InFocus. Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

Redactie Dr. J.P. ter Bruggen, neuroloog Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch

InFocus

Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

Redactie Dr. J.P. ter Bruggen, neuroloog Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch

Colofon InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson ISBN 978-90-8523-229-2 Redactie Dr. J.P. ter Bruggen, neuroloog Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch Uitgever

Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn www.vanzuidencommunications.nl © 2014, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enigerlei wijze, hetzij elektronisch, hetzij mechanisch, door fotokopieën, of enige andere wijze zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 jº het Besluit van 20 juni 1974, Staatsblad 352, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Staatsblad 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dienen de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te worden voldaan aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers of andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Hoewel bij het vervaardigen van dit boek de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kunnen de uitgever, auteurs en de sponsor geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor zetfouten of andere onjuistheden. Aan deze uitgave kunnen dan ook geen rechten worden ontleend. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt met een ‘educational grant’ van AbbVie.

InFocus

Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

Inhoud

Afkortingenlijst

7

Voorwoord

9

1. Inleiding

11

2. Neuropsychiatrische stoornissen

21

3. Slaapstoornissen

31

4. Autonoom en sensorisch disfunctioneren

39

5. Medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling van de ziekte van Parkinson

47

6. Specifieke behandeling van niet-motorische symptomen

61

Appendix

69

Literatuur

73

5

Afkortingenlijst

ADL Algemene dagelijkse levensverrichtingen ALDS AMC Linear Disability Score BDI Beck depression inventory Camcog Cambridge Cognitive Assessment COMT Catechol-O-methyltransferase DBS Diepe hersenstimulatie ESS Epworth Sleepiness Scale FAB Frontal Assessment Battery GDS Geriatric Depression Scale GPi Globus pallidus interna LCIG Levodopa-carbidopa intestinale gel L-dopa Levodopa MAO-B Monoamine-oxidase type B MMSE Mini Mental State Examination MoCA Montreal Cognitive Assessment MSA Multipele systeematrofie NMDA N-methyl-D-aspartaat NHG Nederlands Huisartsen Genootschap NMS Niet-motorische symptomen PDD Aan de ziekte van Parkinson geassocieerde dementie PDQ-39 Parkinson’s Disease Questionnaire-39 PEG-J Percutane endoscopische gastrojejunostomie PSP Progressieve supranucleaire palsy RBD Stoornissen tijdens de REM-slaap REM Rapid eye movement RLS Restless legs syndrome SCOPA-AUT/COG/PC Scales for Outcomes of Parkinson’s Disease-Autonomic/Cognition/Psychiatric Complications SNRI’s Serotonine en noradrenaline heropnameremmers SSRI’s Selectieve serotonine heropnameremmers


7

STN TCA’s

8

Nucleus subthalamicus Tricyclische antidepressiva


Voorwoord

Van oudsher wordt verondersteld dat de ziekte van Parkinson een aandoening met (bovenal) motorische verschijnselen is. De meest kenmerkende verschijnselen van deze neurodegeneratieve aandoening zijn motorisch van aard, zoals vertraagde bewegingen en bewegingsarmoede (respectievelijk brady- en hypokinesie), asymmetrische rusttremor, rigiditeit en houding- en balansproblemen. Bij parkinsonpatiënten kunnen echter – zelfs al voorafgaand aan het stellen van de diagnose – diverse niet-motorische klachten aanwezig zijn. Deze uitgave in de serie InFocus is met name bedoeld voor neurologen, assistenten in opleiding tot neuroloog en andere artsen die betrokken zijn bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. De CBO Richtlijn Parkinson uit 2010 heeft als uitgangspunt gediend bij de bestudering van de niet-motorische symptomen (NMS).

Niet-motorische symptomen Veel parkinsonpatiënten hebben te kampen met uiteenlopende NMS, zoals autonome en sensorische disfunctie, slaapstoornissen en neuropsychiatrische problemen (zie tabel 1). Reeds in 1817 beschreef James Parkinson dat naast de motorische problemen ook verschillende NMS bij deze patiëntengroep voorkwamen.1 NMS hebben vaak een negatieve impact op het welzijn van de patiënt, waarbij zowel de kwaliteit van leven als de levensverwachting zijn afgenomen.2 Patiënten kunnen deze klachten in het algemeen zelfs hinderlijker vinden dan de motorische symptomen. Deze symptomen kunnen zowel in de vroege fase als in latere ziektestadia optreden. De ernst en het aantal van deze verschijnselen en symptomen nemen meestal progressief toe gedurende het ziektebeloop.3,4 Een overzicht van NMS, dat gangbaar is in de (inter)nationale literatuur,3,4 wordt ook gehanteerd in dit boekje (zie tabel 1).


9

Tabel 1. Niet-motorische symptomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson3,4

Stoornis

Symptomen

Neuropsychiatrische stoornissen

Depressie, anhedonie, apathie en angst Aandachttekort Cognitief disfunctioneren (executieve disfunctie), parkinsondementie Impulscontrolestoornis (obsessief gedrag, dat meestal medicatiegeïnduceerd is, en repetitief gedrag (punding) Stemmingswisselingen Illusies, wanen en hallucinaties Verwardheid, delier of psychose Paniekaanvallen

Slaapstoornissen

Periodic limb movement disorder Restless legs syndrome REM-gerelateerde slaapstoornis Non-REM-slaap-gerelateerde bewegingsstoornissen/dystonie Slaapfragmentatie en insomnia Levendige dromen Slaapapneusyndroom Overmatige slaperigheid (somnolentie) overdag

Autonoom disfunctioneren

Blaasfunctiestoornis: urgency, nycturie, frequency, incontinentie Overmatig zweten Overmatige talgproductie Wisselende bloeddruk Hartritmestoornissen Orthostatische hypotensie Seksueel disfunctioneren: afname seksuele activiteit en behoefte, hyperseksualiteit (meestal medicatiegeïnduceerd) of erectiele disfunctie en lubricatiestoornis bij vrouwen Droge ogen (xerostomie)

Gastro-intestinaal disfunctioneren

Speekselvloed (sialorroe) Afgenomen smaakvermogen (ageusie) Geen honger en dorstgevoel Problemen met kauwen en slikken (dysfagie en verslikken) Verminderde maag-darmperistaltiek Gastro-oesofageale reflux en vomitus Misselijkheid Gewichtstoename of -afname Obstipatie of fecale incontinentie

Sensorisch disfunctioneren

Pijn Paresthesieën Dysesthesieën: abnormale sensaties Gestoorde kleurenperceptie Gestoord reukvermogen (hyposmie)

Overige

Vermoeidheid Dubbelzien (diplopie) Wazig zien

10


INLEIDING

1.

Inleiding

Epidemiologie Het optreden van de meeste NMS is gerelateerd aan het toenemen van de duur en ernst van de ziekte. Sommige parkinsonpatiënten hebben meer last van NMS dan van motorische klachten aan het begin van de ziekte. Het ligt dus meer aan het specifieke beeld van de ziekte. De toename gaat parallel met ziekteduur en correleert niet met de leeftijd. Door de verbeterde levensverwachting van parkinsonpatiënten gedurende de afgelopen decennia, zal de behandeling van NMS naar verwachting een toenemende uitdaging gaan vormen. Sommige NMS, zoals reukproblemen, obstipatie, depressie en motorische stoornissen tijdens de rapid eye movement (REM)-slaap (RBD), kunnen ook vroeg in het ziektebeloop optreden (zie uitgebreider hoofdstuk 2).5 Hoewel NMS veelvuldig worden gerapporteerd in de algemene bevolking, heeft een vrij recent prospectief case-controlonderzoek aangetoond dat ze vaker en in ernstigere mate optreden bij parkinsonpatiënten (n = 174) dan bij voor de leeftijd gematchte controlepersonen (n = 128). Hierbij werd gebruikgemaakt van de gevalideerde Non-Motor Symptom assessment scale for Parkinson’s Disease. In de controlegroep kwamen zelden klachten voor in de volgende domeinen: cardiovasculair, stemming/cognitie en waarnemingsproblemen/hallucinaties (respectievelijk domein 1, 3 en 4 in tabel 2). Bij parkinsonpatiënten had de leeftijd geen invloed en de sekse wel een invloed op het optreden van NMS.6 Een observationeel onderzoek uit Engeland toonde dat balans-, slaap- en geheugenproblemen, verwardheid en speekselvloed (sialorroe) de meest beperkende klachten waren onder de 163 deelnemende patiënten.7 In een Amerikaanse survey uit 2005 is deze problematiek in kaart gebracht bij patiënten die 15 jaar na de diagnosestelling nog in leven waren. De meeste patiënten (81%) hadden last van valneigingen, waarbij bijna een kwart (23%) een fractuur opliep. Bij een vergelijkbaar groot percentage van de patiënten (84%) nam de cognitie af, waarbij de helft (48%) voldeed aan de criteria voor dementie. Minder frequent, maar nog steeds veelvoorkomende andere NMS waren: hallucinaties en depressie


13

Tabel 2. Kernpunten uit schaal van de Non-Motor Symptom assessment scale for Parkinson’s Disease Domein 1: Cardiovasculair, waaronder vallen 1. Licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, zwakte bij (op)staan 2. Vallen ten gevolge van flauwte of black-out Domein 2: Slaap/vermoeidheid 3. Wegdoezelen of in slaap vallen, onopzettelijk gedurende dagelijkse activiteiten (bijv. gesprekken, maaltijden, tv-kijken of lezen) 4. Vermoeidheid of energiegebrek (niet traagheid), die dagelijkse activiteiten beperkt 5. In- of doorslaapstoornis 6. Aandrang om benen te moeten bewegen (restless legs), wat verbetert door bewegen Domein 3: Stemming/cognitie 7. Interesseverlies in zijn/haar omgeving 8. Apathie, interesseverlies in activiteiten of gebrek aan motivatie om nieuwe activiteiten te beginnen 9. Gevoel van nervositeit, bezorgdheid of angst zonder duidelijke reden, emotioneler en stemmingswisselingen 10. Bedroefd zijn of depressieve indruk 11. Vlak affect zonder de normale wisselingen 12. Moeite om plezier te ervaren tijdens de gebruikelijke activiteiten Domein 4: Waarnemingsproblemen/hallucinaties 13. Hallucinaties: dingen zien/horen/voelen die er niet zijn 14. Onwerkelijke gedachtegang (bijv. over schade berokkenen, overvallen worden of onrechtmatig worden behandeld) 15. Dubbelzien (twee afzonderlijke bestaande objecten, dus geen wazig/vaag gezichtsveld; wazig zien komt wel vaak voor en is wisselend aanwezig) Domein 5: Aandacht/geheugen 16. Aandacht en concentratie: problemen om geconcentreerd te blijven gedurende activiteiten (bijv. lezen of een gesprek voeren) 17. Kortetermijngeheugen: vergeten van zaken die kort geleden zijn verteld of gebeurtenissen in de afgelopen paar dagen 18. Executieve disfunctie: vergeten om dingen te doen (bijv. inname van tabletten of uitzetten van huishoudelijke apparaten) Domein 6: Gastro-intestinale klachten 19. Overmatige speekselvloed 20. Moeite met kauwen en slikken 21. Vertraagde maag-darmwerking, obstipatie (minder dan drie keer per week defecatie) Domein 7: Urinewegen 22. Moeite om de urine op te houden (urgency) 23. Frequent plassen (frequency) 24. Regelmatig ’s nachts wakker worden om te plassen (nycturie) 25. Incontinentie Domein 8: Seksueel functioneren 26. Af- of toegenomen libido 27. Problemen met geslachtsgemeenschap, onder andere impotentie, problemen met zaadlozing/orgasme Domein 9: Veelzijdig/overig 28. Onverklaarbare pijn (gerelateerd aan de inname van medicatie, verlicht door antiparkinsonmedicatie), dystonie 29. Veranderd smaak- of reukvermogen, afnemen dorst en hongergevoel 30. Recente gewichtsverandering (niet gerelateerd aan een dieet), afvallen en gewichtstoename 31. Overmatig zweten (niet gerelateerd aan warm weer) en overmatige talgproductie

14


bij 50%, verslikken bij 50%, symptomatische orthostatische hypotensie bij 35% en urine-incontinentie bij 41%. De conclusie luidde dat de meest invaliderende problemen op de lange termijn niet verbeterden door een behandeling met levodopa (L-dopa). Het advies was dan ook om neuroprotectieve interventies juist te richten op de non-dopaminerge aspecten van de ziekte.8 Om bij parkinsonpatiënten NMS en motorische symptomen vast te stellen, zijn meerdere diagnostische testen beschikbaar (zie tabel 3).

Onderdiagnostiek Prevalentie van onderdiagnostiek NMS worden onvoldoende onderkend, zelfs onder neurologen. In bijna de helft van de gevallen worden symptomen als depressie, angst, vermoeidheid en slaapproblemen niet vastgesteld bij degenen die bekend zijn met de diagnose ziekte van Parkinson. In een internationaal multicenteronderzoek onder 242 patiënten varieerde de kans dat een bepaalde Tabel 3. Diagnostische testen voor het inventariseren van NMS en motorische symptomen bij parkinsonpatiënten

Typen symptomen/verschijnselen

Veelgebruikte testen

Cognitie

MMSE bij dementie PDD Quickscan Camcog SCOPA-COG bij ziekte van Parkinson MoCA FAB bij executieve disfunctie

Neuropsychiatrisch

NPI SCOPA-PC

Depressie

BDI Zung Self-Rating Depression Scale Hamilton depression scale GDS

Kwaliteit van leven

PDQ-39 of -8 (verkorte versie)

Autonoom

SCOPA-AUT

Slaap

SCOPA-sleep ESS (slaperigheid overdag)

Afkortingen: BDI, Beck depression inventory; Camcog, Cambridge Cognitive Assessment; ESS, Epworth Sleepiness Scale; FAB, Frontal Assessment Battery; GDS, Geriatric Depression Scale; MMSE, Mini Mental State Examination; MoCA, Montreal Cognitive Assessment; PDD, Parkinson’s Disease Dementia; PDQ, Parkinson’s Disease Questionnaire; SCOPA-AUT/COG/PC, Scales for Outcomes of Parkinson’s Disease-Autonomic/Cognition/Psychiatric Complications.


