tion presented with fever, coughing, reduced consciousness and a stiff neck. A chest X-ray revealed an infiltrate in the left lower lobe; the cerebrospinal fluid was cloudy with a mild pleocytosis. Ceftriaxone was prescribed and the fever subsided. On the second day of admission she had a seizure, and a paraparesis emerged. Despite changes in the antibiotic regimen, her clinical condition hardly improved. On the fifth day, antibodies against Mycoplasma pneumoniae were found to be strongly positive and the diagnosis was M. pneumoniae infection. This accounted for the pneumonia together with meningoencephalitis and a transverse myelitis. The antibiotics were switched to doxycycline and the clinical condition improved dramatically. Six weeks after discharge, the patient had made a complete recovery. In patients suffering from meningitis with an atypical presentation, uncommon causes of infection should be considered. Together with a pneumonia, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila and Listeria monocytogenes should be high on the list of potential causes for bacterial meningitis.
1 2
3
4
literatuur Roord JJ, Kaandorp CJE. CBO-richtlijn ‘Bacteriële meningitis’. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:211-4. Mylonakis E, Hohmann EL, Calderwood SB. Central nervous system infection with Listeria monocytogenes. 33 years’ experience at a general hospital and review of 776 episodes from the literature. Medicine (Baltimore) 1998;77:313-36. Garcia-Montero M, Rodriguez-Garcia JL, Calvo P, Gonzalez JM, Fernandez-Garrido M, Loza E, et al. Pneumonia caused by Listeria monocytogenes. Respiration 1995;62:107-9. Hammerschlag MR. Mycoplasma pneumoniae infections. Curr Opin Infect Dis 2001;14:181-6.
5 6
7
8
9
10
11
12
13
14
Cassell GH, Cole BC. Mycoplasmas as agents of human disease. N Engl J Med 1981;304:80-9. Sterner G, Biberfeld G. Central nervous system complications of Mycoplasma pneumoniae infection. Scand J Infect Dis 1969;1: 203-8. Ponka A. Central nervous system manifestations associated with serologically verified Mycoplasma pneumoniae infection. Scand J Infect Dis 1980;12:175-84. Koskiniemi M. CNS manifestations associated with Mycoplasma pneumoniae infections: summary of cases at the University of Helsinki and review. Clin Infect Dis 1993;17 Suppl 1:S52-7. Smith R, Eviatar L. Neurologic manifestations of Mycoplasma pneumoniae infections: diverse spectrum of diseases. A report of six cases and review of the literature. Clin Pediatr (Phila) 2000;39: 195-201. Al Deeb SM, Yaqub BA, Bruyn GW, Biary NM. Acute transverse myelitis. A localized form of postinfectious encephalomyelitis. Brain 1997;120(Pt 7):1115-22. Dionisio D, Valassina M, Mata S, Rossetti R, Vivarelli A, Esperti FC, et al. Encephalitis caused directly by Mycoplasma pneumoniae. Scand J Infect Dis 1999;31:506-9. Socan M, Ravnik I, Bencina D, Dovc P, Zakotnik B, Jazbec J. Neurological symptoms in patients whose cerebrospinal fluid is culture- and/or polymerase chain reaction-positive for Mycoplasma pneumoniae. Clin Infect Dis 2001;32:E31-5. Abele-Horn M, Franck W, Busch U, Nitschko H, Roos R, Heesemann J. Transverse myelitis associated with Mycoplasma pneumoniae infection. Clin Infect Dis 1998;26:909-12. Bayer AS, Galpin JE, Theofilopoulos AN, Guze LB. Neurological disease associated with Mycoplasma pneumoniae pneumonitis: demonstration of viable Mycoplasma pneumoniae in cerebrospinal fluid and blood by radioisotopic and immunofluorescent tissue culture techniques. Ann Intern Med 1981;94:15-20. Aanvaard op 19 februari 2003
Medische vignetten
Van gen naar ziekte; hepatocystine en autosomaal dominante polycysteuze leverziekte j.b.m.j.jansen, r.h.m.te morsche en j.p.h.drenth de ziekte Levercysten komen vaak voor; geschat wordt dat deze bij 2-5% van de bevolking kunnen worden aangetroffen.1 2 Vrijwel steeds betreft het solitaire cysten, die sterk in grootte kunnen variëren. Indien er meerdere cysten in de lever worden aangetroffen, spreekt men van een polycysteuze leveraandoening. Deze aandoening werd voor het eerst in 1952 beschreven door Comfort et al.3 Finse onderzoekers troffen dit ziektebeeld aan bij 10 van 33.700 obducties.4
Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Prof.dr.J.B.M.J.Jansen, maag-, darm- en leverarts; ing.R.H.M.te Morsche, analist; dr.J.P.H.Drenth, internist (tevens: National Institutes of Health, National Institute of Child Health and Human Development, Cell Biology and Metabolism Branch, Bethesda, VS). Correspondentieadres: prof.dr.J.B.M.J.Jansen (
[email protected]).
