Thema. Kanker. verbeelding. binnen bereik. Immuunsysteem. preventie. doorbraken met Immunotherapie. prikkelt. Hans Clevers: Immunologie koppelt

IMMUUN Jaargang 1 - Nummer 1 - December 2012 -

Voor iedereen die het immuunsysteem wil kennen

Hans Clevers: Immunologie koppelt onderzoek en kliniek

Kanker

Immuunsysteem

Thema

preventie

prikkelt

doorbraken met

binnen bereik

verbeelding

Immunotherapie

Beeldbepalende wetenschappers ondersteunen het idee voor een vakblad van harte: Prof. dr. Georg Kraal, VUmc Amsterdam: “Omdat ons immuunsysteem bij vrijwel alle ziekten een rol speelt, is het vakgebied Immunologie in Nederland diep geworteld binnen vele biomedische disciplines. Een vakblad dat het uitstekende werk in die disciplines en de laatste ontwikkelingen belicht, zal een belangrijke verbindende factor vormen voor alle immunologen. Daarnaast zal het bundelen van kennis en naar buiten uitdragen hiervan van groot belang zijn voor de zichtbaarheid en verdere ontwikkeling van de immunologie binnen Nederland.”

Prof. dr. Yvette van Kooyk, VUmc Amsterdam, bestuurslid van de NVVI: “Ik ga het lezen. En ik denk dat alle immunologen dat zullen doen.”

COLOFON Immuun is een uitgave van Bureau Lorient Communicatie. Immuun is het partnermagazine van de NVVI en komt tot stand in nauwe samenwerking met de NVVI. Immuun verschijnt vier keer per jaar en bereikt alle leden van de NVVI, relevante clinici, beleids- en opiniemakers. REDACTIERAAD Prof.dr. Mieke Boots Dr. Kristin Denzer Prof.dr. Bert ‘t Hart Prof.dr. Yvette van Kooyk (voorzitter) Dr. Andrea Woltman Comité van Aanbeveling Prof.dr. R.E. Bontrop Prof.dr. F. Claas Prof.dr. M.R. Daha Prof.dr. C.G.M. Kallenberg Prof.dr. G. Kraal Prof.dr. R.A.W. van Lier Prof.dr. C.J.M. Melief Prof.dr. D. Roos Prof.dr. J. van de Winkel Hoofdredacteur Drs. L. van der Ent

Prof. dr. Frans Claas, Eurotransplant Reference Laboratory, Leiden University Medical Center: “Het blad ‘Immuun’ is een uitstekend middel om de rol van de immunologie voor het voetlicht te brengen.”

UITGEVER Bureau Lorient Communicatie BV Hoofdstraat 98 – 100 2235 CK Valkenburg ZH T 071 589 08 48 [email protected] www.lorient.nl VORMGEVING & DRUK Van der Weij BV Grafische Bedrijven, Hilversum

Prof.dr. René van Lier, Directeur Sanquin Research en voorzitter NVVI: “Onlangs heb ik op het Europese immunologiecongres gesproken met verschillende Nederlandse immunologen. Ik was benieuwd hoe zij tegen het idee van Immuun aankijken. Ze reageerden erg enthousiast.”

ADVERTENTIES Cross Advertising Westerkade 2 3116 GJ Schiedam T 010 742 10 23 [email protected]

IMMUUN Nummer 1

“Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in vele aspecten van gezondheid en ziekte. De immunologie is dan ook bij uitstek een vakgebied dat zich op de raakvlakken van fundamenteel onderzoek, klinische toepassing en geneesmiddelen-ontwikkeling beweegt. Voor onderzoekers in al deze gebieden zal een vakblad als Immuun interessant zijn. ‘Immuun’ zal bijdragen aan een goede communicatie binnen de ‘’Gouden Driehoek’’ van academische groepen, farma en biotech, en kan daarmee een win-win-win-situatie creëren.”

DISCLAIMER Immuun wordt met de grootste zorg samengesteld. Bureau Lorient Communicatie BV noch de NVVI zijn echter verantwoordelijk en/of aansprakelijk voor eventuele onjuistheden. Artikelen geven niet per definitie de mening van de redactieraad of de uitgever weer.

December 2012

8 11 12 14 19/20 21 22 4 5 7

Nieuws, Visie

Portret

Editorial

Hans Clevers Detective met open geest

Agenda

Sanquin Reagents

Internationaal

Sneller nieuwe vaccins en immunotherapie

Flusecure en FastVac Jan Hendriks

Winter School

Dossier

Van Loghem-laureaat Frits Koning

Financiering fundamenteel onderzoek

Proefschriftprijs Theo Plantinga

Winter School Chem-imm-stry Sjaak Neefjes

24

Transplantatie Nieuwe basis donormatching Frans Claas

De Kliniek Immuunsysteem prikkelt verbeelding John Haanen

29

Suikers tegen kanker Yvette van Kooyk

26

THEMA IMMUNOTHERAPIE

Foto Voorpagina Bureau Lorient Communicatie

Prof.dr. Jan van de Winkel, President en CEO Genmab A/S:

INHOUD

27

Samenwerking essentieel Sjoerd van der Burg

Wat is immunotherapie? tumour 68 D 4 C D1 C

CXCL9/10/11

R

pSTAT3

A-D

L

H

IL-6

M1-mac

CCL2

IL-12

Ingestion of tumour proteins for cross-priming

68 D 4 C D1 63 R C D1 -D C LA 04 H D2 C M2-mac

IFNγ M-MDSC

CD4 T-helper cell

pSTAT3

IFNγ

32 IL-2

B PD 7H4 -L 1

VEGF, MMPs IL-10 vessels IL-10 CD4 regulatory T cell

IL-12

CD8 CTL

co-inhibitory receptor

Dendritic Cell

Tolerogenic DC

Minors in de kliniek Els Goulmy

dutch society for immunology

2

IMMUUN

December 2012

December 2012

IMMUUN

3

NIEUWS

Column (Foto Universiteit Utrecht)

Samen beter worden Bij een volwassen onderzoeksgebied hoort een volwassen blad. Als voorzitter van de NVVI ben ik dan ook blij met ‘Immuun’: een toegankelijk magazine voor iedereen die actief is in en rond de immunologie. De immunologie is een extreem spannend veld dat zich razendsnel ontwikkelt. Over de hele linie van academie, kliniek en industrie vindt innovatie plaats. Van een discipline die vooral basaal en pathofysiologisch onderzoek verrichtte, is de immunologie een discipline geworden die actief bijdraagt aan nieuwe behandelingen. Nieuwe vaccins, therapieën en technologieën dienen zich aan. Wat vandaag in de research-arena wordt ontwikkeld, vindt morgen zijn weg naar diagnostiek, therapie en uiteindelijk preventie. Dat vraagt om een evenwichtig wetenschapsbeleid, met een gezonde balans tussen ‘fundamenteel’ en ‘toegepast’. Want alleen dankzij de goede basis die het fundamenteel onderzoek heeft gelegd, zijn we nu in staat de stap naar behandelingen te zetten. De immunologie werkt daarbij nauw samen

MESA+ en MIRA:

Oratie Marca Wauben:

Onderzoek aan levende cellen in micro-piramides

Boodschappen overbrengen via moedermelk

Onderzoekers van de instituten MESA+ en MIRA van de Universiteit Twente presenteren een nieuwe technologie voor celonderzoek en eerste toepassingen daarvan. Dat doen ze via de publicatie ‘3D Nanofabrication of Fluidic Components by Corner Lithography’, dat in december 2012 in het vakblad Small is verschenen.

Prof. dr. Marca Wauben hield op 19 september haar inaugurele rede ‘Dialoog met de kleine dingen van het leven.’ Ze deed dat bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Intercellulaire Communicatie aan de Universiteit Utrecht.

De technologie voor 3D-micro- en nanofabricage maakt verrassende nieuwe toepassingen mogelijk. De onderzoekers hebben een veld vol micro-piramides aangebracht op een membraan, met in elke piramide een levende cel. Doordat de piramides open wanden hebben, is de interactie tussen individuele cellen te volgen. Veel celstudies spelen zich af in het platte vlak. Dat is geen natuurlijke situatie; daardoor gaan de cellen zich anders organiseren dan in het lichaam. Wanneer ze speelruimte in 3D krijgen, verbetert de benadering van de natuurlijke situatie, terwijl de cellen wel in een array kunnen blijven. De ‘open piramides’ uit het NanoLab van het MESA+ Instituut voor Nanotechnologie bieden deze combinatie. De piramides bleken uitstekend in staat om kleine bolvormige cellen te bevatten. Vervolgens hebben de onderzoekers experimenten gedaan met chondrocyten: cellen die kraakbeen vormen. Deze vallen door capillaire vloeistofstroming als vanzelf in de piramide-’kooitjes’ door een gat aan de onderkant. Al snel blijken zich verbindingen en eiwitachtige afzettingen te vormen tussen cellen in verschillende piramides. Veranderingen in het fenotype van de cel zijn nu beter te bestuderen dan in het platte vlak. Het is daarmee een veelbelovend instrument in het onderzoek naar onder meer weefselregeneratie. De onderzoekers verwachten dat de mogelijkheden nog flink zijn uit te breiden: zo kunnen de ribben van de piramide hol worden gemaakt, zodat er een vloeistofkanaal ontstaat. Ook tussen de piramides onderling zijn vloeistofkanalen te fabriceren, waarlangs de cellen bijvoorbeeld gevoed kunnen worden.

Lichaamscellen scheiden minuscule membraanblaasjes af met een ‘boodschap’. De inzichten over de functie van afgegeven membraanblaasjes zijn drastisch aan het veranderen. Marca Wauben: “Aanvankelijk ging men ervan uit dat het een soort afvalvaten van de cel zijn, gedumpt in hun omgeving. Nu denken we dat de membraanblaasjes belangrijke boodschappers zijn die door de cel geselecteerde signaalstoffen moeten afleveren. Doordat de blaasjes afgegeven worden aan lichaamsvloeistoffen, kunnen ze niet alleen naburige cellen, maar ook cellen elders in het lichaam beïnvloeden.” De blaasjes zijn cruciaal in de communicatie tussen lichaamscellen, concludeert ze. “Beter inzicht in deze communicatie en de invloed hiervan op complexe lichaamsprocessen kan leiden tot nieuwe strategieën voor de behandeling en het monitoren van ziekten zoals kanker.” Haar groep ontwikkelde een methode waarmee individuele membraanblaasjes kunnen worden geanalyseerd in lichaamsvloeistoffen. “Zo kunnen we wellicht ziekteprocessen monitoren en effecten van therapieën meten. Denk bijvoorbeeld aan een tumor die specifieke membraanblaasjes afgeeft, die vervolgens in de bloedbaan terechtkomen. Deze blaasjes kunnen een indicatie geven van wat voor tumor aanwezig is en in welk stadium de ziekte is.” Ook hoopt de groep te ontdekken hoe membraanblaasjes in moedermelk het immuunsysteem van de zuigeling beïnvloeden. “We weten dat moedermelk goed is voor de ontwikkeling van de zuigeling, maar waarom is nog altijd niet helemaal duidelijk. Er is veel onderzoek verricht naar voedingsstoffen en antistoffen in melk, maar in moedermelk zitten ook membraanblaasjes. “Ik denk dat dit nanoboodschappen van de moeder zijn die een belangrijke rol spelen in de opbouw van het immuunsysteem in de zuigeling”, stelt Wauben.

Editorial

Haast geen tijd Tijd is een lastig begrip binnen de wetenschap. Zo duurt het lang voordat fundamenteel onderzoek tot resultaat met economische waarde leidt: “Fundamenteel

met andere disciplines, zoals ook blijkt uit dit

onderzoek van twintig jaar geleden is de inzet van

nummer van ‘Immuun’. Het gaat bijvoorbeeld

miljoenendeals geworden”, constateert Rudi Hendriks

in op de samenwerking tussen immunoloog en oncoloog bij immunotherapie. Els Goulmy legt uit hoe zij in haar werk dankbaar gebruik heeft gemaakt van de inbreng van crystallografen en celbiologen. En Jacques Neefjes laat zien hoe de chemie en immunologie op elkaar ingrijpen. Door inzicht in elkaars werkgebied en respect voor elkaars kundigheid, kunnen we samen beter worden. Prof.dr. René van Lier, Voorzitter Nederlandse Vereniging Voor Immunologie

4

IMMUUN

December 2012

“Immunologie verslaat kanker: een

in het artikel over financiering van het fundamenteel

blauwdruk voor succesvolle translatie”

zaaien de oogsttijd aangebroken. Immunotherapie

Het is nogal een citaat: “Immunologie verslaat kanker: een blauwdruk voor succesvolle translatie.” Het is de titel van een artikel van Drew M. Pardoll in Nature Immunology van 16 november 2012. “Immunologie biedt een tot nu toe ongekende mogelijkheid voor de wetenschapsgedreven ontwikkeling van therapeutica. De successen van immuunmodulerende antilichamen gericht tegen de receptoren CTLA-4 en PD-1 in immunotherapie tegen kanker, van ontdekking van genen tot het voordeel voor de patiënt, hebben een model geschapen om te streven naar dat doel” (het verslaan van kanker). Pardoll is werkzaam bij het Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center van de Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore.

buitenstaanders is de fasering van onderzoek soms

TI Pharma en DCPrime:

Eerste MKB-partnership gelanceerd: vaccin tegen terugkerende leukemie TI Pharma kondigt de start van het eerste MKB Partnership Call project aan. In dit project op initiatief van DCPrime BV wordt een nieuwe behandeling tegen het terugkeren van leukemie ontwikkeld.

hebben tegenwoordig weinig tijd, maar vooral haast.

Partners in het project zijn de Afdeling Hematologie van het LUMC en Batavia Bioservices. “Dit consortium biedt een klein productontwikkelingsbedrijf als DCPrime de onschatbare gelegenheid om door verdere research samen met de academia nieuwe inzichten te ontwikkelen voor ingrijpen”, zegt DCPrime CEO Ada Kruisbeek. De behandeling bestaat uit een vaccin dat het immuunsysteem stimuleert om te reageren tegen leukemiecellen. Bij de meeste leukemiepatiënten die chemotherapie krijgen komt de ziekte terug. Dit komt door een klein aantal leukemiecellen die aan de behandeling ontsnappen en die daarna opnieuw kunnen uitgroeien. TI Pharma selecteerde dit project uit een groot aantal aanvragen. Daarvan bleven er na een strenge selectie door de TI Pharma International Scientific Review Board en Executive Board tien over. Deze zullen net als dit DCPrime project begin 2013 van start gaan.

Leendert van der Ent, hoofdredacteur

Bron: Newsletter TI Pharma 20 november 2012

onderzoek. In de immunologie is na vele jaren van breekt door in de kliniek. Gelukkig, maar voor lastig te vatten. Zo meldden verschillende dagbladen een bepaalde doorbraak. Leuk voor een nieuwsitem! Na enig zoeken bleek de bron een oproep tot financiering van doorbraakonderzoek te zijn. Een doorbraak of onderzoek richting doorbraak - toch een verschil. Dit verschil is in het beste geval een kwestie van tijd. We

December 2012

IMMUUN

5

(Foto Universiteit Leiden)

“De kosten van sequencing halveren elk half jaar” “De kosten van sequencing halveren elke zes maanden. Terwijl deze kostendaling doorgaat, stijgt het volume aan data. Maar wat ga je daarmee doen?”, zo staat op de site van de conferentie NGS Pharma, van 29 tot 31 januari 2013 in Frankfurt. Het is de vraag waar de hele wetenschap tegen aanloopt: ‘Big data’. De hoeveelheid data explodeert, maar het wordt steeds moeilijker deze hoeveelheden te overzien en er zinvolle kennis aan te ontlenen. Die stap van data naar kennis is één van de grootste uitdagingen voor de wetenschap in de komende jaren.

Maria Yazdanbakhsh in Leids webdossier:

Parasitaire wormen dikke maatjes met immuunsysteem Professor Maria Yazdanbakhsh zet zich in voor het tegengaan van allergieën, autoimmuunziekten en Inflammatory Bowel Diseases zoals de ziekte van Crohn. Zij ontdekte dat wormen in ons lichaam een harmonieuze samenwerking aangaan met ons immuunsysteem. Dit inzicht kan helpen ontstekingsziekten en allergieën te bestrijden. De Universiteit Leiden publiceerde een webdossier over haar werk, gebaseerd op een ontdekking uit 2000 tijdens veldonderzoek in Afrika. Haar onderzoeksgroep ontdekte destijds dat kinderen op het platteland enorm veel antistoffen in hun bloed hadden die astma kunnen veroorzaken, terwijl ze geen astmatische klachten hadden. Yazdanbakhsh concludeerde dat dit kwam doordat de onderzochte populatie al op jonge leeftijd via vuil, water en muggenbeten in aanraking komt met wormen die zich in het lichaam vestigen. De parasieten gaan een samenwerking aan met het immuunsysteem. Daardoor reageert het lichaam minder hevig op astma-opwekkende prikkels zoals allergenen in stof en hebben de kinderen geen last van kortademigheid. Sindsdien heeft de samenwerking tussen wormen en het menselijke immuunsysteem haar aandacht om het immuunsysteem beter te begrijpen en immunotherapieën te ontwikkelen tegen ontstekingsziekten en parasitaire infecties. webdossier op www.leeronskennen.leidenuniv.nl/maria-yazdanbakhsh

Proefschrift Maria Daleke:

Tuberculosebacterie bestrijden met eigen wapens De tuberculosebacterie wijkt sterk af van andere bacteriën en wordt bijvoorbeeld omgeven door een dikke laag van unieke vetten die de buitenwereld op afstand houdt. Ook scheidt de bacterie eiwitten uit die het immuunsysteem kunnen manipuleren. Mede daarom krijgen het immuunsysteem en antibiotica er moeilijk vat op. Recent ontdekten onderzoekers dat de bacterie over een speciaal transportsysteem beschikt voor de uitscheiding van eiwitten, maar het was onduidelijk hoe dit functioneerde. Maria Daleke brengt daar verandering in; voor haar proefschrift onderzocht zij hoe en welke eiwitten de tuberculosebacterie uitscheidt door de celwand. Zij toont aan dat eiwitten die uitgescheiden worden een klein signaal (label/ adreskaartje) hebben dat bepaalt of transport plaatsvindt. Dankzij dit signaal ontdekte zij een aantal nieuwe eiwitten die via hetzelfde mechanisme worden getransporteerd. Deze eiwitten zijn niet alleen belangrijk voor het overleven van de tuberculosebacterie, maar zijn ook interessant om het huidige tuberculosevaccin te verbeteren. De tuberculosebacterie kan voortaan mogelijk met eigen wapens bestreden worden.