15

klacht niet ter sprake kwam tijdens het consult van 31,8% voor diplopie tot zelfs 65,2% voor paranoïde hallucinatoire klachten. Daarnaast vormden slaperigheid overdag, intense en levendige dromen en duizelig heid de meest voorkomende niet-onderkende NMS.9 Een prospectieve Amerikaanse studie onder 101 patiënten vond eveneens een discrepantie tussen de aanwezigheid en de rapportage van NMS (zie tabel 4).10

Redenen voor onderdiagnostiek De aanwezigheid van NMS bij parkinsonpatiënten blijkt regelmatig niet te worden gediagnosticeerd gedurende een routinematig polik linisch consult. In meer dan de helft van de gevallen mist de behandelend neuroloog de aanwezige depressie, angst of vermoeidheid. Wat betreft het onderkennen van een slaapstoornis is dit nota bene bij 40% van de betreffende patiënten het geval.10 Deze onderdiagnostiek is waarschijnlijk gerelateerd aan het feit dat neurologen te weinig tijd hebben om de problemen uit te vragen of om de patiënt te informeren over de relatie van de klacht met de ziekte van Parkinson. Daarnaast leggen sommige patiënten geen verband tussen de bij hen aanwezige NMS en de ziekte van Parkinson of schamen zij zich teveel voor deze klachten, om ze met hun behandelaar te bespreken. Hierbij zou een rol kunnen zijn weggelegd voor de parkinsonverpleegkundige. Indien de patiënt aanwezige NMS wél onderkent, maar deze niet worden beschouwd als onderdeel van de ziekte van Parkinson, kan dat leiden tot overdiagnostiek, met alle onnodige implicaties van dien. Bij alle klachten die worden aangegeven moet goed worden gekeken of er een onderliggende algemene oorzaak voor de klacht is.

Tabel 4. Prevalentie van NMS, de identificatie ervan door de behandelend neuroloog en de diagnostische nauwkeurigheid10

NMS

Prevalentie bij patiënt

Identificatie door neuroloog

Diagnostische nauwkeurigheid

Depressie

44%

21%

35%

Angst

39%

19%

42%

Vermoeidheid

42%

14%

25%

Slaapstoornissen

43%

39%

60%

16



17

Leerpunten over onderdiagnostiek Door het niet diagnosticeren blijven NMS onbehandeld; door het verkeerd interpreteren van NMS kan als uiterste consequentie een verkeerde behandeling plaatsvinden. Gezien deze nadelige gevolgen van een ontbrekende of niet-adequate diagnose zijn enkele leer punten van belang. Het is essentieel om kennis van en ervaring met deze symptomen te hebben. Het advies is om bij parkinsonpatiënten – zowel bij degenen in vroege als late ziektestadia – expliciet naar NMS te vragen. Het gebruik van de NMS-vragenlijst (tabel 2) kan ertoe bijdragen dat patiënten de aanwezigheid van NMS onderkennen. Het vaststellen van deze klachten is van belang, omdat vaak niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandelopties (zie hoofdstuk 5) beschikbaar zijn. Bij patiënten die niet bekend zijn met de diagnose ziekte van Parkinson, maar die wel last hebben van een of meerdere NMS, moet de behande laar alert zijn op andere bijkomende soms subtiele motorische symptomen die kunnen wijzen op de ziekte van Parkinson.

Pathofysiologie De traditionele opvatting omtrent de ziekte van Parkinson is dat het primaire pathofysiologische proces louter en alleen degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra betreft. Dit concept staat al langere tijd ter discussie. Bij het ontstaan van NMS speelt waarschijnlijk het disfunctioneren van niet-dopaminerge systemen ook een belangrijke rol. Bij verschillende

Tabel 5. Stadia volgens Braak voor de pathofysiologie van de ziekte van Parkinson14,15

Stadia

Pathologie

Symptomatologie

1

Degeneratie van de bulbus olfactorius en anterieure nucleus olfactorius

Reukstoornis

2

Progressief pathologisch proces in het onderste deel van de hersenstam

Onder andere reuk-, slaap- en andere autonome stoornissen

3 en 4

Neurodegeneratie van substantia nigra en andere diepe nuclei van de middenen voorhersenen

Tremor, rigiditeit en bradykinesie (typische motorische trias)

5 en 6

Aanwezigheid van lewylichaampjes in limbische structuren en mature neocortex

Neuropsychiatrische symptomen, bijvoorbeeld depressie, cognitieve achteruitgang en visuele hallucinaties

18


neurodegeneratieve aandoeningen kan oxidatieve stress van invloed zijn. Bij de ziekte van Parkinson veronderstelt men dat er sprake is van een stoornis van de oxidatieve fosforylering van dopamine.11 In diermodellen met primaten is door middel van sensitieve fiber trackingmethoden onderzoek verricht naar de relatie van NMS en functie van de connecties tussen basale kernen (striatum en pallidum) en de substantia nigra. Uit deze data blijkt dat de basale ganglia zijn georganiseerd in sensorimotorische, associatieve en limbische regio’s. Deze circuits van de basale ganglia moduleren op hun beurt de activiteit van diverse baansystemen die zijn betrokken bij psychomotore gedragingen.12 De nucleus subthalamicus (STN) speelt hierbij een centrale rol en krijgt input vanuit omliggende sensorimotorische, associatieve en limbische regio’s van de basale ganglia. Juist die pallido-subthalamische projecties worden beschouwd als het anatomische correlaat van de niet-motorische functies van de basale ganglia.13 Hieruit blijkt dat er een solide anatomische grondslag bestaat voor een deel van de NMS bij de ziekte van Parkinson. Tien jaar geleden introduceerden Nederlandse en Duitse pathologen in samenspraak met neurologen een nieuw stadiëringssysteem voor het pathologische proces dat ten grondslag ligt aan de ziekte van Parkinson (zie tabel 5).14 De validiteit van dit classificatiesysteem staat echter ter discussie, omdat het niet voor alle parkinsonpatiënten opgaat, maar wel voor de grote meerderheid. Ook in vroegere fasen van de ziekte zijn er discrepanties. Een tekortkoming van deze hypothese is dat het geen verklaring geeft voor de soms vroeg debuterende combinatie van parkin sonisme met cognitieve problemen en hallucinaties. Verder biedt dit stadiëringssysteem evenmin een verklaring voor preklinische verschijnselen van de ziekte van Parkinson (bijvoorbeeld obstipatie). 4

Conclusies Naast de klassieke motorische trias van tremor, rigiditeit en bradykinesie komen bij patiënten met de ziekte van Parkinson regelmatig niet- motorische klachten en verschijnselen voor. In de klinische praktijk worden deze symptomen vaak niet of onvoldoende onderkend en blijft behandeling uit. Over de ontstaanswijze van NMS zijn op basis van basaal wetenschappelijk onderzoek meerdere modellen opgesteld, ter


19

aanvulling op de gevestigde hypothese dat de ziekte van Parkinson primair zou worden veroorzaakt door degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra.

20


NEUROPSYCHIATRISCHE STOORNISSEN

2.

Neuropsychiatrische stoornissen

De cognitieve en neuropsychiatrische NMS van de ziekte van Parkinson variëren van angst, apathie en depressie tot aan manifeste dementie.16,17 Vooral depressie heeft een sterke negatieve impact op de kwaliteit van leven.2,18

Depressie Ongeveer 35% van de parkinsonpatiënten heeft last van een depressieve stemming. De prevalentiecijfers variëren sterk, van slechts 2,7% tot meer dan 90%, afhankelijk van de gekozen methode.19 Een systematische review vond een prevalentie van 17% voor ernstige depressieve stoornis, 22% voor milde depressie en 13% voor dysthymie.20 Depressieve klachten gaan vaak vooraf aan de diagnose ziekte van Parkinson. Het kan lastig zijn om stemmingsstoornissen bij deze patiëntengroep te diagnosticeren, omdat deze klachten overlap kunnen vertonen met andere NMS en MS (bijvoorbeeld slaapproblemen, traagheid, anhedonie en een verminderde eetlust of mimiekarmoede).

Etiologie Bij het ontstaan van depressie in het kader van de ziekte van Parkinson spelen somatische factoren waarschijnlijk een grotere rol van betekenis dan reactieve psychiatrische factoren. Volgens de gangbare hypothese raken de serotoninerge, noradrenerge en dopaminerge baansystemen in het limbische systeem tijdens het ziektebeloop progressief ontregeld.21 Dit leidt men onder meer af uit de verlaagde spiegels 5-hydroxy-indol acetaatzuur – een metaboliet van serotonine – in de cerebrospinale vloeistof. Een ander argument voor een stoornis in het serotonine metabolisme is de afname in 5-HT1A-receptorbinding in vergelijking met niet-depressieve patiënten.22 Dat depressie ziektespecifiek is bij parkinsonpatiënten en geen verband houdt met neurodegeneratieve aandoeningen in zijn algemeenheid, blijkt uit een vergelijkend retrospectief onderzoek onder patiënten met de ziekte van Parkinson of dystonie. Fobieën en secundaire depressieve klachten kwamen veel vaker prodromaal voor in de parkinsongroep dan


23

bij degenen met dystonie. Verder bleek uit dezelfde studie dat de prevalentie van fobieën (35,7%; p < 0,0001) en depressie (21,4%) eveneens significant waren toegenomen.23 Hoe verhoudt depressie bij de ziekte van Parkinson zich ten opzichte van andere chronische aandoeningen? In een grote epidemiologische studie kwam aan het licht dat bij depressieve patiënten een grotere kans op het ontstaan van de ziekte van Parkinson bestond dan bij mensen met een andere chronische aandoening, bijvoorbeeld artrose of diabetes.24 Uit een Nederlandse retrospectieve cohortstudie kwam naar voren dat ten tijde van de diagnose ziekte van Parkinson deze patiënten een levenslang risico op een depressie van 9,2% hadden versus 4,2% voor controle personen.25

Symptomatologie Een depressie bij parkinsonpatiënten kan gekenmerkt worden door een schuldgevoel, gebrek aan zelfvertrouwen, droefheid en spijt. Andere patiënten weten helemaal niet dat ze depressief zijn en ook niet waarom ze in een soort vacuüm zitten. Hoewel parkinsonpatiënten soms suïcidale gedachten hebben, is zelfmoord uitzonderlijk. Wel kwam dit voor bij sommige patiënten die DBS kregen.26,27 Uit een cross-sectionele studie van opgenomen parkinsonpatiënten bleek er een verband te bestaan tussen de ernst van de depressie enerzijds en een verslechtering van de cognitie, het vaker optreden van psychoses en grotere beperkingen van de algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) anderzijds. Overigens werden verbanden gevonden tussen depressie enerzijds en leeftijd, functionele capaciteiten, ziekteduur, apathie, slaperigheid en motorische achteruitgang anderzijds. Deze bevindingen tonen overduidelijk aan dat neuropsychiatrische en andere NMS een aanzienlijke impact hebben op de kwaliteit van leven van parkinsonpatiënten.28 Gezien de bradyfrenie en maskerachtige gelaatsuitdrukking kan bij deze patiënten een depressie gemakkelijk worden gemist.

Apathie, anhedonie, vermoeidheid en angst Uit een prospectief29 en een case-control onderzoek30 is naar voren gekomen dat angststoornissen een veelvoorkomend probleem vormen onder parkinsonpatiënten. Deze symptomen gelden bovendien als een preklinische risicofactor.

24


Symptomatologie Angstsymptomatologie kan zich op diverse manieren presenteren, namelijk in de vorm van paniekaanvallen, fobieën of een gegeneraliseerde angststoornis.

Etiologie De oorzaak kan gelegen zijn in motorische fluctuaties die door langdurig gebruik van dopaminerge medicatie kunnen worden geïnduceerd. Tijdens die fluctuaties, met name in de ‘off’-fasen, is men soms angstig maar ook kan angst optreden als end-of-dose-fenomeen. Verder zijn er bijvoorbeeld enkele beschrijvingen van het uitlokken van angststoornissen en manie bij gebruik van dopamineagonisten of een hogere dosering L-dopa.31 Apathie geldt tegenwoordig bij de ziekte van Parkinson als een op zichzelf staand symptoom, dat los van depressie, somnolentie of vermoeidheid kan optreden.32 De observatie dat vermoeidheid ernstiger is bij parkinsonpatiënten dan bij personen met vergelijkbare somatische beperkingen (bijvoorbeeld ten gevolge van artrose), wijst op een mogelijke ziektespecifieke bijdrage bij het ontstaan van vermoeidheid. Dit is naar voren gekomen uit een prospectief community-based onderzoek met een follow-upduur van acht jaar. De mate van mentale vermoeidheid was weliswaar gerelateerd aan de ziekteprogressie en de aanwezigheid van andere NMS (bijvoorbeeld depressie en overmatig slapen overdag), maar die comorbiditeit vormde hiervoor geen afdoende verklaring.33 Een verklaring voor de negatieve symptomen (apathie, anhedonie en vermoeidheid) bij parkinsonpatiënten is een disfunctie van selectieve hersengebieden die zijn betrokken bij het doelgerichte gedrag, zoals frontale subcorticale gebieden, of in bepaalde beloningscentra, als dopaminerge projecties tussen het ventrale deel van het tegmentum en de nucleus accumbens.34 De verschijnselen van apathie bij deze ziekte tonen slechts een minimale respons op een behandeling met dopaminerge middelen, wat kan wijzen op een uitgebreide betrokkenheid van andere neurotransmittersystemen. 4

Cognitief disfunctioneren of dementie Naast het dopaminerge neuronenverlies treedt ook een progressief acetylcholinerg deficiëntiesyndroom op. Bij 30% van de patiënten met


25

vroege ziekte van Parkinson komen cognitieve stoornissen voor, die toenemen en kunnen leiden tot een milde cognitieve beperking (MCI) van één of meerdere cognitiedomeinen. Op den duur leidt dit uiteindelijk bij de overgrote meerderheid van de parkinsonpatiënten tot een sub corticale dementie.35 In een prospectieve studie uit Noorwegen had bij aanvang 26% van de 224 deelnemende parkinsonpatiënten tevens dementie, wat was gestegen tot 78,2% na een follow-upduur van acht jaar. De prevalentie van dementie was in de groep met de ziekte van Parkinson vrijwel drie keer hoger dan in de controlegroep.19

Etiologie Cognitief disfunctioneren bij parkinsonpatiënten kan ontstaan door de cumulatie van corticale en subcorticale lewylichaampjes. Dat is gevonden in een eerder post-mortemonderzoek onder 45 parkinson patiënten, waarbij de beschreven hersenlaesies niet konden worden gerelateerd aan de ziekte van Alzheimer.36 Ander onderzoek toonde dat het volume van de hippocampus – wat werd weergegeven met volu metrische MRI-scans – een vergelijkbare afname toonde bij patiënten met een combinatie van de ziekte van Parkinson en dementie als bij degenen met alleen de ziekte van Alzheimer.37

Symptomatologie Cognitieve achteruitgang in het kader van de ziekte van Parkinson wordt voornamelijk gekenmerkt door een subcorticaal symptomencomplex, bestaande uit aandachtsen concentratieproblemen, een vertraagd denktempo, disfunctioneren van de uitvoerende functies en geheugen stoornissen. De taalfunctie en de praktische vaardigheden blijven meestal intact.3 Gedurende de vroege ziektestadia kunnen de cognitieve beperkingen subtiel en klinisch lastig te diagnosticeren zijn. Alleen met specifieke neuropsychologische testen kunnen deze subtiele cognitieve afwijkingen dan aan het licht komen.