1408
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 19 juli;147(29)
Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte. Vaak gaat polycysteuze leverziekte gepaard met de aanwezigheid van cysten in de nieren. In dergelijke gevallen spreekt men meestal van ‘polycysteuze nierziekte’, omdat vooral de niercysten bij deze aandoening ziekteverschijnselen veroorzaken en uiteindelijk de prognose bepalen. Bij ongeveer de helft van de aangedane patiënten ontstaat uiteindelijk terminale nierinsufficiëntie. Het betreft hier een autosomaal dominant overervend ziektebeeld (autosomaal dominante polycystische nierziekte; ADPKD), dat bovendien nog gepaard kan gaan met aneurysmavorming in de hersenvaten, de thoracale aorta en de coronaire vaten, alsook met mitraalklepprolaps, cardiomyopathie, herniaties en galwegdilatatie.5 Het is van groot belang om bij aanwezigheid van meerdere levercysten zorgvuldig te zoeken naar niercysten en bij twijfel DNA te analyseren op de aanwezigheid van mutaties in de voor ADPKD verantwoordelijke genen.
ADPKD is een frequent voorkomende aandoening; geschat wordt dat 0,1 tot 0,2% van de bevolking aan deze aandoening lijdt.6 ADPKD wordt onderverdeeld in 2 typen, waarvoor mutaties in het PKD1- en PKD2-gen in respectievelijk 85 en 15% van de gevallen verantwoordelijk zijn. Het PKD1-gen is gelokaliseerd op chromosoom 16 en het PKD2-gen wordt aangetroffen op chromosoom 4. Recent is uitvoeriger over dit ziektebeeld gepubliceerd in dit tijdschrift.7 Polycysteuze leverziekte komt ook voor bij patiënten zonder cystenvorming in de nieren. Deze aandoening werd beschreven bij een aantal families waarbij de erfgang autosomaal dominant leek. Met behulp van koppelingsonderzoek bij 2 grote families werd aannemelijk gemaakt dat deze vorm van polycysteuze leverziekte los gezien moet worden van ADPKD.8 9 Autosomaal dominante polycysteuze leverziekte. Dit ziektebeeld, autosomaal dominante polycysteuze leverziekte (PCLD; Mendelian Inheritance in Man, nummer 174050, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim), is zeldzaam. Momenteel zijn minder dan 50 families wegens deze aandoening bekend. De cysten bij deze patiënten ontstaan uit verwijdingen van biliaire microhamartomen, die ontstaan zijn uit overmatige groei van galwegepitheel van de kleine intralobulaire galwegen.10 In tegenstelling tot galwegcysten, staan levercysten niet in verbinding met het galwegsysteem en is de inhoud niet gallig (tabel). Bij twijfel tussen de diagnose ‘PCLD’ of ‘galwegcysten’, kan endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie of magnetische-resonantiecholangiopancreaticografie uitsluitsel bieden. Het onderscheid is van belang, omdat bij galwegcysten maligne ontaarding frequent (in 2-15% van de gevallen) voorkomt en resectie van de afwijkingen moet worden nagestreefd, terwijl bij symptomatische levercysten ook andere vormen van behandeling, zoals radiologische of chirurgische drainage, in aanmerking komen. Vrouwen hebben meestal meer en grotere levercysten dan mannen en er is een correlatie tussen de ernst van het ziektebeeld en het aantal zwangerschappen. Hieruit kan men afleiden dat oestrogenen een rol spelen bij de