6

IMMUUN

December 2012

Samenwerking BAC en GE Healthcare in de prijzen BAC BV, leverancier van op antilichamen gebaseerde zuiveringstechnologie, en GE Healthcare hebben de ‘Collaboration of the Decade Award -Downstream Processing’ prijs gewonnen. Dit gebeurde tijdens de BioProcess International Awards 2012. De beide bedrijven krijgen de prijs voor een succesvolle samenwerking sinds 2006, waarin ze innovatieve zuiveringsmedia ontwikkelen voor de productie van nieuwe typen bio-therapeutica. De samenwerking leidde tot nu toe tot de lancering van zeven producten op de wereldmarkt. Laurens Sierkstra, CEO van BAC: “We zijn erg blij dat de industrie onze gezamenlijke inspanningen om de ontwikkeling van nieuwe bio-therapeutica mogelijk te maken waardeert.” Dr. Nigel Darby, Vice President van BioTechnologies bij GE Healthcare Life Sciences voegt daaraan toe: “Samenwerkingsverbanden tussen bedrijven met complementaire technologieën en expertise zijn cruciaal om tot de vooruitgang te komen die ons zal helpen om wereldwijde problemen zoals de toenemende ziektelast en de stijgende kosten in de gezondheidszorg op te lossen. De verwachting is dat de wereldwijde vraag naar kosteneffectieve bio-therapeutica zal groeien. Daarom zullen samenwerkingen zoals de onze die innovatieve ondersteunende diensten leveren een steeds belangrijker rol spelen.”

NIEUWS

AGENDA 9 januari 2013 (start, totaal 9 bijeenkomsten, van 9.30 - 17.00 uur) Medisch Laboratorium, Medisch Parasitologische Diagnostiek Actuele theorie en praktijk met veel casuïstiek. Cursus Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek. (studieadviseur Life Sciences via 088-4818888, [email protected], zie ook www.cvnt.nl)

ten aanzien van de hemocytometrie, hemostase en bloedtransfusie. Cursus Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek (studieadviseur Life Sciences via 088-4818888, [email protected], zie ook www.cvnt.nl)

4 tot 15 februari 2013 Mathematical Models for Infectious Disease Dynamics Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, UK, Website: www.wellcome.ac.uk/hinxton

10 juni 2013 (start, totaal 3 bijeenkomsten achtereenvolgens, van 9.30 tot 17.30 uur) Introductie tot Real Time PCR. In deze cursus leert u het werkingsmechanisme van antibiotica en raakt u op de hoogte van nieuwe ontwikkelingen met betrekking tot  de resistentieproblematiek. Cursus Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek (studieadviseur Life Sciences via 088-4818888, [email protected], zie ook www.cvnt.nl)

7 maart 2013 (start, totaal 5 bijeenkomsten, van 17.30 tot 20.30 uur) Morfologie van Bloedcellen. Praktijkcursus die de kennis op het gebied van de cytomorfologie van de bloedcellen verdiept en up-to-date brengt. Cursus 14 januari 2013 - 19 januari 2013 Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek (studieadviseur Life Sciences EMBO/LACI 2013: Dr Jekyll and Mr Hyde : The Macrophage in Inflammation and Immunity Parc Scientifique de Luminy, Case 906, 13288, Cedex 9, Marseille, France via 088-4818888, [email protected], zie ook www.cvnt.nl) Website: http://events.embo.org 13-16 maart 2013 World Immune Regulation Meeting (WIRM) VII 24 januari 2013 Talstrasse 41, CH-7270 Davos, Switzerland Nutrient Mechanisms in Inflammation, Infection and Immunity Your Power for Health 12 Roger street, London, United Kingdom 16 april 2013 (start, totaal 4 bijeenkomsten, van 18.00 tot 21.00 uur) Website: www.biochemistry.org, telefoon: 00 44 2076852450 Beroepsondersteunend. Praktische Statistiek met Excel, vanuit onderzoeksgegevens tot verantwoorde resultaten en conclusies te komen 28 januari 2013 (start, 12 bijeenkomsten, van 14.30 tot 17.30 uur) met Excel. Cursus Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek Moleculaire Biologie, theorie van diverse moleculair biologische technieken. Cursus Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek (studieadviseur Life (studieadviseur Life Sciences via 088-4818888, [email protected], zie ook www.cvnt.nl) Sciences via 088-4818888, [email protected], zie ook www.cvnt.nl) 18 april 2013 (start, totaal 10 bijeenkomsten, van 18.00 - 21.00 uur) Medische Immunologie. De eigenschappen en functies van honderden moleculen 29 - 31 januari 2013 en cellen, en hun onderlinge samenhang. Facultatief practicum flowcytometer. NGS Pharma - Le Meridien Parkhotel Frankfurt, Weisenhüttenplatz 28-38, Cursus Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek (studieadviseur Life Frankfurt 60329, Germany Sciences via 088-4818888, [email protected], zie ook www.cvnt.nl) Website: www.nextgeneration-sequencing.com, telefoon: 00 44 2031418700

5 maart 2013 (start, totaal 8 bijeenkomsten, van 18.00 - 21.40 uur) Hematologie. Overzicht van de mogelijkheden in de laboratoriumdiagnostiek

Advertorial

Greiner Bio-One

Volledig voorbereid op HPV-bevolkingsonderzoek Greiner Bio-One in Alphen aan den Rijn voert meer dan tweeduizend verschillende laboratoriumproducten voor de microbiologie, immunologie en moleculaire biologie. Het gaat vooral om producten voor cel- en weefselkweek en om microplaten. Op dat laatste gebied is Greiner Bio-One marktleider in Nederland, onder andere dankzij microplaten voor ELISA-toepassingen en platen voor luminescentie- en fluorescentie bepalingen. ®

MicroArray DNA testkit voor HPV detectie PapilloCheck van Greiner Bio-One

Kwalitatieve bepaling van 18 hoog risico HPV typen

Micro-array en 6 laag testkits risico HPV typen

Klinisch vergelijkbaar met de GP5+ 6+ -PCR-EIA assay

PapilloCheck is een onderdeel van de oCheck productlijn van Greiner Bio-One GmbH ®

®

Greiner Bio-One B.V. A. Einsteinweg 16 Postbus 280 2400 AG Alphen a/d Rijn Tel: (0172) 42 09 00 Fax : (0172) 44 38 01 e-mail: [email protected]

HPV

Sinds eenzie: jaar of tien Greiner 2010 Bio-One “Journal of timmert Clinical Microbiology” March;ook nadrukkelijk aan de weg met diagnostica: micro48 (3) :797-801 “Comparison of the Clinical performance array testkits op basis van Polymerase Chain Reaction (PCR)-technologie. Zo is er een micro-array slide of PapilloCheck” die naar keuze of twintig Binnen test 4 uur op zijn tien resultaten bekend verschillende pathogene bacteriën die paradontitis veroorzaken. Chip” en volledige automatische Voor met “On name decontrole farmaceutische industrie biedt Greiner Bio-One een micro-array testkit voor de data analyse detectie van mycoplasma in batches geneesmiddelen. Waar een conventionele kweek pas binnen zes tot Snelle digitale evaluatie en rapportage acht weken uitsluitsel geeft, biedt het PCR micro-array van Greiner Bio-One binnen vijf uur duidelijkheid. Kit compleet met DNA arrays en oplossingen voor HPV genotypering van 60 monsters Greiner Bio-One BVBA/SPRL Koning Albert I laan 50 50, Av. Roi Albert I B-1780 Wemmel Tel: +32 2 4610910 Fax: +32 2 461090 e-mail: [email protected]

www.gbonlwebshop.com

www.GBOBEWEBSHOP.com

Sinds kort worden meisjes gevaccineerd tegen HPV, dat tot baarmoederhalskanker kan leiden. Daarnaast blijft een vijfjaarlijks bevolkingsGreinerpapillo6-4-11.indd 1 6-4-11 19:32 onderzoek onder vrouwen van dertig tot zestig jaar van belang om HPV vroegtijdig op te sporen. Daarbij heeft de Gezondheidsraad geadviseerd om het tot nu toe gebruikte uitstrijkje dat een analist onder de microscoop onderzoekt te vervangen door een modernere oplossing. Greiner Bio-One is uitstekend voorbereid op deze ontwikkeling met de HPV micro-array testkit. Het objectglaasje met twaalf compartimenten in deze kit maakt het mogelijk om twaalf patiënten tegelijk te onderzoeken op 24 verschillende HPV-virussen. Onder de achttien geteste hoogrisico- en zes laagrisico-virussen, zijn ook de beruchte varianten HPV 16 en 18. Hoewel het RIVM pas begin 2013 naar buiten brengt hoe het bevolkingsonderzoek nieuwe stijl er uit zal gaan zien, is nu al duidelijk dat Greiner Bio-One er klaar voor is. Greiner Bio-One, 0172 - 420900, www.gbo.com

December 2012

IMMUUN

7

portret Hans Clevers

Detective met een open geest De immunologie mag in het recente wetenschappelijke werk van prof. dr. Hans Clevers nauwelijks een rol spelen, zijn werkwijze is wel gebaseerd op de cultuur

receptor het signaal moleculair door naar de kern van de cel. Daar stopte de kennis. Clevers ontdekte dat de T-cel Factor (TCF) de signaalweg in de kern van de ontvangende cel afrondt. “TCF regelt de identiteit van cellen; zonder TCF zouden cellen niet tot T-cellen kunnen uitgroeien. Het schakelt in het genoom de genen aan en uit in een zodanige combinatie dat er T-cellen uitkomen.”

Efficiënte cellenfabriek

van zijn immunologische opleiding. Voor wie hem nog niet kent: Clevers is president van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen, hoogleraar moleculaire genetica aan de Universiteit Utrecht, directeur van het Hubrecht Instituut en winnaar van onder andere de Dr. A.H. Heinekenprijs 2012 voor Geneeskunde. Hij vertelt over zijn onderzoek, zijn visie op wetenschap en de noodzaak van maatschappelijk draagvlak voor wetenschap. “Als je evolutionaire processen onderzoekt, kun je maar één ding doen: als een detective met een open geest proeven doen om processen te ontrafelen.” “Eigenlijk niet”, bekent Clevers op de vraag of hij nog wel als immunoloog actief is. “Na mijn promotie en werk als post-doc aan Harvard ben ik vanaf 1991 twaalf jaar hoogleraar Klinische Immunologie in Utrecht geweest. Toen al namen mijn stafleden het meeste immunologische werk voor hun rekening. In mijn eigen onderzoek was ik, laat ik zeggen, ‘wendbaar’.” Het beginpunt was wel de vertrouwde T-lymfocyt. “Mijn interesse ging uit naar het proces van stamcel naar T-cel. Het bleek dat de lymfocyt zelf niet de beste plek was om het door genen gereguleerde proces te onderzoeken. We stelden zulke basale vragen, zo diep in de algemene principes van de biologie, dat we daarvoor beter uit de voeten konden met moleculaire genetica. Het ging om signaalpaden die ook voorkomen in primitieve dieren, van voor het ontstaan van het immuunsysteem.” In de signaaltransductiecascade (de keten van moleculaire signaaloverdracht) van volwassen organismen zoals dieren en mensen, zijn kerneiwitten van belang. Er zijn tien tot vijftien van dergelijke cascades. Ze reguleren alles. Clevers: “Samen met andere signaalpaden zoals ‘notch’ zorgt het signaalpad ‘Wnt’ ervoor dat uit een eicel een mens ontstaat. Wnt bepaalt tot welk type cel een stamcel uitrijpt: wel een T-cel, maar bijvoorbeeld niet een B-cel of een dendritische cel. Hoe ontstaat er een balans tussen die drie?” De weg van het signaal van Wnt was grotendeels bekend. Een Wnt-signaaleiwit komt aan bij de ontvangende cel en geeft via een

8

IMMUUN

December 2012

Al snel bleken er vier verschillende TCF’s te zijn. “Muizen bij wie het TCF-4 gen uitstond, overleden kort na de geboorte. Ze hadden geen stamcellen in hun darm. Zonder TCF-4 werkt het Wnt-signaalpad niet, vormen zich geen nieuwe epitheelcellen en ga je dood”, zegt Clevers. “We waren de eersten die hier vanaf 1997 naar gingen kijken. Er bleek verbazend weinig onderzoek aan de gezonde darm te zijn gedaan. In veel puur klinische vakken liggen onderzoek en kliniek, gezond functioneren en pathologie mijlenver uiteen. Immunologen bewijzen hoe krachtig de koppeling kan zijn, de vertaling van kliniek naar onderzoek en weer terug. Ze schakelen daardoor snel, zetten bijvoorbeeld meteen knock-out muizen in om iets uit te zoeken. De immunologie pikt moderne technieken onmiddellijk op, dat zit in de cultuur.” Terug naar de darm: “Waar bijvoorbeeld lymfocyten het hele leven meegaan, is het darmepitheel het snelst vernieuwende weefsel in het lichaam. Binnen een dag of vier is het geheel vernieuwd. Dat vereist een actief stamcelsysteem. En inderdaad, we ontdekten die stamcellen en we kunnen nu met levende cellen in beeld brengen dat in de darm een behoorlijk efficiënte cellenfabriek functioneert, die lijkt op het beenmerg.”

Organen kweken Kan die fabriek ook buiten het lichaam een darm produceren? Tot voor kort leek dat onmogelijk. Toshi Sato uit de groep van Clevers zette een kweeksysteem met darmstamcellen en groeifactoren op en bewees het tegendeel. Inmiddels zitten er ook magen en levers in de pijplijn van het Hubrecht Instituut. “Dit houdt een grote belofte in voor de kliniek”, aldus Clevers, “ook voor bijvoorbeeld prostaat en alvleesklier.” Het kweken helpt ook het kankeronderzoek verder. “Het sequencen van het genoom is tegenwoordig goedkoop. Je kunt nu van honderden patiënten zowel een stukje kanker als een stukje gezonde darm in kaart brengen en de verschillen bepalen. Darmkanker ontstaat uit kleine genetische foutjes in de fabriek voor het darmepitheel. Het blijkt dat er met honderden genen in combinatie iets fout kan gaan. Dat verklaart waarom maar een derde van de patiënten reageert op de toegediende geneesmiddelen. Het is onvoorspelbaar wat er met de patiënt gebeurt; pas na jaren kun je vaststellen of hij geneest of overlijdt. Maar nu kunnen we binnen weken een minidarmtumor groeien en testen op DNA-fouten. Vervolgens kunnen we testen voor welk geneesmiddel of welke combinatie van geneesmiddelen de patiënt gevoelig is. Dit opent de weg naar personalized medicine.”

Krachtig anti-diabetesmiddel Een nieuwe paper in het toptijdschrift Cell, ditmaal over diabetes, brengt Clevers in een nieuw veld met een eigen cultuur, eigen congressen en afwijkende methoden en controletechnieken. “In totaal is mijn lab nu actief geweest in wel zes of zeven velden. Veel collega’s bewegen zich niet snel in andermans veld. Wij trekken liever zelf zo’n veld in om met onze knock-out muizen basale fenomenen te onderzoeken. We weten goed hoe we die knock-out muizen moeten benutten ongeacht het onderzoeksveld. Referenten in zo’n veld leggen vaak de nadruk op de geaccepteerde technieken. Maar juist de voor zo’n veld onorthodoxe werkwijze brengt soms nieuwe inzichten.”

“De immunologie pikt moderne technieken onmiddellijk op” Zo was bekend dat TCF4 de grootste risicofactor voor diabetes type II is, maar niet waarom. Clevers: “Ons TCF4-gen is recent omgedoopt tot TCF7L2, wat tot grote verwarring heeft geleid. Nu vonden wij met onze knock-out muizen dat TCF4 behalve het signaal voor de aanmaak van darmepitheel ook het signaal geeft voor de aanmaak van glucose, maar dan in de lever. Heterozygote muizen met maar een enkele kopie van het TCF4/TCF7L2 gen lieten een interessante uitkomst zien. Met maar de helft van de normale hoeveelheid TCF4 bleken ze een geweldige bescherming tegen type II diabetes te hebben. Zo ontwikkelen ze geen overgewicht. Dit betekent hoogstwaarschijnlijk dat als je de activiteit van TCF4 kunt matigen, je een krachtig middel tegen diabetes II en overgewicht in handen hebt.”

Organoïden voor CF De samenwerking met Jeffrey Beekman op het vlak van Cystic Fibrosis oftewel taaislijmziekte geeft aan dat bij Clevers de immunologie nog niet helemaal uit beeld verdwenen is. “CF is een genetische afwijking, waarbij een kanaal dichtzit waar normaal chloride-ionen doorheen gaan. Daardoor verstoppen slijmvliezen. De methode die we bij darmkanker volgen, leent zich ook voor CF. Onze paper hierover is bijna geaccepteerd. Een collega van Beekman neemt biopten uit het rectum van patiëntjes, die hij met onze kweekmethoden tot organoïden, minidarmpjes, laat uitgroeien. Binnen een week kan hij daarop kijken of cyclisch AMP, een stof die in vrijwel alle organismen een belangrijke rol speelt bij het reguleren van de stofwisseling op cellulair niveau, werkt om het kanaal te openen. Bij een normale darm gebeurt dat binnen een uur; bij CF-patiëntjes gebeurt er niets.” Beekman heeft allerlei experimentele geneesmiddelen opgevraagd en kan daarmee op de organoïden testen welke geneesmiddelen(combinatie) werkt voor welke patiënt met welke mutatie. Binnen één of twee weken is dat bekend.

December 2012

IMMUUN

9

advertorial Wim van Esch: “In totaal kunnen 26 dual codings simultaan worden gemeten.” (Foto Sanquin)

“De industrie is hierin geweldig geïnteresseerd, omdat de minidarmpjes een alternatief kunnen vormen voor kostbare en langdurige trials. De test kan op termijn ook een tussenstation betekenen vòòr toediening van medicijnen aan de patiënt. Dat zou de uiteindelijke behandeling veel doelgerichter maken”, schetst Clevers.

Sanquin Bloedvoorziening, divisie Reagents biedt twee technologieën in een gecombineerde dienst aan. De eerste,

Eenvoudige theorie, moeilijke praktijk

toenemen. Er zullen veel meer epitopen rond allerlei aandoeningen worden gevonden.”

De wetenschapsbenadering van Clevers gaat niet uit van het formuleren van een vraagstelling en het vervolgens testen van de hypothese. In de biologie heeft dat volgens hem weinig zin. “In de natuurkunde kun je vooraf soms bedenken hoe iets zal werken. De biologie is het resultaat van hoe de evolutie problemen bij toeval heeft opgelost. Toeval laat zich niet voorspellen. Als je evolutionaire processen onderzoekt kun je eigenlijk maar één ding doen: als een detective met een open geest proberen processen te ontrafelen.” Clevers werkt liefst zonder hypothese, met de open vraag: ‘Wat gebeurt er als je dit of dat doet?’ “Je schopt ergens tegen aan en je kijkt naar het resultaat, net zolang tot je een patroon denkt te zien. Dat houdt een risico in omdat onze hersenen associatief werken. Ze willen tussen twee zaken die veranderen graag een causaal verband zien. Daarom moet je onmiddellijk testen of dat verband er echt wel is. En daarbij komt de natuurlijke neiging boven om proeven te ontwerpen die het vermoeden bevestigen.” Wetenschappers moeten alert zijn om daar niet aan toe te geven, vindt Clevers: “Test in de goede oude Poppertraditie juist dàt wat je uitkomst het hardst onderuit kan halen.

