Glomerulonefritis Coen Stegeman, internist-nefroloog Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Nefrologie
Wat is glomerulonefritis? • •
Wat is glomerulonefritis? • ontstekingsreactie van het glomerulaire apparaat - capillairen (endotheel) - mesangium - ruimte van Bowman
• verlies van integriteit van de glomerulus - verlies filtratie oppervlak - verlies selectiviteit
1
normale glomerulus
filtratie oppervlak
zieke glomerulus
↓ ↓
filtratie selectiviteit ↓ ↓
Verschijnselen van glomerulonefritis= nefritisch syndroom • glomerulaire erythrocyturie - dysmorfe erythrocyten / acanthocyten - erythrocytencilinders - vaak ook andere vormelementen
• proteïnurie (>0,3 g/l)
• verlies van nierfunctie (filtratie)
• hypertensie / oedeem
Urine sediment: erythrocyturie
niet-glomerulair
glomerulair
2
Urine sediment: erythrocytencilinder
Vormen van glomerulonefritis
• acuut / RPGN (>25% verlies GFR < 3 maanden) - systeemziekten (vasculitis, SLE etc.) - post-infectieuze GN / immuuncomplex GN - idiopatische vormen (IgA nefropathie, MPGN) - microangiopathie / MAHA
• chronisch
- idiopatische vormen - zie boven
Casus A: man, geboren 1974 (1) VG:
blanco beroepsmilitair A: sedert 3 weken progressief kortademig zonder koorts laatste week toenemend hoesten met enige hemoptoë laatste maand ca. 2-3 kg afgevallen, slechte eetlust wisselend wat hoofdpijn geen andere klachten/bijzonderheden Med: paracetamol, verder geen Intox: rookt niet, geregeld alcohol (<10E/week), geen drugs LO: tachypnoisch (26/min), RR 170/105, pols 100 RA lijkt anemisch crepitaties over beide longen
3
Casus A: man, geboren 1974 (2) Lab: Hb 4.8 mmol/l, leuko’s 12.7 x 109/l, trombo’s 201 x 109 /l BSE > 100 mm, CRP 95 mg/l Na 133 mmol/l, K 4.1 mmol/l, kreatinine 1178 µmol/l ureum 41.8 mmol/l, LDH 375 U/l, albumin 28 g/l calcium 2.07 mmol/l, fosfaat 2.60 mmol/l ABGA: pH 7.44, pCO2 3.9 kPa, pO2 6.9 kPa, bicarbonaat 20 mmol/l, SO2 0.86 urine: ± 50 ery’s pgz, ± 40% dysmorf (acanthocyten); geen celcilinders eiwit 3+
Werkdiagnose en differentiaal diagnose? • •
4
Definitie pulmonaal-renaal syndroom Strict: Klinisch beeld ten gevolge van snel progressieve glomerulonefritis en capillaritis van de alveolaire vaten (Goodpasture syndrome) Clinical: Presentatie met (vermoed) acuut nierfalen in combinatie met infiltratieve longafwijkingen verdacht voor alveolaire bloeding Medical emergency (renal and respiratory failure)
Ernest Goodpasture 1886-1960 The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza American Journal of the Medical Sciences, Thorofare, N.J., 1919; 158: 863-870.