ontwikkeling van de cysten.11 De aanwezigheid van cysten is afhankelijk van de leeftijd. Ze zijn zeldzaam op de kinderleeftijd, worden aangetroffen bij ongeveer 20% van de PCLD-patiënten rond het 30e levensjaar en bij ongeveer 75% rond het 70e levensjaar.12 Ondanks de aanwezigheid van vaak vele cysten in de lever (figuur 1) blijft de leverfunctie intact. Bij 20% van de patiënten worden naast levercysten afwijkingen van de mitralisklep gevonden en bij 5% intracerebrale aneurysma’s.10 PCLD blijft vaak asymptomatisch, waardoor de aandoening meestal onopgemerkt blijft en deze waarschijnlijk ondergediagnosticeerd wordt. Indien er problemen bij PCLD optreden, worden deze soms veroorzaakt door bloedingen, ruptuur of infecties; meestal zijn ze van mechanische aard. Door druk op de maag kunnen maagontledigingsstoornissen optreden. Ook kunnen andere organen, zoals de nieren, in de verdrukking komen en soms treden door druk op de V. portae hepatis en de V. cava inferior ascites en perifeer oedeem op. In dergelijke gevallen moet decompressie van levercysten door punctie of fenestratie overwogen worden; soms komt de patiënt in aanmerking voor partiële leverresectie of levertransplantatie.13 het gen Door koppelingsonderzoek met 2 families van Belgische en Belgisch-Argentijnse afkomst is men erin geslaagd om het gen voor PCLD te lokaliseren in een 12,5 centiMorgan groot gebied op de korte arm van chromosoom 19.14 Met behulp van andere PCLD-families konden wij het gebied inperken tot 2,1 centiMorgan en na een systematische zoektocht, waarbij vrijwel alle exonen in dit gebied door ons onderzocht werden, vonden wij het gen dat verantwoordelijk is voor PCLD (figuur 2).15 Dit gen, PRKCSH, beslaat circa 15 kb genomisch DNA en bevat 18 exonen. Van de 4 families die wij hebben onderzocht bleken 3 een heterozygote mutatie te hebben in intron 15, waarbij op de ‘splice acceptor’-plaats voor exon 15 adenine was vervangen door guanine (1138-2AG; ‘-2’ geeft aan dat de substitutie 2 nucleotiden vóór het intron plaatsvond, net vóór nucleotide
Indeling van galwegcysten type
benaming
omschrijving
1a 1b 1c
choledochuscyste segmentale choledochusverwijding diffuse of cilindervormige ductusverwijding
2 3
extrahepatisch ductusdivertikel choledochocele
4a
meerdere intra- en extrahepatische ductuscysten
4b
meerdere extrahepatische ductuscysten
5
intrahepatische ductuscysten
cilindervormige verwijding van de gehele ductus choledochus cilindervormige verwijding van een deel van de ductus choledochus cilindervormige verwijding van zowel de ductus choledochus als de ductus hepaticus uitstulping van de wand van de extrahepatische galwegen sacculaire verwijding van de ductus choledochus ter hoogte van de papilregio meerdere cysteuze verwijdingen van zowel de extra- als intrahepatische galwegen meerdere cilindervormige verwijdingen en uitstulpingen van de extrahepatische galwegen meerdere cysteuze verwijdingen van de kleinere intrahepatische galwegen; dit beeld gaat vaak gepaard met congenitale leverfibrose en staat bekend als het syndroom van Caroli
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 19 juli;147(29)
1409
vetweefsel
wervel
aorta
linker nier
levercysten
figuur 1. CT-onderzoek bij een 49-jarige patiënte met massaal aanwezige levercysten. De linker nier, die nog juist op deze afbeelding zichtbaar is, bevat geen cysten. De rest van het plaatje wordt nagenoeg volledig ingenomen door levercysten.