Gecombineerde dienst Sanquin Reagents:

“Als je de activiteit van Tcf4 kunt matigen, heb je hoogstwaarschijnlijk een krachtig middel tegen diabetes II en overgewicht in handen” Dat is eenvoudig gezegd, maar moeilijk gedaan. De psychologie staat voortdurend klaar om het over te nemen. Als je het goed doet, gebeurt vaak wat je vreest: je eigen hypothese wordt ondergraven.”

Maatschappelijk draagvlak De wetenschap heeft een maatschappij nodig die bereid is te investeren. Daarom moeten wetenschappers uitleggen wat ze doen en waarom ze dat doen. “Je ziet bijvoorbeeld dat de kunsten een vertegenwoordigende organisatie missen; met zo’n organisatie waren de recente bezuinigingen wellicht anders uitgepakt. Het is erg belangrijk dat de wetenschap zich verklaart, laat zien wat er gebeurt. We moeten blijven uitleggen hoe het wetenschappelijk proces werkt. Als wetenschappers verwachten wij enorm veel vrijheid en een oneindige hoeveelheid geld van de maatschappij, maar we willen liefst

10

IMMUUN

December 2012

de ‘HLA peptide-uitwisselingstechnologie’, kan binding van peptiden aan HLA klasse I moleculen aantonen. De tweede, ‘combinatorial coding’ , maakt gelijktijdig een groot aantal verschillende groepen van killer T-cellen in een enkel bloedmonster zichtbaar. Projectleider Productontwikkeling dr. Wim van Esch van Sanquin Reagents: “Het huidige inzicht in epitopen is nog beperkt. Dit inzicht kan dankzij deze gecombineerde technologieën sterk

Nieuwe vaccins en immunotherapie sneller binnen bereik

“Als we als wetenschappers uitleggen wat we doen, is dat niet alleen voor onze financiering, maar ook voor het interesseren van jonge mensen enorm belangrijk” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

niet uitleggen wat we doen. Maar dat is niet alleen voor de financiering, ook voor het interesseren van jonge mensen enorm belangrijk.” Wetenschappers zijn niet opgeleid in eenvoudige uitleg, zegt Clevers. “Ze zijn eerder getraind op het tegendeel, namelijk een voor buitenstaanders onbegrijpelijk jargon gebruiken om fenomenen binnen het eigen vak met de vereiste expliciteit te benoemen.” De KNAW is bij uitstek een organisatie die gezicht aan de wetenschap kan geven, meent hij: “De Academie is de minst lobby-achtige organisatie, het meest representatief voor ‘de wetenschap’. Mijn voorgangers Levelt, Van Oostrom en Dijkgraaf hebben de KNAW veranderd van het prestigieuze, gesloten instituut dat het in andere landen nog is, tot een organisatie die zich maatschappelijk roert als stem van de wetenschap. De laatste presidentsoverdracht was voor het eerst een echte media-gebeurtenis. Nu heel Nederland dat volgt, gaat ook Den Haag meer naar de wetenschap kijken; zo werkt dat. We worden inmiddels spontaan opgezocht door politici, wat nooit eerder gebeurde. Dat is erg prettig, want wij denken dat de wetenschap een maatschappelijke bijdrage kan leveren, beter dan opinies die niet op feiten zijn gebaseerd. Maatschappelijk actief zijn biedt de wetenschap de enige weg om te overleven. Als we er niet in slagen om dat te doen, marginaliseert de wetenschap tot ‘ook maar een mening’.”

Killer T-cellen, waarvan er vele miljarden in vele varianten in het lichaam voorkomen, beschermen tegen micro-organismen die het lichaam binnendringen en ook tegen kanker. Dat doen ze door lichaamscellen te doden die bepaalde, lichaamsvreemde peptiden dragen. Deze peptiden worden aan het celoppervlak gepresenteerd als complexen met het Humaan Leukocyten Antigen (HLA) klasse I. Hoe zijn de T-cellen op te sporen die bepaalde virus– of kankergerelateerde peptiden herkennen? Ze bevinden zich als spelden in de hooiberg te midden van miljoenen andere T-cellen. Twee uitvindingen van Sanquin en NKI-AVL maken het mogelijk de juiste killer T-cellen te vinden.

Kandidaatpeptiden opsporen De ‘HLA peptide-uitwisselingstechnologie’ maakt het mogelijk om van grote aantallen peptiden tegelijk de binding aan HLA klasse I moleculen vast te stellen. De technologie werkt op basis van een mechanisme waarin een UV-gevoelig peptide dat is gebonden aan een HLA-molecuul, wordt uitgewisseld voor een kandidaatpeptide. Van honderden peptiden per dag kan op die manier komen vast te staan in welke mate ze binden aan HLA-moleculen van één of meerdere HLA-allelen. Van Esch: “De screening toont de binding en de sterkte daarvan aan. Dat maakt het vervolgens mogelijk om de bindingssterkte van kandidaatpeptiden te koppelen aan de immunologische relevantie.” Veel onderzoekers maken gebruik van databases om veelbelovende kandidaatpeptiden te vinden. Van Esch: “De betrouwbaarheid van die voorspelling hangt sterk af van de gebruikte database en van de informatiekwaliteit in de database. Veel peptiden waarvan de database een goede binding voorspelt blijken in de praktijk niet te binden, terwijl kansrijke kandidaten onopgemerkt kunnen blijven. Wij hebben met UVuitwisseling onder andere aangetoond dat binnen een database het voorspellend vermogen sterk afhankelijk is van het gebruikte HLA-allel.”

Combinatorial coding Als met de ‘HLA peptide-uitwisselingstechnologie’ eenmaal is vastgesteld welke peptiden binden, komt de tweede stap in de gecombineerde dienst aan de orde. Deze stap maakt met behulp van tetrameren duidelijk of antigeen-specifieke killer T-cellen kunnen worden aangetoond. Oftewel: zijn de peptiden immunogeen? Conventioneel onderzoek beantwoordt die vraag met één of twee peptiden in een sample. Van Esch: “Wij hebben een methode ontwikkeld die het mogelijk maakt om momenteel 26 peptiden tegelijkertijd te meten in een celsample afkomstig van vijf milliliter bloed. Dat doen we door gebruik te maken van acht verschillende kleuren in de flowcytometer. Door die kleuren te combineren, kunnen we 26 unieke tweekleurige combinaties maken. Zo’n combinatie heet een dual coding. Elke dual coding vertegenwoordigt een kandidaatpeptide. Wij noemen deze techniek combinatorial coding.”

“Onze methode maakt het mogelijk om veel epitopen in weinig celmateriaal te onderzoeken” Meer epitopen vinden Vooral bij het werken met schaars patiëntenmateriaal is het cruciaal om veel informatie uit één sample te halen: de techniek maakt het mogelijk om veel meer epitopen in weinig celmateriaal te onderzoeken en te vinden. In de researchfase kan de methode snel verduidelijken welk vaccin of welke therapie veelbelovend is. In de klinische fase kan worden volstaan met onderzoek aan één keer vijf milliliter bloed, in plaats van 26 keer. “Een mogelijke vervolgstap is toepassing in diagnostiek”, geeft Van Esch aan. “Wanneer duidelijk is wat de belangrijkste epitopen zijn, dan kun je hiermee bepalen of een behandeling aanslaat.” Sanquin - [email protected] - T 020 - 5123990

December 2012

IMMUUN

11

internationaal Jan Hendriks

Sneller naar betere vaccins tegen infectieziekten Vaccins activeren het immuunsysteem en beschermen zo tegen besmettelijke ziekten. Voor verschillende ziekten zijn vaccins in ontwikkeling. Omdat zich ook steeds nieuwe virussen en bacteriën aandienen, zijn ook voor ziekten waar al vaccins voor bestaan voortdurend nieuwe vaccinvarianten nodig. Het is een grote uitdaging om die snel en in grote hoeveelheden beschikbaar te krijgen. Het Health Programme van de Europese Unie zette tien landen aan het werk om daarvoor een aanpak te ontwikkelen. Het Nederlandse RIVM was penvoerder. Account manager international support Jan Hendriks van het RIVM legt uit wat de programma’s ‘Flusecure’ en ‘FastVac’ hebben opgeleverd.

Hoe maak je zo snel mogelijk het meest effectieve vaccin tegen een nieuwe vorm van influenza, in een hoeveelheid waarmee je de hele Europese Unie kunt bedienen? Wat vraagt dit van de samenwerking tussen nationale gezondheidsinstituten en het bedrijfsleven? Die vragen lagen ten grondslag aan Flusecure, een Europees gefinancierd onderzoek dat in 2006 van start ging en waarvan het RIVM penvoerder was. “Flusecure had een aantal doelstellingen”, begint drs. Jan Hendriks. “Ten eerste wilden we een continue dialoog op gang brengen tussen publieke onderzoeksinstellingen en producenten van griepvaccins, met als doel het onderzoek in de publieke en private sector optimaal ten goede te laten komen aan de productie van vaccins. Een bibliotheek met referentie-stammen, toegankelijk voor de publieke en de private sector, zou de tijd tussen ontwikkeling en toepassing van een nieuw vaccin kunnen bekorten. Onze derde ambitie was om de effectiviteit van vaccins te verhogen met betere formuleringen, hulpstoffen en doseringen. Die effectiviteit wilden we ook kwantificeren.

Tenslotte wilden we de vaccins die nu in omloop zijn evalueren. De uitkomsten daarvan helpen de industrie bij het ontwikkelen van nieuwe vaccins.”

Tevreden Het onderzoek liep tot 2010. Hendriks presenteerde de resultaten van het programma onlangs in Luxemburg aan de Europese pers. ‘Immuun’ was daarbij aanwezig. Hendriks is tevreden: “De ‘deliverables’ zijn behaald. We hebben een netwerk tot stand gebracht van tien Europese publieke instituten die vaccins ontwikkelen en produceren. Zes klinische onderzoeksinstellingen hebben zich hierbij aangesloten. Ook is er een toolkit met producten, diensten en gereed-schappen samengesteld die landen kunnen voorbereiden op een influenza-epidemie. We hebben dit gedaan aan de hand van het H1N1 virus, dat zich in 2009 manifesteerde en ons dwong tot een focus. Verder hebben we een bibliotheek aangelegd met diverse vaccinstammen en de bijbehorende reagentia.” Daarnaast zijn er nieuwe technologieën geïmplementeerd om vaccinstammen te ontwikkelen met hogere output. Hendriks: “Twee instellingen binnen het netwerk hebben een eigen kandidaat referentievaccin ontwikkeld met behulp van reverse genetics-technologie. Deze technologie leidt tot snellere beschikbaarheid van vaccinstammen met een hogere productiecapaciteit. Verder zijn veertien verschillende influenza hulpstoffen onderling vergeleken, waarvan de drie meestbelovende getest zijn in diermodellen. Er zijn drie verschillende assays ontwikkeld en gevalideerd.”

“De blauwdruk voor het succesvol ontwikkelen en produceren van vaccins zal de commerciële risico’s beperken” Stap zetten Flusecure heeft laten zien dat publieke partijen de private spelers kunnen ondersteunen. Die laatsten kunnen een beroep doen op onafhankelijke diensten door het netwerk en het netwerk kan de werkzaamheid van griepvaccins evalueren. Tegelijkertijd is duidelijk geworden dat financiële en juridische kaders nodig zijn om publiek-private samenwerkingsverbanden tot een succes te maken. “Je kunt de industrie niet dwingen om bepaalde vaccins te produceren en de belangen lopen niet overal gelijk op. De publieke sector wil snel kunnen beschikken over nieuwe en effectieve vaccins, ook als dat voor specifieke doelgroepen is. De industrie wil – even kort door de bocht – zeker weten dat investeringen in een hogere productiecapaciteit voor het geval zich een epidemie aandient, gerechtvaardigd zijn. Op dat dilemma moet een antwoord komen. Bovendien willen beide zijden voorkomen dat er belangenverstrengeling ontstaat. Er moet dus nog een stap worden gezet.”

12

IMMUUN

December 2012

Blauwdruk Misschien lukt dat bij FastVac, dat voortbouwt op de resultaten van Flusecure. FastVac ging in 2010 van start. Waar Flusecure zich specifiek op influenza richtte, heeft FastVac een bredere scope. Hier gaat het om het versnellen van de ontwikkeling en productie van vaccins in zijn algemeenheid. “Dat is nodig”, zegt Hendriks, “omdat we merken dat sinds het internationaal reizen een grote vlucht heeft genomen, ziekten zich veel sneller verspreiden. Dat zag je bijvoorbeeld aan de verspreiding van het H1N1 influenza virus in april 2009, maar ook aan blauwtong en de uitbraak in 2007 van Chikungunya in Italië. Bedreigingen kunnen overal vandaan komen en heftig zijn.” Maar het ontwikkelen van een vaccin is vaak economisch niet aantrekkelijk voor een bedrijf, geeft Hendriks aan. “Dat komt omdat er een hoge toevalsfactor in de ontwikkeling van een vaccin zit en de terugverdientijd soms kort is. Als we beter begrijpen wat bepaalt of een vaccin een succes wordt of mislukt, dan maakt dit de business case aantrekkelijker. FastVac is een publiek initiatief om door middel van een integrale benadering kandidaatvaccins voor nieuwe en opkomende ziekten snel door het proces van ontwikkeling, productie-ontwikkeling en -opschaling, testfase en registratie heen te leiden. Juist in het geval van een acute behoefte moet er een blauwdruk liggen om het productieproces te versnellen.”

Elf pathogenen FastVac loopt tot 2014 en vordert gestaag, al is er wat vertraging ontstaan door veranderingen in de juridische structuur van enkele betrokken publieke organisaties. Hendriks: “We hebben elf pathogenen geïdentificeerd die relevant zijn voor noodsituaties in Europa. Dat zijn bijvoorbeeld hepatitis C, Coxiella (Q-koorts), Borellia (Lyme) en Myobacterium tuberculosis (TBC). Vervolgens is een literatuurstudie ingezet om eigenschappen te selecteren die voorspellen of een vaccin succesvol zal zijn. Op basis daarvan worden regels opgesteld voor het ontwerpen van vaccins, de opschaling van de productie en de controle van productie-runs. Verschillende organisaties binnen het consortium zijn hierbij betrokken. Ze zullen de verwachte resultaten testen voor verschillende vaccins.” Het resultaat zal een blauwdruk met principes voor het succesvol ontwikkelen en produceren van vaccins zijn, beschikbaar en aantrekkelijk voor zowel de publieke als de private sector. “De aanpak zal de commerciële risico’s beperken”, verwacht Hendriks. “Dat maakt ook het ontwikkelen van vaccins voor niches interessant. Als zich in de toekomst weer een uitbraak voordoet, zal de EU sneller kunnen reageren.” Voorwaarde daarvoor is echter wel, dat de methode ingebed wordt in Europese regelgeving. Dat is geen uitgemaakte zaak, want de methode heeft bijvoorbeeld gevolgen voor de selectie van proefdiermodellen en het gebruik van bepaalde technologie. Het FastVac-consortium onderhoudt contacten met de regelgevende organen, beleidsmakers in de gezondheidszorg en de industrie om eventuele hobbels vroegtijdig te onderkennen en waar mogelijk weg te nemen.

December 2012

IMMUUN

13

dossier

Fundamenteel onderzoek in het gedrang? Bohr schuift richting Pasteur In de immunologie maken veel wetenschappers zich zorgen over het fundamentele onderzoek. Er gaat relatief meer geld in een translationele richting. Wat voor gevolgen heeft dat? Zet deze trend door of is er een herwaardering voor het fundamentele onderzoek? Het Rathenau Instituut, ZonMw en de onderwijswoordvoerders van PvdA en D66 laten hun licht schijnen over deze materie, net als immunoloog Rudi Hendriks: “Fundamenteel onderzoek moet geen semi-illegaal gefinancierde activiteit worden.”

Het medisch onderzoek is de grote winnaar bij de verdeling van onderzoeksgelden over de laatste vijftien jaar, opent dr. Barend van der Meulen van het Rathenau Instituut in Den Haag. “Tussen 1975 en 2009 verzevenvoudigde het budget. Sinds 2000 gaat het om een verdubbeling. Het betreft bovendien voor een uitzonderlijk groot deel vrije basisfinanciering, ongeoormerkt budget.” Hij concludeert dit op basis van zijn verkennende studie ‘Financiering van en specialisatie in medisch onderzoek’ uit 2010. Die studie kan een recente trendbreuk natuurlijk niet meenemen. Janna de Boer, manager van het team wetenschap en innovatie bij ZonMw, ziet zo’n trendbreuk: “De laatste jaren lopen onze budgetten over de hele breedte van de kennisketen terug. Dit heeft ook gevolgen voor het fundamentele onderzoek.” In 2011 besloot het kabinet om 350 miljoen van NWO en KNAW per 2015 voor de topsectoren te oormerken. Dit geld gaat van vrij besteedbaar naar thematisch inzetbaar. Dat leidde onder andere tot een brandbrief van wetenschappers van de Jonge Academie van de KNAW. Zij wezen erop dat we “van fundamentele wetenschap naar industriepolitiek gaan, waarmee de wetenschap zijn rol als aanjager verliest.” Prof. dr. Rudi Hendriks, hoofd van het Laboratorium Longziekten in het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam, vreest dit ook: “Wij Rudi Hendriks: “Fundamenteel onderzoek moet geen semi-illegaal gefinancierde activiteit worden voor na kantooruren.” (Foto PR)

14

IMMUUN

December 2012

doen onder andere translationeel fase I onderzoek, maar veel van ons werk betreft fundamentele research in muismodellen. Het is moeilijk om daar financiering voor te vinden, terwijl de verschuiving van 350 miljoen richting topsectoren nog moet beginnen. Het ergste komt nog; maar het is onduidelijk waar dat geld vanaf gaat.”

Ketel “Je moet denken aan een soort ketel waarin van alles staat te pruttelen met een vuurtje eronder. Dat vuurtje is fundamenteel onderzoek. Als je dat vuurtje lager draait, gaat er niks meer borrelen, dan houdt het allemaal op.” Filosoof Peter-Paul Verbeek, 13 juni 2011.

