12/5/2008
Toxicologie en gezondheid Ivonne M.C.M. Rietjens Division of Toxicology WUR
[email protected]
Toxicologie: studie van nadelige (toxische) effecten van chemische stoffen op levende organismen
Wat is toxisch ?
Wat is toxisch ? Amanita muscaria: vliegenzwam
Wat is toxisch ? Taxus baccata Taxine A
muscarine, ibotenic acid, neurotoxisch
Wat is toxisch ? Grieken:
Socrates: drinkt hemlock (dolle kervel) Griekse staatsvergif
blad + bessen Taxinen remmen Ca2+ fluxen in het hart
Wat is toxisch ? Aconitum sp. (monnikskap) aconitin 306 mg fataal Vroeger in Europa & Azië gebruikt om drinkwater voorraad van de vijand te vergiftigen Hart stoornissen Lage bloeddruk
1
12/5/2008
Toxicologie en gezondheid: nu • • • • • • • • •
dioxinen in Belgische kip chlooramphenicol in garnalen hormonen in diervoer acrylamide in patat, chips en brood vomitoxine (DON) in brood VOEDSEL sterrenmixthee bestrijdingsmiddelen op fruit dioxinen in eieren van biologische landbouw semicarbazide en furan in babyvoeding
Toxicologie en gezondheid: Waarom? Steeds • snellere • gevoeligere • nieuwere analytische methoden Schijnbaar meer residu problemen Steeds nieuwe ‘probleem’ verbindingen
meeste recalls halen de krant niet eens
Doelstellingen Toxicologie 1. Onderzoek naar toxische eigenschappen, werkingsmechanismen en toxicokinetiek van stoffen en relaties tussen structuur en werking 2. Evaluatie gezondheids0 en milieurisico’s chemische stoffen (risk assessment)
Stoffen momenteel in de belangstelling • • • • • •
additieven residuen gewasbeschermingsmiddelen natuurlijke toxinen milieucontaminanten verhittingsproducten novel foods / supplementen
3. Adviseren overheden, bedrijfsleven, consument
1. additieven (E0nummers)
allergie en overgevoeligheids reacties?
1. additieven (E0nummers) Dose response relationship NOAEL = No Observed Adverse Effect Level NOAEL
De Volkskrant 18 september 2004
most sensitive individuals
least sensitive individuals
2
12/5/2008
1. additieven (E0nummers)
Voorbeeld ADI: kinderen en cyclamaat
ADI =Acceptable daily intake bepaald voor vermijdbare stoffen als additieven, pesticiden, diergeneesmiddelen
kinderen: • lager gewicht • totale dagelijkse inname moet lager zijn • bereiken eerder de ADI Cyclamaat MRL 350 mg/l ADI = 7 mg/kg bw /dag kinderen (408 year)(25 kg) 0.5 liter light drink / dag
= NOAEL x 1/10 x 1/10 x other SFs interspecies
intraspecies
quality of data type of exposure
Specifieke veiligheidsoverwegingen (1):
Interim conclusies
Vele lijsten van E0nummers bevatten misleidende informatie
• Voedingsadditieves behoren tot de best geteste en gereguleerde chemicaliën waaraan we worden blootgesteld
Voedingscentrum:
• gebruik veilig “at the present state of knowledge”
“lijsten van reform winkels en alternatieve genezers zijn meestal onbetrouwbaar” “van sommige additieven wordt gezegd dat ze kankerverwekkend zijn terwijl ze dat niet zijn” vb. citraat; citroenzuur cyclus = Krebs cycle
Veiligheidsevaluatie van voedseladditieven door EFSA European Food Safety Authority • Nieuwe additieven en • Her0evaluatie voedingsadditieven Oorspronkelijke beoordeling van vele additieven vaak 25 jaar geleden uitgevoerd
Echter: Consument in toenemende mate kritisch over veiligheid additieven mn kunstmatige zoetstoffen en kleurstoffen. Mogelijke gezondheidseffecten van zorg: 0 Onvoldoende onderzocht/ verdacht ivm kankerverwekkende eigenschappen? 0 Effecten op gedrag en afweer?
