demyeliniserende neuropathie (CMT1B), met begin op de kinderleeftijd, of een axonale neuropathie, met begin op oudere leeftijd (CMT2I en J).6 Verder geeft de Xgebonden vorm van CMT, veroorzaakt door mutaties in het connexine-32-gen (Cx32 of GJB1), bij mannen in de regel een demyeliniserende neuropathie en manifesteert zich bij hen als een ernstiger ziektebeeld dan bij vrouwen. Vrouwen hebben vaker een axonale vorm en zijn soms zonder klachten.7 De erfelijke drukneuropathie (‘hereditary neuropathy with liability to pressure palsies’; HNPP) wordt veelal in de

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)

1505

classificatie vermeld op grond van de genetische afwijking (zie verder), hoewel de karakteristieke klinische verschijnselen niet passen bij het klinische beeld van CMT. Ze bestaan namelijk uit recidiverende, pijnloze, geheel of gedeeltelijk voorbijgaande motorische en/of sensibele symptomen in het territorium van een zenuw of van de plexus brachialis. Ogenschijnlijk onbeduidende traumata van de perifere zenuwen door hurken, rugzak dragen, etc. worden als oorzakelijk moment gezien. Het frequentst aangedaan zijn de N. axillaris, N. radialis, N. ulnaris, N. medianus, N. peroneus en plexus brachialis. Kenmerkend zijn focale afwijkingen bij geleidingsonderzoek van de zenuwen.8 Bij histopathologisch onderzoek worden worstvormige verdikkingen van de myelineschede (tomaculae) gevonden. Geleidelijk kan een gegeneraliseerde polyneuropathie ontstaan, die in zeldzame gevallen kan lijken op het klinische beeld van CMT. Behandeling. Een revalidatiearts begeleidt de symptomatische behandeling, waarbij wordt getracht functionele mogelijkheden in stand te houden en compensatiemechanismen aan te leren. Veel patiënten hebben baat bij schoenaanpassingen, enkel-voetorthesen of orthopedisch schoeisel. Bij ernstige voet- of handmisvormingen of (kyfo)scoliose kan een chirurgische correctie worden overwogen.

a

de genen

b

c figuur 1. Voorbeelden van bevindingen bij lichamelijk onderzoek bij een patiënt met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (in dit geval type 1A): (a) spieratrofie aan de onderbenen, (b) holvoeten met hamertenen (het beste liggend te onderzoeken) en varuskanteling van de enkels en (c) klauwstand van vooral pink en ringvinger en spieratrofie (pinkzijde en duimmuis).

1506

De meest voorkomende vorm van CMT, type IA (50% van de CMT-patiënten), wordt veroorzaakt door een duplicatie van 1,5 megabase (Mb) op chromosoom 17, waardoor 3 kopieën van het ‘peripheral myelin protein’(PMP)22-gen aanwezig zijn. Bij een klein deel van de patiënten blijkt het te gaan om een de-novomutatie. Bijzonder is dat een 1,5-Mb-deletie op chromosoom 17, waardoor slechts 1 kopie van het PMP22gen aanwezig is, leidt tot de eerdergenoemde HNPP. Soms treedt in het PMP22-gen een puntmutatie op die leidt tot een aminozuursubstitutie (CMT1A en HNPP) of een mutatie die leidt tot een stopcodon en synthese van een partieel eiwit (HNPP).3 Puntmutaties in het MPZ-gen (5%) kunnen leiden tot een de- of dysmyeliniserende neuropathie (CMT1B), maar ook tot een axonale neuropathie (CMT2I en J).6 X-gebonden CMT (5-10%) wordt veroorzaakt door puntmutaties in het Cx32- of GJB1-gen.3 Zoals blijkt uit de tabel, zijn er veel andere genen en chromosoomgebieden die betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van de verschillende vormen van CMT; een groot aantal is echter gevonden in slechts enkele families. Bij 30-50% wordt tot op heden geen verklarende genafwijking gevonden, dit geldt zeker voor CMT2. Het aantal loci en genen breidt zich nog steeds uit en een recent overzicht is te vinden in de On-line database of Mendelian Inheritance in Man (OMIM; www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/query.fcgi?db=OMIM) en de mutatiedatabase van erfelijke perifere neuropathieën (www.molgen.ua.ac.be/ cmtmutations).