Nadruk op translatie Van der Meulen ziet ook over het afgelopen decennium al een verschuiving richting strategisch of translationeel onderzoek. “De indeling van Donald Stokes is populair”, zegt hij. “Die onderscheidt allereerst puur fundamenteel onderzoek, waar kennis wordt ontwikkeld zonder zicht op toepassing. Symbool daarvoor is Niels Bohr. Dan is er puur toegepaste kennis, die geen nieuwe kennis oplevert: het model Edison. Een tussenvorm die Stokes ziet is de ‘user inspired basic research’, strategisch of translationeel onderzoek, met als exponent Pasteur.” Van der Meulen denkt en gelooft - met velen - dat puur fundamenteel onderzoek belangrijk is, maar: “Helaas is het resultaat daarvan nauwelijks uit te drukken in directe getallen. Elke studie die een systematisch verband legt tussen investeren in fundamenteel onderzoek en wat dat na tien jaar oplevert, moet je wantrouwen.” Maar de vraag naar directe impact is toegenomen: investeringen moeten renderen. “Daarbij lijkt het gebrek aan harde cijfers en direct verband met opbrengst het puur fundamentele onderzoek op te breken. Daarvan profiteert het translationele onderzoek. De topsectoren brengen een - verdere - verschuiving van Bohr richting Pasteur met zich mee”, meent Van der Meulen. Politici willen de wetenschap zo organiseren, bedrijven zien het graag en wetenschappers krijgen makkelijker financiering als ze samenwerken met bedrijven en aangeven dat ze bijdragen aan de oplossing van een maatschappelijk probleem. Universiteiten en NWO gaan mee in deze trend, die Hendriks met lede ogen aanziet: “Er wordt speciaal gekeken naar partnerships, maar niet al het onderzoek leent zich voor publiek-private samenwerking.”

Barend van der Meulen: “Je kunt nooit direct aantonen dat je van fundamenteel onderzoek betere medicijnen of UMC’s krijgt. Maar het is aannemelijk dat dat wel zo is” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

Multidisciplinair ZonMw onderscheidt in de kennisketen naast fundamenteel, strategisch/translationeel en toegepast onderzoek ook nog de schakels ontwikkeling en implementatie, die nòg dichter bij de markt zitten. De Boer: “Het is belangrijk dat al die fasen voldoende bediend worden; geen één kan zonder de andere. Er is inderdaad ruimte voor translationeel onderzoek, maar recent heeft er geen verschuiving van fundamenteel naar translationeel plaatsgevonden.” Wel, zo geeft De Boer aan, vraagt ZonMw inderdaad vaker dan voorheen om consortiumvorming. “Mits dat past; we streven altijd naar maatwerk. Maar de onderzoeksvragen zijn complexer geworden. Daardoor zijn er verschillende disciplines of groepen nodig om ze op te lossen. Daarnaast vinden we het belangrijk dat groepen die het onderzoek naar een volgende fase kunnen overpakken al van begin af aan bij het onderzoek betrokken zijn.” Ook in de politiek kunnen het idee van consortiumvorming en de richting Pasteur op steun rekenen. “De PvdA waakt voor overheersend marktdenken in de wetenschap”, zegt woordvoerder hoger onderwijs in de Tweede Kamer voor de PvdA Mohammed Mohandis. “In veel gevallen is het fundamentele onderzoek de basis voor wetenschappelijke vooruitgang, maar natuurlijk is het zinvol om te kijken naar commerciële toepassingen. Volgens ons is het geen ‘zero-sum game’, waarbij commercieel en fundamenteel onderzoek elkaar beconcurreren. De PvdA wil juist inzetten op samenwerking en synergie, waardoor beide elkaar versterken.”

Vasthouden op lange termijn “Wetenschap en technologie zijn de meest actieve, meest revolutionaire factoren in onze sociaal-economische ontwikkeling. Iedere vooruitgang van betekenis in de menselijke beschaving komt voort uit een revolutionaire doorbraak in wetenschap en technologie. De ontwikkeling van wetenschap en technologie vereist vasthoudend onderzoek en langetermijnvergaring van kennis. (..) Dat vergt groeiende langetermijnbudgetten.” Xi Jinping, welkomsttoespraak bij de General Assembly of the International Astronomical Union, IAU 2012, Beijing 20 augustus 2012.

‘Vereconomisering’ Tweede Kamerlid Paul van Meenen, woordvoerder onderwijs van D66, is het er roerend mee eens dat het geen keuze tussen toegepast òf fundamenteel moet zijn. Hij zet de aarzeling

over het marktdenken wat sterker aan: “Je ziet door het hele onderwijs ‘vereconomisering’, terwijl onderwijs en onderzoek meer zijn dan een economische productiefactor. Alles willen valoriseren getuigt van kortetermijndenken. Je kunt op voorhand niet zien welke waarde fundamenteel onderzoek zal hebben. De kern is dat je niet weet hoe het uitpakt.”

Verheugd “NWO is verheugd dat het belang van fundamenteel onderzoek wordt erkend en dat het topsectorenbeleid wordt voortgezet. Belangrijk positief punt is dat er meer geld komt voor fundamenteel onderzoek, en voor matching met het Europese onderzoeksprogramma Horizon 2020. Dit is hard nodig om de dalende trend van investeringen in onderzoek om te buigen.” NWO, 1 november 2012.

Van der Meulen beaamt dit: “Je kunt nooit direct aantonen dat je van fundamenteel onderzoek betere medicijnen of UMC’s krijgt. Maar het is aannemelijk dat dat wel zo is.” Van Meenen: “En achteraf kun je vaststellen dat veel waardevol onderzoek niet zou hebben plaatsgevonden, als economische opbrengst vooraf de norm zou zijn geweest.” Hendriks heeft daarvan uit zijn eigen praktijk een voorbeeld: “Slechts enkele tientallen Nederlanders lijden aan de aandoening X-gebonden agammaglobulinemie XLA. Dat maakt onderzoek hiernaar economisch weinig aantrekkelijk. Na jarenlang fundamenteel onderzoek werd duidelijk dat defecten in het BTK-gen verantwoordelijk zijn voor dit ziektebeeld. Nu blijkt verhoogde activiteit van dit BTK-eiwit een rol te spelen bij een groot aantal ziekten. Inmiddels zijn BTK-remmers veelbelovend in klinische trials voor bijvoorbeeld chronische lymfatische leukemie en diverse lymfomen. Daarnaast zijn er inmiddels veelbelovende resultaten in proefdiermodellen voor auto-immuunziekten zoals SLE en reumatoïde artritis. Fundamenteel onderzoek van twintig jaar geleden is de inzet van miljoenendeals geworden.”

Aanvraagdruk Volgens Van der Meulen is de verschuiving van Bohr naar Pasteur niet het hele verhaal van de financiering. “Naast de ontwikkeling naar meer toepassingsgerichtheid is er ook een toename in de vrij besteedbare subsidies voor individuele onderzoekers. In Nederland zijn dat de succesvolle Veni, Vidi en Vici’s, maar ook de European Research Council volgt een dergelijke lijn.” Hendriks

December 2012

IMMUUN

15

dossier

naar Europa om een projectbudget gefinancierd te krijgen, als onderdeel van een groot internationaal netwerk. De huidige zorgelijke financiële situatie maakt het moeilijk om studenten te motiveren voor een carrière in de wetenschap.”

Mohammed Mohandis: “De vraag of het genoeg is, is onmogelijk te

Paul van Meenen: “Alles willen valoriseren getuigt van kortetermijndenken.”

nuanceert het vrij besteedbare karakter van die beurzen: “Beursaanvragen bevatten een kennisbenuttingsparagraaf en er wordt gevraagd welke contacten er met de industrie liggen. De trend richting grote consortia met industriële betrokkenheid gaat steeds verder.” Fundamenteel onderzoekers voelen daardoor steeds nadrukkelijker een schaarste aan onderzoeksgelden. “Bovendien geven de cijfers van OC&W aan dat de totale budgetten voor de universiteiten tot 2015 verder teruglopen”, zegt Hendriks. Van der Meulen: “Anderzijds is het budget van NWO tussen 2001 en 2011 met zestig procent gestegen.” Toch kan hij het schaarstegevoel wel verklaren: “De financiering van competitief onderzoek beïnvloedt de perceptie vermoedelijk sterk. De aanvraagdruk is enorm toegenomen, waardoor ondanks de forse budgetstijging het honoreringspercentage omlaag gaat.”

Negeren “Het negeren van fundamenteel onderzoek en het bevorderen van toegepast onderzoek op lange termijn kan de groeivooruitzichten van de economie schaden.” Reactie Europese Commissie op het Topsectorenbeleid.

Aanvraag onrendabel De Boer ziet deze ontwikkeling eveneens: “Er is erg veel belangstelling voor onze subsidies.” Een sprekende illustratie zijn de TOP-subsidies van ZonMw. Het aantal aanvragen steeg zo, dat de kans op honorering onder de tien procent kwam. Eén van de UMC’s concludeerde hieruit dat het voor onderzoekers onrendabel is om in een aanvraag te investeren. ZonMw speelt wel in op de toegenomen aanvraagdruk, zegt De Boer: “Er zijn ook andere financieringsbronnen, zoals gezondheidsfondsen, Europese subsidies en de topsectoren. Wij proberen deze andere bronnen aan te boren en proberen in de politiek actief aandacht te krijgen voor het fundamentele onderzoek.” Hendriks geeft aan dat de UMC’s en de derde geldstroom desondanks meegaan in de translationele trend: “Binnen de UMC’s staat de kliniek centraal en is het vrij besteedbare budget beperkt. Bij fondsen zoals KWF Kankerbestrijding en het Astmafonds kijken patiëntenorganisaties mee en die zien liever onderzoek in mensen dan in muizen. Als ik niemand heb binnen mijn groep die aan de Veni-criteria voldoet en de TOPsubsidies zijn tien keer overschreven, dan kan ik alleen nog

16

IMMUUN

December 2012

Kannibaliseren “Innovatiebeleid is heel belangrijk, maar als je er geen geld voor uittrekt gaat het ten koste van het wetenschappelijk onderzoek. Het innovatiebeleid kannibaliseert het wetenschapsbeleid en daar is geen van beide bij gebaat. (..) Het topsectorenbeleid is het koppelstuk tussen wetenschap en bedrijfsleven, maar is geen substituut voor wetenschapsbeleid.” Robbert Dijkgraaf, bij zijn afscheid als president van de KNAW.

Balletje-balletje Een tegenbeweging richting fundamenteel onderzoek is inmiddels op gang gekomen. Recent is via het Zwaartekrachtprogramma 167 miljoen euro uit bestaande budgetten vrijgemaakt voor fundamenteel wetenschappelijk onderzoek - mits dit multidisciplinair is. Een gezamenlijke chemischimmunologische aanvraag was één van de 42 projecten die meedongen, maar behoorde niet tot de zes gehonoreerde projecten. Ook dit programma was dus zwaar overschreven. Daarnaast is er nog een initiatief om het fundamenteel onderzoek te steunen: het nieuwe kabinet zal 150 miljoen vrijmaken voor fundamenteel onderzoek, waarvan vijftig miljoen uit herprioritering. “We zijn blij dat dit is opgepakt door de regering en dat een voornemen uit verschillende partijprogramma’s in de praktijk wordt verwezenlijkt”, zegt De Boer. Eén van de bedoelde partijprogramma’s is dat van regeringspartij PvdA. Mohandis: “De PvdA is zich bewust van de zorgen die er zijn en deelt de opvatting van wetenschappers dat het fundamenteel onderzoek een kernprioriteit is.” Ondanks de financiële tegenwind maakt het regeerakkoord zich sterk voor investeringen in fundamenteel onderzoek, zegt hij. “Juist omdat hier de kracht van Nederland ligt. Minister Bussemaker merkte recent op dat vrij en onafhankelijk onderzoek nodig is om ‘doorbraken te forceren voor maatschappelijke vraagstukken’. Het extra budget van 150 miljoen dat het regeerakkoord vrijspeelt is één aspect. Het is een blijk van waardering voor het fundamenteel onderzoek. Dit kabinet en de PvdA hechten duidelijk aan een solide

Groei! De Nederlandse R&D-uitgaven blijken onverwacht sterk te zijn gestegen. Lagen de bestedingen in 2010 op 1,85% van het BNP, in 2011 was dit 2,04%. Vooral het bedrijfsleven, dat in Nederland traditioneel achterbleef in de R&D-bestedingen, maakte een inhaalslag.

beantwoorden. Het is een stap in de goede richting.” (foto PvdA/

Waarom niet meer investeren, als duidelijk is dat dit zich dubbel en dwars terugbetaalt? Van Meenen: “Het is een Hollandse ziekte dat we in allerlei categorieën hooguit op het OESO-gemiddelde scoren, ook op dit punt. We willen voor een dubbeltje op de eerste rang zitten. De ambities zijn torenhoog, maar de middelen staan daarmee in geen verhouding. Het verbazende is dat we die eerste rang regelmatig halen, al is dat via structuren die soms met touwtjes en plakband aan elkaar hangen.”

Lex Draijer)

ROI is king onderzoekslandschap. De vraag of het genoeg is, is onmogelijk te beantwoorden. Het is een stap in de goede richting.” Daarnaast vindt de PvdA samenwerkingsverbanden belangrijk: “Dwarsverbanden tussen toegepast en fundamenteel onderzoek en tussen wetenschap en bedrijfsleven kunnen de ambitie ondersteunen om Nederland in de top-vijf kennislanden van de wereld te brengen volgens de Global Competitiveness Index.” Van Meenen waardeert het dat het kabinet iets doet: “Het is een verbetering ten opzichte van het vorige kabinet. In het verleden hebben we veel lippendienst gezien; dit kabinet maakt tenminste geld vrij. Maar de 150 miljoen is minder dan wij wilden en door te schuiven in de onderwijsportefeuille is het vooral balletjeballetje met geld. Wij wilden vijfhonderd miljoen structureel extra investeren in onderwijs en onderzoek.” Mohandis repliceert: “Verkiezingsprogramma’s zijn een papieren realiteit, de PvdA kiest via dit regeerakkoord daadwerkelijk voor investeren in fundamenteel onderzoek. Misschien minder dan gehoopt, maar investeren in een crisis is een duidelijk signaal.”

Verloren generatie “Nederland dreigt een generatie aan wetenschappers te verliezen als gevolg van het wegvallen van de FES-gelden. De Adviesraad voor het Wetenschaps- en Technologiebeleid (AWT) roept de nieuwe regering in haar brief aan de informateurs onder meer op om voldoende middelen vrij te maken om het aantal promotieplaatsen weer op peil te brengen. ‘Willen we onze plek bestendigen of, beter nog, verbeteren dan is vasthoudend investeren in wetenschap en innovatie essentieel’, aldus Jan Anthonie Bruijn, voorzitter van de AWT.” Site AWT over briefadvies AWT, 26 september 2012.

Lissabon Investeren in onderzoek, crisis of niet, was het uitgangspunt voor de Lissabon-agenda uit 2004. De norm van drie procent investering van het BNP in onderzoek moest Europa in 2010 tot de meest competitieve economie ter wereld te maken. Dat is jammerlijk mislukt, maar tegelijk is duidelijk dat landen in Scandinavië en Zuid-Korea die de norm halen, daar economisch garen bij spinnen. Duitsland en Zwitserland investeren zich via wetenschap uit de crisis. Nederland blijft al veel jaren rond de 1,8% hangen. De onverwachte 2,04% in 2011 is hoopvol, maar nog altijd ver onder de norm.

“De toekomstige welvaart en het welzijn van Europa zijn afhankelijk van onderzoek en ontwikkeling van wereldklasse. Zelfs een geringe toename van R&D heeft de potentie om te leiden tot een hoger inkomen per hoofd en een duidelijk langetermijneffect op werkgelegenheid. Het rendement op investeringen (ROI) in publieke R&D is gewoonlijk hoger dan dertig procent.” Rectores van de League of European Research Universities (LERU), 18 november 2012.

Hendriks sluit daarop aan: “We scoren per hoofd van de bevolking een top drie-positie in de wetenschappelijke wereld, maar dat is het resultaat van investeringen uit het verleden. Effecten van bezuinigingen sijpelen na jaren pas echt door in wetenschappelijk resultaat. Tot voor kort was de vraag of een vaste aanstelling voor een onderzoeker er wel inzat, nu is zelfs een tijdelijke plek moeilijk. In het proefdieronderzoek komen uit geldgebrek steeds meer kooien leeg te staan. Je merkt aan alles dat het minder wordt.” Een toppositie is daardoor op lange termijn niet houdbaar, zegt ook Van Meenen: “Azië haalt ons in. D66 zou de Lissabon-norm graag gehandhaafd zien.” Regeringspartij PvdA is bij monde van Mohandis terughoudender: “Procentuele normen kunnen in economisch en financieel moeilijke tijden al snel verwachtingen wekken die niet altijd waargemaakt kunnen worden.”

Bijbuigen Hendriks erkent dat de exacte invulling van het beleid nog een kwestie van afwachten is, maar is weinig hoopvol: “Tot nu toe zijn er veel kansen tot versterking van de fundamentele wetenschap blijven liggen. De topsectoren claimen focus, maar ik zie vooral versnippering en onoverzichtelijkheid. Ook zijn er te gerichte doelen, wat niet bij fundamenteel onderzoek past. Misschien gaan sommige onderzoekers daarmee om door hun aandachtsgebied wat bij te buigen, waardoor ze onder nieuwe eisen passen. Misschien zijn er andere manieren om creatief met financiering om te gaan. Maar je kunt toch geen beleid baseren op de verwachting dat onderzoekers hun onderzoek bijbuigen? Fundamenteel onderzoek moet geen semi-illegaal gefinancierde activiteit worden voor na kantooruren.” www.awt.nl www.rathenau.nl www.zonmw.nl

www.nwo.nl www.wetenschap.nl

December 2012

IMMUUN

17

winter school

Your Power for Health Van Loghem Laureaat

(Foto PR)

Prof. dr. Frits Koning is binnen het Laboratorium voor Immunohematologie en Bloedtransfusie van het LUMC gespecialiseerd in Coeliakie. “Alleen al in Nederland hebben 160.000 mensen last van glutenovergevoeligheid.” De strijd ertegen leidde tot doorbraken die Koning onder andere de Rank Prize for Nutrition en de William K. Warren Jr. Prize opleverden. Dit jaar is hij de Van Loghem Laureaat 2012. Hij spreekt tijdens de NVVI Winter School.

Steeds minder mysteries rond coeliakie In 1986 promoveerde Koning bij het instituut waar hij nu nog werkt. Het was een inspirerende tijd, zegt hij: “Dit lab is gestoeld op de kennis van Humane Leukocyt Antigenen (HLA) van Jon van Rood. Het ontwikkelen van monoclonale antilichamen tegen HLA hielp mij om de complexiteit van het immuunsysteem te doorgronden.” Zijn antilichamen richtten zich op veelvormige determinanten van HLA klasse II moleculen. “Tijdens mijn promotie verwierf ik daarin inzicht op moleculair niveau en zag hoe moleculen op elkaar reageren. Tegenwoordig is moleculaire technologie dagelijkse kost, toen was het revolutionair.”

