1
De ziekte van Waldenström Introductie De ziekte van Waldenström is een immunoproliferatieve aandoening. Een immunoproliferatieve aandoening is een ziekte waarbij er te veel vermenigvuldiging (proliferatie) optreedt van cellen die immunologisch (met betrekking tot de afweer, dus onze verdediging) actief zijn .
Woord vooraf De gegevens hieronder vermeld werden verzameld om op een manier, bevattelijk voor een leek op het vlak van medische terminologie, deze ziekte toe te lichten. Er wordt geen aansprakelijkheid voor deze gegevens aanvaard. Met name is het zeker geen surrogaat voor een verhelderend gesprek met uw arts. De gegevens werden verzameld in februari 2000 en zijn dus inherent een weerspiegeling van de kennis op dat ogenblik. Wanneer verderop gesproken wordt over prognostische cijfers gaat het om statistische gegevens. Deze cijfers moeten geïnterpreteerd worden op die manier en zeggen dus niets over de prognose van een individuele persoon met deze ziekte. Bijvoorbeeld wanneer er mediane overleving 6 jaar staat, zal er van 100 mensen met de ziekte de helft langer leven dan 6 jaar en hoeveel langer hangt sterk af van het individu. 1 . De ziekte van Waldenström, bepaling In het bloed bestaat er naast een celgebonden afweer (gespecialiseerde witte bloedcellen die kiemen aanvallen en opruimen) ook een humorale afweer (humor is het latijnse woord voor vloeistof). Het plasma vormt de vloeistof van het bloed zonder de bloedcellen (rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes) en het is in dit plasma dat de antilichamen en het complementsysteem de humorale afweer vertegenwoordigen. Antilichamen zorgen er normaal voor dat lichaamsvreemde elementen worden herkend en vallen deze aan door erop te kleven en ze zo ofwel aan te bieden aan de celgebonden afweer, ofwel via het complementsysteem (een verzameling eiwitten die gaatjes kan boren in vreemde cellen) te vernietigen. De ziekte van Waldenström (synoniem : primaire macroglobulinemie, Morbus is het latijnse woord voor ziekte) wordt tot de immunoproliferatieve aandoeningen gerekend, waarbij er een monoclonale toename van lymfoide cellen van B-cel origine optreedt, die normaal IgM produceren en secreteren. Wat betekent dit nu : een immunoproliferatieve aandoening is een ziekte waarbij er te veel vermenigvuldiging (proliferatie) optreedt van de cellen die immunologisch (met betrekking tot de afweer) actief zijn. Deze vermenigvuldiging kan normaal zijn, wanneer er bijvoorbeeld een infectie is opgelopen. Gezien het lichaam een vreemde kiem echter op verschillende plaatsen als vreemd herkent, zal het ook heel efficiënt verschillende manieren van afweer ontwikkelen : we noemen dit een polyclonale respons (poly is afkomstig van het griekse woord "veel", en cloon van het griekse woord "groep"). Wat er nu misloopt bij de ziekte van Waldenström is dat er in plaats van een veelvoudige vermenigvuldiging een monoclonale toename optreedt. Er ontstaat een groep cellen die afkomstig is van één cel, en daardoor allemaal dezelfde antilichamen produceert.
2
De oorsprong van deze cel is B-cel lymfoid en IgM producerend. Dit verdient wat meer uitleg : bij de witte bloedcellen (die instaan voor de afweer "de soldaten van het lichaam", en dit in tegenstelling tot de rode bloedcellen die de zuurstof ronddragen en de bloedplaatjes die instaan voor de stolling) onderscheiden we myeloide en lymfoide cellen. De myeloide gaan voornamelijk de granulocyten vormen, witte bloedcellen die volgepakt zitten met aanvalsstoffen en daarmee kiemen doden zonder dat er interactie met antilichamen moet geweest zijn. De lymfoide cellen worden op hun beurt dan nog onderverdeeld in T-cellen (de gespecialiseerde witte bloedcellen die hogerop werden vermeld) en B-cellen. Het zijn deze B-cellen die de antilichamen aanmaken die in het plasma worden teruggevonden. Een B-cel kan helemaal uitrijpen tot een plasmocyt, dit is een cel die niets anders doet (op een heel productieve manier) dan antilichamen aanmaken. Ook jongere vormen (lymfoplasmocyten) kunnen echter immunoglobulines aanmaken. De belangrijkste soorten immunoglobulines of antilichamen zijn IgA (die voornamelijk ter hoogte van de slijmvliezen de kiemen buiten houden), Ig E (vooral belangrijk bij allergische reacties), IgG (dat aanwezig blijft in het bloed na het doormaken van een infectie en de immuniteit vertegenwoordigt) en IgM (dat normaal gezien in het acute stadium van een infectie de kiemen aanvalt, en nadien terug uit het bloed verdwijnt).
