Szteroid hormonok Fajtái • C21: – – – – –
Aldoszteron Kortizol Kortikoszteron Deoxykortikoszteron Progeszteron
• C19: Androgének – – – –
Tesztoszteron DHEA DHEAS Androszténdion
• C18: Ösztrogének – ösztradiol – Ösztriol – Ösztron
• C27: calcitriol
Szteroid hormonok Képződésük helye: Mellékvesekéreg zona glomerulosa, fasciculata, reticularis Petefészek theca interna, granulosa sejtek Here Leydig féle interstitialis sejtek Placenta trophoblast sejtek Máj, vese calcitriol
1
Szteroid hormonok bioszintézise – Szintézis forrása : – Koleszterin » LDL felvétel vérből LDL receptorhoz kötődés után endocitózissal (70-80%) » de novo szintézis acetil-CoA, koleszerin észter raktár (2030%)
– Kolestterin => pregnenolon (mitokondriumban) =>ER – Nincs raktár
2
3
Szállítás • Fehérjéhez kötve
Metabolizmus • Máj – inaktiválás – glükuronsav konjugáció
• Vese: – ürülés
Hatásmechanizmus • Lipid oldékonyak • Génátírás szabályozása • Hormonkötő domén – hormonspecificitás
• DNS kötő domén – Hatásspecificitás
• =>fehérjeszintézis változás
4
Mellékvese (glandula suprarenalis: kéreg + velő)
5
• 2x 5 g • Életfontosságú a kéreg! • Kéregállomány: – zona glomerulosa • Aldoszteron, deoxikortikoszteron
– zona fasciculata • kortizol • kortikoszteron
– zona reticularis • Androgének (DHA, DHAS, androsztendion)
• Velőállomány : chromaffin sejtek – Adrenalin, noradrenalin, dopamin
6
Average Plasma Concentration (free and bound, µg/100 ml)
Average Amount Secreted (mg/24 hr)
Cortisol
12
15
1
1
Corticosterone
0.4
3
0.3
15.0
Aldosterone
0.006
0.15
0.3
3000
Deoxycorticosterone
0.006
0.2
0.2
100
175
20
-
-
Cortisone
-
-
1.0
1.0
Prednisolone
-
-
4
0.8
Methylprednisone
-
-
5
-
Dexamethason
-
-
30
-
9α-fluorocortisol
-
-
10
125
Steroids
Glucocorticoid Activity
Mineralocorticoid Activity
Adrenal Steroids
Dehydroepiandrosterone Synthetic Steroids
Aldoszteron Hatásmechanizmus: Receptor: I. tipusú steroid receptor (vese, bél, verejték mirígy, nyálmirígy, agy/nucl. tractus solitarii)
Szállítás: albumin kortikoszteroid kötő globulin= transzkortin
Szabályozás: Stimulál: ACTH, magas Se K+, alacsony Se Na +, angiotensin II
Gátol: ANP dopamin
7
8
Hatásai • • • • •
Na+-reabszorpció ↑ K+-szekréció ↑, H+-szekréció ↑, sóétvágy ↑ hatás helyei: vese distalis és gyüjtőcsatorna, colon, nyálmirigy, verejtékmirigyek
principal sejt
9
Glükokortikoidok • Hatásmechanizmus – Receptor: • II. tipusú (máj, izom, nyiroksejtek, KIR)
– Gén transzkripció
10
Szállítás – kortikoszteroid kötő globulin= transzkortin (90% kötődik) – Albumin
Metabolizmus – máj
Szekréció szabályozás • CRH-ACTH (cAMP) (AVP) – Gyors hatás • • • • • •
fokozza a MVK vérátáramlását fokozza az LDL felvételt fokozza a koleszterin felszabadítását (koleszterin észterből) fokozza a koleszterin szintézisét fokozza a koleszterin mitokondriumba jutását fokozza a koleszterinből pregnenolon szintézisét
– Lassú hatás • • • •
fokozza a szintetizáló enzimek szintjét fokozza az LDL receptorok szintézisét fokozza a mitokondriumba transzportáló fehérje szintézisét trofikus hatás
11
12
13