Richtlijn De Mini Mental State Examination (MMSE) geldt als een bruikbare test voor alzheimerpatiënten om cognitieve stoornissen op te sporen. Voor parkinsonpatiënten is deze test echter beduidend minder sensitief voor

26


de diagnostiek van cognitieve stoornissen. Gezien de soms complexe samenhang tussen dementie, depressie en aan ziekteprogressie gerelateerde klachten adviseren de Nederlandse richtlijnen om de patiënt bij twijfel te verwijzen voor een gericht neuropsychologisch onderzoek en de neuroloog of parkinsonverpleegkundige hierover te informeren.38,48 De MoCA en de PDD Quickscan zijn gevalideerde handzame (poli) klinische methoden. Inmiddels is ook gepubliceerd welke neuropsychologische onderzoeksmethoden de voorkeur verdienen bij de ziekte van Parkinson.35 Het vaststellen van cognitieve achteruitgang – variërend van MCI tot dementie – bij parkinsonpatiënten kan derhalve een grote uitdaging vormen.

Impulscontrolestoornis Bij parkinsonpatiënten komen vrij frequent impulscontrolestoornissen voor, voornamelijk bij jonge patiënten die hogere doseringen antiparkinsonmedicatie gebruiken, met name van dopamineagonisten. In veel lagere frequentie komt dit ook bij L-dopa voor en zeer weinig bij monoamine-oxidase type B (MAO-B)-remmers. Er wordt verondersteld dat hierbij de D3-dopaminereceptor een rol speelt. Uit post-marketingstudies worden vooral de dopamineagonisten als pramipexol met een sterke D3-receptorbinding hiermee in verband gebracht. De prevalentie van bijvoorbeeld pathologisch gokken bij behandelde patiënten is naar schatting 2,2-7%, wat hoger is dan gezonde leeftijdsgenoten en waarschijnlijk zelfs nog een onderschatting vormt van het daadwerkelijke probleem.39 Andere voorbeelden van impulscontrolestoornissen bij de ziekte van Parkinson zijn hyperseksualiteit, compulsief eetgedrag en koopverslaving. Het repeterend uitvoeren van doelloze handelingen, het zogenoemde ‘punding’, wordt vooral gezien bij patiënten die worden behandeld met hoge doseringen L-dopa.3 De mogelijke rol van dopamineagonisten bij het ontstaan van impulsief gedrag zou kunnen worden veroorzaakt door een medicatiegeïnduceerde downregulatie van frontostriatale synapsen en een upregulatie van het striatum.39

Hallucinaties, illusies en delusies Visuele hallucinaties komen voor bij 20-40% van de parkinsonpatiënten, maar meestal pas een aantal jaar na het stellen van de diagnose. Ernstige hallucinaties en de daarmee vaak gepaard gaande cognitieve achteruit-


27

gang geven regelmatig aanleiding tot problemen die in de thuissituatie niet goed meer te hanteren zijn en daardoor een opname in een ziekenhuis of verpleeghuis noodzakelijk maken. Een vroegtijdige signalering en behandeling kan escalatie van symptomen en problemen voorkomen.40

Etiologie Cognitieve achteruitgang vormt een risicofactor voor het optreden van hallucinaties, maar het omgekeerde geldt ook. 41 Mogelijke risicofactoren voor het ontstaan van hallucinaties zijn cognitieve disfunctie, leeftijd, ernst van de ziekte, slaapstoornissen en het gebruik van hogere doseringen anti-parkinsonmedicatie waaronder dopamineagonisten, terwijl dit bij L-dopa-preparaten beduidend minder vaak wordt gerapporteerd.3 De cognitieve disfunctie ontstaat door een escalatie, die begint met medicatiegeïnduceerde slaapfragmentatie, overgaat in levendige dromen en uiteindelijk uitmondt in hallucinaties en delier. 44 Hoewel visuele hallucinaties dikwijls worden uitgelokt door anticholinergica, is neurodegeneratie van de pedunculopontine nucleus, locus caeruleus en de dopaminerge raphekernen hierbij vaak betrokken. 42 Deze nuclei hebben mogelijk ook causale betrokkenheid bij het ontstaan van een gestoorde REM-slaap (zie hoofdstuk 3). Laesies in deze nuclei vormen een mogelijke risicofactor voor het ontstaan van hallucinaties, zo is gevonden in een acht jaar durende follow-upstudie. 43 Bij de ziekte van Parkinson treden in de eindfase zelden wanen op met een paranoïde karakter die de zorg in de verpleeghuizen ernstig bemoeilijken. Bij jonge parkinsonpatiënten worden deze klachten in verband gebracht met het dopamine-disregulatiesyndroom. Hieronder verstaat men een ontregeling van het beloningsysteem door langdurige dopamine- en dopaminerge preparaten met uiteindelijk verlies aan zelfcontrole en de neiging om steeds meer medicatie in te nemen. Dit lijkt een gevolg te zijn van een dopaminerge behandeling in plaats van een specifieke NMS ten gevolge van het ziekteproces zelf. 45 Het optreden van invaliderend en repetitief gedrag zou echter wellicht ook onderdeel van het ziekteproces zelf kunnen zijn.

Verwardheid, delier of psychose Sommige symptomen van de ziekte van Parkinson kunnen lijken op een delier, bijvoorbeeld levendige dromen, angst, visuele illusies en halluci-

28


naties. Gedurende het ziektebeloop neemt ook de ernst van de cognitieve verschijnselen toe, bijvoorbeeld paranoïde gedachten, delier en wanen. 42 Minder frequent ontstaan auditieve en somatische (gevoels)hallucinaties, al dan niet in combinatie met visuele hallucinaties.

Etiologie Het chronische neurodegeneratieve proces en een gelijktijdige langdurige dopaminerge stimulatie predisponeren voor het ontstaan van psychoses, wat waarschijnlijk wordt getriggerd door een verstoorde balans tussen het dopamine- en glutamaatsysteem. Daarnaast kan vrijwel ieder anti-parkinsonmiddel psychoses veroorzaken, vooral in geval van een gelijktijdig optredende dehydratie. Het advies luidt om eerst de hydratie te behandelen en vervolgens stapsgewijs de dosering van de dopaminerge medicatie te verlagen. Het is raadzaam om andere uitlokkende oorzaken van een psychose of delirium, bijvoorbeeld infectieziekten, te behandelen naast het minimaliseren van stressoren, zoals operaties of veranderingen van de leefomgeving. 46 Een delier kan eveneens optreden als complicatie van een gevorderde dementie of kan worden geïnduceerd door een infectie of door het gebruik van dopaminerge medicatie. Het abrupt staken van deze middelen kan op zijn beurt echter ook leiden tot een delier in het kader van een parkinsonisme hyperpyrexie of maligne neuroleptica syndroom. 47

Richtlijnen De NHG-standaard adviseert om aandacht te hebben voor depressieve klachten, cognitieve stoornissen en psychotische symptomen. Hierbij dient men zich te realiseren dat depressieve klachten soms al in de beginfase van de aandoening kunnen voorkomen. Niet zelden zijn deze klachten gerelateerd aan de gebruikte medicatie of zijn ze debet aan bijkomende cognitieve stoornissen. Gezien de mogelijke etiologische rol van medicatie, mag een patiënt pas worden beoordeeld na optimale instelling op de anti-parkinsonmedicatie en na langdurig staken van eventuele provocerende medicatie. De multidisciplinaire CBO-richtlijn Parkinson en de NHG-standaard adviseren om de indicatiestelling voor het starten van een cholineesteraseremmer bij dementie over te laten aan een neuroloog of geriater.


29

In geval van verdenking op psychotische symptomen bestaat de eerste stap uit diagnostiek gericht op de oorzaken van een delier en de behandeling daarvan.38,48

30


SLAAPSTOORNISSEN

3.

Slaapstoornissen

Slaapstoornissen zijn een frequent en goed gedocumenteerd probleem bij parkinsonpatiënten. Tot 75% van deze patiënten klaagt over insomnia, 46 wat vaak al vroeg tijdens het ziektebeloop begint. 49,50 Slaapstoornissen kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën: inen doorslaapproblemen, parasomnieën (i.e. ongewoon gedrag tijdens het slapen, bijvoorbeeld slaapwandelen) en overmatige slaperigheid overdag. Recent zijn meerdere reviews over dit onderwerp verschenen.51,52 In een Noors overzichtsartikel zijn bij een random gekozen groep parkinsonpatiënten de prevalentie en de risicofactoren voor het optreden van slaapstoornissen vergeleken met twee voor leeftijd en sekse gematchte controlegroepen. Bijna twee derde van de parkinsonpatiënten gaf aan last te hebben van slaapstoornissen, wat significant hoger was dan bij diabetespatiënten (46%) en gezonde controlepersonen (33%). De meest frequent genoemde slaapproblemen onder parkinsonpatiënten waren slaapfragmentatie (frequent wakker worden) en vroegtijdig ontwaken. Wat betreft het in slaap vallen werden er geen significante verschillen met de controlegroepen gevonden. In de groep met de ziekte van Parkinson bleek een significant verband te bestaan tussen de aanwezigheid van depressieve klachten en de duur van de behandeling met L-dopa enerzijds en het optreden van slaapstoornissen anderzijds.53

Etiologie en risicofactoren De oorzaak van slaapstoornissen bij parkinsonpatiënten is multifactorieel van aard. Hierbij spelen ziekte- en medicatiegerelateerde factoren een rol. In- en doorslaapproblemen worden waarschijnlijk veroorzaakt door diffuse degeneratieve veranderingen in tal van hersencentra die zijn betrokken bij de slaapregulatie. Risicofactoren voor het ontstaan van slaapproblemen zijn de volgende: nachtelijke symptomen, comorbide somatische of psychiatrische aandoeningen, verstoring van het circadiaanse ritme en verstorende effecten van dopaminerge (en andere) medicatie op de slaapregulatie. De meeste gegevens over risicofactoren voor parkinsongerelateerde slaapstoornissen zijn echter afkomstig van specifieke patiëntengroepen.


33

Door de aanwezigheid van parasomnieën kan de slaapstoornis verder verslechteren aangezien ze gepaard gaan met een motorische ontremming gedurende de REM-slaap. Overmatige slaperigheid wordt waarschijnlijk niet alleen veroorzaakt door dopaminerge medicatie – zoals vroeger werd aangenomen – maar ook door ziektegerelateerde factoren.50 Verder kan een verminderde mobiliteit ten gevolge van akinesie leiden tot een afgenomen hoeveelheid draaimomenten gedurende de slaap. Bovendien kan de slaap worden verstoord door het optreden van dystone spierkrampen of pijn ten gevolge van een toegenomen stijfheid. Ten slotte kan een hyperactieve blaas in combinatie met pollakisurie de slaapkwaliteit verder verslechteren. 46

Pathofysiologie Waarschijnlijk speelt de aanwezigheid van een pathologische degeneratie van de centra voor de centrale slaapregulatie in de hersenstam en de thalamocorticale pathways een belangrijke rol bij de pathogenese van slaapstoornissen bij parkinsonpatiënten. Hierbij zijn afwijkingen in de pedunculopontine nucleus, locus caeruleus en retrorubrale nucleus en hersencircuits met een rol in het dag-en-nachtritme betrokken. 49,50

Typen slaapstoornissen Bij parkinsonpatiënten kunnen verschillende slaapproblemen optreden, onder andere stoornissen van de REM-slaap, slaapfragmentatie, insomnia, inen doorslaapproblemen, overmatige slaperigheid overdag en slaapstoornissen als gevolg van het restless legs syndrome (RLS).

Stoornissen van de REM-slaap Bij een derde deel van alle parkinsonpatiënten treedt een REM-slaap gedragsstoornis (RBD) op. Dit aanhoudende probleem ontstaat veelal vroeg in het ziekteproces. Net als obstipatie en reukstoornissen, kan een gestoorde REM-slaap vooraf gaan aan het ontstaan van de motorische verschijnselen van de ziekte van Parkinson. Longitudinale data wijzen erop dat dit geldt voor bijna de helft (tot 40%) van de patiënten.54,55 Bij multipele systeematrofie (MSA) komt RBD zelfs in een nog hoger percentage voor, namelijk ruim 90%.