1138). De 4e familie had een heterozygote mutatie in intron 4, waarbij op de ‘splice donor’-plaats na exon 4 guanine was vervangen door cytosine (292+1GC; ‘+1’ geeft aan dat de substitutie 1 nucleotide na nucleotide 292 plaatsvond). Deze mutaties leiden ertoe dat ook een deel van het intron afgelezen wordt, waarbij er een voortijdig stopcodon in de sequentie komt. Hierdoor wordt het aflezen van het PRKCSH-‘messenger’-RNA (mRNA) voortijdig gestopt, zodat er een verkort en abnormaal eiwit wordt geproduceerd. Vrijwel gelijktijdig werd ook door anderen gewezen op het verband tussen PRKCSH en PCLD. Men toonde 6 andere mutaties in het PRKCSH-gen aan (216insA, IVS9+2T-C, 1168insC, 1237C-T, 1266C-G en IVS16+1delGT; ‘ins’ betekent ‘insertie’ van een nucleotide, ‘IVS’ geeft het intronnummer aan en ‘delGT’ betreft deletie van een stukje met de nucleotiden G en T. Het koppelteken (-) in bijvoorbeeld 1237C-T geeft aan dat het nucleotide C op plaats 1237 is vervangen door T).16 Ook deze mutaties veroorzaken een vroegtijdige activering van een stopcodon. Finse onderzoekers hebben recent op basis van koppelingsstudies bij 8 families beschreven dat PCLD heterogeen is.17 In deze studies werd met bekende buurgenen op eenzelfde chromosoom nagegaan welke genen waren aan te wijzen als belangrijk voor het krijgen van PCLD. De heterogeniteit betekent dat er mogelijk nog een ander, niet geïdentificeerd gen verantwoordelijk kan zijn voor deze aandoening. het eiwit Het PRKCSH-mRNA codeert voor een eiwit dat uit 527 aminozuren bestaat. Dit eiwit staat in de literatuur bekend onder verschillende namen, naargelang de functie die uit een bepaald experiment naar voren kwam. Gelet op de samenhang met PCLD hebben wij het ‘hepato1410
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 19 juli;147(29)
cystine’ genoemd.15 Het is ontdekt bij een zoektocht naar eiwitten die als substraat dienden voor proteïnekinase C (proteïnekinase-C-substraat 80K-H (80K-H)), maar het functioneert ook als de β-subunit van glucosidase II (GII-β).18 19 Bovendien speelt het mogelijk een rol bij de signaaltransductie van ‘advanced glycation’producten.20 Het eiwit is sterk geconserveerd gebleven door de evolutie en is aanwezig in gisten, muis, koe en mens. De functie van hepatocystine is nog onduidelijk. Door de beschreven mutaties worden eiwitten geproduceerd die als gemeenschappelijk kenmerk hebben dat het C-terminale deel ervan ontbreekt. De laatste 4 aminozuren in de C-terminus van het 80K-H of GII-β-eiwit – histidine, asparaginezuur, glutaminezuur en leucine (HDEL) –, die in hepatocystine ontbreken, komen bij veel species voor. Deze HDEL-sequentie is van groot belang voor hechting van het eiwit aan het endoplasmatisch reticulum door binding aan een hier aanwezige KDEL-receptor (‘K’ staat voor ‘lysine’). De mutaties in PRKCSH hebben mogelijk tot gevolg dat hepatocystine niet meer bindt aan het endoplasmatisch reticulum. Het eiwit bevat verder een N-terminale signaalsequentie, een LDL-A-domein (deel van het eiwit dat overeenkomsten vertoont met de ‘low-density’-lipoproteïnereceptor type A), een calciumbindend EF-domein (een calciumbindend deel tussen de E- en F-helices van het eiwit) en een glutaminerijk domein. de cel Het PRKCSH-gen wordt in vrijwel alle weefsels (lever, hart, spieren, pancreas, vaten) als een circa 3,0 kb zwaar transcript tot expressie gebracht.15 Hepatocystine is betrokken bij de rijping en vouwing van glycoproteïnen.19 Het is mogelijk dat veranderingen in de tertiaire structuur van bepaalde glycoproteïnen betrokken zijn bij het
gebied van 12,5 centiMorgan DNA
koppelingsonderzoek
chromosoom 19 PRKCSH ACP5