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)

Classificatie van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), ofwel de hereditaire motorische en sensorische neuropathieën (HMSN)

demyeliniserend CMT1* CMT1A CMT1B CMT1C CMT1D Dejerine-Sottas-syndroom (DSS) en congenitale hypomyeliniserende neuropathie (CHN) DSS/CHN * ‡ DSS/CHN * ‡ DSS/CHN * ‡ CMT4 ‡ CMT4A CMT4B1 CMT4B2 CMT4C CMT4D/HMSN-type Lom CMT4E CMT4F HMSN type Russe congenitaal cataract met faciale dysmorfieën en neuropathie (CCFDN) erfelijke drukneuropathie ‘hereditary neuropathy with liability to pressure palsies’ (HNPP)

locatie

gen

17p11.2-p12 1q22-q23 16p13.1-p12.3 10q21-q22

peripheral myelin protein 22 (PMP22)† myelin protein zero (MPZ) small integral membrane protein of lysosome/late endosome (SIMPLE) early growth response 2 (EGR2)

17p11.2-p12 1q22-q23 10q21-q22

peripheral myelin protein 22 (PMP22) myelin protein zero (MPZ) early growth response 2 (EGR2)

8q13-q21.1 11q22 11p15 5q23-q33 8q24 10q21-q22 19q13.1-13.3 10q23.2

ganglioside-induced differentiation associated protein-1 (GDAP1) myotubularin-related protein-2 (MTMR2) myotubularin-related protein-13 (MTMR13) KIAA1985 N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) early growth response 2 (EGR2) periaxin (PRX)

18q23-qter

C-terminal-domain phosphatase of RNA polymerase II, subunit 1 (CTDP1)

17p11.2-p12

peripheral myelin protein 22 (PMP22)§

axonaal CMT2* CMT2A CMT2B CMT2C CMT2D CMT2E CMT2F CMT2G CMT2I en J CMT2L CMT2 ‡ AR-CMT2A AR-CMT2B AR-CMT2C AR-CMT2D

1p35-p36 3q13-q22 12q23-q24 7p14 8p21 7q11-q21 12q12-q13.3 1q22-q23 12q24

mitofusine 2 (MFN2) uit de familie van RAS-related GTP-binding proteins (RAB7)

1q21.2-21.3 8q21.3 19q13.3 8q21

lamin A/C (LMNA)

demyeliniserend of axonaal CMTX || CMT(1)X CMT-intermediair* DI-CMTB DI-CMTC DI-CMTD

Xq13.1 10q24.1-q25.1 19p12-p13 1p34-p35 1q22-q23

glycyl tRNA-synthetase (GARS) neurofilament-light (NEFL) 27-kDa small heat-shock protein B1 myelin protein zero (MPZ)

ganglioside-induced differentiation associated protein-1 (GDAP1)

connexine 32 (Cx32) of gap junction protein β1 (GJB1)

myelin protein zero (MPZ)

*Autosomaal

dominant (AD) overervend. van 1,5 megabase of puntmutatie. ‡Autosomaal recessief (AR) overervend. §Deletie van 1,5 megabase of puntmutatie. ||X-gebonden overervend. †Duplicatie

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)

1507

niet-compact myeline

compact myeline zenuw

perifeermyeline-eiwit 22

bloedvaten

connexine 32 myeline-eiwit-‘zero’

axonen

incisuur van Schmidt-Lanterman

Schwann-cel

axon

bindweefsel

myeline gemyeliniseerde zenuwvezel insnoering van Ranvier

figuur 2. Schematisch overzicht van de opbouw van een perifere zenuw en van de locatie van de eiwitten die het frequentst gemuteerd zijn bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth. De functie van perifeer-myeline-eiwit 22 is onbekend. Mutaties in het myeline-eiwit-‘zero’ verstoren de myelinisatie gedurende de eerste aanleg of de interactie tussen Schwann-cel en axon. Mutaties van connexine 32 leiden tot inactivatie van poriën in het niet-compacte myeline (insnoeringen van Ranvier en incisuren van Schmidt-Lanterman), die belangrijk zijn voor de communicatie tussen cellen.