Kortizol hatásai az intermedier anyagcserére • Glükóz szint növelés – Permissziv hatás • Biztosítja a tápanyagokat mobilizáló hormonok (noradrenalin, adrenalin, glukagon, GH) hatásához az enzimhátteret
– Glükagon szekréció fokozás – Glükoneogenezis fokozása • Növeli a májban a glükoneogenezis enzimeinek szintjét
– Csökkenti az izom és zsírszövetek IRS-1 (inzulinreceptor szubsztrát) szintjét – Csökkenti az aminosavak izomzatba való beépülését => csökkent fehérje szintézis => glükoneogenezis ↑
• Fokozza az izomfehérjék lebomlását • Fokozott lipolízis =ketontestek ↑ • Csökkenti az izom és zsírszövetek glükózfelvételét (GLUT endosomába helyezés=> inzulin antagonista) => csökkent lipogenezis az adipocitákban
Kardiovaszkuláris rendszeri hatások A normális vérnyomás fenntartásában fontos!!! • Keringésben permisszív hatás az adrenoceptorokon – Noradrenalin/adrenalin kötődés fokozása – Adrenoceptorok kötődése fokozódik a G-proteinhez – Fokozzák és megnyújtják a Na/A hatását a simaizomban
• Gátolják a prosztanoidok szintézisét (vazodilatáció gátlás) • Szükséges az angiotenzinogén májbeli szintéziséhez • Csökkenti az angiotenzin receptor érzékenységét • Renin szintézisben permisszív
14
Só- és vízháztartási hatások • Csökkentik az ADH képződését a hypothalamusban • Kortizol kell az ANP szintézishez • Szükséges a normális GFR-hez
Csontra való hatások • Osteoblast működés gátlás => csontképződés csökken • Osteoprotegerin (osteoklasztokat gátolja) képzés gátlása • ODF (osteoklaszt differenciálódási faktor) génátírás fokozása => osteoklaszt működés fokozás Túlműködés: OSTEOPOROSIS Kalcium felszívás csökken a bélből Kalcium ürítés fokozódik a vesében
15
Kötőszöveti sejteken való hatások • Gátolják a fibroblaszt sejtekben a makromolekulák szintézisét => kevesebb kollagénrost – elhúzódó sebgyógyulás
16
Immunrendszer Immunszupresszív hatások Citokinek szintézisének, felszabadulásának és hatásosságának csökkentése => immunsejtek vándorlása, aktiválódása, szaporodása csökken=> elhúzódó sebgyógyulás
Gátolják az MHCII expressziót és antigén prezentációt Immunsejt prekurzorok apoptózisának fokozása (nyirokcsomókban, thymusban) =>Lymphocyták számának csökkenése ellenanyag szint csökkenés
Ly-k elhagyják az érpályát
Gyulladáscsökkentő hatások Citokin szintézis gátlás • Arachidonsav szintjét csökkenti, a PLA2 gátlása révén (lipokortin révén) Bradikinin, eicosanoidok, hisztamin és NO szintézis gátlása Stabilizálják a lizoszóma membránt Csökkentik a kapilláris permeabilitást
17
KIR-i hatások Idegsejteken glukokortikoid receptor (főleg hippocampus) Permisszív hatás a normális neuronális funkciókban Csökkenti a REM fázist Csökkenti az ízérzést, szaglást, hallást és fényingerekre adott választ G-proteines receptor is Anxiolítikus hatás Narkotikus hatás Fájdalomcsillapító hatás
18
Gyomor nyh ACTH, CRH gátlás Növekedés –permisszív hatás Permisszív hatás a noradrenalin/adrenalin bronchodilatátor hatása tekintetében Magzati életben: fokozza a KIR, a retina, a bőr, a GI és a tüdők (surfactant) érését.