906
KIAA1395 IL1RL1LG EDG8 ICAM1 SMARCA4 LOC147727 TYK2 ARP5
584
581
UBE2L4
583
586
gebied van 2,1 centiMorgan ELAVL3
PRKCSH-gen exon 1 2 3
4 5
DKFZp547 PRKCSH MGC20893 LOC255894
6
7
8
9
EPOR
10
12
14 16
18
intron ATG
292+1G>C
1138-2A>G
figuur 2. Strategie die gebruikt werd bij de zoektocht naar het gen verantwoordelijk voor polycysteuze leverziekte (PCLD). Met behulp van koppelingsonderzoek werd het interval waar het gen voor PCLD zich bevond ingeperkt van 12,5 centiMorgan tot 2,1 centiMorgan. De bovenste balk geeft het gebied aan dat door ons met haplotypestudies werd ingeperkt. De labels aan de bovenzijde van de balk representeren de genen. De nummers onderaan de balk zijn de polymorfe microsatellietmarkers die door ons gebruikt zijn. Het PCLD-gen bleek zich te bevinden tussen marker D19S906 en D19S584 en codeert voor PRKCSH. PRKCSH bestaat uit 18 exonen. De door ons gevonden mutaties bevinden zich in intron 4 en 15.
ontstaan van levercysten. De eiwitten verantwoordelijk voor ADPKD, polycystine 1 en 2, zijn glycoproteïnen. Verondersteld wordt dat er in het endoplasmatisch reticulum normaliter een complex tussen polycystine 1 en 2 ontstaat. Indien deze complexvorming niet goed totstandkomt, zou dit bij kunnen dragen aan cystenvorming. Door slechte glycosylering, ten gevolge van mutaties in PRKCSH, zou deze complexvorming slecht kunnen verlopen, waardoor een link is gelegd tussen cystenvorming bij PCLD en ADPKD. Waarom cystenvorming bij PCLD alleen in de lever optreedt, is hiermee niet verklaard. Een andere mogelijkheid is dat hepatocystine door de cel gaat zwerven en uiteindelijk met het N-terminale deel een interactie aangaat met nog nader te determineren specifieke eiwitten in galwegepitheel, waardoor cystenvorming ontstaat. de populatie In de literatuur zijn tot nu toe families beschreven afkomstig uit Nederland, België, de Verenigde Staten, Argentinië en Finland.8 10 21 22 Opvallend was dat 3 door ons gerapporteerde families hetzelfde haplotype deelden en ook dezelfde mutatie bleken te hebben. Dit zou kunnen wijzen op een ‘foundereffect’, omdat deze families alle afkomstig zijn uit eenzelfde kleine regio nabij Nijmegen.15 De clustering van families uit Finland
wijst mogelijk ook op een foundereffect in deze populatie,17 hoewel zeker ook met de-novomutaties, zoals de regel is bij ADPKD, rekening moet worden gehouden. diagnostiek ‘PCLD’ is een radiologische diagnose, waarbij de diagnostiek verricht wordt met echografie, MRI of CTonderzoek. Bij individuen die tot een familie behoren waarin PCLD voorkomt, is elke cyste in de lever aangetroffen bij individuen 40 jaar voldoende om de diagnose ‘PCLD’ te stellen. De afwezigheid van levercysten bij personen jonger dan 40 jaar sluit deze diagnose echter niet uit. Bij individuen ‘at risk’ tussen 40-65 jaar is de aanwezigheid van tenminste 2 levercysten nodig om de diagnose ‘PCLD’ met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid te stellen, terwijl dit bij individuen ‘at risk’ ouder dan 65 jaar bij aanwezigheid van 3 of meer cysten het geval is.10 Moleculaire diagnostiek naar mutaties in het PRKCSH-gen wordt verricht te Nijmegen (Universitair Medisch Centrum St Radboud, Laboratorium voor Maag-, Darm- en Leverziekten) en heeft zin bij patiënten met meer dan 3 levercysten, bij wie geen niercysten worden aangetroffen. Zeker bij patiënten met een positieve familieanamnese is het zinvol om moleculaire diagnostiek te verrichten. Ned Tijdschr Geneeskd 2003 19 juli;147(29)
1411
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Dr.J.P.H.Drenth is onderzoeker van de Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschappen.