2. Bloed en bloedproductie 2.1. Samenstelling van het bloed Ons bloed is samengesteld uit plasma en uit cellen die in dit plasma rondzweven. 2.1.1. Het plasma bestaat hoofdzakelijk uit water waarin verschillende chemische stoffen zijn opgelost. Deze chemische stoffen zijn: - eiwitten (synoniem: proteïnen): o.a. albumine is een eiwit - hormonen: dit zijn chemische stoffen die via de bloedstroom bepaalde organen tot werkzaamheid aanzetten. (vb hormoon van de schildklier). - mineralen: dit is een verzamelnaam voor natuurlijke anorganische stoffen, in engere zin zouten (vb ijzer). -vitaminen: dit zijn organische stoffen die in kleine hoeveelheden aanwezig moeten zijn voor een normale stofwisseling van het organisme (vb foliumzuur).
-antilichamen (synoniem: antistoffen): dit zijn chemische stoffen die worden gevormd als reactie op het binnendringen van antigenen (dit zijn lichaamsvreemde stoffen, meestal eiwitten)waarmee ze zich verbinden om de schadelijke gevolgen van dit binnendringen te bestrijden (vb antilichamen tegen het polio virus).
3
2.1.2. De bloedcellen zijn
-De rode bloedcellen maken de helft uit van het volume van het bloed. Zij zijn geladen met hemoglobine, de proteïne die zuurstof opneemt uit de ingeademde lucht in de longen en deze naar de weefsels transporteert. -De bloedplaatjes zijn kleine cellen (tien maal kleiner dan de rode bloedcellen) die tot doel hebben om bloedingen te stoppen bij een wonde. Zij klonteren aan mekaar zodat de wonde wordt afgesloten. -De witte bloedcellen zijn fagocyten ( of eetcellen) omdat zij bacteriën en schimmels kunnen verzwelgen. De witte bloedcellen kunnen de bloedbaan verlaten en doordringen binnen de weefsels om alzo een infectie te bestrijden. De witte bloedcellen (andere naam: de leukocyten) zijn ook opgedeeld in monocyten, eosinofielen, basofielen, neutrofielen en lymfocyten). Microscopisch zicht van een monocyt
4
-Monocyten zijn grote éénkernige vreetcellen die het vermogen hebben vreemde materie (vb bacteriën) in zich op te nemen en onschadelijk te maken. -Eosinofielen en basofielen zijn extra types witte bloedcellen die reageren op allergische reacties. -Neutrofielen zijn voornamelijk als functie de vernietiging van in het organisme binnengedrongen bacteriën, virusdeeltjes en andere schadelijke elementen.
-Lymfocyten, witte bloedcellen met ongelobde kern, zijn mede door hun speciale wijze van circuleren door het lichaam de grondslag van het immunologische afweersysteem. Ze bevinden zich in de lymfeklieren en in de lymfevaten, maar sommigen dringen door tot in het bloed. De drie voornaamste soorten lymfocyten zijn: T-cellen, B- cellen, en natural killer cellen . -B-cellen, uit de lymfoïde stamcel van het beenmerg afkomstig, verder ontwikkeld in het zogenaamde bursa equivalent systeem en gestimuleerd door een antigeen, rijpen tot Plasmacellen (synoniem: plasmocyten).
5
Opmerking: In verband met het bloed heeft men het ook vaak over serum. Hieronder verstaat men het vloeibare van gestold bloed, dus bloedplasma zonder stollingseiwitten. 2.2. De functie van het beenmerg
Uitzicht van normaal beenmerg
Het beenmerg is een sponzig weefsel dat zich in de kern van beenderen bevindt en waarin de bloedcellen tot ontwikkeling komen. Bij de geboorte hebben alle beenderen actief beenmerg. Na de pubertijd is het beenmerg uit de beenderen van handen, voeten, armen en benen echter niet meer actief. De ruggenwervels, heupen, schouderbeenderen, ribben, borstbeen en schedelbeenderen bevatten dan nog het actieve beenmerg dat de bloedcellen produceert. Dit proces wordt hematopoëse (bloedcelproductie) genoemd. Een kleine groep cellen, de stamcellen, zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van alle soorten bloedcellen in het beenmerg. Dit proces heet celdeling en differentiatie (zie onderstaand tabel).Wanneer de bloedcellen volgroeid zijn verlaten zij het beenmerg en komen in de bloedstroom terecht. Gezonde mensen hebben voldoende stamcellen om voortdurend de productie van bloedcellen op peil de houden. Een klein aantal van deze stamcellen komen ook in de bloedstroom terecht maar kunnen niet geteld of geïdentificeerd worden met een gewone bloedtest. Hun aanwezigheid in het bloed is echter van groot belang. Zij kunnen door toepassing van speciale technieken (aferese-toestel) uit het bloed gehaald worden om later voor een transplantatie te dienen. Deze stamcelcirculatie, tussen beenmerg en bloed, gebeurt ook bij de foetus. Tegenwoordig wordt vlak na de geboorte navelstrengbloed in de navelstrengbank gebracht. De hieruit verkregen stamcellen kunnen onder bepaalde voorwaarden ook dienen voor een transplantatie.
6
In het kort: door rijping van de stamcellen worden in het beenmerg bloedcellen aangemaakt. Wanneer de bloedcellen volgroeid en dus functioneel zijn, verlaten zij het beenmerg en komen, samen met een zeer klein aantal stamcellen, in de bloedbaan terecht.