Stap naar coeliakie

MicroArray DNA testkit voor HPV detectie PapilloCheck ® van Greiner Bio-One Kwalitatieve bepaling van 18 hoog risico HPV typen en 6 laag risico HPV typen Klinisch vergelijkbaar met de GP5+ 6+ -PCR-EIA assay zie: “Journal of Clinical Microbiology” 2010 March; 48 (3) :797-801 “Comparison of the Clinical performance of PapilloCheck” Binnen 4 uur zijn resultaten bekend “On Chip” controle en volledige automatische data analyse Snelle digitale evaluatie en rapportage PapilloCheck is een onderdeel van de oCheck productlijn van Greiner Bio-One GmbH ®

®

Greiner Bio-One B.V. A. Einsteinweg 16 Postbus 280 2400 AG Alphen a/d Rijn Tel: (0172) 42 09 00 Fax : (0172) 44 38 01 e-mail: [email protected]

www.gbonlwebshop.com

Kit compleet met DNA arrays en oplossingen voor HPV genotypering van 60 monsters Greiner Bio-One BVBA/SPRL Koning Albert I laan 50 50, Av. Roi Albert I B-1780 Wemmel Tel: +32 2 4610910 Fax: +32 2 461090 e-mail: [email protected]

www.GBOBEWEBSHOP.com

Na zijn promotie werkte Koning als postdoc bij de National Institutes of Health in Bethesda in de Verenigde Staten. “Bethesda beschikte over de biochemische technologie om het T-cel receptor-CD3 complex te bestuderen. Ook was daar een indrukwekkende ervaring met eiwitkarakterisering.” Koning karakteriseerde de gamma/delta T-cel receptor en publiceerde hier dertien artikelen over. In 1988 keerde hij terug naar Leiden, waar Van Rood hem een baan aanbood. Nieuw punt van aandacht werd de interactie tussen het HLA-klasse II molecuul DQ2 en peptiden. “Coeliakiepatiënten hebben aanzienlijk vaker deze moleculen dan de gemiddelde mens. We vonden peptiden in gluten die een rol speelden in het tot uiting komen van coeliakie. Maar deze peptiden binden niet aan HLA-DQ2. Vervolgens ontdekten we een enzym dat deze gluten-peptiden een negatieve lading geeft, waardoor ze wel aan HLA-DQ2 binden. Dit maakt het veel gemakkelijker voor T-cellen om ze te herkennen en een immuunrespons op te roepen.”

Coeliakie Consortium Dit onderzoek leidde mede tot de oprichting van het Celiac Disease Consortium (CDC) in 2003, waarvan Koning directeur

werd. Dit publiek-private partnerschap omvat vijf universiteiten, de Nederlandse Coeliakie Vereniging en industriële partners en maakt deel uit van het Netherlands Genomics Initiative. Het CDC verbetert de diagnostiek, preventie en behandeling van patiënten en werkt aan veiliger voedsel. “De partners hebben bijvoorbeeld een kit ontwikkeld voor de detectie van toxische glutenfragmenten in voeding. Ook vonden ze nieuwe genetische markers verbonden met de ontwikkeling van de ziekte. ‘Slechts’ tien procent van de kinderen in families met coeliakie krijgt de ziekte. Wanneer we kunnen voorspellen of een kind daarvoor gevoelig is, kunnen we voorkomen dat het gluten eet en de ziekte ontwikkelt.”

Enzymatische route Koning zelf is betrokken bij een enzymatische route. “Zo’n vijftien jaar geleden ontdekte DSM een enzym dat eiwitten met het aminozuur proline kan opknippen. In het TNO Intestinal Model (TIM) bleek het enzym in staat een volledige fast food maaltijd af te breken. Gluten is rijk aan proline en dat maakt het moeilijk afbreekbaar. Samen bedachten we dat we het enzym konden benutten om de afbraak van gluten in het maagdarmkanaal te verbeteren - en dat lukte.” Het enzym wordt nu in vivo getest. “Dit zou kunnen leiden tot een pil die gluten helpt afbreken. Het enzym kan grootschalig worden geproduceerd en is effectief. Als het goed gaat komt het in 2013 als voedingssupplement op de markt.”

Bij nul beginnen Intussen werkt Koning door aan preventie en behandeling. Tegenwoordig ontwikkelt hij bijvoorbeeld een therapie om T-cellen te elimineren die bij bepaalde coeliakie-patiënten voorkomen. “Als dat lukt, hopen we het immuunsysteem van patiënten weer op nul te kunnen zetten, zodat het niet langer aanslaat op gluten.” De eerste resultaten op dat gebied zijn gepubliceerd.

December 2012

IMMUUN

19

winter school

winter school Sjaak Neefjes: “Het doel is een nieuw interdisciplinair

Theo Plantinga: “De stap naar implementatie van deze

Theo Plantinga

‘personalized medicine’ komt eraan” (foto PR)

CHEM-IMM-STRY

veld op de kaart te zetten” (Foto NKI)

De NVVI Proefschriftprijs 2012 gaat naar Theo Plantinga. Hij krijgt deze voor zijn onderzoek naar

De Nederlandse immunologie biedt in combinatie met chemie grote mogelijkheden om kennis

genetische variatie in verband met reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn en schimmelinfecties.

tot toepassing te brengen, betoogt prof.dr. Sjaak Neefjes, hoofd van de afdeling celbiologie

Hij vond niet alleen genen die de immuunrespons tegen deze aandoeningen beïnvloeden, maar

van het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam. Het programma CHEM-IMM-STRY

onderzocht ook bij welke schakel in de immuunreactie daardoor haperingen optreden. Het

wil immunologie en chemie integreren tot chemische immunologie om samen nieuwe

onderzoek verschaft daarmee kennis die ‘personalized medicine’ een stap dichterbij brengt.

behandelopties te ontwikkelen.

Kennis over genetische variatie brengt ‘personalized medicine’ dichterbij

De toekomst is aan de chemisch immunoloog

Dr. Theo Plantinga promoveerde op 4 april 2012 in het Radboud UMC in Nijmegen op ‘Modulation of inflammation by genetic variation in innate immunity’. Na eerder al een prijs van het Izaak Korteweg en Anna Ida Overwaterfonds te hebben gewonnen, krijgt hij hiervoor nu de NVVI Proefschriftprijs 2012. Die prijs wordt uitgereikt tijdens de NVVI Winter School 2012 op 19 en 20 december in Noordwijkerhout. Plantinga: “Als je op straat kijkt, zie je aan het uiterlijk van mensen dat er veel genetische variatie bestaat. Met het immuunsysteem is dat niet anders. Dat zorgt voor individuele verschillen in de gevoeligheid voor bijvoorbeeld infecties en auto-immuunziekten zoals de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis. Voor mijn proefschrift heb ik de genetische verschillen gezocht die de gevoeligheid voor dat soort aandoeningen beïnvloeden.”

Preventief doseren Die heeft Plantinga niet alleen gezocht, maar ook gevonden: “Een aantal belangrijke genen blijkt verschillen in gevoeligheid te kunnen veroorzaken. Genen coderen voor eiwitten. Genetische variatie leidt tot kleine of grote veranderingen in de structuur van eiwitten. Die veranderingen veroorzaken meer of minder functionaliteit in de werking van het immuunsysteem, zoals te veel reactie bij een auto-immuunziekte of te weinig reactie tegen een schimmelinfectie.”

“Bij welke schakel in de kettingreactie van het immuunsysteem gaat het mis?” Op dit moment krijgen de meeste patiënten dezelfde behandeling. Bij bijvoorbeeld veertig procent tot de helft van hen slaat die aan, bij het andere deel gebeurt dat veel minder. “Eigenlijk wil je vooraf weten of patiënten reageren op therapie”, geeft Plantinga aan. “Mijn onderzoek draagt een steentje bij tot de kennis die daarvoor nodig is.”

20

IMMUUN

December 2012

Dat geldt overigens ook voor ziekten die patiënten nog niet hebben, maar waarvoor ze wel een verhoogd risico hebben. Sommige patiënten krijgen in het ziekenhuis een zware behandeling, die hun immuunsysteem verzwakt. Daardoor zijn ze bijvoorbeeld vatbaarder voor ziekenhuisinfecties, maar sommigen meer dan anderen. Plantinga: “Als je vooraf weet wie daarvoor het meest kwetsbaar zijn, kun je daar rekening mee houden bij de preventieve dosering van medicijnen. Zover is het nog niet, maar de stap naar implementatie van deze ‘personalized medicine’ komt eraan.”

Immuunreactie omdraaien Die stap laat Plantinga aan anderen over. Hij is inmiddels aan het werk als post-doc bij de afdeling Interne Geneeskunde in het Radboud Universitair Medisch Centrum in Nijmegen. Daar volgt hij het spoor van zijn promotie-onderzoek met het identificeren van genetische determinanten van allerlei immuungerelateerde aandoeningen. Het bleef en blijft overigens niet bij dat identificeren: “Daarmee weet je nog altijd niet hoe het werkt in het immuunsysteem”, stelt Plantinga vast. “Het gaat dan ook vooral om het uitzoeken bij welke schakel in de kettingreactie van het immuunsysteem het misgaat. Als je minder functioneel eiwit hebt, krijg je een minder sterke immuunrespons, doordat er bijvoorbeeld minder cytokinen worden aangemaakt.” Als eenmaal bekend is bij welke stap het misgaat, wordt het gemakkelijker om de hapering bij die stap te compenseren met medicijnen. Plantinga: “Die medicijnen zijn al beschikbaar. Wanneer het bijvoorbeeld gaat om cytokine-tekort zijn er tegenwoordig recombinante cytokines, buiten het lichaam gemaakt, om de immuunreactie te activeren. We hebben gekeken naar de werking daarvan en ze blijken te werken.” Inmiddels bouwt Plantinga ook aan een eigen onderzoekslijn op het gebied van het immuunsysteem en schildklierkanker. “We zoeken een antwoord op de vraag hoe een tumor het immuunsysteem voor de gek houdt. Met dat antwoord kunnen we gaan uitzoeken hoe we de immuunreactie bij deze kanker kunnen omdraaien tot een reactie die zich tegen de tumor richt.”

“De immunologie is een succesvol veld met een hoge medische relevantie. Het vormt de basis van veel biomedische disciplines, zoals transplantatie, auto-immuunziekten, infectieziekten en oncologie”, opent Neefjes. “Immuun-gerelateerde ziekten zijn erg verschillend. Daarom is het veld gefragmenteerd en is er relatief weinig kruisbestuiving. De kansen daarvoor zijn er wel. Een breed, multidisciplinair netwerk kan veel economische en wetenschappelijke kansen benutten.” Voor de initiatiefnemers van CHEM-IMM-STRY (zie kader) ligt integratie met chemie voor de hand en biedt dit praktisch voordeel. De Nederlandse overheid stimuleert wetenschappelijke activiteiten binnen brede netwerken. In de praktijk vindt nu ook al wel samenwerking met chemici plaats. Van daaruit hebben immunologen en chemici een plan voor een nieuw, breed werkveld uitgewerkt. Het is ingediend vanuit de faculteit Chemie van de Universiteit Leiden en geselecteerd om mee te dingen in het Zwaartekracht-programma. Daarin investeert de overheid bijna dertig miljoen euro per project. Van de 42 projecten hoorde CHEM-IMM-STRY helaas niet tot de zes gehonoreerde. Omdat het voorstel wel ver gekomen is, wordt het volgend jaar weer ingediend.

Inhoudelijke voordelen “Samenwerking ligt zo voor de hand, dat we sowieso zullen doorbouwen”, benadrukt Neefjes. Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in de gezondheid van de mens; immunologen komen met behandelopties voor veel ziekten. “Ze gebruiken daarbij voortdurend chemie; voor immunologische toepassingen is chemie altijd nodig”, stelt Neefjes vast. Immunologen reiken interessante stoffen voor synthese aan, maar ontwikkelen de benodigde vaccins, biologicals of kleine molecuul-geneesmiddelen normaliter niet zelf. Ook materialen voor nieuwe assay-systemen scheppen veel nieuwe mogelijkheden. Om dat allemaal te maken zijn chemici nodig. Met het gezamenlijke resultaat kan de immuunrespons tegen infectieziekten en kanker worden versterkt of kunnen ongewenste immuunresponsen bij auto-immuunziekten worden onderdrukt. Neefjes: “Beide vakgebieden versterken elkaar. De

laatste jaren is gebleken hoeveel het moleculair begrip van het immuunsysteem oplevert. Die trend verdient versterking. Over en weer is begrip en onderwijs nodig. Ook bepleiten we ‘tenure track’-posities voor nieuwe wetenschappers in de Chemische Immunologie. We willen een open programma opzetten voor chemisch-immunologische projecten, waarin een chemicus en een immunoloog samen onderzoek doen. Het doel is een nieuw interdisciplinair veld op de kaart te zetten”, aldus Neefjes.

Academia en industrie De samenwerking tussen immunologen en chemici zal ook de publiek-private samenwerking tussen academie en industrie stimuleren. Neefjes: “Farmaceutische bedrijven hebben modelsystemen nodig om te testen wat zich op chemisch niveau afspeelt. Academisch onderzoekers gebruiken dergelijke modelsystemen al. De interessante leads voor geneesmiddelen die immunologen nu vinden, vinden vanwege de schaarse multidisciplinaire samenwerking maar moeizaam hun weg van lab naar toepassing.” Meer samenwerking met farmaceutische bedrijven kan dat veranderen. Neefjes: “In ons programma zullen we de eerste noodzakelijke stappen zetten, waarna farmabedrijven kunnen instappen. Ik ben ervan overtuigd dat het afbreken van muren tussen disciplines een grote versnelling van ontwikkelingen in fundamentele en translationele immunologie kan bewerkstelligen.”

Meer info tijdens NVVI Winter School Het CHEM-IMM-STRY-programma is een initiatief van Hermen Overkleeft (Leiden institute for Chemistry, UL), Huib Ovaa (NKI) en Jacques Neefjes (NKI) met Ton Schumacher (NKI), Carl Figdor (KUN), Piet Gros (UU) en Yvette van Kooyk (VUmc). Een groot aantal Nederlandse chemici, immunologen en patiëntenorganisaties ondersteunen het. Het concept en de mogelijkheden komen aan bod tijdens de NVVI Winter School 2012 met bijdragen van Jacques Neefjes en Hermen Overkleeft.

December 2012

IMMUUN

21

transplantatie (Foto Bureau Lorient Communicatie)

Frans Claas

“Nieuwe basis voor donormatching niertransplantatie op stapel” Sinds de ontdekking van witte bloedgroepen door de Nederlandse immunoloog Jon van Rood in 1967 zijn er steeds nieuwe dimensies in dit systeem gevonden. De nieuwste inzichten maken het voor

van de populatie de juiste HLA-combinatie hebben om een aanval te pareren. Maar voor orgaan- of weefseltransplantatie is de complexiteit van het HLA-systeem juist erg lastig.

Vreemde HLA’s

Eurotransplant nuttig nieuwe criteria te formuleren voor het matchen van donoren met patiënten. “Voorkomen van de vorming van antistoffen wordt het leidende principe. Daarmee hopen we naast acute ook chronische afstoting te voorkomen”, aldus prof. dr. Frans Claas van het Eurotransplant Reference Laboratory in het LUMC in Leiden. Al meteen bij hun ontdekking werd het duidelijk: de witte bloedgroepen of Humane Leukocyt Antigen (HLA) groepen in het bloed waren naast de rode bloedgroepen belangrijk voor het succes van transplantatie. Via huidtransplantaties van de billen van verpleegsters naar de armen van dokters bekeken de onderzoekers de overleving van het huidtransplant in relatie tot de overeenkomst in HLA-groepen. De grootste overeenkomst leidde tot de beste resultaten. De veronderstelling was dat resultaten voor de huid ook van toepassing waren op de nieren. Die veronderstelling klopt. Inmiddels is duidelijk dat HLA klasse 1 niet alleen op witte bloedcellen (leukocyten) aanwezig is, maar op alle lichaamscellen. Het matchen van rode bloedgroepen tussen donoren en patiënten is overzichtelijk: er is maar een beperkt aantal bloedgroepen. “Het HLA-systeem bleek stukken complexer”, zegt Claas. “Al snel werden zestig verschillende groepen ontdekt. Daarom was duidelijk dat voor een goede match een grote donorpool nodig was. Op initiatief van Van Rood is een aantal Europese landen gaan samenwerken binnen Eurotransplant. Alle patiënten binnen dit verband staan op één wachtlijst.” Begin jaren negentig werd de conventionele bepaling van bloeden HLA-groepen verlaten voor veel nauwkeuriger moleculaire methoden. Claas: “Dit leidde tot het inzicht dat de oude indeling in zestig HLA-groepen nog veel te simpel was. Inmiddels staat de teller op meer dan vijfduizend verschillende groepen.” Die complexiteit heeft een bepaalde logica. Het is een mechanisme dat dankzij zijn variatie het voortbestaan van de menselijke soort ondersteunt. Voor elk nieuw virus zal namelijk wel een klein deel

22

IMMUUN

December 2012

Het betekent dat er ondanks de grote donorpool lang niet voor iedereen op de wachtlijst een goede match voor niertransplantatie voorhanden is. Claas: “De internationale samenwerking ten spijt is er maar voor twintig procent van de patiënten een optimale match mogelijk. Daarnaast zijn er weliswaar goede, maar sub-optimale matches. Bij beenmergtransplantatie luistert de HLA-match nog veel nauwer. Bij transplantatie met het verkeerde beenmerg zal het donormateriaal de patiënt als het ware afbreken. Vooral de T-celrespons is hier cruciaal voor een goede afloop.” Het HLA moet bij een beenmergtransplantatie helemaal worden uitgetypeerd om een identieke match te kunnen vaststellen. In ongeveer een kwart van de gevallen is er binnen de familie een geschikte donor. De kans op een exacte match buiten de familiekring is klein. Voor beenmergtransplantatie is er een wereldwijde pool van achttien miljoen mogelijke donoren, vooral in de Westerse wereld. Dankzij die pool is er voor Kaukasische mensen een kans van vijfentachtig procent op een goede match. Voor nietKaukasische mensen is die kans dertig procent. Die percentages hebben vooral met de samenstelling van de pool te maken.

“In de pioniersperiode van het transplanteren was de overleving vijftig procent, nu vijfennegentig. Het blijkt lastig dat percentage nog verder te verhogen” Voor niertransplantaties zijn de matchings-eisen iets minder hoog. Ook is het hiervoor niet nodig het HLA volledig te typeren. Claas: “Patiënten zullen sowieso levenslang immuunonderdrukkende medicijnen moeten slikken. Toch ligt hier nog een uitdaging. Naast de twintig procent met een identieke match keken we bij de overige tachtig procent tot voor kort naar het aantal HLA-verschillen. Dat moest zo klein mogelijk zijn.

Inmiddels weten we dat die verschillen niet allemaal hetzelfde belang hebben. Er zitten sommige vreemde HLA’s tussen die tot een agressieve immuunrespons zullen leiden. Andere verschillen zijn daarentegen onbelangrijk, die herkent het immuunsysteem niet eens. Dit onderscheid in verschillen proberen we tegenwoordig mee te nemen bij het matchen van patiënt en donor.”