19
Kortizol permisszív hatásai • Glükóz szint növelés • Biztosítja a tápanyagokat mobilizáló hormonok (noradrenalin, adrenalin, glukagon, növekedési hormon) hatásához az enzimhátteret • Keringésben permisszív hatás az alfa1-adrenoceptorokon • Noradrenalin/adrenalin kötődés fokozása • Adrenoceptorok kötődése fokozódik a G-proteinhez • Fokozzák és megnyújtják a Na/A hatását a simaizomban • Permisszív az angiotenzinogén májbeli szintézisében • Permisszív a renin szintézisben • Permisszív az ANP szintézisben • Permisszív a normális GFR-ben • Permisszív a normális neuronális funkciókban • Permisszív a növekedésben • Permisszív a noradrenalin/adrenalin bronchodilatátor hatása tekintetében a béta2-receptorokon
Stress
Janos Selye 1907-1982
20
Stressz Fogalma: mindenféle olyan hatás, mely stresszválaszt vált ki (eltérő ártalmas ingerekre hasonló válasz). Válasz: a hypothalamo-hypophysealis-adrenal tengely aktivációja => általános adaptációs szindróma Rövid távon hasznos => túlélés Hosszú távon káros Tünetei: mvk megnagyobbodás, thymus, nyirokszervek sorvadása, stb
Stresszorok • • • • • • • • •
Baleset, sérülés Hideg, meleg, hypoxia, hyperoxia Fertőzés Láz Psychosis Szorongás Fizikai terhelés (munka, sport, tréning) Mérgezés Elégtelen táplálkozás
21
Kortizol szerepe a stresszválaszban • Permisszív hatások • Stimuláló hatások • Szupresszív hatások
Stresszválasz lépései • CRH => ACTH => cortisol • Glukagon, GH, katekolaminok (normális basalis cortisol szint mellett) • Emelkedett vércukor szint • Emelkedett FFA szint • Vazokonstrikció => vérnyomás emelkedés • Tachycardia • Antinocicepció • Étvágy csökkenés, táplálékfelvétel szünetel • Citokinek gátlása (láz ellenes hatás)
22
Hosszútávú eltérések • • • • • • • • • • • •
Mellékvesekéreg hipertrófia Magas vérnyomás Diabetes Érelmeszesedés Gyomorfekély Nyirokszervek atrófiája => limfocita, eozinofilek száma csökken => csökkent immunitás Elhúzódó sebgyógyulás Osteoporosis Depresszió Étvágy csökkenés GnRH csökkenés => FSH, LH => sexuális funkciók gátlódnak => halál
23
A mellékvesekéreg eredetű androgének/ösztrogének DHEA, DHEAS (gyenge androgén hatás) Hatások: Masculinizáló hatások Fehérje anabolizmus növekedés
Magzati életben fontos Életkortól függő szekréció 5 - 14 (pubertás) éves korig fokozódik: adrenarche 40 év korig stabil szint, utána csökkenés
Szabályozás: ACTH (nincs feedback) Ösztrogének az androgénekből keletkeznek a periférián: Öszrogén forrás férfiban és nőben menopauza után
Kóros mellékvesekéreg funkciók • Conn-szindroma • (fokozott aldoszteron szekréció): – – – – – –
Se K+ ↓ Se Na+ ↑ Metabolikus alkalózis Hypervolemia Hypertenzió Veseszökés
24
Addison-kór • Primer mvk elégtelenség, • Glükokortikoid, mineralokortikoid és androgén hiány • POMC, ACTH túltermelés • Ok: tbc, autoimmun • Kéreg atrófia
25
Tünetek • • • • • • • • • • • • •