Ontstaan van bloedcellen en lymfocyten Stamcellen
Multipotentiële hemapoëtische cellen
Multipotentiële lymfocyten
Differentiatie & uitrijpen in 6 types van bloedcellen
Differentiatie & uitrijpen in 3 types lymfocyten
Rode bloedcellen Neutrofielen Eosinofielen
Basofielen Monocyten Plaatjes
T-Lymfocyten B-Lymfocyten Natural Killer Cellen
Verklaring bij de tabel: Stamcellen zijn ongedifferentieerde cellen waaruit zich specifieke cellen ontwikkelen. Er is een soort stamcel ( moedercel ) , die zich, in een eerste fase, nog tot verschillende soorten bloedcellen kan ontwikkelen: m.a.w. het is een multipotentiële voorlopercel. Er is een groep van die multipotentiële cellen die zich “specialiseert” om lymfocyten aan te maken (de multipotentiële lymfocyten). De andere bloedcellen, alsook de bloedplaatjes ontwikkelen zich uit een andere groep, de multipotentiële hemapoëtische (bloedcelaanmakende) cellen. Het is door rijping en differentiatie van hun voorlopercellen dat uiteindelijk, zowel de eigenlijke bloedcellen (6 soorten)als de lymfocyten (3 soorten), ontstaan. Let wel: alle in de tabel genoemde bloedcellen, op de rode bloedcellen en de bloedplaatjes na, horen tot de groep van de leukocyten (witte bloedcellen), dus ook de lymfocyten die zich (zie 2.1.2.) hoofdzakelijk in de lymfeklieren en in de lymfevaten bevinden.
7
Overzicht van het rijpingsproces van bloedcellen.
2.3. Het lymfesysteem Het lymfesysteem bestaat uit een netwerk van fijne buisjes ( vaten), net zoals bloedvaatjes, die doorheen heel ons lichaam verspreid zijn. De lymfevaten vervoeren, door middel van de lymfe ( een kleurloze op plasma lijkende vloeistof), de lymfocyten. Doorheen het netwerk van dit systeem vinden we kleine groepjes, op een boon lijkende orgaantjes die lymfeknopen worden genoemd. De milt, een orgaan dat lymfocyten aanmaakt en oude bloedcellen uit de bloedbaan filtert, de thymus, een klein orgaan onder het borstbeen, en de amandelen ( tonsillen), organen in de keel maken ook deel uit van het lymfesysteem.
8
Mogelijke celwoekeringen
3. Ontstaan van de ziekte
Deze ziekte wordt eveneens, en dit gezien de lymfeklieraantasting, tot de laaggradige nonHodgkinlymfoma's gerekend. Gezien er echter in analogie met multiple myeloom (de ziekte van Kahler) ook bij de ziekte van Waldenström een paraproteinemie (teveel aan paraproteine = abnormale immunoglobulines in het bloed = -emie) aanwezig is en het beenmerg door lymfoplasmoide cellen geïnfiltreerd is, bestaat er een verwantschap tussen beide ziekten. De meest recente onderverdeling van de immunoproliferatieve secreterende aandoeningen werd opgesteld door de Wereld Gezondheidsorganisatie en gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology van december 1999 (vol17, no12, pp 3835-3849).
Klinisch syndroom Waldenström's macroglobulinemie Heavy-chain disease
onderliggende proliferatieve aandoening lymfoplasmocytair lymfoma .
Heavy-chain disease gamma
lymfoplasmocytair lymfoma
Heavy-chain disease alpha
extranodaal marginale zone lymfoma (immunoproliferative small intestinal disorder)
Heavy-chain disease Mu Immunoglobuline neerslagziekten Systemische light-chain disease
B-cel CLL . plasma cell myeloma, monoclonale gammopathie
9
Primaire amyloidose
plasma cell myeloma, monoclonale gammopathie
Deze tabel maakt duidelijk dat Morbus Waldenström veroorzaakt wordt door een lymfoplasmocytair lymfoom maar dat dit type van lymfoom ook andere ziektes kan veroorzaken. Wanneer we het synoniem primaire macroglobulinemie gebruiken onderstrepen we dat de ziekte moet onderscheiden worden van secundaire macroglobulinemie (bijvoorbeeld secundair aan een ander lymfoom (bvb. small lymphocytic lymphoma, MALT lymphoma), aan een nietreticulair neoplasma of zelden aan infecties of ontstekingen. Zoals lager bij de beenmergonderzoeken beschreven zal worden, is het ook mogelijk dat er een macroglobulinemie aanwezig is zonder dat er een abnormale celpopulatie kan gevonden worden (MGUS = monoclonal gammopathy of undetermined significance), doch deze situatie kan evolueren naar Waldenströ(1,3 % per jaar)
4. Voorkomen (epidemiologie) Een grote epidemiologisch studie in de verenigde staten ("SEER" gepubliceerd in Blood 1993;82(10):3148-3150) toonde als incidentie gegevens dat per 100000 mannen er elk jaar 0.61 MW ontwikkelden, en per 100000 vrouwen 0.25, doch de incidentie stijgt met de leeftijd : tussen 50 en 59 jaar 0.59, tussen 60 en 69 jaar 0.98, tussen 70 en 79 jaar 2.57 en tussen 80 en 84 jaar 4.19. De ziekte van Waldenström (MW) is qua frekwentie ongeveer een vierde van die van de ziekte van Kahler. De gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt in de meeste studies rond 65 jaar. Slechts zelden komt deze ziekte voor bij mensen die jonger zijn dan 40 jaar. Dr. J.G. Waldenström is een Zweeds internist, geboren in 1906, aan wie beschrijving van de ziekte wordt toegedicht (Adv Metab Disord 1965;2:115). De laatste jaren is er dankzij nieuwe inzichten in de immunofenotypering (immunologische bepaling van oppervlakte en inhoud van cellen) vooruitgang geboekt in een nauwkeurigere beschrijving van de oorzakelijke cellen, zoals het zich weerspiegelt in de opeenvolgende klassificaties zoals hierboven al beschreven.