Puzzelen Een tweede belangrijke punt ligt in het onderscheid in de oorzaak voor een afstotingsreactie. Die reactie kan zowel voortkomen uit het aanmaken van antilichamen als uit een T-cel respons. “We weten nu welke plekjes, epitopen, er op de HLA-moleculen herkend worden die de antistof-aanmaak in gang zetten. Daarbij hebben we recent weer een nieuwe dimensie ontdekt, die het geheel zowel complexer als eenvoudiger maakt. De vijfduizend verschillende HLA-moleculen zijn namelijk ‘patchwork’-moleculen. Ze vertonen weliswaar duizenden verschillende combinaties en variaties, maar zijn in de grond terug te voeren op 150 verschillende epitopen die door antilichamen herkend kunnen worden.” Dit betekent dat niet alleen het aantal en het belang van de verschillen er toe doen, maar ook de aanwezigheid van de epitopen op andere HLA-moleculen. Dat maakt de kans op succes bij het matchen groter, maar compliceert het matchingsproces. “Stel, een donor heeft één zeldzaam HLA-molecuul. Vroeger zou dat betekenen: één verschil. Ook wisten we al enige tijd dat we het belang van dit verschil moeten meewegen”, legt Claas uit. “Inmiddels zijn we in staat te beoordelen of de epitopen die op dit zeldzame HLA-molecuul ontbreken, misschien op andere HLA-moleculen van de patiënt voorkomen.” Het is een kwestie van afstrepen en hergroeperen geworden. Dat is een multidisciplinaire opgave waarin genetica en immunologische laboratoriumtesten samenkomen met heel veel ICT-werk. Er is een computerprogramma ontwikkeld dat elk HLA-molecuul weergeeft als een streng met epitopen. Het programma beschikt over specifiek ontwikkelde algoritmen. Daarmee zoekt het bij de afwijkende donor-moleculen in de patiënt naar HLA-moleculen met epitopen die dit afwijkende molecuul kunnen compenseren. Claas: “Op basis van dit systeem kunnen we echt voorspellen hoe de afweerreactie met antilichamen zal zijn.”

Nieuwe criteria De T-celrespons werkt heel anders, eerder omgekeerd. Claas: “Voor T-cellen geldt: hoe vreemder de HLA-moleculen, hoe kleiner de kans op een T-celrespons. Bovendien is de T-celrespons bij niertransplantatie goed met medicijnen te reguleren. Daarom weten we dat de antilichaamaanmaak tegenwoordig het leidende principe moet zijn voor het bepalen van de match.” Het toegenomen inzicht heeft door de tijd tot een enorme toename van de driejaars overleving na een niertransplantatie geleid. In de pioniersperiode van het transplanteren was dat vijftig procent, nu is het vijfennegentig procent. Het blijkt lastig dat percentage nog verder te verhogen. “Maar het grote probleem is momenteel vooral de overleving op lange termijn”, stelt Claas. “In veel gevallen treedt na een aantal jaren toch een chronische afstoting op door de rol van antilichamen. Een tweede transplantatie wordt vanwege die aanwezige antistoffen nòg moeilijker. We vermoeden dat we chronische afstoting met onze nieuwste matchings-principes op basis van epitopen grotendeels kunnen ondervangen. We zijn nu bezig de nieuwe criteria te formuleren op basis waarvan de matching bij niertransplantatie voortaan zal kunnen plaatsvinden. Het duurt daarna natuurlijk nog wel jaren voordat we de gevolgen van de recente nieuwe inzichten in de praktijk kunnen aantonen.”

December 2012

IMMUUN

23

THEMA: IMMUNOTHERAPIE

KLINIEK

Internist-oncoloog John Haanen

“Immuunsysteem spreekt tot de verbeelding van patiënten” Internist-oncoloog prof. dr. John Haanen van het NKI-AVL is gespecialiseerd in immunotherapie bij kanker. Zijn onderzoek focust op het toedienen van kanker-specifieke T-lymfocyten aan patiënten met melanomen en op het vaccineren van patiënten met een virusgeïnduceerde kanker. Doordat hij de helft van zijn tijd doorbrengt in de kliniek, ziet hij wat immunotherapie daadwerkelijk voor patiënten betekent. “De afgelopen jaren zijn er doorbraken geweest die een enorm enthousiasme hebben losgemaakt.”

Het werk in de kliniek geeft richting aan het labonderzoek en maakt het makkelijker, doordat patiëntenmateriaal voorhanden is, meent Haanen. “Omgekeerd kunnen onze patiënten baat hebben bij de nieuwste onderzoeksdata.” Maar dat is niet de enige reden dat Haanen graag in het lab komt. “Als oncoloog zie je veel ellende. Het is prettig voor de ziel om ook in het laboratorium bezig te zijn.” Haanen werkt daarbij nauw samen met immunotechnicus prof.dr. Ton Schumacher. “We kennen elkaar door en door. Hij ontwikkelt technieken die wij kunnen gebruiken om patiëntmateriaal te analyseren. Dat gaat mooi samen.” Het duo heeft al vroeg ingezet op immunotherapie bij kanker, met name bij kankersoorten waarbij het immuunsysteem een rol speelt, zoals melanomen. “Melanomen zijn gevoelig voor cellen van het afweersysteem. De kans op succes is dus relatief groot.” Melanomen vormen bovendien een dankbaar onderzoeksterrein. Lange tijd werd weinig vooruitgang geboekt, terwijl er wereldwijd jaarlijks zo’n 65.000 mensen aan overlijden.

Tumor-infiltrerende cellen

John Haanen: “Het veld, van fundamenteel onderzoeker tot farmaceutisch bedrijfsleven, is buitengewoon enthousiast. Er zijn nog zoveel moleculen om te targeten, te stimuleren of af te remmen.” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

24

IMMUUN

December 2012

Schumacher en Haanen richten zich op de inzet van T-cellen in de strijd tegen tumoren. Momenteel werken ze aan tumorinfiltrerende cellen (TIL) en aan genetisch gemodificeerde uit bloed verkregen T-cellen (T-celreceptor gentherapie). “We nemen T-lymfocyten af bij patiënten, modificeren en vermenigvuldigen die en geven ze aan de patiënt terug.” Het onderzoek bouwt voort op baanbrekend onderzoek in het National Cancer Institute in Bethesda, USA, waar dr. Steven Rosenberg onderzoek uitvoerde naar tumor-infiltrerende lymfocyten. Haanen: “Hij nam T-cellen uit uitzaaiingen en liet die tot enorme aantallen uitgroeien. Die gaf hij vervolgens in hoge doses terug aan de patiënt, om de strijd aan te binden met de tumor. Door een voorbehandeling met chemotherapie schiep hij ruimte in het lymfestelsel, waardoor de toegevoegde T-lymfocyten daadwerkelijk resultaat konden boeken. Bij de helft van de patiënten werd een fraaie reductie van de tumor bewerkstelligd en een deel werd zo goed als genezen verklaard.” Haanen wilde met eigen ogen zien hoe Rosenberg te werk ging. “Ik was er van onder de indruk en vond dat wij onze patiënten dit niet konden onthouden. De Raad van Bestuur van het NKI-AVL gaf toestemming om een supersteriele omgeving te bouwen en in 2011 hebben wij vijf patiënten met deze therapie behandeld. Het zijn zware behandelingen, waar een breed team bij betrokken is. Bij drie patiënten waren de resultaten indrukwekkend, bij twee niet. De resultaten geven ons de ambitie om door te gaan. Om de TIL toegelaten te krijgen tot de Europese markt moeten we gerandomiseerd onderzoek uitvoeren. Dat doen we samen met het Center for Cancer ImmunoTherapy in Herlev, Denemarken en het Christie Hospital

in Manchester, UK. Dat gebeurt in een geharmoniseerde onderzoeksopzet, zodat we de resultaten goed kunnen vergelijken.”

Driehonderd patiënten Driehonderd patiënten zullen behandeld worden met tumorinfiltrerende lymfocyten óf met Ipilimumab, het in 2010 door het bedrijf Bristol-Myers Squibb ontwikkelde monoklonale antilichaam tegen CTLA-4. CTLA-4 geeft een remmend signaal aan de T-cel en dempt zo de afweerreactie tegen kanker. Ipilimumab schakelt dit mechanisme uit en zet het immuunsysteem aan het werk. Haanen: “Ipilimumab sorteert bij 25 à 30% van de patiënten effect. Vijftien procent leeft echt aanzienlijk langer en bij tien procent zie je afname van de uitzaaiingen.” Nadelen zijn er helaas ook: Ipilimumab heeft bijwerkingen waarvoor soms zware behandeling nodig is. Ook is het kostbaar. Haanen verwacht van een TIL-behandeling lagere kosten en minder bijwerkingen. Haanen is blij dat het KWF een startsubsidie voor dit grote onderzoek heeft toegekend.

“Het immuunsysteem blijkt tot veel meer in staat dan tot voor kort werd aangenomen” Tatoeage Een andere onderzoekslijn bij het NKI-AVL is de in Amsterdam ontwikkelde vaccinatiebehandeling. “We modificeren een stuk cirkelvormig DNA – plasmide – zodanig dat er een gen in zit dat codeert voor een eiwit waartegen je een immuunrespons wilt opwekken. Dat dienen we toe aan de patiënt. Vroeger deden we dat in spiercellen, maar daar zitten te weinig afweercellen om een goede immuunrespons op te wekken. In de huid zitten wél veel afweercellen, dus willen we ze dáár toedienen. Maar hoe doe je dat? Eén van onze promovendi heeft de oplossing bedacht: hij tatoeëerde het DNA in de huid van muizen. Doordat hij er een lichtgevend reporter-eiwit aan heeft gemaakt, kon je precies zien wat er gebeurde. Bovendien koppelde hij er een stukje eiwit aan waardoor we de immuunrespons goed konden meten. Het werkte heel goed, we wekten een duidelijke afweerrespons op. Samen met het Primatencentrum hebben we vervolgens getest of de methode ook bij makaken werkte. Dat bleek het geval. Toen hebben we de stap naar de patiënt gezet. Daar bleek de reactie onvoldoende krachtig om een melanoom te bestrijden. Daarom verleggen we de focus: in plaats van het DNA tegen melanomen in te zetten, richten we onze tatoeage op HPV-eiwitten van het humaan papillomavirus (HPV).” De keus ligt voor de hand: therapeutisch vaccineren lijkt het

meest effectief bij soorten kanker waaraan een virusinfectie ten grondslag ligt, zoals baarmoederhalskanker. “De kans dat een vaccin daar werkt is groter dan bij een niet-virus. Je hebt dan immers te maken met lichaamsvreemde indringers, waar theoretisch relatief eenvoudig een afweerreactie tegen op te roepen is. Voor de andere patiënten houden we vast aan T-cellen.”

Op de kaart Immunotherapie wordt vaker ingezet dan andere experimentele behandelingen, zegt Haanen. “Verbazingwekkend als je weet dat de ontwikkelingen op dit gebied lange tijd maar moeizaam vooruitkwamen.” Immunotherapie heeft een zekere ‘aaibaarheid’. “Het immuunsysteem spreekt tot de verbeelding van patiënten. Je kunt goed uitleggen wat het doet. Patiënten vinden het een prettig idee dat hun eigen afweersysteem versterkt wordt om het gevecht aan te gaan met tumoren of virussen.” Daarbij komt dat er de laatste jaren doorbraken zijn geweest. “Ipilimumab was zo’n doorbraak. Het heeft immunotherapie weer op de kaart gezet, ook bij de industrie. TIL is nog zo’n doorbraak. Het is een zware, maar eenmalige behandeling. Bij chemotherapie is het effect niet blijvend, bij immunotherapie wel. Patiënten kunnen weer jaren vooruit.” Het immuunsysteem blijkt tot veel meer in staat dan tot voor kort werd aangenomen, zegt Haanen. “Het veld, van fundamenteel onderzoeker tot farmaceutisch bedrijfsleven, is buitengewoon enthousiast. Er zijn nog zoveel moleculen om te targeten, te stimuleren of af te remmen. De potentie is enorm. De komende jaren verwacht ik ook vooruitgang in de strijd tegen long-, nier- en prostaatkanker.” Hij probeert zijn collega-oncologen voor de immunologie te interesseren. Dat vereist nog wel wat missiewerk: “Ik zou het goed vinden als oncologen op grotere schaal kennis namen van de ontwikkelingen in de immunologie. Als je met eigen ogen de effecten op een tumor ziet, dan weet je hoe belangrijk het kan zijn voor jouw patiënt.”

CV

John Haanen studeerde Geneeskunde aan de Universiteit van Leiden en behaalde zijn artsexamen cum laude in 1988. In 1991 promoveerde hij in Leiden. Sinds 1997 werkt hij in het NKI-AVL, waar hij in 2001 staflid van de divisies medische oncologie en immunologie werd. In 2010 werd hij hoofd van de divisie medische oncologie. Verder is Haanen onder andere voorzitter van de Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie (WIN-O), mede-oprichter van de Amsterdam Biotherapeutics Unit, een GMP-faciliteit voor productie van clinical grade biologicals en bijzonder hoogleraar Translationele Immunotherapie van Kanker bij het LUMC.

December 2012

IMMUUN

25

THEMA: IMMUNOTHERAPIE

THEMA: IMMUNOTHERAPIE (Foto Bureau Lorient

Wat is immunotherapie?

Sjoerd van der Burg

Immunotherapie is een behandeling die het afweersysteem van het lichaam versterkt en van de juiste informatie voorziet om

“Ik ben blij dat het ons is gelukt om met vaccinatie

kanker te bestrijden. Soms kan immunotherapie als op zichzelf staande behandelmethode patiënten genezen. Veel vaker gebruiken

en adoptieve T-celrespons patiënten te genezen”, zegt

behandelaars het in combinatie met andere therapieën. Naast genezing, streeft immunotherapie vaak ook naar het verlengen

prof. dr. Sjoerd van der Burg van het Leids Universitair

van het leven van een patiënt of het verlichten van klachten.

Medisch Centrum. “Maar tevreden ben ik nog lang niet.”

Communicatie)

De komende tijd zoekt zijn team uit hoe de respons van Het immuunsysteem beschermt tegen ziekteverwekkers. Als een ziekteverwekker zoals een bacterie of een virus de cellen van het lichaam binnendringt, dan sturen deze een signaal naar het afweersysteem. Het immuunsysteem laat antigeen presenterende cellen, zoals bijvoorbeeld dendritische cellen, de ziekteverwekker analyseren. Deze ‘verkenner-cellen’ sturen de bestrijding aan. Ze zetten daarvoor de B- en T-cellen aan het werk. B-cellen zorgen er via antistoffen voor dat bijvoorbeeld een virus de cellen niet binnendringt. Cytotoxische T-cellen vernietigen cellen waar het virus zich al in heeft genesteld. T-helpercellen pakken de vernietiging indirect aan: ze scheppen de voorwaarden voor vernietiging. Ze produceren daarvoor interleukine-2 en interferon-γ. Een derde groep T-cellen functioneert als controleurs: zij temperen zo nodig met remstoffen of door cel-celcontact de afweerreactie. Nu is het vervelende dat het afweersysteem wel bacteriën en virussen van buiten, maar heel moeilijk ‘eigen’ tumorcellen herkent als gevaarlijk. Daarnaast halen kankercellen, net als trouwens virussen, allerlei trucs uit om het afweersysteem te verslaan. Zo creëren ze binnen de tumor bijvoorbeeld een immuunonderdrukkend micromilieu.

Soorten immunotherapie Immunotherapie richt zich op het versterken van het afweersysteem om tumoren te voorkomen of te vernietigen. Dat kan op verschillende manieren. Monoclonale antilichamen richten zich tegen structuren op de tumorcel: ze zorgen er bijvoorbeeld voor dat het niet-adaptieve (aangeboren) immuunsysteem de

tumorcel vernietigt of dat groeifactor-receptoren geblokkeerd worden. Daarnaast zijn er monoclonale antilichamen die zich richten tegen de moleculen uit het afweersysteem die de T-celrespons afremmen. Met vaccins kunnen artsen een goede immuunreactie opwekken. Bij adoptieve T-celtherapie nemen specialisten T-cellen af bij patiënten, vermeerderen die buiten het lichaam, en geven ze dan weer in grote hoeveelheden terug aan de patiënt. Verder worden immuuncellen genetisch gemodificeerd, bijvoorbeeld door een receptor in te brengen die tumorcellen kan herkennen. Tenslotte bestaat er minder specifieke immunotherapie, zoals het geven van cytokines.

68 D 4 C D1 C

R

Immunotherapeutische vaccins zijn volop in onderzoek en ontwikkeling. Ze richten zich niet op het voorkomen van een ziekte, maar op het bestrijden ervan. Bij patiënten met een voorstadium van door HPV veroorzaakte schaamlipkanker is al aangetoond dat een groot deel van de patiënten binnen een jaar geneest (zie artikel Sjoerd van der Burg). Voor prostaatkanker bestaat al een goedgekeurd therapeutisch vaccin, voor huidkanker is dat in ontwikkeling (zie artikel John Haanen). Onderzoekers maken deze en andere vaccins steeds beter door precies te begrijpen hoe het mechanisme werkt en op basis daarvan de werking te optimaliseren (zie artikel Yvette van Kooyk). Daarnaast wordt gezocht naar de optimale combinatie van immunotherapie met traditionele kankertherapie. Ook werken onderzoekers aan het toedienen van T-cellen die uit de patiënt zijn gehaald en in het lab vermenigvuldigd zijn.

Tumoren worden geïnfiltreerd met

pSTAT3

-D

LA

H

IL-6

tumor-stimulerende en tumor-

M1-mac

CCL2

IL-12

Ingestion of tumour proteins for cross-priming

M-MDSC

CD4 T-helper cell

bestrijdende immuuncellen.

68 D 4 C D1 63 R C D1 -D C LA 04 H D2 C M2-mac

IFNγ

pSTAT3

IFNγ

Combinatietherapie moet erop gericht zijn de interferon-gamma

B PD 7H4 -L 1

geassocieerde CD4 en CD 8

VEGF, MMPs

T-celrespons te verbeteren. Ook

IL-10 IL-2

IL-10

Dendritic Cell

IMMUUN

mechanismen in tumoren bestrijden.

CD4 regulatory T cell CD8 CTL

26

moet het de afweeronderdrukkende

vessels

IL-12

December 2012

daarbij een belangrijk hulpmiddel.