Stoffen momenteel in de belangstelling • • • • • •
additieven residuen gewasbeschermingsmiddelen natuurlijke toxinen milieucontaminanten verhittingsproducten novel foods / supplementen
Europese Commissie heeft EFSA gevraagd alle momenteel in de EU toegestane additieven opnieuw te beoordelen op hun veiligheid
3
12/5/2008
2. Residuen gewasbeschermingsmiddelen
2. Residuen gewasbeschermingsmiddelen Enquete Voedingscentrum 2001 •30 % consumenten: consumptie groenten en fruit onveilig geacht • 50 % consumenten: schilt fruit om gif te verwijderen
De Volkskrant 18 sept 2004
2. Residuen gewasbeschermingsmiddelen
Stoffen momenteel in de belangstelling
Resultaten in Nederland 2001 (2003)
• • • • • •
Import binnen EU
Nederland 4% (6%)
14% (20%)
Import buiten EU 12% (14%)
32% 40%
39%
additieven residuen gewasbeschermingsmiddelen natuurlijke toxinen milieucontaminanten verhittingsproducten novel foods / supplementen
57% 54% geen residu
residu < MRL
48% residu > MRL
Bron: KvW, september 2002
3. Natuurlijke toxinen • • • • •
mycotoxinen (van schimmels) fytotoxinen (van planten) fycotoxinen (van mariene algen) dierlijke toxinen bacteriële toxinen
3. Natuurlijke toxinen: Mycotoxinen gif van schimmels
Pieter Breughel
Middeleeuwen: ergot alkaloïden van schimmel op rogge St Anthonius vuur afsterven ledematen (gangreen) krankzinnigheid
4
12/5/2008
3. Natuurlijke toxinen: Mycotoxinen
3. Natuurlijke toxinen: mycotoxinen
gif van schimmels
Voorbeeld: aflatoxine B1
Middel eeuwen: ergot alkaloïden Bedevaartstocht naar St. Antonius in St Didier de la Motte (Frankrijk)
Aspergillus flavus In noten, bier, granen O
O
controle door KvW, april 1999 tot 2000 µg DON / kg in graanproducten H
O
OH O
O
H H
OH CH2 OH
O
O O
O
OCH3
Aflatoxin B1
3. Natuurlijke toxinen: mycotoxinen Voorbeeld: vomitoxine = DON
O O
O
O
O
OCH3
lever kanker
2,30epoxide
GR rapport no 2001/23 : DON : ongewenst effect = groeivertraging bij 0.5 µg/kg bw/dag (nodig: MRL 100 µg /kg graan) schadelijke effecten: effecten op immuunsysteem, vruchtbaarheid en foetus bij 2.5 µg/kg bw/dag
trichotheceen van Fusarium spp via graan in brood, graanproducten
Nederland: 1999 kinderen 104 jr 50 % incidenteel 1.3 µg/kg bw/dag 5 % incidenteel > 2.4 µg/kg bw/dag
3. Natuurlijke toxinen: fycotoxinen
3. Natuurlijke toxinen: fycotoxinen
van mariene algen waterbloei toxinen accumuleren in voedselketen (mosselen)
paralytic shellfish poison (PSP)
alexandrium sp. saxitoxin
diarrhetic shellfish poison (DSP)
dinophysis sp. dinophysis toxin
neurotoxic shellfish gymnodinium sp. brevetoxin poison (NSP) Pseudo0nitzschia sp. amnesic shellfish domoic acid poison (ASP) Gambierdiscus sp. ciguatera fish ciguatera toxin poison (CFP)
5
12/5/2008
3. Natuurlijke toxinen: fytotoxinen
3. Natuurlijke toxinen: fytotoxinen Voorbeeld: aristolochiazuren
van planten voorbeeld: sterrenmixthee Oktober 2001
Anisatine GABA antagonist in Japanse niet in Chinese ster anijs
3. Natuurlijke toxinen: dierlijke toxinen Tetrodotoxine van kogelvis blokkeert Na+ kanalen zenuwen: verlamming
• België (1990s) kruiden0 vermageringspreparaten • 700100 patiënten nierschade, schade hart0 en bloedvaten kanker nierbekken en urineleiders als gevolg van aristolochiazuren • Aristolochia fanchi ipv Stephania tetranda (fangji) • warenwet (2001): verbod aristolochiazuren
Stoffen momenteel in de belangstelling
O0 OH H H2N
H N N H
O O
H OH
OH
H H
H H
CH2OH OH
• • • • • •
additieven residuen gewasbeschermingsmiddelen natuurlijke toxinen milieucontaminanten verhittingsproducten novel foods / supplementen
Japan: 75 deaths/year
4. milieucontaminanten • ‘persistent organic pollutants’ (POPs) zoals dioxinen, organochloorpesticiden Long term world wide transport of POPs
DDT dichlorodiphenyltrichloroethane • late 1920’s
• nog steeds in gebruik als insecticide in strijd tegen malaria
Mozambique
• zware metalen (Hg, Cd, Pb, As)
• zeer persistent
6
12/5/2008
4. milieucontaminanten
United Nations Environment Programme
Voorbeeld: POPs: DTT e.a. organo0chloor pesticiden
POPs ‘Dirty dozen’ hopen op in voedselketen Hexachlorobenzene
DDT
Polychlorinated Biphenyls
Aldrin
‘Dioxins’
Dieldrin
‘Furans’
Endrin Chlordane Heptachlor
Vogels:
Mirex
breekbare eierschalen: reproductieproblemen
http://www.chem.unep.ch/pops/
Toxische effecten dioxinen: chlooracné
Toxische effecten dioxinen/PCBs 0 gewichtsverlies 0 huidproblemen (chlooracné) 0 schade voortplanting 0 schade immuunsysteem 0 gedrags stoornissen