5. Oorzaken van de ziekte van Waldenström De oorzaak is een stoornis in de bloedvorming ( hematopoëse ) waarbij abnormale bloedeiwitten worden gevormd.
10
6. Gevolgen van de aandoening
6.1. Lichamelijke klachten en afwijkingen
Vaak zijn er geen problemen in het beginstadium van MGUS. In een studie duurde het mediaan 115 maanden voor iemand van MGUS naar MW overging. Zelfs op dat ogenblik, vaak naar aanleiding van een kontroleonderzoek, zijn er dikwijls voor de patiënt nog maar weinig lichamelijke problemen. Zwakte, bloedingsneiging of vemagering zij symptomen die de andere (cf tabel 1) soms met jaren voorafgaan. In een studie van 227 patiënten werden volgende symptomen als eerste symptoom genoteerd
eerste symptomen bij patiënten met M Waldenström zwakte en vermoeidheid
44 %
bloedingsneiging (bloedneus, snel blauwe plekken, tandvleesbloedingen, nabloeden, purpura = kleine niet wegdrukbare rode stippen)
44 %
vermagering
23 %
neurologische afwijkingen (bvb polyneuropathie : gevoelsstoornissen in voeten, tintelingen)
11 %
zichtstoornissen (waziger zicht, sterren)
8 %
11
Raynaud fenomeen (gevoel van dode vingers na blootstelling aan koude, met nadien pijn)
3 %
Over het algemeen worden de volgende symptomen teruggevonden bij alle mensen met de ziekte van Waldenström (dus niet alleen bij presentatie) :
Symptomen en afwijkingen, gevonden bij klinisch onderzoek of bij technisch onderzoek bij patiënten met Morbus Waldenström Gemiddelde leeftijd op tijdstip van diagnose 65 jaar (frekwenter bij mannen dan bij vrouwen) Symptomen vermoeidheid, lagere inspanningscapaciteit
85%
bloedingsneiging
60%
neurologische complicaties
17%
botpijnen Afwijkingen
10%
Lymfekliervergroting
40%
Splenomegalie (miltvergroting) Hepatomegalie (leververgroting)
30% 30%
Hepatosplenomegalie (beide)
25%
Beenmergaantasting
95%
Amyloidose (neerslaan van eiwitten, bvb in subcutaan 10% vet, maar ook in het hart) Anemie (<12g/dl) (tekort rode bloedcellen)
70%
Leukocytopenie (<3 G/l) (tekort witte bloedcellen) Thrombocytopenie (<120 G/l) (tekort bloedplaatjes)
10% 33%
Bence-Jones-Proteine (aanwezigheid van speciaal proteine in urine)
10-71%
In een andere reeks van 267 patiënten vond men de volgende afwijkingen bij klinisch onderzoek : hepatomegalie bij 38 %, splenomegalie bij 37 %, afwijkingen bij oogfundusonderzoek bij 37 %, lymfekliervergroting bij 30 %, neurologische afwijkingen bij 17 % en purpura bij 15%. Lymfeklieren of de milt zijn bij ongeveer 20 tot 40 % van de mensen met Morbus Waldenström vergroot. Het is dus duidelijk dat het in het begin alleen een paraproteine het probleem vormt, maar dat in verdere stadia de cellen die het IgM aanmaken op zichzelf beginnen de organen te bevolken. Door de kleverigheid (viscositeit) van het paraproteine (cf verklaring hierboven) kan er een hyperviscositeitssyndroom ontstaan met voornamelijk duizeligheid, slijmvliesbloedingen en zichtstoornissen.
12
Andere complicaties die kunnen ontstaan zijn bloedafbraak door aanwezigheid van een koud agglutinine (bij koude worden de eigen rode bloedcellen door de antilichamen stuk gemaakt), een perifere neuropathie en bij langdurige ziekte een secundaire amyloidose (neerslaan van eiwitten), en soms nierfunctievermindering (minder frekwent dan bij de ziekte van Kahler). Het zogenaamde Bence-Jones (Engels arts oveleden in 1873) proteine is een lichte keten (het korte stukje uit het IgM molecule, zoals getekend in afbeelding 1.) dat gedetecteerd kan worden bij M Waldenström.