de eiwitten en de cellen Een eenduidige verklaring voor het ontstaan van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth is niet te geven. De functies van de eiwitten die gecodeerd worden door de gemuteerde genen, lopen sterk uiteen (figuur 2). Het lijkt erop dat mutaties in eiwitten die vooral tot expressie komen in de perifere zenuwen kunnen leiden tot een verstoring van de stabiliteit van het perifere zenuwstelsel. Mutaties in structurele Schwannceleiwitten geven een demyeliniserend beeld en mutaties in axonale eiwitten een axonaal beeld. Er zijn echter uitzonderingen op deze regel. Het PMP22-gen codeert voor perifeer-myeline-eiwit 22, een 22 kDa groot eiwit dat vooral tot expressie komt in de myelineproducerende Schwann-cellen. Het eiwit bevindt zich in de membraan van de myeliniserende Schwann-cel, maar de functie is onbekend (zie figuur 2). In niet-myeline-

1508

vormende cellen wordt een rol met de celcyclus verondersteld, maar dit is nog controversieel. Waarom overexpressie (CMT1A) en onderexpressie (HNPP) van het PMP22, of aminozuursubstituties (CMT1A en HNPP) in het PMP22-eiwit tot een neuropathie leiden, is nog steeds onbekend en dit is een belangrijk onderwerp van studie.3 Het myeline-eiwit-‘zero’ bevindt zich in het compacte myeline (zie figuur 2). Het fungeert als een adhesiemolecuul voor de Schwann-celmembranen en speelt een belangrijke rol bij het opeenpakken van het myeline. Bepaalde puntmutaties in het MPZ-gen lijken vooral de myelinisatie gedurende de eerste aanleg te verstoren (CMT1B). Andere mutaties lijken meer subtiele veranderingen in de myelinestructuur te geven, waardoor waarschijnlijk een verstoorde Schwann-cel-axoninteractie optreedt die op latere leeftijd leidt tot axonale degeneratie (CMT2I en J).6 Het connexine 32 is een eiwit dat poriën vormt in het

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)

niet-compacte myeline (insnoeringen van Ranvier en incisuren van Schmidt-Lanterman), die belangrijk zijn voor de communicatie tussen cellen (zie figuur 2). Mutaties in het Cx32-gen leiden tot inactivatie van deze poriën.3 De identificatie van de genen die betrokken zijn bij CMT2 heeft nog weinig inzicht gegeven in de ziektemechanismen die een rol spelen bij CMT. De functies van deze genen zijn heel verschillend, of onbekend.

Prof.dr.M.de Visser, neuroloog, Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, te Amsterdam, gaf commentaar op een eerdere versie van dit artikel.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: C.Verhamme wordt als AGIKO ondersteund door het ZonMw-programma Chronisch Zieken en door het Prinses Beatrix Fonds (940-33-024).

Aanvaard op 22 december 2004 de populatie De prevalentie van CMT ligt tussen de 10 en 40 per 100.000 personen.9 In Nederland zouden er dus tenminste 1600 CMT-patiënten zijn. In ieder geval is CMT1A de meest voorkomende vorm binnen de erfelijke polyneuropathieën. Sommige vormen komen alleen in bepaalde populaties voor: zo is CMT4D/HMSN-type Lom tot op heden alleen bij Roma-zigeuners gevonden.