34


Etiologie Bij parkinsonpatiënten die alleen last hebben van een gestoorde REM-slaap wijst beeldvormend onderzoek erop dat hierbij een discrete, maar significante symmetrische afname van de dopaminerge opname in het striatum optreedt. De RBD is dus kennelijk een uiting van de preklinische fase van deze ziekte.56 De pathologische basis van een RBD in het kader van de ziekte van Parkinson is nog niet volledig opgehelderd. Wel zijn er vanuit casus beschrijvingen aanwijzingen voor specifieke pathologische laesies. Een voorbeeld hiervan is de casus van een 84-jarige man die al 20 jaar last had van gewelddadig gedrag gedurende zijn slaap, waarbij geen aanwijzingen voor een andere neuropsychiatrische aandoening werden gevonden. Een polysomnografische test toonde een gestoorde REMslaap. Bij post-mortemonderzoek werden incidentele lewylichaampjes in het striatum gevonden.57 Deze casusbeschrijving wijst erop dat lewylichaampjesziekte een verklaring zou kunnen vormen voor een idio pathische gestoorde REM-slaap bij ouderen. Verder wordt gespeculeerd dat een gestoorde REM-slaap bij deze patiëntengroep zou kunnen ontstaan door degeneratie van zenuwkernen in het onderste deel van de hersenstam, zoals de nucleus pedunculopontinus en subcoeruleus, wat kenmerkend is voor Braak stadium 1 (zie tabel 4).14 Het gevonden verband tussen de preklinische fase van de ziekte van Parkinson en de aanwezigheid van bepaalde NMS, zoals reukstoornis sen en een gestoorde REM-slaap, zou de basis kunnen vormen voor een presymptomatische test. Deze testen kunnen vooral bij personen met een positieve familieanamnese voor de ziekte van Parkinson een bijdrage leveren en nuttig zijn bij onderzoek naar een genetische predispositie.58

Symptomatologie Een gestoorde REM-slaap wordt gekenmerkt door nachtelijke, verbale en soms ernstige motorische onrust gedurende de REM-slaap, waarbij de dromen agressief getint kunnen zijn. De fysiologische atonie die normaliter tijdens de REM-slaap optreedt ontbreekt, waardoor patiënten hun dromen letterlijk beleven en door het fysiek uitleven van de dromen onrustige bewegingen maken.59 De partners van deze patiënten rapporteren vaak vocalisaties (bijvoorbeeld praten, schreeuwen en het uiten van


35

dreigementen gedurende de slaap) en afwijkende bewegingen (bijvoorbeeld spiertrekkingen van armen of benen) bij de patiënt. Soms vallen patiënten uit bed, waarbij ze een heup kunnen breken, of de partner ontwaakt ’s ochtends met een blauw oog ten gevolge van de motorische onrust van de patiënt.3,4

Overmatige slaperigheid overdag Tot 50% van de parkinsonpatiënten heeft last van overmatige slaperigheid (hypersomnolentie) overdag. Omdat deze klacht al vroegtijdig kan optreden, vormt het ook een mogelijke preklinische marker voor de ziekte van Parkinson.60 Het is belangrijk om dit probleem tijdig te herkennen, omdat het een aanzienlijke negatieve impact op de kwaliteit van leven kan hebben.61,62 Een plotseling intredende en onbedwingbare aanvang van de slaap kan zelfs tot (verkeers)ongelukken leiden. Het onderzoek naar plotselinge onbedwingbare slaapaanvallen is gericht op de sedatieve bijwerkingen van dopaminerge medicatie.63 Hierbij kunnen zowel dopamineagonisten als L-dopa betrokken zijn.64,65

Etiologie Aan dit probleem ligt waarschijnlijk een combinatie van factoren ten grondslag. Niet alleen het ziekteproces zelf, maar ook de gevolgen van een gestoorde slaap naast het gebruik van bepaalde anti-parkinson medicatie zijn hieraan debet. Bij 30% van de parkinsonpatiënten is de aanwezigheid van overmatige slaperigheid overdag gelinkt aan het ontstaan van plotselinge slaapepisodes (sudden-onset sleep) en een afwijkend tijdsbeloop van de slaaplatentie (van minder dan vijf minuten).66,67 Hierbij is het concept van een zogenoemde flip-flopswitch geïntroduceerd. Dit fenomeen is verantwoordelijk voor de slaap-waakcyclus bij primaten. Het interne ritme tussen de twee switches wordt gereguleerd door de nucleus suprachiasmaticus. Een peptide uit de hypothalamus, hypocretine (orexine) genaamd, zou hierbij een regulatoire rol kunnen hebben, hoewel dit niet bewezen is voor de ziekte van Parkinson.68,69 In polysomnografisch onderzoek is gevonden dat bij deze patiënten binnen enkele seconden een overgang optreedt van waakstand naar het tweede slaapstadium, wat verge-

36


lijkbaar is met narcolepsie. Deze transitie zou de basis kunnen vormen voor het optreden van een plotselinge aanvang van de slaap.68 Een andere oorzaak van slaapstoornissen (en daardoor slaperigheid overdag) is de aanwezigheid van centrale en obstructieve slaapapneusyndromen, die een verborgen comorbiditeit bij de ziekte van Parkinson en MSA vormen. Een gestoorde ademhaling gedurende de slaap ten gevolge van obstructieve slaapapnoe wordt dus niet noodzakelijkerwijs veroorzaakt door obesitas.68,70

Richtlijnen Bij slaapstoornissen wordt het zinvol geacht om aandacht te besteden aan de mogelijkheid van medicatiegerelateerde nachtelijke ‘off’-symptomen (i.e. verergering van deze klachten, doordat de medicatie onvoldoende of niet meer werkt) of dyskinesieën, RLS en een REM-slaapstoornis. Het navragen bij de partner over mogelijk slaapverstorende verschijnselen bij de patiënt is niet alleen zinvol voor het opsporen van mogelijke oorzaken van slaapstoornissen bij de patiënt zelf, maar ook om aandacht te besteden aan de mogelijke hinder voor de partner.38,48

Conclusies Slaapstoornissen vormen een veelvoorkomend en invaliderend probleem onder parkinsonpatiënten. Het krachtige verband tussen de aanwezigheid van slaapstoornissen en het ontstaan van depressieve klachten bij deze patiënten onderstreept het belang om beide bijkomende klachten te identificeren en te behandelen.53 Sommige NMS kunnen een secundair effect hebben op de slaapkwaliteit. Voorbeelden zijn nycturie, waarbij de patiënt te rigide is om uit bed te kunnen komen waardoor bedplassen optreedt, of RLS, waardoor de patiënt regelmatig wakker wordt.


37

AUTONOOM EN SENSORISCH DISFUNCTIONEREN

4.

Autonoom en sensorisch disfunctioneren

Autonoom disfunctioneren Bijna alle parkinsonpatiënten krijgen vroeg of laat gedurende het ziekte beloop stoornissen van het autonome zenuwstelsel, ook wel disautonomie genoemd. Hierbij kan een scala aan symptomen optreden, die betrekking hebben op vrijwel alle orgaansystemen.71,72 Autonoom disfunctioneren kan reeds vroeg in het ziektebeloop optreden en ontstaat vaak al eerder dan de klassieke motorische symptomen van de ziekte van Parkinson. Daarnaast tonen de patronen van de autonome verschijnselen verschillen met die in andere parkinsonachtige aandoeningen. Om die reden kan de detectie van autonome stoornissen zinvol zijn om de ziekte van Parkinson in een vroeg c.q. premotorisch stadium vast te stellen en ten tweede om te kunnen differentiëren van aanverwante aandoeningen, zoals MSA en progressieve supranucleaire palsy (PSP).73 Een onderzoek met vragenlijsten toonde dat de prevalentie van ortho statische duizeligheid, obstipatie, disfunctioneren van de blaas, erectiele disfunctie en hyperhidrose significant hoger was onder de deelnemende parkinsonpatiënten in vergelijking met gezonde controlepersonen met vergelijkbaar geslacht en leeftijd. De helft van de parkinsonpatiënten gaf aan dat deze klachten een (zeer) grote impact hadden op hun dagelijks leven. De prevalentie en het aantal van deze autonome klachten toonden geen duidelijk verband met de ziekteduur en ziekte-ernst.71 Een ander onderzoek met vragenlijsten betrof een internationale multicenter pilotstudie onder 123 parkinsonpatiënten en 96 gematchte controlepersonen. Autonome klachten bleken significant vaker voor te komen bij alle ziektestadia in vergelijking met controlepersonen uit een zelfde leeftijds groep. 4

Pathofysiologie De pathofysiologie van autonoom disfunctioneren bij de ziekte van Parkinson is complex. Er blijkt sprake te zijn van degeneratie en disfunctioneren van de nuclei die betrokken zijn bij het autonome functioneren, zoals de dorsale vagale nucleus, nucleus ambiguus en andere


41

medullaire centra (onder andere rostrale ventrolaterale medulla, ventromediale medulla en caudale raphe nuclei). Deze kerncomplexen oefenen via descenderende zenuwbanen controle uit op de sympathische preganglionaire neuronen. Daarnaast kan een degeneratie van cholinerge, mono-aminerge en serotoninerge nuclei leiden tot afwijkende modulerende effecten binnen het centrale autonome netwerk. 4 Conform de indeling van tabel 1 wordt in navolgend overzicht ingegaan op de volgende NMS: blaasfunctiestoornissen, overmatig zweten, orthostatische hypotensie, seksueel disfunctioneren en gastro-intestinaal disfunctioneren (overigens is het laatste punt in tabel 1 tot een separate categorie gemaakt).

Blaasfunctiestoornissen Ongeveer de helft van de parkinsonpatiënten heeft last van mictiestoornissen, zoals urge-klachten, incontinentie en pollakisurie met daaraan gerelateerde slaapstoornissen.3 De uitingsvormen zijn divers: moeite om de urine op te houden (urgency), plasbehoefte binnen twee uur na de voorgaande mictie (frequency) en regelmatig ’s nachts wakker worden om te plassen (nycturie).

Overmatig zweten Bij parkinsonpatiënten kan een disfunctioneren van de zweetregulatie in de vorm van toe- of afname van de zweetproductie aanwezig zijn, wat kan leiden tot een gestoorde warmtetolerantie.3

Orthostatische hypotensie Na een valincident is het zinvol om de risicofactoren voor herhaald vallen te inventariseren en indien mogelijk aan te pakken. Deze risicofactoren zijn onder andere eerdere valincidenten, aanwezigheid van houding- en balansstoornissen, plotseling optredende moeite om een beweging in te zetten (freezing genoemd), orthostatische hypotensie en gebruik van sederende medicatie. Omdat vaak meerdere factoren een rol spelen bij het vallen is consultatie van de neuroloog en eventueel van andere zorgverleners zoals een fysiotherapeut of ergotherapeut, aangewezen. Ook is doorverwijzing mogelijk naar specifieke centra met een valpoli. Beoordeling van het medicatie gebruik is bij veel patiënten de eerste stap.38,48 Orthostatische hypotensie

42



43

kan namelijk het gevolg van de ziekte zelf zijn, maar kan ook worden veroorzaakt door dopaminerge medicatie.3

Seksueel disfunctioneren Bij het seksuele disfunctioneren van parkinsonpatiënten kunnen zowel een afgenomen als een toegenomen interesse in seks voorkomen.74 In een kleine analyse uit de VS was bij de meerderheid van de deelnemende mannelijke parkinsonpatiënten sprake van een substantieel afgenomen seksuele aandrang, libido en orgasme. Bij degenen met een langere ziekteduur bleek de seksuele fantasie toe te nemen, wat erop wijst dat degenen met een ernstiger ziekte wel degelijk interesse houden in seks.75 Soms gaan erectiestoornissen en impotentie juist gepaard met een verhoogd libido. Dergelijke hyperseksualiteit is meestal medicatie geïnduceerd.3 Afwijkend seksueel gedrag en drive, waaronder hyper seksualiteit, maken onderdeel uit van het dopamine-disregulatie syndroom, wat verband houdt met het gebruik van dopaminerge medicatie door daarvoor vatbare patiënten. 45 Een andere oorzaak van erectiestoornissen zijn leeftijdgebonden vasculaire aandoeningen, bijkomende diabetes mellitus of gebruik van bepaalde medicatie.

Gastro-intestinaal disfunctioneren Meer dan de helft van de parkinsonpatiënten heeft maag-darmproblemen, zoals obstipatie en buikklachten, die vaak al vroegtijdig in het ziekte beloop ontstaan. De oorzaak is gelegen is een afname van de darm peristaltiek.3 Obstipatie is een van de meest voorkomende NMS bij de ziekte van Parkinson en kan voorafgaan aan andere klinische manifestaties van deze aandoening.76 Andere gastro-intestinale klachten, bijvoorbeeld ernstige dysfagie wat kan leiden tot aspiratie, of gastroparese zijn zeldzaam bij deze aandoening. Een prospectieve studie, waarin bij duizenden mannen gedurende ruim 20 jaar de ontlastingspatronen werden bijgehouden, vond dat mensen met een initiële obstipatie – gedefinieerd als minder dan één defecatie per dag – een 2,7 keer zo hoog risico hadden op het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. Het eindpunt lag na een gemiddeld interval van tien jaar na het ontstaan van de obstipatie. Tijdens deze studie werd gecorrigeerd voor verstorende factoren, zodat er kan worden gesproken

44


van een causaal verband. Deze bevindingen wijzen erop dat defecaties gepaard gaan met een toegenomen risico op het ontstaan van de ziekte van Parkinson in de toekomst.77 Hoewel bij de ziekte van Parkinson gaandeweg een ernstig verlies van dopaminerge neuronen in het CZS en het colon optreedt, blijkt obstipatie niet goed te reageren op een dopaminerge behandeling. Dit wijst erop dat mogelijk bij obstipatie in het kader van de ziekte van Parkinson ook niet-dopaminerge mechanismen betrokken zijn.78 Het is mogelijk dat door een verlengde passagetijd van inhoud in het maag-darmstelsel (oftewel: een verlengde gastro-intestinale transit time) gedurende de preklinische ziektestadia de absorptie van schadelijke neurotoxinen toeneemt. 4

Sensorisch disfunctioneren Pijn Ongeveer 30-50% van de parkinsonpatiënten heeft last van pijn. Hoewel pijn een van de meest voorkomende NMS is, wordt het regelmatig niet onderkend en blijft daardoor onderbehandeld, dit in tegenstelling tot de meer in het oog springende motorische symptomen.79 De ernst van de pijnklachten hangt vaak samen met de mate van motorisch disfunctioneren. De pijn kan zich uiten in de vorm van spierkrampen, stijfheid, dystonie, radiculopathie en artralgieën en dus zowel nociceptief als neuropathisch van aard zijn. 46 Pijn bij parkinsonpatiënten kan worden veroorzaakt door pathologische veranderingen in de anatomische structuren die zijn betrokken bij de nociceptie. Risicofactoren zijn leeftijd, geslacht en ziekteduur. Er bestaat echter geen consensus over het mechanisme en classificatie van pijn in het kader van de ziekte van Parkinson.79 Pijn kent primaire en secundaire oorzaken, zoals motorische fluctuaties en dystonie tijdens de vroege ochtend (ochtendakinesie), of secundaire oorzaken, zoals musculoskeletale of artrogene pijn.80,81

Gestoord reukvermogen Tot 90% van de parkinsonpatiënten blijkt last te hebben van een gestoord reukvermogen. Dit vormt tevens een potentiële preklinische marker voor het in de toekomst optreden van motorische symptomen.82 Er zijn ook reukstoornissen beschreven bij asymptomatische familie


45

leden van parkinsonpatiënten, van wie sommigen ook deze aandoening ontwikkelden. Dit is onder andere gevonden in prospectieve83 en longitudinale onderzoeken84. Deze studies vormen een ondersteuning voor het patho-anatomische verband tussen enerzijds Braak stadium 1, dat wordt gekenmerkt door een vroegtijdige degeneratie van extranigrale neuronen in de bulbus olfactorius en in de nucleus olfactorius anterior, en anderzijds de daardoor veroorzaakte reukstoornissen. Ook bij stoornissen in het reukvermogen en een gestoorde REM-slaap, zoals lewy lichaampjesziekte en multipele systeematrofie, zijn afwijkingen in het metabolisme van alfa-synucleïne gevonden.85,86 Bij patiënten met non-synucleïnopathieën, zoals vasculair parkinsonisme maar ook bij tauopathieën, zoals corticobasale degeneratie en PSP, is het reukvermogen in de regel intact. Zelden is het reukvermogen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer wel in geringe mate aangedaan.87

46


MEDICAMENTEUZE EN NIET-MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN DE ZIEKTE VAN PARKINSON

5.

Medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling van de ziekte van Parkinson

De behandeling van de ziekte van Parkinson is symptomatisch van aard. Tot nu toe zijn er geen behandelingen die de progressie van de ziekte afremmen beschikbaar. In het afgelopen jaar verschenen meerdere reviews over de behandeling van de motorische en niet-motorische symptomen bij parkinsonpatiënten. 46,52,88,89 Hieronder volgt een bespreking van de op dit moment in Nederland voorgeschreven middelen. Raadpleeg voor nadere informatie over onder meer (contra-)indicaties, bijwerkingen, interacties en doseringen de samenvatting van productkenmerken van elk van deze therapieën afzonderlijk.

Dopaminevervangende behandeling De introductie van L-dopa vormde een medicamenteuze doorbraak in de behandeling van de ziekte van Parkinson. In de jaren 60 van de vorige eeuw kwam voor het eerst naar voren dat dopaminevervangende behandeling met L-dopa leidt tot een verbetering van de klinische symptomatologie van de ziekte van Parkinson.90 Sindsdien staat L-dopa centraal bij de behandeling van parkinsonpatiënten 48,91,92 en vormt nog steeds de gouden standaard voor de behandeling van motorische symptomen.52 Vooral akinesie, rigiditeit en andere klinisch verwante verschijnselen en in mindere mate de tremoren bij parkinsonpatiënten reageren uitstekend op dopaminerge stimulatie en suppletie. De NMS zijn grotendeels non-dopaminerg en maar deels dopaminerg en reageren daarom om maar ten dele op dopaminerge suppletie.

Levodopa In de beginperiode werd L-dopa via een infuus toegediend. Later kwamen orale toedieningsvormen beschikbaar, die vervolgens werden gecombineerd met dopadecarboxylaseremmers. Door deze enzymatische remming van het metabolisme van L-dopa neemt de perifere omzetting van L-dopa tot dopamine af. Hierdoor neemt de plasmahalfwaardetijd van L-dopa toe, zodat de effectiviteit van deze behandeling


49

verbetert. Dopadecarboxylaseremmers als benserazide en carbidopa kunnen niet de bloed-hersenbarrière passeren. Door het toevoegen van deze middelen kan de orale dosering van L-dopa met het vier- tot vijfvoudige worden verminderd, waardoor het aantal bijwerkingen dat patiënten ervaart aanzienlijk afneemt. 46 Bij de meerderheid van de dopa-responsieve patiënten ontstaat op den duur een versmalling van het therapeutische venster, wat leidt tot motorische fluctuaties, waaronder ‘off’-perioden (i.e. medicatie werkt suboptimaal en parkinsonklachten verschijnen opnieuw) en L-dopageïnduceerde dyskinesieën. Deze soms zeer hinderlijke verschijnselen kunnen een belangrijke bron van ongemak en beperkingen vormen en waren lastig te behandelen.93,94 De ‘off’-periode is vooral van belang, omdat het waarschijnlijk de grootste bijdrage levert aan de functionele beperkingen bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson.95 Daarom vormt de mogelijkheid om de ‘off’-periode te reduceren zonder dat dit gepaard gaat met een substantiële toename van hinderlijke dyskinesieën, een belangrijk behandeldoel. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan L-dopa-geassocieerde motorische verschijnselen is nog niet volledig opgehelderd. Mogelijk betreft het een supersensitiviteit van de dopaminerge regelcircuits. De vigerende hypothese is dat het gerelateerd zou kunnen zijn aan de beperkte mogelijkheid om met de conventionele L-dopa-regimes een fysiologische, non-pulsatiele en meer continue dopaminerge stimulatie te bewerkstelligen.92 In de afgelopen jaren zijn meerdere alternatieven voor en aanvullingen op L-dopa beschikbaar gekomen, bijvoorbeeld MAO-B-remmers, dopamineagonisten, N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonisten en catechol-O-methyltransferase (COMT)-remmers. Hiermee kan een meer continue/stabiele orale toediening van dopaminerge stimulatie worden bewerkstelligd, wat is bedoeld om de motorische uitkomsten te verbeteren en het risico op L-dopa-geïnduceerde motorische complicaties te verminderen.52 Al deze middelen – waarmee de dopaminespiegel wordt gemoduleerd of gesubstitueerd – leiden bij parkinsonpatiënten tot een zekere verbetering van de motorische symptomen en verschijnselen. Doordat NMS voor namelijk worden veroorzaakt door een niet-dopaminerge neurodegene-

50


ratie, hebben deze middelen slechts een beperkt effect op het ontstaan en optreden van NMS. Er zijn echter wel positieve effecten beschreven van levodopa op NMS. Deze komen uitgebreid aan bod in de sectie Levodopacarbidopa intestinale gel. Een beschrijving van de vele uitgevoerde trials naar deze middelen valt buiten het bestek van dit boekje, maar is elders recentelijk uiteengezet. 46

MAO-B-remmers Het enzym MAO-B leidt tot een stabilisatie van de dopaminespiegels in de synapsspleet. Remming van MAO-B veroorzaakt een oxidatieve deaminatie van actieve amines en resulteert daardoor in een verlengde werking van dopamine. Twee irreversibele MAO-B-remmers – selegiline en rasagiline – blijken een zwak symptomatisch effect bij parkinsonpatiënten te sorteren. Hoewel deze middelen een vrij specifieke remming van de activiteit van MAO-B bewerkstelligen, neemt deze selectiviteit af bij hogere medicijndoseringen. Hierbij wordt tegelijkertijd het enzym MAO-A – wat andere amines als noradrenaline metaboliseert – gestimuleerd waardoor een licht verhoogd risico op tyraminegeïnduceerde hypertensie (het zogenoemde cheese effect) ontstaat.46,96 Als regel geldt dat MAO-B-remmers weinig ‘impulse discontrol’ bijwerkingen (zie sectie Dopamineagonisten) kennen en weinig tot geen effect hebben op NMS.

Dopamineagonisten Ergoline en non-ergoline dopamineagonisten hebben een direct effect op de postsynaptisch gelegen D1, D2 en (D3)-dopaminereceptoren. Deze middelen hoeven niet eerst te worden omgezet in actief dopamine. Ze leiden tot een verminderde endogene turnover van dopamine. Omdat deze middelen gedurende de eerste behandelperiode misselijkheid en duizeligheid kunnen veroorzaken, is een langzame en voorzichtige titratie aan te raden. Daarnaast kunnen bij gebruik van deze middelen een verminderde eetlust, slaperigheid en oedeemvorming optreden. Een hinderlijke bijwerking zijn de zogenoemde impulse control disorders die bij circa 10-15% van de patiënten optreedt. Hieronder verstaat men zaken als hyperseksualiteit, gokken, koopziekte, internetverslaving en punding (veelvuldige herhalen van min of meer zinloze handelingen). Door de beschikbaarheid van verschillende dopamineagonisten is het mogelijk om te switchen van de ene naar een andere variant, om zodoende het


51

middel met de optimale tolerabiliteit en effectiviteit voor de individuele patiënt te vinden. Met name de slow-release preparaten met een eenmaal daagse toediening genieten nu de voorkeur. 46 Verder is een transdermale variant, een pleister met rotigotine, beschikbaar gekomen.46,97 In twee studies zijn de bescheiden maar significantpositieve effecten van rotigotine op tal van NMS duidelijk beschreven, met name effecten op de slaap en impulscontrole, zie figuur 1.46,97 Apomorfine is een non-ergoline dopamineagonist, die ook subcutaan wordt toegediend, hetzij per injectie, hetzij per pomp voor patiënten in een gevorderde fase van de ziekte.46 Ook van deze laatstgenoemde dopamineagonist zijn positieve effecten beschreven op NMS. Er is met name een gering maar significant effect aangetoond op neuropsychiatrische, gastro-intestinale symptomen, slaap (inclusief restless legs syndrome), mictie, pijn, erectiele disfunctie en impulse control disorders.98 Zie voor meer details ook de separate sectie over Subcutane apomorfine (pagina 55). Een slow-release preparaat van de non-ergoline dopamineagonist pramipexole blijkt een goede effectiviteit op sommige NMS, waaronder stemming en slaapproblemen, en een gunstige tolerabiliteit te hebben.99

NMDA-antagonisten De NMDA-antagonist amantadine leidt tot een milde verbetering van de motorische symptomen. Het werkt via een indirecte stimulatie van de werking van dopamine. Klinische trials hebben een zekere nuttige werking getoond op de motorische verschijnselen, zoals onvrijwillige bewegingen en dyskinesieën.100 Dit effect moet nog worden bevestigd. Amantadine kan echter leiden tot hallucinaties, psychose, insomnia en oedeemvorming.101 Er zijn geen sterke NMS-effecten beschreven bij deze groep medicamenten.

COMT-remmers De remming van de degradatie van L-dopa verloopt via het enzym COMT. Het remmen van de werking van COMT leidt tot een afgenomen perifere af braak van L-dopa, waardoor de plasmahalfwaardetijd van L-dopa en het netto-aanbod van L-dopa naar de hersenen toeneemt. De effectiviteit van dit therapeutische principe is bevestigd in experimentele en klinische onderzoeken.102 In meerdere trials is gevonden dat COMTremming met entacapone of tolcapone leidt tot een verbeterde effectivi-

52


Gemiddelde behandelverschil

A

UPDRS deel III Gemiddeld behandelverschil van -3,55 (p = 0,0002) 0

Verbetering

-3,9 -5

-7,0

-10 -15

Placebo (n=89) Rotigotine (n=178)


Figuur 1. Effect van een behandeling met rotigotine op twee parkinsonscores (A) en diverse NMS (B) in vergelijking met placebo110

PDSS-2 totaal Gemiddeld behandelverschil van -4,26 (p < 0,0001) 0

-1,9

Verbetering -5,9

-5 -10 -15

Placebo (n=89) Rotigotine (n=178)

B


0,0

-0,5

-1,0 Verbetering -1,5

-2,0

-2,5 s g n n n n n n n n n n p it it ie ts ts aa lite me me rda tur ch rme ege me taa ake ch atie ilite ene ene rke a in e e ve yc na sl o ps tw a u l l b b a r b w n n e w b ob o N ’s of be e d ij o on ’s lluc mo en en n/s rd pk ro r d n n b a ij e en en gs te lig oo laa app app hei im m s le en eze pijn or b om e h en rme rme lem st s la g a i l o e r G tige Ins ors pe pt elig eid e a in a rob pt tles ben Gri ier em k m m z a p r a o f j n T sy rie jkh li s sp D /sl M sy Res n o -/ e G eli Pijn mpe ling e on ts oe ch a ha ns kk rm r ich i M ir s a a r k r em rk o w m m ie ot Pa ge Ge lo Sp Ad M On ke k i Pr


53

teit van de combinatietherapie met L-dopa en een dopadecarboxylaseremmer. Een irreversibele remming door middel van tolcapone geeft het krachtigste effect, maar kent ook de meeste bijwerkingen vergeleken met de reversibele COMT-remming met entacapone.103 De effecten op NMS zijn in essentie dezelfde als bij levodopa.

Levodopa-carbidopa intestinale gel Levodopa-carbidopa intestinale gel (LCIG) is een carboxymethylcellulose waterachtige gel die op directe en continue wijze in het proximale jejunum wordt toegediend via een percutane endoscopische gastrojejunostomie (PEG-J)-tube die is verbonden met een pomp.104,105 Met een dergelijke continue infusie van LCIG en het bypassen van de maag worden potentiële oorzaken van een suboptimale respons op L-dopa, zoals pulsatiele stimulatie en onregelmatige maaglediging, zo veel mogelijk vermeden.104 Deze behandeling kan worden overwogen bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson, met ernstige motorische fluctuaties en hyper-/ dyskinesie, wanneer andere beschikbare combinaties van genees middelen tegen de ziekte van Parkinson geen bevredigend resultaat hebben gegeven. Een recente meta-analyse – waarin de focus lag op LCIG-infusie bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson – beschreef het reduceren van L-dopa-gerelateerde motorische complicaties en een impact op de kwaliteit van leven.106 De interimresultaten van een grote openlabel, internationale trial, die begin 2013 werd gepubliceerd, toonden aan dat LCIG leidde tot klinisch relevante verbeteringen in de motorische verschijnselen bij de deelnemers met gevorderde ziekte van Parkinson.107 De ‘off’-tijd nam af met bijna 4 uur en de ‘on’-tijd verbeterde met bijna 4,5 uur. LCIG werd in het algemeen goed getolereerd. Ook tal van NMS verbeteren na LCIG-behandeling, zoals cardio vasculair, aandacht/geheugen, gastro-intestinaal, urinewegen (zie figuur 2) en slaap.108,109 Tube- en proceduregerelateerde complicaties treden weliswaar regelmatig op, maar zijn meestal mild qua ernst.107,108 In een 12 weken durende dubbel-dummy double-titratie RCT, waarvan de resultaten onlangs zijn verschenen in Lancet Neurology, kregen de deelnemers LCIG met placebo via een PEG-J-tube of de oraal levodopacarbidopa met placebo. Vanaf uitgangsniveau tot week 12 realiseerde LCIG een significante reductie van de ‘off’-tijd van 4,04 uur ten opzichte

54


Figuur 2. Effectgrootte van behandeling met LCIG op de domeinen van niet-motorische symptomen na 6 maanden, berekend voor patiënten die verbetering scoorden. Effectgrootte > 0,8 staat voor groot effect. Een statistisch significant positief effect werd gevonden voor 6 van de 9 NMSS-categorieën (*).108

1,6 1,4 1,2

Effectgrootte

1 0,8 0,6 0,4 0,2

) cin

eh

lu ac

ht

/g

al /h ie

Aa nd

ce pt Pe r

Ga eu = st ge 6) ro n* -in ( te n st = in 10 aa ) Ur l* in ( n ew = eg 15 en ) * (n Se = ks 15 ue ) el ( n Ov = er 10 ig ) e* (n = To 17 ta ) al (n = 21 )

13

(n

=

ie at

iti gn co

g/ in m

m

s

(n e

* id id

oe m St e

aa p Sl

Ca

rd

/v er

io va s

cu

he

la

ir*

(n

(n

=

=

19

13

)

)

0

van baseline en gemiddeld 1,91 uur vergeleken met een optimale behandeling met orale tabletten levodopa-carbidopa (p = 0,0015). Ook realiseerde LCIG een significante verbetering van de ‘on’-tijd van 4,11 uur ten opzichte van baseline en gemiddeld 1,86 uur vergeleken met een optimale behandeling met orale tabletten levodopa-carbidopa (p = 0,0059) zonder toename van hinderlijke dyskinesieën.111

Subcutane apomorfine Apomorfine is een parenteraal toe te dienen dopamineagonist met een relatief korte halfwaardetijd, die zowel subcutaan als per continue infusie per pomp kan worden toegediend, aldus de richtlijn Parkinson uit 2010. 48 Deze laatste behandeling kan worden overwogen in een latere fase van de ziekte van Parkinson, zodra meerdere malen per dag onvoor-


55

spelbare hinderlijke ‘off’-periodes optreden, met een duur van minimaal enkele uren. Doorgaans kan men de orale medicatie verlagen wanneer een patiënt eenmaal goed is ingesteld op apomorfine infusietherapie. Apomorfine heeft plaats bij de behandeling van onvoorspelbare motorische fluctuaties die niet voldoende reageren op optimale orale therapie. Subcutane injecties worden voorgeschreven bij de behandeling met onvoorspelbare ‘off’-periodes, maar indien deze frequent optreden heeft continue toediening per pomp de voorkeur. Een continue infusie met apomorfine kan ook worden overwogen om persisterende dyskinesieën te reduceren. 48 Voor het resultaat van apomorfine op NMS, zie apo morfine bij sectie Dopamineagonisten op pagina 51.