6. Psychische klachten en problemen
De wetenschap dat er een abnormaal eiwit in het bloed aanwezig is dat mogelijks op lange termijn tot symptomen kan aanleiding geven kan voor sommige mensen psychisch belastend zijn. Correcte informatie en adequate steun door de behandelende arts zou hiervoor afdoende moeten blijken. Wanneer er dan toch symptomen optreden moet de klemtoon gelegd worden op het behandelbare. Een volledig uitroeien van de cellen die het eiwit produceren is onwaarschijnlijk met de frekwentste behandelingstechnieken, doch de symptomen kunnen er wel (en dit voor langere tijd) mee verholpen worden. Gezien de ziekte optreedt op latere leeftijd kan het heroptreden van symptomen soms voldoende uitgesteld worden. Echte genezing kan theoretisch bekomen worden met beenmergtransplantatie, doch dit is voor oudere mensen een (te) gevaarlijke procedure. Gezien men zich voornamelijk zorgen maakt over een ziekte als die ook klachten veroorzaakt, kunnen de psychische problemen zoals bijvoorbeeld angst door een goede symptomatische behandeling mee verholpen worden.
Zodra zich klachten aandienen of indien er op het labo belangrijke afwijkingen optreden, kan er werkongeschiktheid worden bekomen. Bij uitgesproken problemen of indien er hospitalisaties volgen kan via de sociaal assistent(e) uitgebreide informatie bekomen worden over extra-tegemoetkomingen of aanvullende hulpverlening. 7. Prognose en ziektestadium ?? Prognose
Waar kan men zich aan verwachten eenmaal er door symptomen of klinisch onderzoek een paraproteine is vastgesteld. Het kan niet genoeg benadrukt worden dat in de meerderheid van de gevallen sprake is van MGUS en dat hierbij de kans op evolutie naar MW slechts 1.3 % per jaar bedraagt (studie Volgens de nu verouderde Kiel-klassificatie behoort Morbus Waldenström tot de Immunocytomen. De Kiel-klassifikatie onderscheidde drie subtypes : lymfoplasmocytair, lymfoplasmocytoid en polymorf [4, 5]. Gezien de onduidelijke afbakening ten opzichte van B-CLL, en bepaalde types non Hodgkin lymfoma werd in de nieuwe REAL klassificatie de bepaling immunocytoom alleen nog weerhouden voor het lymfoplasmocytair subtype, hetwelke ca. 30 % van de KielImmunocytoma's uitmaakt. Dit subtype komt in belangrijke mate overeen met de klinische entiteit van de ziekte van Waldenström. Maar het is dus wel zo dat de
13
benaming Morbus Waldenström vroeger veel meer ziekten omvatte. Tegenwoordig wordt de naam weerhouden voor een klinisch beeld met een specifieke oorzaak in plaats van een verzameling van oorzaken. Hetzelfde klinisch beeld kan dus ook door andere processen veroorzaakt worden, maar mag dan op dit ogenblik in strikte zin niet meer als een ziekte van Waldenström benoemd worden. In tegenstelling tot de andere Kiel subgroepen vormt de ziekte van Waldenström gekenmerkt door een reeks speciale kenmerken. Het beenmerg is praktisch altijd door lymfoplasmocyten geinfiltreerd. Het werd dan ook vanaf de REAL klassificatie (Blood 84;1361-1392 uit 1994) ook lymfoplasmocytair lymfoma genoemd en deze term werd bewaard in de huidige WHO-klassificatie. In tegenstelling tot bij de ziekte van Kahler vindt men hier een IgM-paraproteine. IgMMyelomen zijn weliswaar beschreven, doch vormen een zeer uitzonderlijke entiteit. Gezien een IgM molecule gemakkellijk met 4 andere IgM moleculen een groep (pentameer) kan vormen leidt dit tot specifieke problemen : dit pentameer is immers extra visceus en groot (vandaar MACROglobulinemie) en zal het bloed indikken.(afbeelding 1)
Afbeelding 1 : schematische tekening van het immunoglobuline M (IgM) in pentameerconformatie.
14
8. Diagnosestelling en controle onderzoeken De diagnose wordt vermoed bij iemand, meestal van rond de 65 jaar, die klachten vertoont die kunnen wijzen op deze ziekte en/of waarbij afwijkingen bij klinisch/technisch onderzoek worden gevonden die deze ziekte kunnen suggereren.