Hyponatrémia, hypovolémia (aldosteron) Hyperkalémia (aldosteron) Hypotonia => keringési elégtelenség (aldosteron, cortisol) Renin-angiotenzin rendszer ↑ (aldosteron) Adynamia (aldosteron, cortisol) Hypoglykaemia (cortisol) Csökkent stresstűrőképesség (cortisol) éhezést nem tűri, energia deficit (cortisol) GFR csökken (cortisol) ((ADH ↑ => vízretenció)) (cortisol) ((ANP csökken => sóretenció)) (cortisol) Növekedés gátlás (cortisol) Allergiás, autoimmun betegségekre hajlamos (cortisol)
• Libidó ↓, szőrzet ↓(androgének) • Pigmentáció fokozódás: barna bőr (ACTH)
Szekunder mvk. elégtelenség • Alacsony ACTH • Nincs barna bőr
26
27
Cushing-kór/szindróma (sok cortisol) izomzat sorvad, gyengeség fokozott lipolízis végtagokon centrális elhizás, holdvilág arc, Buffaló zsírcsomó Hyperglikémia => szteroid diabetes inzulin szekréció fokozódik, inzulinrezisztencia kötőszövet: bőr elvékonyodik, stria, elhúzódó sebgyógyulás akne hajlom sérülékeny bőr Hypertonia Érelmeszesedés ödéma gyomorfekély osteroporosis, virilizáció, hirsutismus mentális zavarok: depresszió, pszihózis alvásciklus felborul: insomnia szenzoros működési zavarok
28
29
30
Mellékvesevelő (10-20%) • • • • • •
chromaffin sejtek Beidegzés érellátás Adrenalin (legtöbb) Noradrenalin Dopamin
31
Szintézis Axoplazmában: hidroxiláció Fenilalanin
tirozin
hidroxiláció
• Tirozin
DOPA (dihidroxifenilalanin)
dekarboxiláció
• DOPA Dopamin • Transzport a szinaptikus vezikulákba –
hidroxiláció
• Dopamin • mellékvesevelőben: metiláció • NA
Noradrenalin (norepinefrin)
Adrenalin (epinefrin)
32
Katekolaminok metabolizmusa • Rövid félélet idő • 1. Katekol-O-metitranszferáz (COMT) – NA, Adr, DA lebontás – Előfordulás: máj, vese, simaizom, glia sejt, posztszinaptikus neuron
• 2. Monomamino oxidáz (MAO-A,-B) – NA, Adr, DA lebontás – Preszinaptikusan (intracellulárisan)
Vizeletben: Homovanilinsav (dopamin) Vanililmandulasav (NE, E)
AO: aldehyde oxidase
33
Receptor
Katekolamin érzékenység
Hatásmechanizmus
α1
NA>A>ISO
IP3/DAG↑
α2
NA>A>ISO
cAMP↓
β1
cAMP↑
β2
ISO>NA≥A ISO>A>NA
cAMP↑
β3
ISO>A=NA
cAMP↑
Dopamin • D1-D5 receptorok – D1,D5: cAMP ↑; – D2, D3, D4: cAMP↓
34
Adrenalin>noradrenalin
Noradrenalin>adrenalin
↑Glycogenolysis
↑Gluconeogenesis (α1)
↑Gluconeogenesis (β2)
↑Glycogenolysis (α1)
↑Lipolysis (β3) (β2) ↑Calorigenesis (β1) ↓Glucose felhasználás ↑Inzulin szekréció (β2)
↓Insulin szekréció (α2)
↑Glucagon szekréci (β2) ↑Izomba K+ felvétel (β2) ↑Szívizom kontraktilitás (β1) ↑szív frekvencia (β1) ↑Vezetési sebesség (β1) ↑vazodilatáció: (β2) (izom, máj)
↑vazokonstrikció; ↑BP (α1) (splanchnic, vese, bőr, genitáliák)
↑simaizom relaxáció (β2)
↑Sphincter kontrakció (α1)
Bronchus (β2): bronchus tágulat, szekréció csökkenés
Trombocita aggregáció (α2)
Húgyhólyag (β2)
Pupilla tágulat (α1, α2)
35
Hatásai
Cannon féle vészreakció • • • • • • • • • • • • • • •
Mellékvesevelőből adrenalin, noradrenalin, dopamin felszabadulás ↑ Anyagcsere ↑ HR, RR ↑ Keringési redisztribúció Légzés ↑, légutak tágulnak, szekréció csökken Verejtékezés ↑ Pupilla tágul Véralvadás ↑ Vércukor szint ↑ (máj glikogén lebontás) Izomtónus és izomerő ↑ Gondolkodás javul Mucinozus nyálelválasztás ↑ Piloerekció GI gátlódik, Sphincterek záródnak (nincs vizelés és székelés)
36