Toxaphene
Italy Seveso accident
(hyperactiviteit, verminderd leervermogen)
Vietnam Agent orange
0 tumorvorming
risk assessment dioxinen
Links: Joesjtsjenko op 6 juli 2004 Rechts: op 10 december 2004
4. milieucontaminanten Voorbeeld zware metalen: arseen Bangladesh 2001
TDI
pg TEQ/kg bw/dag
GR1996 WHO 1998 SCF 2000 SCF 2001 JECFA 2001
1 104 1 2 2,3
NL: blootstelling van 1990 tot 1999 gedaald: van 2.2 naar 1.1 pg TEQ/kg bw/dag
75 miljoen mensen at risk agv arseen gecontamineerd water uit bronnen geslagen in 1980s en begin 1990s probleem pas onderkend nu er eerste slachtoffers zijn
7
12/5/2008
Arseen: Huid0 en leverkanker
Arseen: Huid0 en leverkanker waterbronnen worden nu gecontroleerd en zo nodig afgesloten
4. milieucontaminanten Mercury (Hg): methylmercury (MeHg) Schade aan zenuwstelsel ook voor ongeboren kind Mad Hatter character Alice in Wonderland likely modeled after nineteenth0 century hat makers who used mercury to stiffen hat material and frequently became psychotic from mercury toxicity
Stoffen momenteel in de belangstelling • • • • • •
additieven residuen gewasbeschermingsmiddelen natuurlijke toxinen milieucontaminanten verhittingsproducten novel foods / supplementen
4. milieucontaminanten Minamata Bay Japan 1950s Chisso fabriek MeHg lozingen Minamata disease 17000 people affected, 1200 died
5. verhittingsproducten Stoffen die ontstaan bij bakken/braden/frituren bij hoge temperaturen:
• HCAs: heterocyclische aminen • acrylamide • PAKs: polycyclic aromatische koolwaterstoffen
8
12/5/2008
5. verhittingsproducten
Stoffen momenteel in de belangstelling
Voorbeeld acrylamide in chips, frites en brood
• • • • • •
• • • •
carcinogeen in dierstudies waarschijnlijk ook voor de mens in voedsel: 20 0 1000 µg/kg berekende inname in Nederland 0.4 µg/kg bw /dag • berekende kankerrisico NL: 100 gevallen per jaar
6. novel foods & food supplements caffeine verbetert leerprestaties calcium voorkomt osteoporose luteoline verbetert de ogen PUFA’s verlagen het cholesterol antioxidanten voorkomen kanker, en hart0en vaatziekten
Paracelsus (149301541) notion of dose
maar… meer van een gezond ingrediënt is niet altijd gezondheidsbevorderend
“Alle Ding sind Gift … allein die Dosis macht dass ein Ding kein Gift ist”
Voorbeeld: botulinum toxine
Voorbeeld: botulinum toxine Clostridium botulinum LD50 0.0005 µg/kg
additieven residuen gewasbeschermingsmiddelen natuurlijke toxinen milieucontaminanten verhittingsproducten novel foods / supplementen
blokkeert Ach release
• behandeling spasticiteit • gezichtsverjonging
9
12/5/2008
Voorbeeld: alcohol alcohol consumptie (g) plasma peak conc. (g/l)
6. novel foods & food supplements Voorbeeld: Beta0caroteen
3.5 3.0
150 120
2.5
100
2.0 1.5
coma
intoxication
60 1.0 30
0.5
health promoting
10
epidemiologische studies : carotenoid0rijk dieet: lagere incidentie longkanker, hart0en vaatziekten, staar carotenoid0deficiënt dieet: hogere incidentie longkanker
0
Toxicologie en gezondheid, hoe verder
interventie studies 29.133 /18.314 rokers, man, 50069 jaar oud 20 / 30 mg β0caroteen /dag, 508 jaar gevolgd
Kwantitatieve risico berekening in DALY’s (Disability Adjusted Life Years)
New Eng J Med 330 (1994) 102901035 ATBC studie
Risico’s uitgedrukt in verloren gezonde levensjaren van de NL bevolking
New Eng J Med 334 (1996) 115001155 CARET studie
Voorbeeld DALY’s: acrylamide in chips, frites, brood berekende kankerrisico: EDI in NL 0.4 µg/kg bw /dag: 750130 personen / jaar Aanname: kanker: 5 jaar gemiddeld verlies levensverwachting 3750650 DALY’s gezonde levensjaren verlies / jaar
Toxicologie en gezondheid, hoe verder mbv DALY’s verschillende soorten gezondheidseffecten (ziekte, vergiftiging, sterfte) onder één noemer te brengen en te vergelijken Chemische risico’s voedselveiligheid <1000 DALY’s tov andere risico’s gezondheid
Gezondheidsverlies: • Campylobacter voedselinfecties • coronaire hartziekten
1400 DALY’s 350.000 DALY’s
10
12/5/2008
Conclusie Steeds, snellere, gevoeligere, nieuwere analytische methoden
Dank voor uw aandacht !
Schijnbaar meer residuproblemen en steeds nieuwe ‘probleem’verbindingen Maar: dankzij goede wet0 en regelgeving en contrôle: gezondheidsrisico’s chemische stoffen in milieu en voedsel klein ten opzichte van andere risico’s volksgezondheid
© Wageningen UR
11