LABO De bezinkingssnelheid en een eiwitelectroforese vormen eenvoudige screeningsonderzoeken, doch zijn bij hoge verdenking niet het meest specifieke en gevoelige onderzoek, dit is de (duurdere) immunoelektroforese. Bij verder nazicht van het bloed indien er een paraproteine wordt teruggevonden, dient er een bloedbeeld met formule en reticulocytose te worden bepaald alsook bepaling van de andere immunoglobulines. Ook een Coombs-test (koude-agglutinines in 10 % van de patiënten) en eventueel bepaling van cryoglobulines kan worden uitgevoerd [2, 3]. De afwijkingen die worden gezien bij bepaling van deze testen zijn : extreem verhoogde bezinkingssnelheid ((>100 mm na 30 min al), anemie (meest frekwente bevinding bij symptomatische MW -patiënten, o.a. t.g.v. erytrhopoietine tekort door verhoogde plasmaviscositeit) of andere cytopenieën (cf tabel 1) en zelden een leukemische formule. Bij nakijken van een bloeduitstrijkje vindt men soms geldrolletjes van rode bloedcellen die zo worden samengepakt door de elektrische krachten van het paraproteine. Meestal zijn er geen tekorten in de andere immunoglobulines en dit in tegenstelling met de bevindingen bij de ziekte van Kahler. Wanneer er een bloedingsneiging aanwezig is, is dit meestal een aanwijzing voor een hyperviscosteitssyndroom.
BEELDVORMEN DE TECHNIEKEN Analoog aan het multiple myeloom en de chronische lymfatische leukemie gaat het bij de ziekte van Waldenström eveneens om een primaire systemische progressieve lymfoproliferatieve aandoening. Om de uitbreiding van de ziekte (stadium) te beoordelen worden er routinematig röntgenopnames gemaakt van de borst (verbreding van
15
het mediastinum?) alsook echografies van de buik (miltgrootte, klierpakketten). Een Ct-scan van het abdomen heeft een hogere gevoeligheid om lymfekliervergrotingen op te sporen maar is ook duurder. Het meest gevoelige onderzoek om aantasting van de wervelzuil op te sporen is de kernspintomografie. Met dit dure onderzoek kan in 90 % van de patiënten met Morbus Waldenström aantasting van het beenmerg aangetoond worden, waarbij het onderscheid tussen diffuze en nodulaire aantasting ook prognotisch belang had. De röntgenologische opnames van het skelet tonen vaak een zware osteoporose doch zelden osteolytische haarden. Wanneer er later een behandeling met glucocorticoiden wordt overwogen, wordt soms ook een bepaling van de botdichtheid (verminderd bij osteoporose) uitgevoerd (BMC bone mineral content).
BEENMERGONDERZOEK Indien een Ig-M paraproteine wordt gevonden is het absoluut aangewezen om een beenmergpunctie en botboorbiopsie te bekomen. Bij 56% van deze mensen zal door dit onderzoek de diagnose van MGUS worden weerhouden, maar bij de andere 44 procent gaat het dan wel om een kwaadaardige lymfoproliferatieve aandoening, waarbij de ziekte van Waldenström 31% van deze mensen treft. De andere zijn non Hodgkin lymfoma 7%, CLL 5%, Amyloidose 1%, IgM- Myeloma <1%). Bij 80% van de patiënten met Morbus Waldenström is de botboorbiopsie afwijkend en bij de herhalen van deze biopsie positiveert nog 18 %. Het beenmerg is dus uiteindelijk nagenoeg bij iedereen aangetast. De manier waarop er aantasting is geeft een aanduiding over de prognose. Er worden 3 groepen onderscheiden. (Afbeelding 2) We willen hier wel beklemtonen dat de cijfers over mediane overleving beinvloed zullen worden door opstarten van een behandeling. (Afbeelding 2 :) INFILTRATIE BOTBOORBIOPSIE MANIER FREKWENTIE MEDIANE OVERLEVING Nodulair 42,00% 72 maanden Interstitieel/nodulair 42,00% 52 maanden "Packed marrow" 16,00% 17 maanden In tegenstelling tot bij de ziekte van Kahler is bij de ziekte van Waldenström de aanwezigheid van nodulaire infiltraten prognostisch een heel gunstige parameter. Naast de aantastingsmanier is ook de hoeveelheid van afwijkende cellen in het beenmerg een p rognostische parameter die onafhankelijk is van de manier waarop er aantasting is. Vier stadia worden onderscheiden die dienen om verschillende prognoses aan de hand van de morfologie te kunnen duiden. (Afbeelding 3) We willen hier wel beklemtonen dat de cijfers over mediane overleving beinvloed zullen worden door opstarten van een behandeling.
(Afbeelding 3:) STADIUM
NAAM
INFILTRATIE BOTBOORBIOPSIE HOEVEELHEID FREKWENTIE
MEDIANE OVERLEVING
16
Stadium I Stadium II Stadium IIII Stadium IV
minimaal laaggradig intermediar hooggradig
<5 Vol% 5-19 Vol% 20-50 Vol% >50 Vol%
9,00% 62 maanden 18,00% 48 maanden 48,00% 39 maanden 35,00% 24 maanden
Indien er afwijkingen worden gevonde bij beenmergonderzoek is het niet noodzakelijk een bijkomende lymfeklierbiopsie uit te voeren.