Literatuur 1

2

diagnostiek

3

Wanneer na (familie)anamnese en lichamelijk onderzoek gedacht wordt aan de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, wordt eerst een EMG verricht voor het onderscheid tussen een demyeliniserende en een axonale vorm. Vervolgens kan voor een aantal vormen van CMT DNA-diagnostiek worden aangevraagd in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Bij een patiënt met een typisch klinisch beeld van CMT en met een aangedaan familielid bij wie de diagnose bevestigd is met DNA-diagnostiek, is verder aanvullend onderzoek niet noodzakelijk. Mocht dit toch geïndiceerd zijn, dan is gerichte DNA-diagnostiek voldoende. Bij patiënten met een motorische geleidingssnelheid in de N. medianus van minder dan 38 m/s wordt eerst een screening verricht op een duplicatie van het PMP22-gen. Wanneer geen duplicatie wordt gevonden en de neuropathie in de familie voorkomt, maar zonder overerving in de mannelijke lijn, wordt gescreend op het vóórkomen van een mutatie in het Cx32-gen. Wanneer deze mutatie niet wordt gevonden, en in alle andere gevallen wannneer niet aan een X-gebonden overerving wordt gedacht, wordt er gescreend op PMP22- en MPZ-mutaties. Bij enkele patiënten met geleidingssnelheden passend bij een axonale neuropathie (CMT2) kunnen Cx32- en MPZ-mutaties worden aangetoond. Wanneer anamnese en de bevindingen bij klinisch en elektrofysiologisch onderzoek bij HNPP passen, wordt gescreend op een deletie van het PMP22-gen en indien deze niet wordt gevonden op een puntmutatie in dit gen. Deze screening op mutaties voor de meest voorkomende genen leidt in iets meer dan de helft van de gevallen tot een positief resultaat. Voor de andere vormen van CMT is in Nederland nog geen routinediagnostiek voorhanden.

4

5

6 7

8

9

Dyck PJ, Chance P, Lebo R, Carney JA. Hereditary motor and sensory neuropathies. In: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, Low PA, Poduslo JF, editors. Peripheral neuropathy. 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 1993. p. 1094-136. Harding AE, Thomas PK. The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II. Brain 1980;103:259-80. Suter U, Scherer SS. Disease mechanisms in inherited neuropathies. Nat Rev Neurosci 2003;4:714-26. Gabreëls-Festen AA, Gabreëls FJ, Jennekens FG. Hereditary motor and sensory neuropathies. Present status of types I, II and III. Clin Neurol Neurosurg 1993;95:93-107. Plante-Bordeneuve V, Said G. Dejerine-Sottas disease and hereditary demyelinating polyneuropathy of infancy. Muscle Nerve 2002;26: 608-21. Shy ME, Jani A, Krajewski K, Grandis M, Lewis RA, Li J, et al. Phenotypic clustering in MPZ mutations. Brain 2004;127:371-84. Dubourg O, Tardieu S, Birouk N, Gouider R, Leger JM, Maisonobe T, et al. Clinical, electrophysiological and molecular genetic characteristics of 93 patients with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. Brain 2001;124:1958-67. Mouton P, Tardieu S, Gouider R, Birouk N, Maisonobe T, Dubourg O, et al. Spectrum of clinical and electrophysiologic features in HNPP patients with the 17p11.2 deletion. Neurology 1999;52:1440-6. Skre H. Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie-Tooth’s disease. Clin Genet 1974;6:98-118.

Abstract From gene to disease; Charcot-Marie-Tooth disease or the hereditary motor and sensory neuropathies. – Charcot-Marie-Tooth disease is a clinically and genetically heterogeneous group of inherited neuropathies. The common clinical symptoms include distal muscle weakness, wasting and impaired distal sensation, more in the legs than in the arms, and reduced or absent reflexes. Moreover, foot and hand deformities are often encountered. A distinction between a primarily demyelinating or axonal neuropathy is often possible by means of nerve conduction studies. The major groups of inheritance are the autosomal dominant CMT1 (demyelinating), CMT2 (axonal) and the X-linked type (CMTX), but there are also autosomal recessive demyelinating (CMT4) and axonal (AR-CMT2) forms. The number of genes and loci is steadily increasing, with genes encoding proteins involved in myelin maintenance and axonal function, but also with genes encoding proteins, the function of which in peripheral nerve maintenance is not yet clear. Despite the increase in the number of known genes, especially for CMT2, there are many patients in whom no mutation can yet be found. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1505-9

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)

1509