Geschiedenis van het pulmonaal-renaal syndroom
1958
term Goodpasture syndrome introduced (Stanon MC, et al. Autr Ann Med 1958;7:132-44)
1967
pathogenic importance of anti-GBM antibodies (Lerner RA, et al. J Exp Med 1967;126:989-1004)
1985
first published randomized trial on plasmapheresis in addition to cyclophosphamide/prednisolone (Johnson JP, et al. Medicine 1985;64:219-27)
5
Differentiaal diagnose bij pulmonaal-renaal syndrom - Kleine vaten vasculitis * PR3- en MPO-ANCA geassocieerd * anti-GBM * andere vormen van SVV (HSP, SLE, cryo, drug induced) - Nierfalen met volume overload / hartfalen * chronic/acute glomerulonefritis, diabetes * atherosclerose / hypertensieve nefrosclerose * microangiopathie (MAHA) / HUS / TTP * endocarditis - Nierfalen ten tijde / ten gevolge van pulmonale infectie * legionella, mycoplasma, streptococcus * hemorrhagic fever with renal syndrome (Hanta virus) - Cardiovasculair (nierarterie stenose)
Reported diagnosis in pulmonary-renal syndrome1-3 number of patients age male / female dialysis dependent ventilatory support diagnosis MPA/WG anti-GBM other serological findings PR3-/MPO-ANCA anti-GBM 1 3
142 60 (19-84) 60% / 40% 40% - 86% 27% - 57% 87 22 33 94 22
Saxena R, etal. J Intern Med 1995;238:143-52 / 2Niles JL, et al. Arch Int Med 1996;156:440-5 Gallagher H, et al. Am J Kidney Dis 2002;39:42-7
Gallagher H et al. Am J Kidney Dis 2002;39:42-7
6
Hoe kom je tot een diagnose bij dit beeld? • •
Mogelijke diagnostiek pulmonaal-renaal syndroom (1) - Anamnese en lichamelijke onderzoek * kenmerken van specifieke ziekten * gids voor verdere (invasieve) diagnostische stappen - Serologie * ANCA * anti-GBM * ANA * complement - Andere laboratorium parameters * thrombocyten, LDH, diff - Radiologie * echo nieren/urinewegen * CT-scan
Mogelijke diagnostiek pulmonaal-renaal syndroom (2) - Bronchoscopie / broncho-alveolaire lavage * kan alveolaire bloeding bevestigen * kweken / cytologie * histologie? - Nierbiopsie * type glomerulonefritis * immuunfluorescentie - Open long biopsie / VATS * histologie
7
“Vrijdagmiddagpakket” pulmonaal-renaal syndroom - urine sediment * glomerulaire haematurie - X-thorax * vaak niet conclusief - Echo nieren/urinewegen * urologische problemen * niergrootte * tumor / cystes etc. (biopsie) - SSS: speedy specific serology * ANCA * anti-GBM - Nierbiopsie
Diagnostic policy: urinary sediment
Normale niergrootte bij volwassenen
O’Neill WC. Am J Kidney Dis 2000;35:1021-38
8
ANCA Indirecte immuunfluorescentie op ethanol gefixeerde granulocyten * duurt ca. 4 uur (arbeidsintensief) * resultaat - C-ANCA/P-ANCA/A-ANCA/neg - vals negatieven zeer zeldzaam
C-ANCA
P-ANCA
ANCA-specificity and classification/sensitivity 539 patients with primary vasculitis/necrotizing glomerulonephritis 1980-2008 in Groningen Diagnosis WG (n=364)
PR3 324
MPO none positive (% ) 25 16*,** 96%
CSS (n=36)
-
23
13
64%
MPA (n=85)
16
67
2*
98%
NCGN (n=54)
4
47
3*
94%
* 4 of 16, 1 of 2, and 1 of 3 showed anti-elastase antibodies ** 11 of 16 ENT limited WG
ANCA-determination - indirect immunofluorescense on ethanol fixed neutrophils - antigen specific ELISA (capture ELISA) - results ANCA screening Jan 2001 - Sept 2002 (n=2813) - IIF positive in 427 (15.2%) - ELISA positive in 79 (2,7%) fluorescence C-ANCA (n=29)
PR3
MPO negative
29
-
-
P-ANCA (n=232)
5
38
189
atypical ANCA (n=109)
1
6
102
9