Anticholinergica In verband met perifere en centrale bijwerkingen als een droge mond, obstipatie, mictieproblemen, hartritmestoornissen, delirium en dementie worden anticholinergica tegenwoordig nog zelden gebruikt bij de behandeling van parkinsonpatiënten. Deze middelen kunnen worden overwogen voor de behandeling van ernstige tremoren bij jonge parkinsonpatiënten zonder cognitieve achteruitgang. 46,112 Sterke effecten op NMS zijn niet beschreven, maar wel de negatieve bijwerking op het geheugen, inherent aan de anticholinerge werking.

Diepe hersenstimulatie Diepe hersenstimulatie vormt een effectieve behandeloptie voor patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson, die vooral last hebben van door medicijnen geïnduceerde motorische complicaties of bij wie deze behandeling niet effectief is gebleken. Deze interventie leidt tot een verminderde behoefte aan dopaminerge medicatie (i.e. gebruik van lagere doseringen), verbeterde motorische symptomen en verschijnselen.113,114 De effecten zijn vergelijkbaar met LICG-behandeling, afgaande op toename in ‘on’- en vermindering in ‘off’-tijd. Diepe hersenstimulatie kent de nodige device-gerelateerde bijwerkingen en kan ook sociale aanpassingsproblemen, depressieve klachten en cognitieve complicaties veroorzaken. 46 Vandaar ook dat strenge inclusie- en exclusiecriteria moeten worden gehanteerd en slechts een beperkt aantal patiënten hiervoor in aanmerking komt. Over het nut van diepe hersenstimulatie bij de behandeling van motorische en niet-motorische verschijnselen van

56


de ziekte van Parkinson is onlangs een review in Lancet Neurology verschenen.115 Er bestaat al geruime tijd een discussie of hierbij de nucleus sub thalamicus (STN) of de globus pallidus interna (GPi) moet worden gestimuleerd. De Nederlandse NSTAPS-studie met 128 patiënten, waarvan de resultaten onlangs in Lancet Neurology zijn verschenen, vond dat bilaterale diepe hersenstimulatie van de GPi even effectief is als van de STN. Bilaterale STN DBS is effectief in het verbeteren van de motorische symptomen tijdens de ‘off’-fase, het reduceren van de ‘off’-tijd en in het reduceren van de dyskinesieën. 48 De primaire uitkomstmaten waren de ‘AMC Linear Disability Score’ (ALDS) en een samengestelde maat van voor de patiënt belangrijke factoren (onder andere verslechtering van het cognitief functioneren, verlies van werk en verlies van belangrijke relaties). De belangrijkste secundaire uitkomstmaat was de ernst van de motorische symptomen in de ‘off’-fase (situatie zonder medicatie). Na een follow-upduur van één jaar werden geen verschillen in de primaire uitkomstmaten gevonden tussen de twee groepen. Wel verbeterden de motorische symptomen in de ‘off’-fase in grotere mate in de STN-groep Figuur 3. Verandering in NMS-schaal, voor en na DBS en de verandering in prevalentie van NMSsymptomen. De gemiddelden van cardiovasculaire symptomen/vallen waren significant verbeterd evenals varia (n = 10)119

NMS

Frequentie of % NMS

NMS totaal verschil

Pre-DBS

Mean

Post-DBS Waarde*

SD

Waarde**

NMS-S

—

—

—

-38,50

30,94

0,01

Gastro-intestinaal

90,0%

60,0%

0,18

-0,30

7,33

0,93

Urologisch

70,0%

80,0%

0,56

-3,30

6,11

0,14

Varia

70,0%

40,0%

0,08

-7,00

8,69

0,03

Perceptueel

20,0%

20,0%

1,00

0,00

1,25

1,00

Attentie/geheugen

70,0%

60,0%

0,56

-3,50

8,20

0,30

Stemming/cognitie

80,0%

70,0%

0,56

-9,30

13,78

0,09

Seksueel

55,6%

60,0%

1,00

-4,78

7,29

0,13

Cardiovasculair/vallen

80,0%

30,0%

0,03

-1,90

2,08

0,02

Slaap/moeheid

100,0%

100,0%

NA

-8,95

13,28

0,13

*: uitkomsten gebaseerd op McNemar’s test. **: uitkomsten gebaseerd op Wilcoxon signed rank sum test.


57

(46%) dan in de GPi-groep (26%). Daarnaast trad in de STN-groep een beter effect wat betreft de beperkingen in de ‘off’-fase, loop- en balansproblemen op. Er werd geen significant verschil in bijwerkingen gevonden. Het ligt dan ook voor de hand om bij parkinsonpatiënten die in aanmerking komen voor diepe hersenstimulatie te kiezen voor stimulatie van de STN.116 Diepe hersenstimulatie wordt relatief laat in het ziekteproces toegepast. Een onderzoek met 251 patiënten (gemiddelde leeftijd 52 jaar; gemiddelde ziekteduur 7,5 jaar), waarvan de bevindingen onlangs in de New England Journal of Medicine verschenen, toonde dat deze interventie eerder in het ziektebeloop kan worden gedaan (Early Stim Study). De primaire uitkomstmaat was de veranderde kwaliteit van leven na twee jaar, vastgesteld met een ziektespecifieke vragenlijst (Parkinson’s Disease Questionnaire-39). Bij de deelnemers die diepe hersenstimulatie ondergingen, verbeterde de PDQ-39-score met gemiddeld 7,8 punten, terwijl de patiënten die alleen met medicatie werden behandeld, gemiddeld 0,2 punten verslechterden (p = 0,002).117 Bij DBS werd ook een bescheiden positief maar variabel effect aangetoond in de diverse studies op NMS, zoals op slaap en mictie met een significant effect op obstipatie, licht in hoofd gevoel, vermoeidheid en vallen (zie figuur 3).118-120

Therapietrouw Omdat het overslaan van een dosering van anti-parkinsonmedicatie vaak leidt tot een toename van de ziekteverschijnselen, lijkt het een logische gedachte dat parkinsonpatiënten een relatief goede therapietrouw zouden hebben. Ook bij deze populatie is echter sprake van een matige therapietrouw. Dit is ongewenst, omdat een constante inname van deze medicatie essentieel is voor het bereiken van plasmaspiegels en een optimaal behandeleffect. Risicofactoren voor een suboptimale therapietrouw zijn het aantal innamemomenten per dag van de anti-parkinsonmedicatie,121 polyfarmacie, depressie en cognitieve functiestoornissen. Het is mogelijk om de therapietrouw te verbeteren met farmacotherapeutische aanpassingen en gedragsinterventies. Hierbij kunnen moderne communicatiemiddelen, waaronder sms-alerts, intelligente medicijndoosjes en laagdrempelig contact via nieuwe media een bijdrage leveren. De meerwaarde van dergelijke interventies is echter nog niet wetenschappelijk onderzocht.122

58


Multidisciplinaire samenwerking De behandeling van parkinsonpatiënten vindt idealiter plaats in een samenwerkingsverband van neuroloog, parkinsonverpleegkundige en huisarts. Daarbij is een intensieve samenwerking tussen de betrokken hulpverleners in de eerste en tweede lijn van groot belang. In de NHG-standaard en de CBO-richtlijn over ziekte van Parkinson wordt geadviseerd om een patiënt met een vermoeden op de ziekte van Parkinson (of parkinsonisme) voor diagnostiek en behandeling bij voorkeur naar een neuroloog met expertise op het gebied van bewegings stoornissen te verwijzen.38,48 De neuroloog is in samenwerking met de parkinsonverpleegkundige doorgaans de hoofdbehandelaar. Huisartsen hebben niet alleen een rol bij de herkenning van een hypokinetisch-rigide syndroom, maar ook bij de ondersteuning en begeleiding van de patiënt en zijn partner of mantelzorger. Een evident nadeel van deze transmurale aanpak –


59

waarbij meerdere zorgverleners zijn betrokken – is een kans op versnippering van de zorg. Tijdens de jaarlijkse controles of bij tussentijdse consultatie kan de behandelaar zich richten op de volgende taken: • signaleren van bijwerkingen van de medicamenteuze behandeling en van veranderingen in het gebruik van de anti-parkinsonmedicatie; • signaleren, diagnosticeren en behandelen van aan de aandoening gerelateerde symptomen of aandoeningen; • signaleren en bespreken van psychosociale problemen; en • intensiveren en coördineren van de zorg in het eindstadium of de palliatieve fase van de aandoening.38,48

Conclusies De behandeling van parkinsonpatiënten is een complexe aangelegenheid. Hierbij bestaat een keuze tussen een breed scala aan medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandelopties. Het beleid dient zo veel mogelijk te worden aangepast op de behoeften van de individuele patiënt.

60


SPECIFIEKE BEHANDELING VAN NIET-MOTORISCHE SYMPTOMEN

6.

Specifieke behandeling van niet-motorische symptomen

Terwijl van de dopaminerge klachten bij de ziekte van Parkinson meestal een adequate behandeling plaatsvindt, worden NMS regelmatig niet gemeld of nagevraagd (zie hoofdstuk 1) en worden daardoor onvoldoende behandeld. Aandacht voor en het beter in kaart brengen van NMS vormt de basis voor een verbeterd beleid. Voor sommige NMS – bijvoorbeeld depressieve klachten, obstipatie, pijn, problemen in de tractus urogenitalis en slaapstoornissen – zijn effectieve behandelopties beschikbaar. Andere NMS kunnen lastiger te behandelen zijn, waardoor behoefte bestaat aan nieuwe niet-dopaminerge middelen. 4 In een overzichtsartikel van Movement Disorders Society Task Force uit 2005 werd onvoldoende bewijs gevonden voor de behandeling van NMS bij parkinsonpatiënten met dopaminerge middelen.123 Ook wordt tegenwoordig gemeld dat dopaminerge medicatie vooral effect sorteert op aan dopamine gerelateerde motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson, maar dat deze middelen slechts een gedeeltelijke invloed hebben op NMS. 46 De medicamenteuze behandeling van NMS wordt gecompliceerd door het optreden van geneesmiddeleninteracties, bijwerkingen en een veranderde farmacokinetiek van dopaminerge medicatie. Deze middelen kunnen ook NMS – zoals slaperigheid ten gevolge van substitutie van dopamine en visuele hallucinaties – veroorzaken. Dit gegeven compliceert de differentiatie met het ziekteproces zelf als mogelijke oorzaak van NMS. 46 In navolgend overzicht worden van enkele veelvoorkomende NMS de behandelopties besproken. Raadpleeg voor nadere informatie over onder meer (contra-)indicaties, bijwerkingen, interacties en doseringen de samenvatting van productkenmerken van elk van deze therapieën afzonderlijk.


63

Neuropsychiatrische stoornissen Depressie Bij de behandeling van depressie bij de ziekte van Parkinson is vaak sprake van een endogene oorzaak. In dat geval zijn psychotherapeutische en gedragsmatige interventies niet de eerste behandeloptie. Dit is wel het geval als de depressie wordt veroorzaakt door exogene factoren. De keuze voor een bepaald antidepressivum wordt onder meer beïnvloed door de effectiviteit, de langetermijninvloed op het motorisch systeem, de mogelijke interacties met overige anti-parkinsonmiddelen en het bijwerkingenprofiel (bijvoorbeeld effect op cognitie, mictie, speeksel vorming en orthostase). 46 Ter behandeling van depressieve klachten bij parkinsonpatiënten is er volgens de NHG-standaard slechts een beperkte plaats voor tricyclische antidepressiva (TCA’s, bij voorkeur niet te gebruiken in geval van cognitieve stoornissen) en selectieve serotonine heropnameremmers en serotonine en noradrenaline heropnameremmers (SSRI’s en SNRI’s, niet de langwerkende varianten). De reden voor dit advies is dat de effectiviteit ervan onvoldoende is aangetoond bij parkinsonpatiënten, met uitzondering van een aantal kleine studies naar nortriptyline124 en enkele nieuwere antidepressiva als citalopram, bupropion en venlafaxine.125 Eerder uitgevoerde openlabel en geblindeerde vergelijkingsstudies wijzen erop dat dopamineagonisten, waaronder pramipexole, een bescheiden effect hebben ter behandeling van depressieve klachten bij parkinsonpatiënten. Daar staat tegenover dat in ander onderzoek is gevonden dat bij behandeling met pramipexole en ropinirole een manie kan worden geluxeerd.126 MAO-remmers zoals selegiline kunnen een beperkte antidepressieve werking hebben, hoewel de bewijslast hiervoor matig is. 4

Cognitief disfunctioneren of dementie Cognitieve traagheid en apathie kunnen een gunstige respons tonen op een optimale substitutie van dopamine. Daarentegen kan een patiënt ook slaperig worden van een dergelijke behandeling. Deze symptomen worden namelijk gedeeltelijk getriggerd door delen van het mesolimbische systeem, waarin dopamine een rol vervult. Acetylcholineesteraseremmers verbeteren bij patiënten met de ziekte van Parkinson of een aanverwante aandoening de hallucinaties en ook de cogni-

64


tieve symptomen. Uit overwegend vrij kleine openlabel trials is naar voren gekomen dat donepezil en rivastigmine leiden tot een verbeterd cognitief functioneren, terwijl memantine een beperkt effect sorteerde. 46 Rivastigmine, een remmer van acetylcholine-esterase en butyryl cholinesterase, resulteerde in een redelijke verbetering van de algehele scores voor dementie, cognitie (uitvoerende functies en aandacht) en neuropsychiatrische symptomen bij patiënten met aan de ziekte van Parkinson geassocieerde dementie (PDD).127,128 Met name de rivastigmine-pleister lijkt aantoonbaar een verbetering te geven op de cognitieve testen. Onderzoek toont aan dat combinaties van rivastigmine en memantine wellicht van meerwaarde kunnen zijn.129

Impulscontrolestoornis De behandeling van impulscontrolestoornissen bij de ziekte van Parkinson is een complexe aangelegenheid. Gezien de mogelijke etiologische rol van dopamineagonisten lijkt het nuttig om de dosering te verlagen of bij onvoldoende baat deze middelen te staken. Er is geen empirisch bewijsmateriaal beschikbaar voor het gebruik van psychiatrische medicatie als antipsychotica en antidepressiva ter behandeling van een gokverslaving bij deze patiënten.39

Verwardheid, delier of psychose De klassieke neuroleptica/antipsychotica, zoals butyrofenonen en fenothiazines, kunnen de extrapiramidale verschijnselen verergeren. Daarom worden bij voorkeur atypische neuroleptica (clozapine) gebruikt bij de preventie en behandeling van psychotische symptomen van parkinsonpatiënten. Andere behandelopties zijn sedatieve antipsychotica met een lager dopaminereceptorblokkerend potentieel, zoals de quetepine of de butyrofenonen melperone en pipamperone. Op de lange termijn kunnen deze middelen echter ook leiden tot een verslechtering van de motorische verschijnselen. Andere typische antipsychotica, waaronder de butyrofenon haloperidol en de thioxanthene flupentixol, dienen te worden vermeden in verband met hun grote affiniteit voor de postsynaptische dopaminereceptoren. 46 In geval van psychotische symptomen kan een aanpassing van de antiparkinsonmedicatie of gebruik van het atypische antipsychoticum clozapine in lage doseringen en een consult door de neuroloog zijn aan-


65

gewezen. Haloperidol is gecontra-indiceerd bij parkinsonpatiënten in verband met een hoog risico op toename van de motorische verschijnselen.38 Ook risperidon en olanzapine kunnen vergelijkbare bijwerkingen geven.