7
abstract From gene to disease; hepatocystin and autosomal dominant polycystic liver disease. – Polycystic liver disease (PCLD, MIM 174050) is a dominantly inherited condition characterised by the presence in the liver of multiple cysts of biliary epithelial origin. It must be distinguished from autosomal dominant polycystic kidney disease type 1 (ADPKD-1, MIM 173900) and type 2 (ADPKD-2). Both disorders may be complicated by polycystic liver disease, but renal involvement is absent in PCLD. PCLD is often asymptomatic, but if symptoms arise, they are usually due to the mass effect of cysts. The phenotype is more severe in females and correlates with the number of pregnancies or estrogen use. The gene for PCLD has been assigned to chromosome 19p13.2-13.1. Two separate large-scale positional cloning efforts have managed to identify PRKCSH as the gene underlying PCLD. Up to now, all mutations found in PRKCSH introduce stopcodons in the m-RNA, resulting in premature termination of translation to protein. This suggests a loss of function of the encoding protein. The protein, designated by us as hepatocystin, is predicted to be localised in the endoplasmic reticulum. Multiple biological roles have been suggested for hepatocystin, such as a substrate for phosphorylation by protein kinase C, binding to advanced glycation endproducts, and a function as the non-catalytic beta-subunit of glucosidase-II. The role of hepatocystin in PCLD, however, remains to be elucidated.
9
1
2
3 4 5
6
literatuur Gaines PA, Sampson MA. The prevalence and characterization of simple hepatic cysts by ultrasound examination. Br J Radiol 1989; 62:335-7. Caremani M, Vincenti A, Benci A, Sassoli S, Tacconi D. Echographic epidemiology of non-parasitic hepatic cysts. J Clin Ultrasound 1993; 21:115-8. Comfort MW, Grau HK, Dahlin DC, Whitesell FG. Polycystic disease of the liver. Gastroenterology 1952;20:66-78. Karhunen PJ, Tenhu M. Adult polycystic liver and kidney diseases are separate entities. Clin Genet 1986;30:29-37. Bogdanova N, Markoff A, Horst J. Autosomal dominant polycystic kidney disease – clinical and genetic aspects. Kidney Blood Press Res 2002;25:265-83. Peters DJ, Breuning MH. Autosomal dominant polycystic kidney disease: modification of disease progression. Lancet 2001;358: 1439-44.