9.Overzicht behandelingsmethoden 9.1. Algemene benadering Symptomatische therapie Plasmaferese = dringend geindiceerd bij hyperviscositeitssyndroom Bij hyperviscositeitssymptomen ( verminderd zicht, hoofdpijn, draaierigheid, slaperigheid, coma, verlammingsverschijnselen, epilepsie, gehoorsverlies, polyneuropathie, myopathie, hartfalen, bloedinge) dient er dringend een oogfundusonderzoek te worden uitgevoerd (risico op blijvend gezichtsverlies, indicatie tot plasmaferese). Voor de behandeling van een hyperviscositeitssyndroom (bevestigd door een oogfundusonderzoek) is de snelste behandeling de plasmaferese, waarbij het paraproteine wordt weggefilterd uit het bloed (zonder evenwel aan de oorzaak iets te doen) Gezien het gevaar op hyperviscositeit en de mogelijkheid van hartsdecompensatie als het paraproteine nog in hoge mate in het bloed aanwezig is, zou moeten geprobeerd worden dan zo weinig mogelijk bloedtransfusies toe te dienen en dit op een voorzichtige manier. Ter voorkoming van verdere botaantasting dient therapie met bifosfonaten te worden overwogen, eventueel onder geleide van BMC en zeker bij hoge glucocorticoid belasting en dit om osteoporose te vermijden.
9.2. Chemotherapie Bij optreden van recidief moet op individuele basis over het beste chemotherapieschema worden beslist. Sommige gebruikteaggresievere schema's zijn COP, CHOP, VAD, dewelke echter niet vergeleken werden in gerandomiseerde studies met Leukeran-Medrol. En alternatief vormen de nieuwere purine-analogen (zie figuren).[6]. Bijvoorbeeld al na 2-4 cycli met Fludarabin is er bij 80 % van onbehandelde patiënten met Morbus Waldenström een duidelijk antwoord. Bemerk dat de meeste mensen al wel behandeld zullen zijn, en gezien ze hervallen zal het percentage goede resultaten lager liggen. Er werd voor Fludarabine ook aangetoond dat dat het nog actief kan zijn voor diegenen die niet beantwoorden aan bijvoorbeeld CHOP (dus in derde lijnstherapie). Het is zeker zo dat er onder Fludarabin een zeer sterke onderdrukking van de immuunafweer optreedt hetgeen een gevaar voor opportunistische infecties met zich meebrengt. Ook het tweede purine-analog 2Chlorodeoxyadenosin (Cladribin) biedt mogelijkheden bij therapieresistentie. Interferon alpha of gamma werd al gebruikt, doch er zijn geen vergelijkende studies.
17
COP (Monserrat 1985)
Cyclophosphamide/Vincristine/Prednisone
C Cyclophosphamide *
O Vincristine P Prednison
300 mg/m 2
i.v./p.o.
dag 1-5
1 mg/m
2
i.v.
dag 1
40 mg/m
2
p.o.
dag 1-5
Herhaling vanaf dag 22 * maximaal 2 mg
Cyclophosphamide/Adriamycine/Vincristine/Prednisone
C Cyclophosphamide H Adriamycine O Vincristine P Prednisone Herhaling vanaf dag 22 * maximaal 2 mg
300 mg/m 2 25 mg/m 1 mg/m
2
2
40 mg/m
2
mini CHOP (French Cooperativ Group 1986)
i.v./o.p.
dag 1-5
i.v.
dag 1
i.v.
dag 1
p.o.
dag 1-5
18
De indicatie tot het behandelen van een ziekte van Waldenström vertoont gelijkenissen met die voor chronische lymfatische leukemie (CLL), in die zin dat de indicatie tot het opstarten van chemotherapie afhankelijk zal gemaakt worden van de evolutie van de ziekte.
Bij snelle ziekteprogressie of het optreden van ziektegerelateerde symptomen, komplicaties of B-symptomen is therapie aangewezen. De cytostatische therapie vertoont eveneens gelijkenissen met die van CLL. Er wordt met chlorambucil (Leukeran) & prednisolone (Medrol) gestart. Ongeveer 50 tot 70 procent van de patiënten beantwoorden aan deze therapie, hetgeen zich uit in een duidelijke vermindering van het paraproteine en een vermindering van de lymfekliervergrotingen. Bij deze patiënten is de mediane overleving ongeveer 5 jaar.
9.3.
Radiotherapie
Opeenvolgend bestralingen van de helft van het lichaam werd al met succes uitgevoerd, doch dient te worden weerhouden voor wanneer meer conservatieve benaderingen (chemotherapie) falen.
19
9.4.
Beenmergtransplantatie of stamceltransplantatie
Zal slechts zelden mogelijk zijn gezien de oudere populatie, maar kan in overweging genomen worden bij falen van chemotherapie. Heeft op zichzelf een niet gering risico op verwikkelingen (infecties, stollingsproblemen, overlijden)
9.5.