Samenwerking essentieel bij Immunotherapie:

Multidisciplinariteit moet voorop staan

Onderzoek en ontwikkeling

tumour

CXCL9/10/11

de therapieën nog omhoog kan. Immunomonitoring is

co-inhibitory receptor

© Sjoerd van der Burg Tolerogenic DC

“Ik ben blij dat ik nu leef ”, zegt Sjoerd van der Burg. “Immunotherapie is sterk in ontwikkeling en het is fascinerend om daarbij betrokken te zijn.” Van der Burg is staflid bij de afdeling Klinische Oncologie van het LUMC en hoogleraar Immunotherapie van Solide Tumoren bij de Universiteit Leiden. Hij leidt de groep Experimentele Kanker-Immunologie en –Therapie en is het hoofd van het onderzoekslaboratorium. Zijn oratie uit mei 2011 leest als een jongensboek. In pakkende termen beschrijft hij wat immunotherapie is en welke ontwikkeling die heeft doorgemaakt om uit te komen bij het werk dat het LUMC verricht. “Het LUMC heeft er al heel lang geleden voor gekozen om door het humaan papillomavirus (HPV) veroorzaakte soorten kanker te bestuderen en te gebruiken als model voor de ontwikkeling van immunotherapie tegen kanker”, zegt hij. “Door een nauwe samenwerking tussen de afdelingen Oncologie, Immunohaematologie, Gynaecologie, Pathologie en Klinische Farmacie en Toxicologie hebben we kennis verworven over de rol van het immuunsysteem bij baarmoederhalskanker. We hebben aangetoond dat T-cellen bij deze kankersoort een beschermende functie hebben en dat baarmoederhalskanker verschillende trucs uithaalt om daaraan te ontsnappen. We zijn er achter gekomen welke eiwitten in een kankercel mogelijk door T-cellen herkend worden: de viruseiwitten die de verandering van een gewone cel tot kankercel veroorzaken. En we hebben geleerd waaruit de beschermende reactie van T-cellen tegen HPV bestond.”

bleek daarmee in staat om in proefdiermodellen tumoren of voorstadia hiervan te laten verdwijnen. In een speciaal voor ons gebouwd productielaboratorium konden we vervolgens een peptidevaccin voor mensen ontwikkelen. Het bleek effectief bij patiënten met een voorstadium van door HPV veroorzaakte schaamlipkanker. Een groot aantal van de patiënten genas binnen een jaar. Bij patiënten waar het niet werkte, bleek er na vaccinatie een verhoging van de regulerende T-cellen op te treden.” Het vaccin kan ook een goede T-celreactie opwekken in patiënten met uitbehandelde baarmoederhalskanker. Van der Burg: “De reactie is daar goed, maar niet zo sterk als bij patiënten met een voorstadium van schaamlipkanker, en duidelijk niet voldoende om de tumor te laten verdwijnen.” Deze resultaten zijn er alleen gekomen dankzij intensieve, multidisciplinaire samenwerking, benadrukt Van der Burg. Het is een onderwerp waar hij warm voor loopt: “In het LUMC proberen we verschillende onderzoekslijnen samen te laten vloeien om zo meer uit de research te halen.” Ook in de kliniek moet multidisciplinariteit voorop staan. Het is goed als oncologen openstaan voor de inbreng van immunologen, zegt Van der Burg. “Samen kun je de beste therapie ontwikkelen. Dat is waarschijnlijk een mix van therapieën, waarbij chemotherapie en immunotherapie elkaar versterken, ondersteund met radiologie en chirurgie. Met een juiste coördinatie is daar nog veel winst te boeken. Dat besef groeit, maar het moet nog beter.”

Peptidevaccin

Vaccins

In diezelfde tijd ontwikkelden professor Kees Melief, destijds hoofd van de afdeling Immunohaematologie, en zijn groep een peptidevaccin dat de afweerreactie tegen de tumor veroorzakende HPV-eiwitten in patiënten moest versterken. Van der Burg stond mede aan de wieg van dat vaccin: “We slaagden erin een vaccin te ontwikkelen dat een zeer krachtige reactie opriep van zowel de helper T-cellen als de cytotoxische T-cellen. Het immuunsysteem

Hoe spannend het de afgelopen jaren ook was, de komende jaren worden nog veel spannender. “Er zijn al goedgekeurde immunotherapiëen voor de behandeling van prostaat- en huidkanker, gericht op de versterking van de tumorspecifieke T-celreactie. Er komen er nog veel meer aan en wij dragen daar graag aan bij. De komende jaren verbeteren we onze therapieën en ontwikkelen we nieuwe.”

December 2012

IMMUUN

27

THEMA: IMMUNOTHERAPIE Yvette van Kooyk Het LUMC zet hiervoor in op verschillende paden. De eerste is het verder verbeteren van het vaccin tegen baarmoederhalskanker. Dat gebeurt door het toevoegen van synthetisch nagemaakte delen van bacteriën of virussen (triggers) die via de Toll-like receptoren van het afweersysteem een gevaarsignaal afgeven waardoor het immuunsysteem aan het werk wordt gezet. Van der Burg: “Door deze triggers toe te voegen, kunnen we de T-celrespons sturen. Mijn collega Ossendorp is ondertussen bezig de peptiden direct te koppelen aan de triggers, waardoor het afweersysteem nog sterker reageert. In muizen werkt het fantastisch. Nu vertalen we dit naar kankerpatiënten. We kijken reikhalzend uit naar de resultaten.”

T-cellen Een tweede loot aan de onderzoeksstam is het toedienen van T-cellen die bij een patiënt zijn uitgenomen en in het laboratorium vermenigvuldigd. “Via een infusie geven we die T-cellen vervolgens terug, om de strijd met kanker aan te gaan. We behandelen bijvoorbeeld patiënten met een vergevorderd stadium van huidkanker. Daarnaast vermeerderen we T-cellen die zich richten tegen HPV, zodat een patiënt met baarmoederhalskanker met veel meer goede T-cellen kan starten aan een vaccinatieprogramma.” Van der Burg en zijn collega Verdegaal denken dat het immuunsysteem van patiënten met huidkanker die goed reageren op deze T-celinfusie alleen hun eigen specifieke tumormutaties herkent. “Dat maakt het vermeerderen en teruggeven van de eigen T-cellen erg effectief.” Recent heeft het LUMC een half miljoen euro toegekend gekregen van het KWF om de klinische toepasbaarheid van T-celtransfusie en vaccinatie bij huidkanker door te zetten, en gezamenlijk nog een half miljoen van de Landsteiner stichting en Reliable Cancer Therapies voor hieraan gerelateerd onderzoek. “Dat geld hadden we heel hard nodig, want het water stond aan onze lippen.”

Combinatie-therapie Een derde onderzoekslijn gaat over combinatie-therapie. “Je kunt de effectiviteit van vaccins en toegediende T-cellen verbeteren door verschillende middelen te combineren of je kunt combinaties maken van chemotherapie, vaccinatie, afweerstimulerende middelen en medicijnen om de onderdrukking van de afweer te blokkeren. Zo’n combinatietherapie pakt meerdere componenten van een tumor tegelijk

aan en verhoogt zo de effectiviteit van de behandeling. Op dit moment testen wij de behandeling van patiënten met darmkanker, eierstokkanker of huidkanker met combinaties van twee of drie middelen.”

Suikers als sleutel tegen kanker

“De komende jaren worden nog veel

De groep van prof. dr. Yvette van Kooyk van het VUmc

spannender”

volgt een zo natuurlijk mogelijke weg bij het ontwikkelen van immunotherapie tegen kanker. Glycanen, suikers

Hij verwacht voor de komende jaren doorbraken, maar is zich ook bewust van de daarmee explosief stijgende kosten. “Ik vind het essentieel dat we weten dát een therapie werkt en hoe die therapie precies werkt in een patiënt. Ook moet je weten bij welke patiënt de therapie wel en bij wie de therapie waarschijnlijk niet zal aanslaan. Wil je patiënten kunnen blijven bedienen met dure medicatie, dan moet je voorkomen dat je deze onnodig toedient. Anders verdwijnt het draagvlak voor de behandeling. Hiervoor zetten we patiëntenstudies op, waarbij we een groot aantal immunologische parameters meten.”

die aan de buitenkant van ziekteverwekkers of eiwitten zitten, vormen de eerste stappen op deze weg. Uiteindelijk stimuleren

dendritische

cellen

CD8 T-cellen

om

kankercellen te doden. Deze benadering brengt preventie tegen kanker binnen bereik. Van Kooyk hoopt binnenkort met de immunotherapie naar de kliniek te kunnen.

om kankercellen te doden.”

“Vergevorderde kanker maakt een

Harmonisatie Van der Burg is enthousiast over wat er bereikt is, maar het kan nog beter. Voor die verbetering is immuunmonitoring noodzakelijk. “Therapieën tegen kanker zijn zo kostbaar, dat het volstrekt noodzakelijk is om samen te werken. Daarvoor moet je niet alleen je gegevens beschikbaar stellen, maar ook op elkaars gegevens kunnen vertrouwen voor je eigen onderzoek. Dat betekent onder andere dat laboratoriumtesten vergelijkbaar moeten zijn.” Daarom hebben Van der Burg en enkele collega’s het CIP (CIMT Immunoguiding Program) opgericht. “Dit is een Europese organisatie die streeft naar harmonisatie van gebruikte methoden en rapportages tussen labs. Inmiddels zijn daar vijftig laboratoria bij aangesloten. We hebben het voor elkaar gekregen dat onderzoekers in het T cel-veld op dezelfde manier rapporteren. Ook hebben we bereikt dat assays binnen een bepaalde bandbreedte op dezelfde wijze worden uitgevoerd: een aantal elementen is verplicht gesteld.” Voor dit werk heeft de Wallace Coulter Foundation de komende jaren 1,4 miljoen euro beschikbaar gesteld. “Nu al zien we dat de labs grote sprongen maken in hun technische kwaliteit. Het hoort bij een volwassen vakgebied als de immunologie om een kwalitatief goede monitoring te hebben”, besluit Van der Burg.

Van Kooyk: “Dat aanzwengelen van T-cellen moet uiteraard zeer gericht gebeuren, tegen cellen waartegen je een patiënt wilt beschermen.” Deze benadering imiteert de weg die het lichaam volgt bij het opbouwen van weerstand tegen infecties. Het gaat daarmee om hetzelfde mechanisme dat ook bij vaccinatie zijn werk doet. Het vaccin wordt in de huid gebracht, dendritische cellen nemen het op en brengen het naar een drainerende lymfeklier. Daar zetten de dendritische cellen T-cellen en B-cellen aan om de indringer te vernietigen. Van Kooyk: “Bij B-cellen gaat het om de productie van antistoffen. Dit kan weliswaar belangrijk zijn, maar wij zijn vooral geïnteresseerd in de cytotoxische respons van CD8 T-cellen op bijvoorbeeld kankercellen. Die CD8 T-cellen hebben namelijk het vermogen

Het werk van Nobelprijswinnaar Ralph Steinman inspireerde Yvette van Kooyk in de jaren negentig om zich op dendritische cellen (DC) te concentreren. Deze dendrieten spelen een centrale rol bij het inschakelen van killer T-cellen. “Wij dachten: ‘Wat als we die dendritische cellen een duwtje in de rug kunnen geven, waardoor ze in het immuunsysteem de T-cellen harder aan het werk zetten?’”, zo liet Van Kooyk in maart 2011 in het VUmc-blad Synaps optekenen.

mokerslag nodig” Daarom gebruikt ook prof. dr. Ton Schumacher bij het NKI deze cellen tegen kanker. Hij hanteert daarbij een andere benadering, die de instructie van de dendritische cellen om de T-cellen aan te zetten overslaat. Het NKI laat buiten het lichaam enorme aantallen geoptimaliseerde CD8 T-cellen groeien, om die terug in het lichaam te brengen om de tumor te vernietigen.

“Bij onze methode gebeurt alles in het lichaam. De therapie moet het lichaam aanzetten tot de juiste reactie”, vertelt Van Kooyk. (Foto Bureau Lorient Communicatie)

28

IMMUUN

December 2012

December 2012

IMMUUN

29

THEMA: IMMUNOTHERAPIE

Preventie De route via dendritische cellen heeft als voordeel dat het immuunsysteem ‘leert’ om in het verdere leven lang te blijven reageren op tumorcellen. Van Kooyk: “De ingreep heeft een permanente werking en werkt zelfs preventief. Je leert het immuunsysteem om tumorcellen te herkennen, ook al voordat die er zijn. Dat kan een uitkomst zijn bij kankersoorten met een sterk erfelijke component, zoals bijvoorbeeld borstkanker.” Het immuunsysteem aanleren om kanker te herkennen is moeilijk. Het systeem is van nature vooral gericht op indringers van buiten, zoals infecties. Bij kanker gaat het om ontsporingen van binnenuit, die lastiger te herkennen zijn. Het immuunsysteem ruimt overigens veel ontregelingen op die tot kanker kunnen leiden. Maar soms ontspringt zo’n ontregeling de dans - waarom is nog onduidelijk - en kan zij uitgroeien tot een tumor. Als een tumor eenmaal is ontstaan, heeft het immuunsysteem daarop een te slechte respons; hij groeit sneller dan het immuunsysteem kan opruimen. Dan is het zaak zo’n respons kunstmatig op gang te brengen. Het lastige is daarbij, het immuunsysteem te leren de eigen kankercellen te onderscheiden van eigen gezonde cellen. De opgave wordt nog extra bemoeilijkt doordat tumoren een eigen micromilieu creëren waarin het imuunsysteem wordt onderdrukt. Hoe verder de kanker gevorderd is, des te sterker die immunosuppressie. Van Kooyk: “De tumor probeert zichzelf onherkenbaar te maken voor het immuunsysteem en probeert de immuunregulatie plat te leggen. Daarom ook gebruikt het NKI zulke gigantische hoeveelheden CD8-cellen om die tactiek van de tumor te overwinnen.”

Een wereld aan ontwikkelingen Buiten Nederland werken onderzoekers in onder andere de VS, Duitsland, Zwitserland en Australië koortsachtig aan immunotherapie tegen kanker. Nederland doet vanuit het NKI en verschillende academische centra goed mee. Van Kooyk: “Het zijn allemaal net andere therapieën. Dat is inherent aan de complexiteit van het immuunsysteem, want je kunt op verschillende fronten ingrijpen met verschillende moleculen. Het is complex, maar niet zwart-wit. Jammer is wel dat er weinig centraal overleg plaatsvindt over wat er waar gebeurt. Zelfs voor immunologen is het moeilijk om het overzicht over het hele vakgebied te houden.”

Twee mokerslagen De immunosuppressieve werking van tumoren brengt een vicieuze cirkel in het traject van research naar kliniek aan het licht. Van Kooyk: “Eigenlijk moet je zo snel mogelijk na ontdekking van een tumor met immunotherapie aan de slag. In het begin is de immuunsuppressie nog zwak. Hoe eerder je erbij bent, hoe beter de kansen. In de praktijk is het alleen toegestaan om een nieuwe therapie te geven aan patiënten die met reguliere methoden zijn uitbehandeld. Bij hen moet ook de sterke immunosuppressieve werking van de tumor worden overwonnen. Dat maakt het moeilijker om aan te tonen dat immunotherapie werkt.” Moeilijk, maar niet onmogelijk. Wel luistert de dosering nauw. Van Kooyk: “Bij beginnende kanker kun je de dendritische cellen een duwtje geven, of desnoods een forse duw. Vergevorderde kanker maakt een mokerslag nodig - of eigenlijk twee mokerslagen. Eén haalt het immuunsuppressieve micromilieu van de tumor weg, de andere richt zich vol tegen de tumor. Een behandeling die zich alleen tegen de tumor richt, blijkt veelal bij een bepaald percentage patiënten wel te werken en bij een ander deel niet. Combinatietherapie kan waarschijnlijk bij meer patiënten aanslaan. Immunotherapie is de laatste tijd dankzij doorbraken veel krachtiger geworden. Toch is er nog veel te optimaliseren. We weten bijvoorbeeld nog betrekkelijk weinig van het mechanisme achter de immuunsuppressie door tumoren.” Bij de meeste immunotherapieën worden cellen uit het bloed gehaald en buiten het lichaam voorbehandeld en vervolgens weer ingebracht bij de patiënt. “Bij onze methode gebeurt alles in het lichaam”, vertelt Van Kooyk. “De therapie moet het lichaam aanzetten tot de juiste reactie. De applicatie is heel belangrijk bij onze methode, omdat er veel dendritische cellen in de huid zitten die daar als taak hebben informatie door te spelen naar de T-cellen in de lymfeklier. We maken hier gebruik van de natuurlijke weg waarop pathogenen ons lichaam binnenkomen en het immuunsysteem aanzetten. Yvette van Kooyk: “Wij zijn ervan overtuigd dat glycanen een goede aanvliegroute vormen voor het targeten van dendritische cellen in immunotherapie.” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

30

IMMUUN

December 2012

We zoeken daarbij methoden die de dendritische cellen lokaal in de huid aanzetten tot een goede CD8 T-celrespons. Dat is moeilijker dan het verkrijgen van een antistofrespons. De effectiviteit van de T-celrespons hangt af van de juiste tumor-antigenen maar ook van de applicatie. We kijken bijvoorbeeld naar het aanbrengen als huidcrème of injectie met micronaaldjes in de huid. Het aanbrengen van crème na het ‘openzetten’ van de huid met micronaaldjes kan ook.”

Onderscheidend vermogen De groep van Van Kooyk is actief van fundamenteel onderzoek tot samenwerking met de kliniek. Zo’n vijftien onderzoekers werken op verschillende fronten. Senior post-docs als Juan García-Vallejo en Sandra van Vliet onderzoeken vooral de basale werking van suikers. Wendy Unger is juist vooral translationeel bezig met immuunreacties gericht tegen tumoren. “Met de chemici in onze groep werken we aan het immunotherapeuticum dat we nodig hebben voor de klinische studie. Het gaat om peptiden die we glycolyseren; we zetten er suikers aan die het eigenlijke vaccin naar de dendritische cellen brengen. Het vaccin zelf is ‘geladen’ met shared tumor antigens - antigenen die in veel tumoren voorkomen. De dendritische cel verwerkt dit tot een optimale CD8 T-cel respons tegen de tumor”, aldus Van Kooyk.

“Je leert het immuunsysteem om tumorcellen te herkennen, ook al voordat die er zijn” Sommige immunologen vermijden de suikerbiologie liever. Van Kooyk: “Wij kiezen juist voor die kleine moleculen van lichaamseigen suikers, dat is ons onderscheidend vermogen. Het is een lange, complexe en unieke weg. We mikken via de suikers vooral op de eindfunctie, de goede CD8 T-cel respons. Zoveel mogelijk aansluiten bij het natuurlijke proces vinden we belangrijk. Bovendien zijn we ervan overtuigd dat glycanen een goede aanvliegroute vormen voor het targeten van antigenen naar dendritische cellen n immunotherapie. Intussen experimenteren we verder om de verwerking van antigenen in de dendrieten te optimaliseren. Er zijn veel verschillende subsets van dendritische cellen. Het is nog niet duidelijk of je die allemaal aan moet zetten, of alleen een bepaalde selectie.”