8
10
11
12 13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
Peters DJM, Paul LC. Van gen naar ziekte; van polycystinen naar polycysteuze nierziekten. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:173-5. Pirson Y, Lannoy N, Peters D, Geubel A, Gigot JF, Breuning M, et al. Isolated polycystic liver disease as a distinct genetic disease, unlinked to polycystic kidney disease 1 and polycystic kidney disease 2. Hepatology 1996;23:249-52. Iglesias DM, Palmitano JA, Arrizurieta E, Kornblihtt AR, Herrera M, Bernath V, et al. Isolated polycystic liver disease not linked to polycystic kidney disease 1 and 2. Dig Dis Sci 1999;44:385-8. Qian Q, Li A, King BF, Kamath PS, Lager DJ, Huston 3rd J, et al. Clinical profile of autosomal dominant polycystic liver disease. Hepatology 2003;37:164-71. Sherstha R, McKinley C, Russ P, Scherzinger A, Bronner T, Showalter R, et al. Postmenopausal estrogen therapy selectively stimulates hepatic enlargement in women with autosomal dominant polycystic kidney disease. Hepatology 1997;26:1282-6. Torres VE. Polycystic liver disease. Contrib Nephrol 1995;115:44-52. Janssens AR, Janssen MJFM. Gastro-intestinale chirurgie en gastro-enterologie. XV. De polycystische leverziekte. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:885-90. Reynolds DM, Falk CT, Li A, King BF, Kamath PS, Huston 3rd J, et al. Identification of a locus for autosomal dominant polycystic liver disease, on chromosome 19p13.2-13.1. Am J Hum Genet 2000; 67:1598-604. Drenth JP, Morsche RH te, Smink R, Bonifacino JS, Jansen JB. Germline mutations in PRKCSH are associated with autosomal dominant polycystic liver disease. Nat Genet 2003;33:345-7. Li A, Davila S, Furu L, Qian Q, Tian X, Kamath PS, et al. Mutations in PRKCSH cause isolated autosomal dominant polycystic liver disease. Am J Hum Genet 2003;72:691-703. Tahvanainen P, Tahvanainen E, Reijonen H, Halme L, Kaariainen H, Hockerstedt K. Polycystic liver disease is genetically heterogeneous: clinical and linkage studies in eight Finnish families. J Hepatol 2003;38:39-43. Hirai M, Shimizu N. Purification of two distinct proteins of approximate Mr 80,000 from human epithelial cells and identification as proper substrates for protein kinase C. Biochem J 1990;270: 583-9. Trombetta ES, Fleming KG, Helenius A. Quaternary and domain structure of glycoprotein processing glucosidase II. Biochemistry 2001;40:10717-22. Li YM, Mitsuhashi T, Wojciechowicz D, Shimizu N, Li J, Stitt A, et al. Molecular identity and cellular distribution of advanced glycation endproduct receptors: relationship of p60 to OST-48 and p90 to 80K-H membrane proteins. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93: 11047-52. Aguiari G, Manzati E, Penolazzi L, Micheletti F, Augello G, Vitali ED, et al. Mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease 2 gene. Reduced expression of PKD2 protein in lymphoblastoid cells. Am J Kidney Dis 1999;33:880-5. Berrebi G, Erickson RP, Marks BW. Autosomal dominant polycystic liver disease: a second family. Clin Genet 1982;21:342-7. Aanvaard op 1 mei 2003
Bladvulling Euthanasie anno 1903 De laatste zorg, die een patiënt van ons vereischt, is de zorg, het einde van zijn lijden zoo dragelijk mogelijk te maken, het ideaal der Ouden: exitus lethalis sine agone. Natuurlijk zijn daartoe in de eerste plaats de opiaten geïndiceerd en het morphine werkt dan ook meestal als een ideaal middel, wanneer men de dosis afhankelijk stelt van de quaestie of patiënt vroeger reeds opiaten gebruikte. Per os toegediend, is het minder vertrouwbaar dan als subcutane injectie en de werking is te duurzamer, naarmate de nierfunctie of de urinesecretie meer is gestoord. Er zijn echter ziektegevallen, waarbij de opiaten voor dit
1412
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 19 juli;147(29)
doel niet te gebruiken zijn, en waarbij men geneigd zou zijn, met brown uit te roepen: ‘Minime, Hercule, opium sedat’! Bij longlijders namelijk veroorzaken opiaten de meest kwaadaardige stikkingsbenauwdheid, en bij hartlijders schijnen zij als prikkel te werken, en maken zij, als het zóóver is, den hopeloozen strijd nog wanhopiger. Het is in deze beide categorieën van gevallen, dat broomkali mij hetzelfde verrassende effect sorteerde, als anders het morphine. Het was niet eens noodig, dit calmans in excessieve dosis te geven. (Ingezonden. Ned Tijdschr Geneeskd 1903;47II:52-3.)