Slaapstoornissen Een goede nachtrust, ook een middagdutje, blijkt bij bijna de helft van de parkinsonpatiënten te leiden tot minder stijfheid en een toegenomen mobiliteit. Dat is naar voren gekomen uit een recent Nijmeegs onderzoek onder 243 patiënten. Vooral een goede nachtrust resulteerde in een verbetering van de symptomen. Het werkingsmechanisme van ‘het nut van de dut’ bij de ziekte van Parkinson is nog niet opgehelderd. Een mogelijke verklaring is een verhoogde opslag van dopamine gedurende de slaap of een verminderde fluctuatie van motorische symptomen gedurende de dag, waarbij geen verband met de slaap zelf bestaat.130 Wanneer inen doorslaapproblemen worden veroorzaakt door een dopaminetekort gedurende de nacht, kan een slow-release combinatiepreparaat van L-dopa en carbidopa, levodopa benzerazide of een slow-release dopamineagonist uitkomst bieden. De pleister met rotigotine blijkt de nachtelijke symptomen van de ziekte van Parkinson duidelijk te verbeteren. Daarnaast kunnen slaapproblemen worden veroorzaakt door een depressie, waarvoor sedatieve antidepressiva beschikbaar zijn. 46 Al naar gelang het probleem is een toegesneden therapie noodzakelijk, die anders is voor RLS dan voor gefragmenteerde slaap- of REM-slaapgerelateerde slaapstoornissen.

Somnolentie overdag Een bekende werking van methylfenidaat, dextroamfetamine, pemoline, modafinil en amantadine is een verbeterde waakzaamheid en vigilantie. Daarom zouden deze middelen ook nuttig zijn om bij parkinson patiënten een overmatige slaperigheid overdag of slaapaanvallen aan te pakken. 46 Daarnaast is inname van cafeïne effectief met een minimum dosis van 100 mg per dag, wat omgerekend twee à drie koppen is.131 Door een verbetering van de nachtrust door langwerkende dopaminerge medicatie, zoals rotigotine-pleister of langwerkende L-dopa, neemt indirect ook de slaperigheid overdag af. Slaperigheid overdag is echter lang niet altijd gekoppeld aan een verstoorde nachtrust.

66


Restless legs syndrome Hoewel in enkele eerdere trials is gevonden dat dopamineagonisten effectief zouden kunnen zijn ter behandeling van idiopathisch RLS, is weinig onderzoek naar deze behandeling gedaan specifiek bij parkinsonpatiënten. 4 In een recenter overzichtsartikel blijkt hiervoor wel voldoende evidence te bestaan.132 Als regel zijn de dopamineagonisten bij langer gebruik effectiever dan L-dopa en kennen ze minder augmentatie, dat wil zeggen uitbreiding van de RLS-klachten en het steeds vroeger optreden daarvan.

Autonoom disfunctioneren De behandelopties voor verschillende autonome verschijnselen van de ziekte van Parkinson staan vermeld in tabel 6.

Tabel 6. Behandelopties voor autonoom disfunctioneren bij parkinsonpatiënten46

Symptomen en verschijnselen

Behandelopties

Sialorroe

Belladonna, anticholinergica, glycopyrrolaat, botuline toxine (offlabelgebruik), 1% atropine oogdruppels (off-labelgebruik) en bestraling van speekselklieren

Seborroe

Zeep, shampoo

Hyperhidrose

Botuline toxine, iontoforese

Obstipatie

Verschillende laxeermiddelen, voldoende vochtinname, vezels, prucaloprid, macrogel, LCIG, DBS, dieet

Gastro-intestinale motiliteit

Domperidon, prucaloprid (off-labelgebruik)

Blaasfunctiestoornis

Algemeen: verminderde vochtinname ’s avonds, parasympatholytica, imipramine, fesoterodinfumaraat, darifenacine, botuline toxine (off-labelgebruik), optimaliseren van de dopaminerge medicatie, distigmine bromide, verlaging van de dosering anticholinergica bijv. desmopressine bij veelvuldige aandrang ’s nachts Verwijzing naar uroloog

Seksueel disfunctioneren Sildenafil, oraal apomorfine, alprostadil Psychotherapie Verwijzing naar seksuoloog Orthostatische syndromen

Patiënteneducatie, niet-medicamenteuze interventies, midodrine, fludrocortison, yohimbine, droxidopa (niet verkrijgbaar in Nederland)


67

Conclusies Patiënten met de ziekte van Parkinson kunnen niet alleen last hebben van motorische symptomen, maar ook te kampen hebben met allerlei niet-motorische verschijnselen. Aangezien er voor sommige NMS gerichte behandelingsmogelijkheden zijn, is het belangrijk deze symptomen tijdig te herkennen. Onderbehandeling leidt vaak tot een toename van de ernst hiervan. Patiënten in de ‘off’-fase ervaren bijvoorbeeld vaker klachten van depressie, angst en pijn.3 Bij de medicamenteuze behandeling van NMS moet worden gelet op mogelijke geneesmiddeleninteracties en het recidiverend optreden van NMS. Een vermindering van de dopaminerge medicatie en het aanpakken van een dehydratie kan soms nuttiger zijn dan het toevoegen van een extra medicijn. Bij de aanpak van de meeste NMS – vooral depressie en dementie – is een multidisciplinaire en omvattende benadering gewenst, die gericht is op het optimaliseren van de kwaliteit van leven van de patiënten en hun naasten.

68


APPENDIX

Appendix

Handvatten NMS-diagnostiek in de spreekkamer Fase

Vragen

Premotore fase

Factoren met een verhoogde kans op het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson: depressie, angst, reuk, RBD (REM-gedragsstoornis), obstipatie en overactieve blaas (urge/frequentie)

Vroeg motore fase

Factoren die bepalend zijn voor de kwaliteit van leven: depressie, slaapstoornissen, hypersalivatie, obstipatie, vermoeidheid, aandachtsen mictiestoornissen

Midden- en laat motore fase

Alle bovengenoemde met cognitiestoornissen erbij in deze volgorde: levendige dromen, visuele hallucinaties, executieve (planning, flexibiliteit), ruimtelijke oriëntatie- en geheugenstoornissen

Welke NMS-test is geschikt voor de spreekkamer of voor de parkinsonverpleegkundige? • In principe is de NMSS (non motor symptom scale) de meest pragmatische test. Voor in de Parkinson geïnteresseerde zorgverleners zijn onderstaande testen ook goed toepasbaar in de klinische praktijk: • MDS UPDRS: gereviseerde UPDRS, inclusief NMS (duur 20-30 min.) voor een compleet beeld. • PDQ39: gevalideerde zelftest voor de kwaliteit van leven, die correleert met totaal van NMS. • NMSQuest: voorkeur: gevalideerde test voor het opsporen van specifieke NMS (duur 7 min.) • NMSS: gevalideerde kortere test voor beloop NMS, inclusief dysautonomie/ slaapstoornissen (duur 5 min.) • ScopaCog: gevalideerde evaluatie van cognitie (duur 10-15 min.), veel beter dan MMSE. • FAB: korte test voor beloop frontale disfunctie (duur < 7 min.) • ESS: test voor slaperigheid overdag (duur < 5 min.) • PDSS: gevalideerde slaapschaal, met als alternatief Scopa-S (leep) naast RLS ratingscale. • GDS: even betrouwbaar als Becks maar veel korter ( < 5 min.) InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

71

LITERATUUR

Literatuur

1.

Parkinson J. An essay on the shaking palsy [reprint of monograph published by Sherwood, Neely, and Jones, London, 1817]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002;14:223-36.

2.

Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committee. Factors impacting on quality of life in Parkinson’s disease: results from an international survey. Mov Disord. 2002;17:60-7.

3.

Weerkamp NJ, Nijhof A, Tissingh G. Niet-motorische symptomen van de ziekte van Parkinson. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A3926.

4.

Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006;5:235-45.

5.

Chaudhuri KR, Yates L, Martinez-Martin P. The non-motor symptom complex of Parkinson’s disease: time for a comprehensive assessment. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5:275-83.

6.

Krishnan S, Sarma G, Sarma S, Kishore A. Do nonmotor symptoms in Parkinson’s disease differ from normal aging? Mov Disord. 2011;26:2110-3.

7.

Gulati A, Forbes A, Stegie F, et al. A clinical observational study of the pattern and occurrence of nonmotor symptoms in Parkinson’s disease ranging from early to advanced disease. Mov Disord. 2004;19 (suppl 9):S406.

8.

Hely MA, Morris JGL, Reid WGJ, Trafficante R. Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. Mov Disord. 2005;20:190-9.

9.

Chaudhuri KR, Prieto-Jurcynska C, Naidu Y, et al. The nondeclaration of nonmotor symptoms of Parkinson’s disease to health care professionals: an international study using the nonmotor symptoms questionnaire. Mov Disord. 2010;25:704-9.

10. Shulman LM, Taback RL, Rabinstein AA, Weiner WJ. Non-recognition of depression and other non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2002;8:193-7. 11. Ahlskog JE. Challenging conventional wisdom: the etiologic role of dopamine oxidative stress in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20:271-82. 12. Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia 1: the cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain Res Rev. 1995;20:91-127. 13. Karachi C, Yelnki J, Tande D, et al. The pallidosubthalamic projection: an anatomical substrate for non motor functions of the subthalamic nucleus in primates. Mov Disord. 2005;20:172-80. 14. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003;24:197-211. 15. Braak H, Rub U, Jansen Steur EN, et al. Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease. Neurology. 2005;64:1404-10.


75

16. Aarsland D, Larsen JP, Goek Lim N, et al. Range of neuropsychiatric disturbances in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:492-6. 17. Thanvi BR, Munshi SK, Vijaykumar N, Lo TC. Neuropsychiatric nonmotor aspects of Parkinson’s disease. Postgrad Med J. 2003;79:561-5. 18. Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. What contributes to quality of life in patients with Parkinson’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;69:308-12. 19. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol. 2003;60:387-92. 20. Reijnders JS, Ehrt U, Weber WE, et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008;23:183-9. 21. Remy P, Doder M, Lees A, et al. Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system. Brain. 2005;128:1314-22. 22. Doder M, Rabiner EA, Turjanski N, et al. Brain serotonin 5HT1A receptors in Parkinson’s disease with and without depression measured by positron emission tomography with 11C-WAY 10635. Mov Disord. 2000;15:213. 23. Lauterbach EC, Freeman A, Vogel RL. Differential DSM-III psychiatric disorder prevalence profiles in dystonia and Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004;16:29-36. 24. Nilsson FM, Kessig LV, Bolwig TG. Increased risk of developing Parkinson’s disease for patients with major affective disorders. Acta Psychiatr Scand. 2001;104:380-6. 25. Schurmann AG, van den Akker H, Ensinck KTJL, et al. Increased risk of Parkinson’s disease after depression: a retrospective cohort study. Neurology. 2002;58:1501-4. 26. Myslobodsky M, Lalonde FM, Hicks L. Are patients with Parkinson’s disease suicidal? J Geriatr Psychiatry Neurol. 2001;14:120-4. 27. Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E, et al. Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function, mood, and behaviour in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:834-9. 28. Weintraub D, Moberg PJ, Duda JE, et al. Effect of psychiatric and other nonmotor symptoms on disability in Parkinson’s disease. J Am Geriatr Soc. 2004;52:784-8. 29. Weisskopf MG, Chen H, Schwarzschild MA, et al. Prospective study of phobic anxiety and risk of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2003;18:646-51. 30. Shiba M, Bower JH, Maraganore DM, et al. Anxiety disorders and depressive disorders preceding Parkinson’s disease: a case-control study. Mov Disord. 2000;15:669-77. 31. Singh A, Althoff R, Martineau J, Jacobson J. Pramipexole, ropinirole, and mania in Parkinson’s disease. Am J Psychiatry. 2005;162:814-5. 32. Pluck GC, Brown RG. Apathy in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:636-42. 33. Alves G, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Is fatigue an independent and persistent symptom in patients with Parkinson disease? Neurology. 2004;63:1908-11. 34. Brown RG, Pluck G. Negative symptoms: the ‘pathology’ of motivation and goaldirected behaviour. Trends Neurosci. 2000;23:412-7.