Alternatieve bronnen
Een belangrijk begrip om een houding te bepalen tegenover deze "therapievormen" vindt men terug in het begrip placebo-effect. Dit wordt mooi beschreven op de volgende webpagina : http://skepdic.com/placebo.html Met betrekking tot de homeopathie verwijzen we door naar een kritische en veel informatie verschaffende webpagina : http://www.dds.nl/~antikwak/Alt/homeo.htm De antroposofische geneeskunde vindt zijn basis in een wereldbeschouwing gebaseerd op theorieën van Rudolf Steiner. Hij stelde: 'In de antroposofie vinden bepaalde facetten van bestaande filosofische tradities en van de theosofische levenshouding hun synthese in een geheel nieuwe filosofie, waarin het Christendom centraal staat en waarin door bovenzinnelijke kennis van de mensennatuur gekomen wordt tot een volledige beschouwing van de gehele kosmische realiteit'. Zijn bijdrage aan de antroposofische geneeskunde noemde hij een verbreding van de geneeskunde. De officiële geneeskunde wordt in zijn beginselen erkend. Alleen de wettelijk bevoegde arts mag de antroposofische geneeskunde beoefenen. Er zijn dan ook, in tegenstelling tot andere vormen van alternatieve geneeskunde geen wettelijk onbevoegde genezers in de antroposofische geneeskunde.
10. Veel gebruikte medicaties en hun betekenis Therapieschemata bij Morbus Waldenström CP (Knospe 1974)
Chlorambucil/Prednisolone
Chlorambucil* Prednison
5 mg/m 2/Tag 50 mg
p.o. p.o.
dag 1-3 dag 1
50 mg
p.o.
dag 2
50 mg
p.o.
dag 3
Herhaling vanaf dag 15 *
Dosis opdrijven van Chlorambucil met telkens 1,3 mg/m 2 tot effect optreedt of totdat toxiciteit werd bereikt
20
COP (Monserrat 1985)
Cyclophosphamide/Vincristine/Prednisone
C Cyclophosphamide *
O Vincristine P Prednison
300 mg/m 2
i.v./p.o.
dag 1-5
1 mg/m
2
i.v.
dag 1
40 mg/m
2
p.o.
dag 1-5
Herhaling vanaf dag 22 * maximaal 2 mg
Cyclophosphamide/Adriamycine/Vincristine/Prednisone
C Cyclophosphamide H Adriamycine O Vincristine P Prednisone
300 mg/m 2 25 mg/m 1 mg/m
2
2
40 mg/m
2
mini CHOP (French Cooperativ Group 1986)
i.v./o.p.
dag 1-5
i.v.
dag 1
i.v.
dag 1
p.o.
dag 1-5
Herhaling vanaf dag 22 * maximaal 2 mg F (Keating 1989)
Fludarabin
Fludarabin (Fludara®)
25 mg/m 2
30 min. Infusion
dag 1-5
Herhaling vanaf dag 28 2CDA (Piro 1988)
Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin) 2-Chlorodeoxyadenosin* 0,1 mg/kg (Leustatin®) * bij Thrombocyten < 60 000/l 0,05 mg/kg herhaling vanaf dag 28
c.i. 24 h
Tag 1-7
21
11. Nazorg
12. Bijlagen 12.1. Historiek
12.2. Nieuwe ontwikkelingen
Nieuwe therapieën zullen hun oorsprong vinden in een beter inzicht in het ontstaan van de aandoening. Er zijn enkele gegevens die een mogelijkheid van genetische predispositie suggereren, doch dit werd nog niet verder bestudeerd. Evenmin zijn er al omgevingsfactoren aangeduid die de ziekte kunnen veroorzaken. Het is mogelijk dat chronische ontsteking een rol speelt in het ontstaan van de ziekte. Het zijn cellen die door antigene stimulatie zijn beinvloed, waaruit de ziekte ontstaat. Er zijn al genetische afwijkingen teruggevonden bij Morbus Waldenström (bvb t(8;14), t(14;18) of afwijkingen in chromosomen 10,12,20, of t(1;3) of polysomie 3 of 18) doch deze bevindingen zijn niet consistent bij meerdere patiënten aanwezig.
12.3. Literatuur
1. Bartl, R, et al.: Bone marrow histology in Waldenström´s macroglobulinaemia. Scand. J. Haematol. 31: 359-375, 1983 2. Dimopoulos MA, Alexanian R: Waldenström´s macroglobulinemia. Blood 83: 14521459, 1994 3. Forster J: Waldenström´s macroglobulinemia . In: Wintrobe´s Clinical Hematology, Lea and Febinger, Philadelphia, pg. 2250-2259, 1993 4. Lennert K, Feller AC: Histopathologie der Non-Hodgkin-Lymphome (nach der aktualisierten Kiel-Klassifikation). Springer Verlag, Berlin, 1990 5. Saven A, Piro LD: The newer purine analogs. Cancer 72: 3470-3483, 1993
22
12.4. Gerelateerde websites http://www.cnh.nl/thema/ziektebeelden/
http://www.meds.com/leukemia/
http://www.multiples-myelom.ch/images/sld012.htm
http://bioweb.wku.edu/courses/BIOL115/Wyatt/Immunology/Immune2.htm
http://cer.hs.washington.edu/hemecases/intro/4431.htm
http://www.clb.nl/inter-clb/inter_afd08.nsf/0/621973c18b3337cdc12568c