Sneltest voor bepaling PR3-, MPO-ANCA en anti-GBM (kwalitatief) ANCA dot-blot (Biomedical Diagnostics)
G B M
P R 3
M P O
Retrospectieve studie: biopsie bewezen NCGN ELISA
PR3
MPO
GBM
neg
-
27
2
6
PR3 (35)
34
-
-
1
anti-GBM (9)
-
4
9
-
negatief (3)
1
-
-
2
controles (34)
-
-
3
31
MPO-ANCA (33)
Spoedbepalingen ANCA/anti-GBM 2002-2008 Aantal aanvragen: 238 (30% positief) - anti-GBM: 11 (allen terecht) PPV 100%; NPV 100% - anti-PR3: 31 (allen AAV) PPV: 100% - anti-MPO: 29 (25 AAV; 4 vals-positief: 3 SLE, HSP) PPV: 86% - geen anti-PR3/MPO: 167 (4 met pauci-immune SVV) NPV: 98%
10
Cohort PR3- en MPO-ANCA-positieven 2001-2002 PR3-ANCA: n=35 - actieve vasculitis: 34 (28 WG, 5 MPA) - vals positief: 1 Non-Hodgkin lymfoom KNO gebied PPV: 97% (95% CI 85 - 100%) MPO-ANCA: n=44 - actieve vasculitis: 31 (4 WG, 23 MPA) - vals positief: 13 (RA 4, SLE 3, CAH 2, colitis 2) PPV: 70% (95% CI 55 - 83%)
prevalence in case of positive ANCA
Positive predictive value for small-vessel vasculitis of a positive ANCA (specificity 95%) 100
80
60
40
20
0 0
10
20
30
40
50
60
70
prevalence of disease in population sensitivity 95% sensitivity 60% sensitivity 80%
prevalence in case of positive ANCA
Positive predictive value for small-vessel vasculitis of a positive ANCA (sensitivity 95%) 100
80
60
40
20
0 0
10
20
30
40
50
60
70
prevalence of disease in population specificity 95% specificity 80% specificity 90%
11
prevalence in case of negative ANCA
Negative ANCA: percentage false negatives according to pre-test prevalence (specificity 95%) 100
80
60
40
20
0 0
10
20
30
40
50
60
70
prevalence of disease in population sensitivity 95% sensitivity 60% sensitivity 80%
Werkdiagnose bij pulmonaal-renaal syndroom: • vaststellen of het echt acuut ontstaan is • is er echt sprake van glomerulonefritis
• verschijnselen of kenmerken die op een diagnose wijzen - andere orgaan betrokkenheid - bepaalde kenmerken - serologie
• histologie
Classification of vasculitis: organ involvement
Fiorentino DF. J Am Acad Dermatol 2003;48:311-40
12
13
Casus A , man geboren 1974 - pulmonaal-renaal syndroom met * ernstige nierinsufficiëntie / tekenen van glomerulonefritis * dreigend respiratoir falen met hemoptoë * thorax foto compatibel met alveolaire bloedingen
Wat is uw verdere beleid? • •
Casus A , man geboren 1974 - pulmonaal renaal syndroom met * ernstige nierinsufficiëntie / tekenen van glomerulonefritis * dreigend respiratoir falen met hemoptoë * thorax foto compatibel met alveolaire bloedingen
Direct starten met cylofosfamide, prednisolon en plasmaferese?
14
Epicrise Casus A , man geboren 1974 - serologie volgende morgen * ANCA negatief (IIF; Dotblot) * anti-GBM negatief (Dotblot) * na haemodialyse met onttrekken van 3l volume sterke verbetering pulmonale situatie en X-thorax * echo nieren: niergrootte 9 cm bdz met smalle dense schors - nierbiopsie (2 dagen na presentatie) * end-stage kidney / IgA nefropathie
Take home messages - Pulmonaal-renaal syndroom is geen ongewone presentatie * grote diversiteit in oorzaken / diagnoses * X-thorax vaak niet conclusief * meeste gevallen PR3- en MPO-ANCA geassocieerd (60%) * snelle en correcte diagnose essentieel - Sneltesten voor PR3-, MPO-ANCA en anti-GBM zeer nuttig * therapeutische consequenties * accuraat (moet wel uitgezocht zijn) * geen noodzaak voor invasieve procedures/wachten op uitslagen
de juiste weg vinden…..
15