76


35. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Mov Disord. 2012;27:349-56. 36. Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, et al. Alphasynuclein-immunoreactive cortical Lewy bodies are associated with cognitive impairment in Parkinson’s disease. Acta Neuropathol. 2000;100:285-90. 37. Laakso MP, Partanen K, Riekkinen P, et al. Hippocampal volumes in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease with or without dementia: an MRI study. Neurology. 1996;46:678-81. 38. Draijer LW, Eizenga WH, Sluiter A. NHG-standaard Ziekte van Parkinson. Huisarts Wet. 2011;54:380-92. 39. Santangelo G, Barone P, Trojano L, Vitale C. Pathological gambling in Parkinson’s disease. A comprehensive review. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:645-53. 40. Aarsland D, Larsen JP, Tandberg E, Laake K. Predictors of nursing home placement in Parkinson’s disease: a population-based, prospective study. J Am Geriatr Soc. 2000;48:938-42. 41. Fenelon G, Mahieux F, Huon R, et al. Hallucinations in Parkinson’s disease: prevalence, phenomenology, and risk factors. Brain. 2000;123:733-45. 42. Diederich NJ, Goetz CG, Stebbins GT. Repeated visual hallucinations in Parkisnon’s disease as disturbed external/internal perceptions: focused review and a new integrative model. Mov Disord. 2005;20:130-40. 43. Onofrj M, Thomas A, D’Andreamatteo G, et al. Incidence of RBD and hallucination in patients affected by Parkinson’s disease: 8-year follow-up. Neurol Sci. 2002;23(suppl 2):S91-94. 44. Moskovitz C, Moses H, Klawans HL. Levodopa-induced psychosis: a kindling phenomenon. Am J Psychiatry. 1978;135:669-75. 45. Pezzella FR, Colosimo C, Vanacore N, et al. Prevalence and clinical features of hedonistic homeostatic dysregulation in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20:77-81. 46. Müller T. Drug therapy in patients with Parkinson’s disease. Transl Neurodegener. 2012;1:10. 47. Kipps CM, Fung VSC, Grattan-Smith P, et al. Movement disorder emergencies. Mov Disord. 2005;20:322-34. 48. Bloem BR, van Laar T, Keus SHJ, et al. Multidisciplinaire richtlijn ziekte van Parkinson. Alphen a/d Rijn: Van Zuiden Communications. 2010. 49. Chaudhuri KR. Nocturnal symptom complex in PD and its management. Neurology. 2003;61(Supp 3):S17-S23. 50. Garcia-Borreguero D, Larosa O, Bravo M. Parkinson’s disease and sleep. Sleep Med Rev. 2003;7:115-29. 51. Louter M, Aarden WC, Lion J, et al. Recognition and diagnosis of sleep disorders in Parkinson’s disease. J Neurol. 2012;259:2031-40. 52. Raggi A, Bella R, Pennisi G, et al. Sleep disorders in Parkinson’s disease: a narrative review of the literature. Rev Neurosci. 2013;24:279-91.


77

53. Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. A community-based study of sleep disorders in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord. 1998;13:895-9. 54. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder. Neurology. 1996;46:388-93. 55. Olson EJ, Boeve BF, Silber MH. Rapid eye movement sleep behaviour disorder: demographic, clinical and laboratory findings in 93 cases. Brain. 2000;123:331-9. 56. Eisensehr I, Linke R, Noachtar S, et al. Reduced striatal dopamine transporters in idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder: comparison with Parkinson’s disease and controls. Brain. 2000;123:1155-60. 57. Uchiyama M, Isse K, Tanka K, et al. Incidental Lewy body disease in patients with REM sleep behaviour disorder. Neurology. 1995;45:709-12. 58. Stiasny-Kolster K, Doerr Y, Moller JC, et al. Combination of idiopathic REM sleep behaviour disorder and olfactory dysfunction as possible indicator for alpha-synucleinopathy demonstrated by dopamine transporter FP-CIT-SPECT. Brain. 2005;128 (part 1):126-37. 59. Gagnon J-F, Bedard M-A, Fantini ML, et al. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in Parkinson’s disease. Neurology. 2002;59:585-9. 60. Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Excessive daytime sleepiness and the future risk of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20 (suppl 10):S101. 61. Schapira AHV. Excessive daytime sleepiness in Parkinson’s disease. Neurology. 2004;63:S24-S27. 62. MacMahon D. Why excessive daytime sleepiness is an important issue in Parkinson’s disease. Adv Clin Neurol Rehab. 2005;5:46-9. 63. Frucht S, Rogers JD, Greene PE, et al. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole. Neurology. 1999;52:1908-10. 64. Andreu N, Chale J-J, Senard J-M, et al. L-dopa-induced sedation: a double-blind cross-over controlled study versus triazolam and placebo in healthy volunteers. Clin Neuropharmacol. 1999;22:15-23. 65. Ferreira JJ, Galitzky M, Montastruc JL, Rascol O. Sleep attacks in Parkinson’s disease. Lancet. 2000;355:1333-4. 66. Tracik F, Ebersbach G. Sudden daytime sleep onset in Parkinson’s disease: polysomnog raphic recordings. Mov Disord. 2001;16:500-6. 67. Ulivelli M, Rossi S, Lombardi C, et al. Polysomnographic characterisation of pergolide-induced sleep attacks in idiopathic PD. Neurology. 2002;58:462-5. 68. Rye DB, Jankovic J. Emerging views of dopamine in modulating sleep/wake state from an unlikely source: PD. Neurology. 2002;58:341-6. 69. Saper C, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci. 2001;24:726-31. 70. Arnulf I, Konofal E, Merino-Andreu M, et al. Parkinson’s disease and sleepiness: an integral part of PD. Neurology. 2002;58:1019-24.

78


71. Magerkurth C, Schnitzer R, Braune S. Symptoms of autonomic failure in Parkinson’s disease: prevalence and impact on daily life. Clin Auton Res. 2005;15:76-82. 72. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Schapira AH, et al. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinson’s disease: the NMSQuest study. Mov Disord. 2006;21:916-23. 73. Asahina M, Vichayanrat E, Low DA, et al. Autonomic dysfunction in parkinsonian disorders: assessment and pathophysiology. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84:674-80. 74. Brown RG, Jahanshahi M, Quinn N, Marsden CD. Sexual function in patients with Parkinson’s disease and their partners. J Neurol Neurosrg Psychiatry. 1990;53:4806. 75. Yu M, Roane DM, Miner CR, et al. Dimensions of sexual dysfunction in Parkinson Disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2004;12:221-6. 76. Byrne KG, Pfeiffer R, Quigley EM. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease: a report of clinical experience at a single center. J Clin Gastroenterol. 1994;19:11-6. 77. Abbott RD, Petrovitch H, White LR, et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology. 2001;57:456-62. 78. Singharam C, Ashraf W, Gaummitz EA, et al. Dopaminergic defect of enteric nervous system in Parkinson’s disease patients with chronic constipation. Lancet. 1995;346:861-4. 79. Fil A, Cano-de-la-Cuerda R, Muñoz-Hellín E, et al. Pain in Parkinson disease: a review of the literature. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:285-94. 80. Waseem S, Gwinn-Hardy K. Pain in Parkinson’s disease: common yet seldom recognized symptom is treatable. Postgrad Med. 2001;110:33-40. 81. Quinn NP, Koller WC, Lang AE, et al. Painful Parkinson’s disease. Lancet. 1996;1:1366-9. 82. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2004;56:173-81. 83. Montgomery EB Jr, Baker KB, Lyons K, et al. Abnormal performance on the PD test battery by asymptomatic first-degree relatives. Neurology. 1999;52:757-62. 84. Ross W, Petrovitch H, Abbott RD, et al. Association of olfactory dysfunction with risk of future Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20 (suppl 10):P439. 85. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, et al. Association of REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord. 2001;16:622-30. 86. Hawkes C. Olfaction in neurodegenerative disorders. Mov Disord. 2003;18:364-72. 87. Khan NL, Katzenschlager R, Watt H, et al. Olfaction differentiates parkin disease from early-onset parkinsonism and Parkinson disease. Neurology. 2004;62:1224-6. 88. Sprenger F, Poewe W. Management of motor and non-motor symptoms in Parkinson’s disease. CNS Drugs. 2013;27:259-72.


79

89. Worth PF. How to treat Parkinson’s disease in 2013. Clin Med. 2013;13:93-6. 90. Yahr MD, Duvoisin RC, Schear MJ, et al. Treatment of parkinsonism with levodopa. Arch Neurol. 1969;21:343-54. 91. Olanow CW, Agid Y, Mizuno Y, et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: current controversies. Mov Disord. 2004;19:997-1005. 92. Hauser RA. Levodopa: past, present, and future. Eur Neurol. 2009;62:1-8. 93. Jenner P. Avoidance of dyskinesia: preclinical evidence for continuous dopaminergic stimulation. Neurology. 2004;62:S47-55. 94. Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continuous dopamine-receptor treatment of Parkinson’s disease: scientific rationale and clinical implications. Lancet Neurol. 2006;5:677-87. 95. Pechevis M, Clarke CE, Vieregge P, et al. Effects of dyskinesias in Parkinson’s disease on quality of life and health-related costs: a prospective European study. Eur J Neurol. 2005;12:956-63. 96. Riederer P, Lachenmayer L, Laux G. Clinical applications of MAO-inhibitors. Curr Med Chem. 2004;11:2033-43. 97. Müller T. Dopaminergic substitution in Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacother. 2002;3:1393-1403. 98. Todorova A, Chaudhuri RK. Subcutaneous apomorphine and non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:1073-8. 99. Poewe W, Rascol O, Barone P, et al. Extended-release pramipexole in early Parkinson disease: a 33-week randomized controlled trial. Neurology. 2011;77:75966. 100. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, et al. Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:141-3. 101. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Amantadine for dyskinesia in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD003467. 102. Müller T. Catechol-O-methyltransferase enzyme: cofactor S-adenosyl-L-methionine and related mechanisms. Int Rev Neurobiol. 2010;95:49-71. 103. Hauser RA, Panisset M, Abbruzzese G, et al. Double-blind trial of levodopa/ carbidopa/entacapone versus levodopa/carbidopa in early Parkinson’s disease. Mov Disord. 2009;24:541-50. 104. Antonini A, Tolosa E. Apomorphine and levodopa infusion therapies for advanced Parkinson’s disease: selection criteria and patient management. Expert Rev Neurother. 2009;9:859-67. 105. Lundqvist C. Continuous levodopa for advanced Parkinson’s disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007;3:335-48. 106. Fernandez HH, Odin P. Levodopa-carbidopa intestinal gel for treatment of advanced Parkinson’s disease. Curr Med Res Opin. 2011;27:907-19. 107. Fernandez HH, Vanagunas A, Odin P, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease open-label study: interim results. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:339-45.

80


108. Honig H, Antonini A, Martinez-Martin P, et al. Intrajejunal levodopa infusion in Parkinson’s disease: a pilot multicenter study of effects on nonmotor symptoms and quality of life. Mov Disord. 2009;24:1468-74. 109. Zibetti M, Rizzone M, Merola A, et al. Sleep improvement with levodopa/carbidopa intestinal gel infusion in Parkinson disease. Acta Neurol Scand. 2013;127:e28-32. 110. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Antonini A, et al. Rotigotine and specific non-motor symptoms of Parkinson’s disease: Post hoc analysis of RECOVER. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:660-5. 111. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopacarbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014;13:141-9. 112. Tarsy D. Initial treatment of Parkinson’s disease. Curr Treat Options Neurol. 2006;8:224-35. 113. Alberts JL, Voelcker-Rehage C, Hallahan K, et al. Bilateral subthalamic stimulation impairs cognitive-motor performance in Parkinson’s disease patients. Brain. 2008;131:3348-60. 114. Castelli L, Perozzo P, Zibetti M, et al. Chronic deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for Parkinson’s disease: effects on cognition, mood, anxiety and personality traits. Eur Neurol. 2006;55:136-44. 115. Fasano A, Daniele A, Albanese A. Treatment of motor and non-motor features of Parkinson’s disease with deep brain stimulation. Lancet Neurol. 2012;11:429-42. 116. Odekerken VJ, van Laar T, Staal MJ, et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013;12:37-44. 117. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med. 2013;368:610-22. 118. Chou KL, Taylor JL, Patil PG. The MDS-UPDRS tracks motor and non-motor improvement due to subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:966-9. 119. Hwynn N, Ul Haq I, Malaty IA, et al. Effect of Deep Brain Stimulation on Parkinson’s Nonmotor Symptoms following Unilateral DBS: A Pilot Study. Parkinsons Dis. 2011;2011:507416. 120. Fasano A, Daniele A, Albanese A. Treatment of motor and non-motor features of Parkinson’s disease with deep brain stimulation. Lancet Neurol. 2012;11:429-42. 121. Grosset D, Antonini A, Canesi M, et al. Adherence to antiparkinson medication in a multicenter European study. Mov Disord. 2009;24:826-32. 122. Aerts MB, van der Eijk M, Kramers K, Bloem BR. Onvoldoende therapietrouw bij ziekte van Parkinson. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3031. 123. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson’s disease, 2001-2004. Mov Disord. 2005;20:523-9. 124. Menza M, Dobkin RD, Marin H, et al. A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease and depression. Neurology. 2009;72:886-92.


81

125. Shabnam GN, Th C, Kho D, et al. Therapies for depression in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003465. 126. Rektorova I, Rektor I, Bares M, et al. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson’s disease: a national multicentre prospective randomized study. Eur J Neurol. 2003;10:399-406. 127. Emre M, Aarsland D, Albanese A, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2004;351:2509-18. 128. Barone P, Burn DJ, van Laar T, et al. Rivastigmine versus placebo in hyperhomocysteinemic Parkinson’s disease dementia patients. Mov Disord. 2008;23:1532-40. 129. Aarsland D, Ballard C, Walker Z, et al. Memantine in patients with Parkinson’s disease dementia or dementia with Lewy bodies: a double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Neurol. 2009;8:613-8. 130. Van Osselen E. Veel parkinsonpatiënten soepeler na het slapen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:C1389. 131. Altman RD, Lang AE, Postuma RB. Caffeine in Parkinson’s disease: a pilot openlabel, dose-escalation study. Disord. 2011;26:2427-31. 132. Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, et al. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord. 2008;23:2267-302.

82


Van oudsher wordt verondersteld dat de ziekte van Parkinson een aandoening met vooral motorische verschijnselen is. Weliswaar zijn meest kenmerkende verschijnselen motorisch van aard, maar er kunnen – zelfs al voorafgaand aan het stellen van de diagnose – diverse nietmotorische klachten aanwezig zijn. In de eerste drie hoofdstukken van deze InFocus-uitgave wordt ingegaan op de verschillende neuropsychiatrische en slaapgerelateerde problemen en stoornissen van het autonome zenuwstelsel bij parkinsonpatiënten. Daarna is er aandacht voor zowel de medicamenteuze als nietmedicamenteuze behandeling van de ziekte van Parkinson, gevolgd door de specifieke behandeling van niet-motorische symptomen.

InFocus. Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

Recommend Documents