Activeren of remmen Dat achterhalen de onderzoekers nu met behulp van een systeem van multivalente nanomedicine-componenten. Het vaccin moet zo goed mogelijk op een pathogene infectie lijken, want daarop slaan dendrieten aan. Maar verder dan ‘lijken’ moet het ook niet gaan, want een tumor is geen pathogeen, maar een lichaamseigen cel. De pathogeen-gelijkende suiker maakt het eerste contact met de dendritische cel. Aan die suiker zit een stukje virus (bacterie, schimmel of tumor). Zo’n stukje moet werken als transportmiddel en extra stimulatie voor de

dendrieten. Van Kooyk: “Voorzichtigheid is geboden; je moet ervoor waken geen virusrespons op te roepen. In testen moet je uitsluiten dat je een paard van Troje binnenbrengt.” De onderzoekers bootsen de gelijkenis met pathogenen na met suikers die zich aan de buitenkant van pathogenen presenteren. Van Kooyk: “Nu werken we nog met één suiker op één peptide, maar we gaan waarschijnlijk toe naar een samenstelling van meerdere suikers met meerdere peptiden. Zo kunnen we op nanoniveau meerdere epitopen met suikers creëren. Door een dergelijke fijnregeling kunnen we de immuunrespons versterken.” Suikers kunnen de immuunrespons behalve activeren ook remmen. Dat regulerende mechanisme staat aan de basis van Van Kooyks spin-off bedrijf DC4U (zie kader).

Van muis naar mens Vanuit de fundamentele wetenschap verwachten de onderzoekers een bepaalde werking. Die testen ze vervolgens in celkweken en in muismodellen. Van Kooyk: “Maar werkt het in de mens net zo sterk? Regelmatig blijkt van niet. Het grote gat van muis naar mens maakt het spannend. We verkleinen die kloof door ons vaccin te injecteren in losse menselijke huid. Ook toepassing van ‘humanized mice’ met menselijke cellen en weefsels kunnen een brug slaan naar de mens.” Die stap naar de mens is inmiddels gepland, vertelt Van Kooyk. “Als onze financieringsaanvraag wordt gehonoreerd, starten we binnenkort een internationale klinische multicenter-studie in samenwerking met onder andere Tanja de Gruijl en Fons van den Eertwegh, medisch immunologen en oncologen in het VUmc.” De kennis van glycanen is behalve tegen kanker breder inzetbaar, zegt Van Kooyk. “Het zou zonde zijn om niet te kijken wat er allemaal mee kan. We willen de mogelijkheden bijvoorbeeld ook inzetten in een middel tegen MS.” De onderzoeksfinanciering dwingt tegenwoordig min of meer tot translationeel onderzoek. “Dat heeft goede kanten”, erkent Van Kooyk. “Een link met de kliniek is positief, omdat je fundamentele vindingen richting toepassing kunt kanaliseren.

DC4U DC4U is onderdeel van het bedrijvenportfolio van Drug Discovery Factory in Bussum. Van Kooyk is het bedrijf gestart op basis van patenten over de suikerspecificiteit van receptoren op dendrieten met het oog op de CD8-repons. Suikers kunnen de immuunrespons stimuleren. Dat kan (met de juiste antigenen) dienen ter bestrijding van tumoren, HIV en infectie met listeria. Suikers kunnen de immuunrespons ook remmen. Dat is interessant voor bijvoorbeeld allergieën en auto-immuunziekten zoals MS.

Maar als het stimuleren van translationeel onderzoek in dienst moet staan van het fundamentele, wordt het jammer. Het fundamentele domein leent zich nu eenmaal meer voor ontdekken dan voor gericht zoeken. Als je dat gaat doen, mis je de ‘open-mind’ die je in staat stelt nieuwe ontdekkingen in de kliniek te kunnen brengen.”

December 2012

IMMUUN

31

THEMA: IMMUNOTHERAPIE Els Goulmy

ziet haar minor Histocompatibiliteits- antigenen in de kliniek verschijnen Al in 1948 werd hun bestaan vermoed. Later werden ze bekend als minor Histocompatibiliteits-antigenen (mHags). Een nachtmerrie voor transplantatie werd een belofte voor de behandeling van kanker. In 2012 stonden mHags aan de basis van immunotherapie voor een patiënt van het UMC Utrecht. Els Goulmy ontdekte deze antigenen. “Daarmee vond ik een niche die me tot bijna veertig jaar daarna heeft beziggehouden.”

“Nieuwsgierigheid dreef me om de werking van mechanismen te onderzoeken.” Zo verklaart Els Goulmy, emeritus hoogleraar Transplantatiebiologie haar betrokkenheid bij fundamenteel onderzoek. Ze heeft verkennend onderzoek altijd gecombineerd met toegepaste preklinische research: “Ik heb het altijd belangrijk gevonden om fundamentele vondsten een stap dichter naar de kliniek te brengen. Voor mij moet de vraag zijn: wat betekent deze vinding voor de klinische setting van bijvoorbeeld transplantatie of kanker?” Deze instelling stimuleerde Goulmy om zelfs nog een stap verder te gaan: “Als je iets dichter bij klinische toepassing hebt gebracht, is het cruciaal om een vruchtbare samenwerking met medisch specialisten te hebben teneinde klinische protocollen op te stellen.” Het moet daarom erg bevredigend voor haar zijn dat bijna tegelijk met haar recente emeritaat, haar belangrijkste vondst zijn weg naar de kliniek vond. Deze vondst heeft alles te maken met minor Histocompatibiliteitsantigenen (mHags). Hoewel deze al waren gevonden in muizen in de jaren veertig, was het Goulmy die deze antigenen in de jaren zeventig in mensen aantoonde, in een patiënt die nog altijd in leven is. “George Snell noemde deze antigenen in de muis ‘zeldzame’ histocompatibiliteits-loci. Een citaat van hem uit 1948: ‘Is er een manier waarop deze loci kunnen worden aangetoond? Er is geen eenvoudige manier om ze te vinden, maar door het toepassen van nogal omslachtige methoden zullen ze uiteindelijk wel aan het licht gebracht kunnen worden’.”

HA-1 Dat is wat er uiteindelijk ook gebeurde, nadat Goulmy onder Van Rood de kans had gekregen om naar dit type antigenen op zoek te gaan. Na transplantatie blijken patiënten, zelfs wanneer de donor en de patiënt identieke MHC/Humane Leukocyt Antigenen (HLA) hebben, nog altijd immuun-onderdrukkende medicijnen nodig te hebben om afstoting te voorkomen. Dit maakte zonneklaar dat er nog een andere factor in het spel was. Goulmy toonde aan dat stukjes van de patiënts eigen eiwitten worden gepresenteerd in de HLA-moleculen. De T-cellen van de beenmergdonor zien die als niet-eigen. Dat komt doordat de donorcellen andere stukjes van dezelfde eiwitten presenteren in hun HLA-moleculen. De cellen van de patiënt met deze stukjes eiwit worden vervolgens vernietigd door killercellen van de donor die aanwezig zijn in het transplantaat. De omgekeerde reactie kan ook plaatsvinden. Dat houdt in dat cellen van de patiënt eiwitstukjes van een nieuwe nier zien als niet-eigen. De patiënt maakt dan killercellen daartegen aan en zal de nier beschadigen. Zo’n reactie moet uiteraard onderdrukt worden met medicijnen. De stukjes eiwit worden minor Histocompatibiliteits-antigenen genoemd. “Daarmee vond ik een niche die me tot bijna veertig jaar daarna heeft beziggehouden”, glimlacht ze. Els Goulmy: “HA-1 bood de gelegenheid om alleen te richten op een tumor en niet op het gezonde weefsel eromheen” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

Het beschreven mechanisme kan dus een ramp betekenen voor orgaan- en beenmergtransplantatie, nu stamceltransplantatie genoemd. Maar tegelijkertijd kan het een zegen zijn voor leukemie- en kankerpatiënten waarbij de kanker terugkomt, zo werd duidelijk na verder onderzoek.

“Vooruitgang in je eigen veld is soms alleen bereikbaar via interesse in andere gebieden” Het probleem bij immunotherapie tegen kanker via deze minor Histocompatibiliteits-antigenen is te zorgen dat de donor T-cellen het lichaam van de patiënt niet aanvallen, maar uitsluitend achtergebleven kankercellen. Dit werkt als er een bepaald type minor H-antigenen aanwezig is op de kankercellen van de patiënt. In 1992 vond Marleen de Bueger uit Goulmy’s onderzoeksgroep dat er inderdaad twee typen minor antigenen zijn. Eén type is overal in het lichaam aanwezig; als killercellen zich tegen dit type richten, wordt het lichaam in een angstwekkend tempo afgebroken. Het andere type is vooral aanwezig op bloedcellen en leukemiecellen en biedt de sleutel tot immunotherapie. Killercellen richten zich immers op de leukemiecellen en niet op het gezonde weefsel eromheen. Het eerste minor antigen dat werd gevonden dat deze mogelijkheid bood, werd HA-1 genoemd. Het is aanwezig op leukemiecellen, maar niet op bijvoorbeeld gezonde huid-, darm- of levercellen. Als een killercel stukjes van het HA-1 eiwit herkent op een leukemiecel, zal hij deze aanvallen. In 1997 kwam Goulmy op het idee te vaccineren met HA-1 om de donorcellen te activeren na stamceltransplantatie, zodat ze reageren op de achtergebleven leukemiecellen in het lichaam van de patiënt. Zo werd de basis gelegd voor een immunotherapie tegen kanker. Inmiddels hebben Nederlandse en buitenlandse onderzoeksgroepen ook andere minor antigenen zoals HA-1 gevonden; nieuwe minors worden met enige regelmaat aangetroffen. “Dit leidt tot het risico van verwarring in de nomenclatuur; het is cruciaal in de wetenschap dat iedereen dezelfde aanduiding gebruikt voor hetzelfde verschijnsel. Daarom hebben post-doc Eric Spierings en ik het initiatief genomen om een Linnaeus-achtige taak uit te voeren en een nieuwe internationale nomenclatuur te ontwikkelen om verwarring geen kans te geven. Eenendertig labs over de hele wereld hebben inmiddels al aangegeven dit systeem te omarmen.”

Klinische toepassing HA-1 was de eerste minor die werd gebruikt voor anti-kanker therapie na stamceltransplantatie bij leukemie en de ziekte

van Kahler. Maar het aantal toepassingen zou weleens groter kunnen zijn. Goulmy: “Toevallig ontdekten we dat HA-1 niet alleen voorkomt op leukemiecellen, maar ook nog op meer dan tien andere soorten kankercellen. Daarom heeft de immunotherapie mogelijkheden voor toepassing tegen bijvoorbeeld darm-, borst-, prostaat- en nierkanker. Ik moet er onmiddellijk aan toevoegen dat stamceltransplantatie nog nauwelijks wordt toegepast bij borst- en nierkanker. HA-1 gebaseerde immunotherapie bij deze soorten kanker zal daarom pas een optie voor de behoorlijk lange termijn zijn.” Minor vaccinatie als immunotherapie tegen leukemie werd het eerst toegepast in Chicago en wordt nu in Nederland geïntroduceerd door Dr. Tuna Mutis in het UMC Utrecht. Hij gebruikt een cocktail van HA-1-achtige minors voor fase I behandeling van een patiënt met de ziekte van Kahler. Helaas is het nog iets te vroeg om conclusies te trekken over het effect van deze behandeling. “We moeten accepteren dat klinische toepassing een proces is dat een lange adem vergt. Het start met patiënten die geen baat hebben bij de huidige reguliere behandelingen. Maar natuurlijk moeten ook de betrokken dokters iets zien in het toepassen van deze nieuwe therapie. Professor Henk Lokhorst, Hoofd van de Afdeling Hematologie in het UMCU, is erin geslaagd om deze eerste trial geaccepteerd te krijgen door de stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) voor de behandeling van de ziekte van Kahler. De klinische protocollen die we hebben opgesteld samen met Tuna Mutis en de apothekers, benadrukken steriliteit en minutieuze controle van elk detail in het proces.” Geleidelijk zal de therapie ingang vinden bij meer ziekenhuizen, zoals bijvoorbeeld in Hannover. Op 16 oktober promoveerde Lothar Hambach in Leiden. Hambach werkt bij het universitair medisch centrum in Hannover en werkt samen met Tuna Mutis.

Functie van minors De mHags werden ontdekt toen ze hun verwoestende werk deden na transplantatie. Goulmy: “Maar natuurlijk bestaan ze niet voor dat doel. Wat is dan de oorspronkelijke fysiologische functie van de eiwitten waar mHags uit voortkomen? Deze vraag werd verder benadrukt toen we ontdekten dat ze niet alleen een rol speelden bij hematologische tumoren, maar ook in andere tumoren. Vreemd genoeg is deze vraag nauwelijks opgepakt in het onderzoek. Het is belangwekkend genoeg om te weten wat het gen doet dat codeert voor HA-1. Het is overigens geen geheel open vraag. Een logische werkhypothese gaat ervan uit dat het een oncogeen kan zijn. We hebben wat voorbereidend onderzoek hiernaar gedaan en celbiologen geraadpleegd over de cascade van oncogenese.” Peter Hordijk van Sanquin Amsterdam werd op 28 september 2012 hoogleraar Moleculaire Celbiologie. Zijn onderzoeksgroep onderzocht de fysiologische rol van HA-1. Een deel van het

December 2012

IMMUUN

33

onderzoek van Bart-Jan de Kreuk, een promovendus van Hordijk die op 7 september promoveerde, leert dat HA-1 signalen geeft naar andere eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van kankercellen. HA-1 reguleert bepaalde acties in het cytoskelet en speelt een rol bij de migratie van cellen. Goulmy: “Dat was de uitkomst waarop we hoopten. Deze kennis kregen we dankzij de celbiologie, door compleet andere technologie toe te passen dan die wij als immunologen gebruiken.” Goulmy concludeert dat ze dit nooit zelf had kunnen doen, omdat het gewoon haar specialisatie niet is: “Het toont aan dat vooruitgang in je eigen veld soms alleen verkregen kan worden via interesse in andere velden. Wetenschap is een kwestie van samenwerking. Soms kan alleen samenwerking met velden die ver van je eigen werk lijken te liggen de kennis opleveren die jij weer in je eigen veld kunt toepassen. Er zijn verschillende redenen om nièt over de grenzen van je eigen vakgebied te kijken: je krijgt er niet meteen onderzoeksfinanciering voor en evenmin wetenschappelijke erkenning. Maar er is ook een dwingende reden om het wel te doen: het kan je de doorbraken opleveren waarnaar je op zoek bent.” “Stel”, zegt Goulmy, “dat Peter Hordijk’s groep inderdaad vaststelt dat HA-1 een belangrijke rol speelt in de oncogenese. En, nog belangrijker, dat je de activiteit ervan in tumoren een halt kunt toeroepen door een bepaald medicijn. Dat perspectief laat mijn bloed sneller stromen - ook al ligt dat werk buiten mijn eigen veld.”

Nog werk te doen Opwindende langetermijnperspectieven - maar een lange en moeizame weg om er te komen. Goulmy: “De minor vaccinatie immunotherapie die nu in de kliniek wordt toegepast zal nog zeker verfijning behoeven. In de kliniek moet je van elke stap

leren om de volgende beweging te kunnen maken. Op een ander niveau zullen de immunologen moeten afwachten wat de celbiologen kunnen vaststellen. Kunnen immunologen iets met die toekomstige kennis, om uiteindelijk de ongelimiteerde celdeling in een tumor te kunnen stoppen?” “Andere wetenschappelijke resultaten buiten de immunologie zijn eveneens belangrijk”, zegt Goulmy. Om beter te begrijpen wat er aan de buitenkant van een cel gebeurt, zijn visualisatietechnieken nodig. “Ik werkte met een Franse groep in Grenoble samen, die gespecialiseerd is in het groeien en visualiseren van 3D-kristalstructuren. Het zijn crystallografen die ons kunnen laten zien hoe HA-1 verbonden is met het HLAmolecuul. Hun berekening van de verbinding van HA-1 aan HLA heeft ons geleerd hoe sterk de greep van HA-1 is. Er zijn negen aminozuren bij deze verbinding betrokken; ieder aminozuur heeft daarin zijn eigen functie.” Alles bij elkaar zijn er genoeg werkhypotheses om minstens een decennium vooruit te kunnen in het onderzoek. Goulmy: “En inderdaad ligt een deel van dat werk in andere vakgebieden. Het is altijd een kwestie van op je eigen hoofdweg blijven, maar wel tegelijk gebruik maken van de juiste zijwegen. Ik ben geen celbioloog, medisch statisticus, scheikundige of crystallograaf. Maar ik kan absoluut hun onderzoeksresultaten toepassen als ik eenmaal heb vastgesteld dat ik die nodig heb. Als de peptiden, HA-1 aminozuren, niet waren gevonden in studies die we succesvol hebben uitgevoerd met top-onderzoeksgroepen in de Verenigde Staten, dan hadden we de stap naar immunotherapie niet kunnen maken. Chemici maken deze peptiden nu onder steriele omstandigheden voor gebruik in immunotherapie. Ik ben in de jaren zeventig ergens gestart, terwijl ik toen absoluut niet wist waar het uiteindelijk toe zou leiden. En uiteindelijk blijkt het dan naar therapeutische toepassing in de kliniek te leiden. Ik ben blij dat anderen nu op deze koers doorgaan. Mooier kan het niet.”

“De berekening van de crystallograaf van de verbinding tussen HA-1 en HLA heeft ons doen inzien hoe sterk de greep van HA-1 eigenlijk is” (Foto’s Bureau Lorient Communicatie)

Ready·Sep·Go

Isolate Mouse Cells In Just 15 Minutes New

Isolate untouched mouse cells in as little as 15 minutes with our next-generation EasySep™ kits for B cells, T cells, CD4+, CD8+, naïve CD4+ and naïve CD8+ T cells.

Request a Free Sample at www.stemcell.com/15minkits

Scientists Helping Scientists™ | WWW.STEMCELL.COM

Copyright © 2012 by STEMCELL Technologies Inc. All rights reserved including graphics and images. STEMCELL Technologies & Design, STEMCELL Shield Design, Scientists Helping Scientists, Ready.Sep.Go and EasySep are trademarks of STEMCELL Technologies Inc.

Samen bouwen aan

IMMUUN Het volgende nummer van Immuun heeft als thema vaccinologie. Ideeën voor onderwerpen binnen of buiten dit thema? Promoties, oraties, agenda-items of ander nieuws? Tips of opmerkingen? Hou ons op de hoogte, de redactie van Immuun waardeert uw input!

Mail naar [email protected]

34

IMMUUN

December 2012

December 2012

IMMUUN

35

wenst Immuun een succesvolle start

Wij ondersteunen het nieuwe blad van harte. Immuun wil de communicatie binnen en buiten het vakgebied versterken. Dit komt de samenwerking en de innovatie ten goede. Wij zeggen niet voor niets:

We’re better together Beckman Coulter Nederland BV - Pelmolenlaan 15 3447 GW Woerden - T 0348 - 462462 - www.beckmancoulter.com